You are on page 1of 7

SEL BETA PANKREAS

SINTESIS DAN SEKRESI INSULIN

Eka Banjarnahor
Sunny Wangko

Bagian Anatomi-Histologi Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi Manado
Email: www.ekabanjarnahor@yahoo.com

Abstract: Insulin synthesis and secretion are done by pancreatic beta cells. Preceding the
insulin synthesis, there is a gen translation in chromosome 11 that produces insulin, packed in
secretory granules. Insulin secretion is induced by the alteration of blood glucose levels,
resulting in the occurence of intracellular reactions preceded by changes of ATP/ADP ratios
that trigger the depolarisation of plasma membranes. Furthermore, extracellular Ca 2+ ions
move inward to beta cells to activate exocytosis. There are still many unknown problems so
far in either the synthesis or secretion of insulin that cause unfulfilled insulin needs in the
body.
Keywords: beta cells, insulin, synthesis, secretion

Abstrak: Sintesis dan sekresi insulin dilakukan oleh sel beta pankreas. Sintesis insulin
diawali oleh salinan gen pada kromosom 11, yang akan menghasilkan insulin, di kemas di
dalam granul-granul sekretorik. Sekresi insulin diinduksi oleh perubahan kadar glukosa, yang
berakibat terjadinya reaksi intrasel yang diikuti adanya perbedaan rasio ATP/ADP yang
memicu reaksi depolarisasi membran plasma. Sebagai akibat lanjut Ca2+ ekstrasel akan masuk
ke dalam sel beta yang berfungsi mengaktifkan eksositosis. Sampai saat ini masih banyak
ditemui masalah baik dalam hal sintesis maupun sekresi insulin yang mengakibatkan
kebutuhan insulin tubuh tidak terpenuhi.
Kata kunci: sel beta, insulin, sintesis, sekresi

Sangat mudah mengatakan: “kita adalah tersebut dengan hasil akhirnya insulin.
apa yang kita makan”, tetapi pernyataan se- Pada keadaan tertentu komponen-kompo-
derhana ini tidak dapat menjelaskan secara nen yang berada dalam sel ini dapat meng-
detail mengenai kompleksitas sinyal meta- alami disfungsi, yang akan mengganggu
bolik yang terjadi di dalam tubuh yang ber- sintesis dan sekresi sehingga menimbulkan
fungsi menjaga homeostasis tubuh. Sampai penyakit.
saat ini ahli biologi molekular masih tetap
meneliti untuk menemukan bagian-bagian
GAMBARAN HISTOLOGIK PULAU
dari setiap molekul sel yang terkait dengan
LANGERHANS
penyakit yang serius. Salah satunya ialah
sel beta pulau Langerhans pankreas yang Pulau Langerhans merupakan mikro-
memroduksi insulin.1 organ endokrin multihormonal di pankreas.
Proses sintesis dan sekresi insulin ini Pulau-pulau ini tampak sebagai kelompok
terjadi tepatnya pada sel-sel beta pulau- bangunan bulat dengan sel-selnya ter-
pulau Langerhans pankreas. Kedua proses pendam di dalam jaringan eksokrin pan-
ini melibatkan berbagai komponen yang kreas (Gambar 1).2,3 Pulau Langerhans
mendukung perlangsungan proses-proses tidak dapat dilihat dengan mata telanjang

