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España 2011:

3er fármaco más vendido


(Adiro 100 > Nolotil > Paracetamol)
1948 J. Axelrod 9,4 millones de UU.
↑19,1% respecto año 2010

IMS 2010:
52,1% de los analgésicos vendidos

Analgésico mundial “seguro”??!!!!!!!


Dosis terapeútica: 500-1000 mg/6h

Dosis única ≥150mg/Kg DAÑO HEPÁTICO GRAVE (7.5-10g)

1ª causa de intoxicación farmacológica en niños < 5 años


España: 2ª causa de IHA no viral
USA: 100 muertes cada año por sobredosis
GB: 1ª causa de IHA, 48% sobredosis, 100-200 muertes / año
Modificaciones en la política farmaceútica: Dosificación y advertencias EUA
Causas:
Adultos: suicidio
Niños: errores de administración

Presentación:
• Posología variada (125 mg cp – 1 gr cp !!!!)
• Solo o combinado con otros

NO necesita prescripción

Dosis > 4g/d pueden ser TÓXICAS


Estructuralmente
Derivado P-A-B analgésico – antipirético -no antiinflamatorio ni antiplaquetario

Absorción oral rápida 30-60’


Concentración máxima 2h
Vida media 2-4 h
Mecanismo de acción:
› Bloqueo indirecto COX 1 y 2 y directo de COX 3
› central + periférico

Metabolismo HEPÁTICO 95% + eliminación RENAL


1. Conjugación 60% + Sulfatación 30%
2. Oxidación 5%
60% GLUCURONIZACIÓN 60%

30% SULFATACIÓN 30%


Vía principal en niños

5%

OXIDACIÓN P-450 NAPBQ


GLUTATIÓN

Inactivo 5% ORINA
Sobredosis ≈ depleción los depósitos de Glutatión enlaces NAPBQ--proteínas hepáticas
→necrosis
DISMINUCIÓN GLUTATIÓN INDUCTORES DEL P-450
F. COMPETIDORES

Anorexia Fenitoína
HIV Carbamacepina
Fibrosis Quística Rifampicina
Malnutrición Fenobarbital
Ayuno prolongado Consumo de Alcohol
Consumo de Alcohol
Dicumarol
Morfina
Prednisona
Estrógenos
DOSIS terapeútica 10-15 mg/Kg/4-6h

DOSIS TÓXICA única (o en 4h)


1. ADULTO 7,5 gr – 10 gr
2. NIÑO 150 mg/Kg
3. Paciente de Riesgo ……… 75 mg/Kg

SOBREDOSIS
Aguda Crónica
Estadío I (0-24h) PRE-LESIONAL
› Inespecíficos: naúseas, vómitos, anorexia, malestar.

Estadío II (24-48h) INICIO DAÑO HEPÁTICO


› Dolor abdominal, inicio de ↑ Transaminasas

Estadío III (3-4d) DAÑO HEPÁTICO MÁXIMO


› Síntomas según la gravedad: fallo hepático (↓glu, acidosis) o fallo fulminante
(encefalopatía, diátesis hemorrágica)
› Analítica: Transaminasas muy ↑↑ + marcadores Insuficiencia Hepática
› Lesión Renal: 10-25% de los casos de Hepatopatía grave, 1% HD
› Complicaciones: CID, Sepsis, SDRA, FMO. Muerte

Estadío IV (4d-3 sem) RECUPERACIÓN


› Normalización Enzimática en 5-7d hasta recuperación COMPLETA.
› NO SE CRONIFICA
OBJETIVOS

Identificar al Iniciar rápido


paciente de
Riesgo NAC

1. INTERROGATORIO
2. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: virus, alcohol, setas, Sd. Reye

3. NIVELES SÉRICOS DE PAR


[PAR normal] pico 30’-90’ < 30 μ / 6h < 10 μ
4. ANALÍTICA hepática, renal, EAB
INTERROGATORIO

1. Tiempo transcurrido

2. Cantidad ingerida

3. Ingestión aguda o crónica

4. Perfil Riesgo
(alcohol, ayuno, opioides, inductores P450, hepatopatía, A. orales)

Adulto: 7,5-10 gr P. RIESGO: 75 mg/Kg


Niño: 150 mg/Kg (75mg x 60Kg ≈ 4,5g)
Se maneja según niveles de [PAR] en sangre
Aplicar Normograma de Rumack-Matthew

1. Establecer riesgo potencial


2. Niveles de PAR a las 4h o cuanto antes tras las 4h
3. GOT/ALT si período desconocido /signos daño H
4. Si riesgo de toxicidad TRATAR con NAC
NIVELES DE PARACETAMOL [PAR]
› precoz -esperar a las 4h de la ingesta-
› aplicar Normograma Rumack-Matthew

Solo en sobredosis aguda única (dosis única en 24h)


Solo si se conoce el momento de la ingestión
Solo en las 24h tras la ingesta

Correlación directa entre [PAR] y el riesgo de lesión hepática


Normograma de Rumack-Matthew

1970

Línea de Tratamiento
Normograma 150

[PAR] > 10 γ PATOLÓGICO (pico 30’-90’ < 30 mcg / 6h < 10 mcg)


2012
TIEMPO TRANSCURRIDO

<1h 1-4h
4-8h

CA Esperar 4h [ PAR ]
PAR > 10γ es PATOLÓGICO

¿Niveles antes de las 8h?


SI NO
NORMOGRAMA R-M Iniciar NAC

ANALÍTICA general: [PAR] + GOT + BIOQ H + Renal


[PAR normal] pico 30’-90’ < 30 μ / 6h < 10 μ
1º ¿Es Paciente de RIESGO? PR + uso crónico PAR + problemas hepáticos Lº

2º Evaluar el Riesgo de Hepatotoxicidad [PAR] + GOT

Paciente Alto Riesgo NAC + ingreso


[PAR] <10 + GOT doble / [PAR] >10 + GOT > normal / [PAR] > esperado dosis

Paciente Bajo Riesgo Seguimiento 24h


[PAR] <10 + GOT n-d / [PAR] esperado + GOT normal

Paciente Mínimo Riesgo Alta + instrucciones


[PAR] <10 + GOT normal
1
• Limitar absorción
OBJETIVOS
• Prevenir PAR…. NAPBQ
2

• Iniciar NAC en las 8h de la ingesta


3

• Control de síntomas
4

• Tratamiento de soporte
5
Indicaciones limitadas
Consideraciones
Dosis
50 gr adultos (1 gr/Kg) máx. 100 gr/4h
25-50 gr de 1-12 años
1 gr/Kg en < 1 año
Indicaciones:
< 2h de la ingesta, mejor 1h
Cantidad ingerida alcanza dosis tóxica o presunción
Intoxicación mixta -fármacos con circulación enterohepática-

VÓMITOS REPETIR DOSIS + ANTIEMÉTICO


Mecanismo de acción
› sintesis glutatión
› vía de la sulfoconjugación
› unión a NAPBQ conjugados NO tóxicos
› acción antioxidante ……. FMO en IHA

Eficacia máxima 8 h (depleción 70% Glutatión)

Indicación: según cantidad PAR y período de tiempo


La NAC previene al 100% administrado en las primeras 8-12 h
La NAC está indicada entre 16-36 h
La NAC puede ser beneficiosa hasta 72h
El grado de protección irá ↓  proporcionalmente al intervalo
NAC ORAL 72h NAC IV 21h

Dosis Inicial 140 mg/K g al 5% en líquidos 150 mg/Kg en 250 ml SG 5% en 15’-1h*


(NIÑOS: en 3 ml/Kg)

Dosis 70 mg/Kg al 5% cada 4h x17dosis 50 mg /Kg en 500 ml SG 5% en 4h


Posteriores (NIÑOS: 7 ml/Kg)

100 mg/Kg en 500ml SG5% en 16h


(NIÑOS: 14 ml/Kg)
Dosis Total 1330 mg/Kg 300 mg/Kg ( 21 gr )

Duración Tt 72 horas 21 horas

Finalizado CONTINUAR 150 mg/Kg/24h si se ha producido citolisis o signos de Ins. Hep.


el Tto.
CONTINUAR la perfusión hasta mejorar la función ó Tx H ó Éxitus

Eficacia v.o. ═  v. iv. en 8-10h postingesta (vómitos frecuentes)


Eritema, exantema, prurito, naúseas, vómitos, Taquicardia,
hipotensión, hipertensión
Broncoespasmo, angioedema, muerte
Son dosis y concentración-dependientes
Asma (2,8 veces más) y Atopia son factores de riesgo

ENLENTECER o SUSPENDER + ANTIHISTAMÍNICO,


GC, Adrenalina, B-agonistas

Es la vía de elección en Fallo Hepático Fulminante


No suspender aunque se negativice la [PAR]
Debe prolongarse si signos de citolisis/IH
› Los efectos graves casi han desaparecido al administrar la dosis inicial en 1h
DC► What are the indications for NAC in the acetaminophen overdose patient who
cannot be risk stratified by the Rumack-Matthew normogram?
Level B recommendations.
Administer NAC to patients with hepatic failure thought to be due to acetaminophen