156
Banjarnahor, Wangko; Sel Beta Pankreas Sintesis dan Sekresi Insulin 157

tetapi jika diperfusi dengan larutan pewar- memiliki tiga ekson yang terpisah oleh dua
na merah netral maka pulau- pulau akan intron. Ekson 1 dan 2 mengode bagian
terpulas selektif (Gambar 1), sehingga da- mRNA yang tidak mengalami translasi,
pat dipelajari jumlah dan penyebarannya. ekson 2 mengode sinyal peptida (P) dan
Pulau-pulau ini tersebar merata namun rantai B, ekson 2 dan 3 mengode peptida C,
agak lebih banyak pada bagian kauda.4 dan ekson 3 mengode rantai A ditambah
bagian mRNA yang tidak mengalami
translasi.7-9
Preproinsulin merupakan produk trans-
lasi pertama dari gen insulin. Sinyal peptida
diikat oleh partikel pengenal sinyal (signal
recognition particle, SRP), kemudian
melalui interaksi dengan reseptor SRP pada
membran retikulum endoplasma (RE), ter-
jadi penetrasi preproinsulin ke dalam lumen
RE yang diikuti pembelahan proteolitik
sinyal peptida dari preproinsulin menjadi
proinsulin. Selanjutnya proinsulin akan
mengalami lipatan yang sesuai untuk mem-
bentuk ikatan disulfida. Pada saat itu
Gambar 1. Pulau Langerhans merupakan
kelompok sel-sel endokrin berwarna pucat proinsulin yag telah dilipat dipindahkan ke
terpendam di dalam jaringan asinar eksokrin aparatus Golgi dan dipisahkan untuk jalur
pankreas. Sumber: Mescher, 2010.2 konstitutif/pengaturan jalur keluarnya. Jalur
konstitutif merupakan jalur yang digunakan
sebagai jalan keluar yang pengaturannya
Pulau-pulau Langerhans tersusun oleh tidak dilakukan oleh sekretagog. Selain itu,
beberapa jenis sel berbeda yang meng- terdapat jalur lain dimana semua molekul
hasilkan hormon berbeda pula. Sel alfa (α), proinsulinnya diurutkan, termasuk di da-
sel beta (β), sel delta (δ), dan sel lamnya paket-paket prohormon yang su-
polipeptida pankreas (PP) yang memro- dah dikemas ke dalam granula sekretorik,
duksi glukagon, insulin, somatostatin dan selanjutnya akan terjadi proses eksositosis
polipeptida pankreatik secara berurut. Sel- sebagai respon terhadap sekretagog.10
sel ini saling memengaruhi melalui efek
parakrin dalam pulau Langerhans. Hal ini
menunjukkan adanya interaksi antar sel SEKRESI INSULIN
yang penting untuk mempertahankan fung-
Fase sekresi insulin
si normal pada tubuh manusia.5
Pada manusia, insulin promotor factor 1 Pelepasan insulin dari pulau-pulau La-
(IPF-1) merupakan faktor transkripsi yang ngerhans memerlukan pengaturan negatif
paling penting dalam hal diferensiasi spe- untuk memastikan tingkat terendah
sifik dari sel beta pankreas dan induksi melepaskan insulin dalam kondisi istirahat,
sekresi insulin.6 serta pengaturan positif guna memfasilitasi
respon kuat terhadap kondisi adanya pe-
ningkatan kadar glukosa darah.11 Insulin
SINTESIS INSULIN
dilepaskan dalam bentuk bifasik yang
Manusia memiliki satu salinan gen terdiri dari fase pertama yang terjadi
insulin yang terletak pada kromosom 11. singkat (berlangsung sekitar 10 menit) dan
Gen ini sudah diekspresikan di dalam sel diikuti oleh fase kedua yang berkelanjutan.
beta pankreas dan terbentuk dari untaian Pada individu normal, laju sekresi insulin
DNA yang mencakup daerah pengode dan selama fase pertama dan kedua telah
bukan pengode. Pada manusia gen insulin diperkirakan 1.600 pmol/menit dan 400
158 Jurnal Biomedik, Volume 4, Nomor 3, November 2012, hlm. 156-162