Level C recommendations.
Administer NAC to patients who have hepatotoxicity thought to be due to PAR and have a suspected or
known acetaminophen overdose, including repeated supratherapeutic ingestions.
1. ANTIEMÉTICOS: metoclopramida/ondansetrón
2. PROTOCOLO de la I.Hepática e I.Renal
3. HIPOGLUCEMIA: especial importancia
4. FACTORES COAGULACIÓN: vit K/PFC
5. TRANPLANTE HEPÁTICO: criterios protocolizados
Asintomáticos CON criterios de tratamiento

Signos hepatotoxicidad grave en riesgo de


IHA………………UVI

PIC a Psiquiatría
Cruza la barrera placentaria
Seguro y eficaz en la madre ?????
Feto faltan datos
NAC IV ventajas

Alertan de los riesgos del


paracetamol en el embarazo

Los ginecólogos españoles piden más estudios antes de cambiar la pauta


Los fármacos podrían actuar como disruptores endocrinos en el útero
1. Mantener alto índice de sospecha

2. Normograma R-M SOLO en sobredosis agudas

3. Anotar [PAR] en el período más tardío

4. NO retrasar NAC más de 8h

5. Si viene > 8h…..comenzar NAC lo antes posible

6. Nuevas guías en desarrollo………..ESQUEMA SIMPLIFICADO


- Si hay [PAR] llevar al nuevo normograma SIN considerar Paciente de Riesgo
- Si hay dudas en el tiempo o dosis progresivas dar NAC sin normograma
- Período inicial de 60’
- Hipersensibilidad NO contraindicación absoluta
Acetylcysteine summary of product characteristics
Jan. 13, 2011, FDA

La Food and Drug Adminstration ya


contempla cambios que ayudarán a
reducir el riesgo de sobredosis, las
cuales son causa de 56,000 casos de
FDA limita cantidad máxima de Acetaminofeno urgencias médicas, 26,000
hospitalizaciones y 500 fallecimientos
por causar daño hepático grave anuales en los EEUU. 2013

QJM. 2012 Jan;105(1):41-51. Epub 2011 Aug 19.


What can be done to reduce mortality from paracetamol overdoses? A patient interview study.

Drug Saf. 2007;30(6):465-79.


Impact of restricting paracetamol pack sizes on paracetamol poisoning in the United Kingdom: a review of the
literature.
Trustofr American Health
En Estados Unidos "mueren más personas por abuso de analgésicos que por accidentes de coche;
Los fallecimientos totales por esta causa en Estados Unidos son más numerosos que los que se
producen por abuso de heroína y cocaína, conjuntamente". 17 de enero de 2014
The Ebers Papyrus. 1534 aC Felix Hoffman. 1897 dC
ESPAÑA AEM 2011:
Adiro 100 ….. 1º fármaco consumido con ▲ 3,3% sobre 2010

Frecuencia en niños
Menor prescripción
Diagnóstico fácil y rápido
Rápida absorción digestiva
Concentraciones en 30 min
Niveles máximos en 2-4h:
RETRASO en sobredosis
IMPREDECIBLE en cp cubierta entérica

Es hidrolizada a Ac. Salicílico libre en pared del estómago


Se une a la Albúmina (saturación)
Mº: conjugación con Glucurónico + hidroxilación
Eliminación renal

En sobredosis aguda: saturación …… excreción = semivida


1. ALTERACIONES EAB y METABÓLICAS

► Estímulo Centro Respiratorio ⱷ CRº

AC. ALC.R
Mª ↓CO2
► Desacoplan la
F. Oxidativa: ↓ Glu
Pérdida:
BIC, Na Tampón
H2O, K

Alteración Metabólica por desequilibrio Rº/M º:


Hiperventilación
Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa
2. ALTERACIONES HIDROELECTROLÍTICAS

› Depleción de K+ (multifactorial)
› Síndrome SIADH (oliguria)
› Hiponatremia (natriuria)
› Deshidratación (depleción volumen plasmático)
› Fracaso Renal Agudo (↓FSR)
3. EDEMA PULMONAR Y CEREBRAL

› ↑Permeabilidad capilar Pulmonar: alteración de la MAC


› Edema Cerebral origen desconocido

• Ingesta CRÓNICA: altera Unión ALB →  ↑salicilato Libre


(intracelular) →  Clinica con [SAL] niveles bajos

• Cambios fisiológicos en ancianos ( ↓FSH y ↓ Cl R) predisponen a toxicidad crónica


Dosis tóxica 200-300 mg/Kg (28-42 cp)
Dosis mortal 500 mg/Kg (70 cp)
ASINTOMÁTICA
Clínica subjetiva

SA 30-60mg/dl
LEVE 150mg/Kg
•Acúfenos, tinnitus Hiperpnea, obnubilación
•Hiperventilación
•Vómitos
MODERADA 250mg/Kg SA 60-80mg/dl
•Deshidratación*
Hiperpnea mod-grave, alt.
•Hipertermia neurológicas
•Alteración SNC
•Acidosis* GRAVE >500mg/Kg SA >80mg/dl
•Edema pulmonar* Hiperpnea grave, coma,
convulsiones
•Alt. hemostasia*
Toxicidad NEUROLÓGICA → METABÓLICA →  FMO

SOSPECHA: Pte con alt. nivel CC + hiperventilación+↑Tº+NV+↓Glu+EAB


[SALICILATOS] a las 6 h
Repetir a las 2 h (fórmulas de liberación prolongada)
Si ha ↑ SERIAR
Normograma de Done (poco útil)
Niveles normales 10-30 mg/dl
Niveles tóxicos > 40 mg/dl

ANALÍTICA completa sangre y orina

Dosis, Edad, Clínica, EAB son importantes para Tto/Pco, no [AAS]

EAB cambios rápidos ALC_AC Monitorizar pH arterial


Sobredosis aguda, única, a partir de 6h, con función renal normal

DOSIS EQUIVALENCIA SALICILEMIA DESTINO


(mg/Kg) (comprimidos adul)

< 100 < 12 No Alta

100-250 12-30 Sí ?

> 250 > 30 Sí Ingreso


Prevenir la absorción de más Salicilato
OBJETIVOS

Corregir Hidroelectrolitos y EAB

Reducir [SALICILATO] en los tejidos


1. Salicilato > 80 -100 mg/dl
2. Convulsiones, Coma
3. Insuficiencia Hepática, Renal, Pulmonar
4. Edema pulmonar
5. EAB gravemente alterado (pH <7,2)
6. Niveles plasma que siguen ↑
7. Fracaso de los tratamientos previos menos agresivos

8. EMBARAZO:
> [SAL] en cara fetal de placenta
inducir parto pretérmino / posible muerte fetal
Puede ser muy grave
SOSPECHA !!!!!
Objetivo: detectar los casos graves
Repetir [SAL]
Nunca dar BIC vía oral porque favorece
la absorción de los Salicilatos
Grupo heterogéneo Ө síntesis PG

MA : Analgésico + Antiinflamatorio + Antipirético


Clasificación selectividad sobre COX
Cuadros poco graves, inespecíficos: DT 10 veces DT

Más utilizados:

IBUPROFENO
NAPROXENO
España: 42,7% de las intoxicaciones son medicamentosas 6,2% por AINES

Entre 2000 a 2012 los Arilpropiónicos han ↑143,7% su consumo


IBUPROFENO 43,9% de los AINES consumidos en España en 2012
Absorción intestino delgado proximal
Se unen a proteínas plasmáticas (95% albúmina)
Biotransformación hepática
Semivida plasmática corta
Semivida de eliminación renal: no ↑ casi en sobredosis

Dosis tóxica:
› 10 veces la dosis terapeútica en adultos
› 5 veces la dosis terapeútica en niños
Asintomáticas generalmente, autolimitadas
Mínimas alteraciones SNC , tubo digestivo, renal
Escasa morbilidad
Escasa documentación para los selectivos COX-2

METAMIZOL: SNC, disartria, ataxia, convulsiones


FENILBUTAZONA: grave …. PCR
España: 43% de los AINES. > frecuencia
Absorción digestiva, unión a proteinas 90%

Sobredosis leve 100-200 mg/Kg (12 cp)


Sobredosis grave > 400 mg/Kg (47 cp)
Síntomas durante 4 h: SNC, digestivos leves, ataxia
I. grave puede llevar a IRA, IHA
[IBU] poco predictivas
Tratamiento sintomático y de apoyo
Historia y clínica
[AINEs] no son útiles / Pedir [PAR]
Analítica
Tratamiento de soporte: NO hay antídotos
Valorar la utilidad del CA
NO indicada la HD
Ingreso observación 6-12h
Asintomático a las 4h ALTA
Pirazolonas y fenamatos > vigilancia
Valoración psiquiátrica
GRACIAS