pmol/menit.12 Fase pertama sekresi insulin trasel yang berfungsi untuk mengaktifkan
melibatkan difusi kantung kecil dari granul- eksositosis granul-granul (Gambar 2).13
granul pada membran plasma. Kantung-
kantung tersebut mudah disekresi karena
granul-granul tersebut sudah berada di
dalam membran pada keadaan basal, dan
pembongkaran isi granul-granul merupakan
respon terhadap adanya nutrisi dan juga
non-nutrisi sekretagog. Fase kedua sekresi
insulin umumnya ditimbulkan oleh peng-
aruh nutrisi, dan melibatkan mobilisasi dari
granul-granul intrasel ke tempat membran
target soluble N-ethylmaleimide-sensitive
factor attachment protein receptor (t-
SNARE) pada membran plasma untuk bisa
memasuki bagian distalnya dan menjalani
langkah-langkah fusi ekso-sitosis.11
Gambar 2: Proses sekresi insulin. Sumber:
Sinyal sekresi insulin
Jensen et al, 2008.12
Homeostasis metabolisme energi seba-
gian besar dikendalikan oleh keseimbangan
antara efek anabolik hormon insulin dan Pada Gambar 2 dapat dilihat bahwa
efek katabolik hormon glukagon. Sekresi glukosa akan diangkut dari dalam darah
insulin dari sel-sel beta pulau Langerhans melewati membran sel masuk ke dalam sel;
diatur oleh sejumlah faktor, tetapi sinyal proses ini memerlukan senyawa peng-
stimulasi yang dominan ialah peningkatan angkut glukosa yaitu glucose transporter 2
glukosa darah yang terjadi dengan me- (GLUT-2). Dalam keadaan fisiologik,
ngonsumsi makanan yang mengandung transportasi transmembran dilakukan oleh
karbohidrat. Selain glukosa yang merang- GLUT-2 yang berfungsi sebagai pembawa
sang terjadinya sekresi insulin pada sel beta glukosa dengan akses masuk ke dalam sel
secara langsung, hal ini dimungkinkan juga yang tak terbatas. Glukosa akan mengalami
oleh fungsi potensial dari efektor lainnya proses fosforilasi dan oksidatif oleh
seperti asam lemak bebas, asam amino, dan aktivasi glukokinase (mengubah glukosa
hormon inkretin (glucagon-like peptide-1, menjadi glukosa-6 fosfat) dengan mem-
GLP-1). Kesemuanya ini memerlukan bebaskan molekul fosfat sehingga rasio
tingkat ambang glukosa tertentu (biasanya ATP/ADP berubah, kemudian terjadi
6 mM) untuk dapat berefek. depolarisasi membran.14
Peningkatan glukosa darah meng-
induksi peningkatan metabolisme glukosa
BAHASAN
dalam sel beta, sehingga terjadi peningkat-
an produksi ATP melalui beberapa sumber: Sintesis dan sekresi insulin terjadi di
glikolisis, oksidasi glukosa mitokondria, dalam sel beta. Proses ini melibatkan bebe-
dan pengangkutan aktif ekuivalen reduksi rapa komponen yang berperan dalam sin-
dari sitosol ke rantai transpor elektron tesis untuk menghasilkan insulin dan me-
mitokondria. Peningkatan yang dihasilkan nyekresikannya ke luar sel. Pada keadaan
pada rasio ATP/ADP menghambat ATP- tertentu komponen-komponen tersebut da-
sensitive K+ channel sehingga mengakibat- pat mengalami disfungsi dan mengakibat-
kan depolarisasi membran plasma, kemu- kan terjadinya penyakit.
dian terjadi pembukaan voltage-gated Ca2+ Masalah yang dapat terjadi pada
channel diikuti dengan masuknya Ca2+ eks- sintesis insulin antara lain: 1) ketidak-
Banjarnahor, Wangko; Sel Beta Pankreas Sintesis dan Sekresi Insulin 159

mampuan pulau-pulau Langerhans untuk maka akan timbul diabetes melitus klinis
menghasilkan insulin dan 2) adanya stres yang ditandai dengan kadar glukosa darah
pada RE yang melibatkan the un-folded yang meningkat. Hasil penelitian menun-
protein response (UPR). Ketidak-mampuan jukkan adanya hubungan antara kadar glu-
pulau-pulau Langerhans untuk menghasil- kosa darah puasa dengan kadar insulin pu-
kan insulin mengakibatkan insulin yang asa. Pada kadar glukosa puasa 80-140mg%
keluar dari sel beta dan beredar di dalam kadar insulin puasa meningkat tajam, akan
darah kurang atau bahkan tidak ada. tetapi jika kadar glukosa darah puasa
Ketidakmampuan tersebut terjadi karena melebihi 140 mg% secara berkepanjangan
proses autoimun sel beta yang ditemukan maka kadar insulin tidak mampu meningkat
pada diabetes melitus tipe 1 (DMT1). lebih tinggi lagi. Pada tahap ini mulai ter-
Untuk mengatasi DMT1 ini harus diberikan jadi kelelahan sel beta yang menyebabkan
preparat insulin agar dapat langsung fungsinya menurun.
bekerja di dalam darah.15,16 Glucose toxicity berkaitan dengan
Adanya stres pada RE melibatkan peristiwa oksidatif yang lazim terjadi pada
UPR yang berperan dalam perkembangan DMT2. Akibatnya kemampuan sel beta
selular agar sel dapat mempertahankan ka- dalam fungsi sekresi insulin berkurang. Hal
pasitas dalam proses pelipatan protein. ini berhubungan dengan aktivasi gen
Stres yang terjadi pada RE akan meng- uncoupling protein-2 (UCP-2) yang berasal
akibatkan terjadinya mutasi pada pembe- dari produksi superoksida dalam mito-
lahan proinsulin yang berakibat kegagalan kondria. Pada keadaan normal, aktivasi
pelipatan insulin, sehingga sel tidak dapat UCP-2 tidak terjadi sehingga ATP dalam
menghasilkan jumlah insulin yang sesuai jumlah yang cukup dapat dimanfaatkan
untuk mempertahankan homeostasis. Kega- bagi proses sekresi insulin. Pada keadaan
galan sintesis insulin disini juga harus hiperglikemia dan obesitas, terjadi ekpresi
dibantu dengan pemberian preparat in- UCP-2 berlebihan dari sel beta. Pening-
sulin.17,18 katan produksi superoksida pada mito-
Disamping masalah sintesis, terdapat kondria yang berpotensi mengaktivasi
juga masalah sekresi. Penurunan sekresi UCP-2 (yang memediasi pemborosan ATP
insulin berkaitan dengan tiga fenomena menjadi bentuk panas) akan menyebabkan
berbeda: 1) desensitasi terhadap glukosa; 2) penurunan jumlah ATP, diikuti penurunan
kelelahan (exhaustion) sel beta; dan 3) rasio ATP/ADP sehingga proses sekresi
glucose toxicity. insulin menurun.19,20
Desensitasi terhadap glukosa juga di- Penelitian Thorens menunjukkan terja-
kenal sebagai resistensi insulin yang me- dinya kegagalan sekresi insulin bila GLUT-
rupakan ketidaksanggupan insulin memberi 2 berkurang 80% atau lebih. Berkurangnya
efek biologik yang normal pada kadar gula GLUT-2 disebabkan karena berkurangnya
darah tertentu. Selain akibat kurangnya re- enzim N-acetylglucosamine transferase 4a
septor insulin pada sel secara kuantitas, hal yang mengode Mgat4a dan berfungsi da-
ini juga disebabkan gangguan pada pasca lam ekspresi GLUT-2. Defisiensi Mgat4a
reseptor. Gangguan tersebut terdapat pada pada tikus menunjukkan ekspresi yang
pembentukan (sintesis) dan juga translokasi sangat rendah dari GLUT-2 pada permu-
dari suatu faktor yang penting bagi pe- kaan sel-sel beta yang berakibat berkurang-
mindahan glukosa dari darah kedalam sel nya transpor glukosa.21
untuk selanjutnya dimetabolisme yakni Untuk mempertahankan fungsi sel beta
glucose transporter (GLUT). Pada awalnya terdapat berbagai jenis obat yang dapat
resistensi insulin belum menyebabkan dia- digunakan dengan tempat-tempat kerja
betes klinis. Sel beta pankreas masih dapat yang berbeda (Gambar 3). Thiazolidine-
melakukan kom-pensasi, sehingga terjadi diones (TZDs) meningkatkan kepekaan in-
hiperinsulinemia. sulin dengan bertindak sebagai ligan untuk
Saat terjadi kelelahan sel beta pankreas reseptor hormon peroxisome proliferators
160 Jurnal Biomedik, Volume 4, Nomor 3, November 2012, hlm. 156-162

activated reseptor-γ (PPARγ) yang meng- A karboksilase (ACC) dengan menginduksi
atur aktivitas transkripsi GLUT-4 sehingga oksidasi asam lemak dan menekan ekspresi
meningkatkan uptake glukosa. PPARγ ensim lipogenik.24
terutama ditemukan di jaringan adiposa,
tetapi juga dapat ditemukan dalam sel beta
SIMPULAN
pankreas, otot dan hati.22,23 Metformin ter-
masuk golongan biguanid yang merupakan Sel beta merupakan tempat terjadinya
lini pertama untuk pengobatan DMT2. sintesis dan sekresi insulin. Awal sintesis
Metformin bertindak sebagai sensitizer berawal dari salinan gen pada kromosom
insulin yang menghambat glukoneogenesis 11 kemudian salinan tersebut akan meng-
di hati, dan juga bermanfaat pada pasien alami proses yang akhirnya akan meng-
DMT2 dengan kelebihan berat badan. Di- hasilkan insulin yang dikemas di dalam
duga efek metformin terjadi melalui pe- granul-granul sekretorik.
ningkatan penggunaan glukosa oleh jaring- Sekresi insulin diinduksi oleh kadar
an perifer yang dipengaruhi AMP acticated glukosa, kemudian terjadi reaksi di dalam
protein kinase (AMPK), yaitu regulator sel. Perubahan rasio ATP/ADP akan me-
selular utama bagi metabolisme lipid dan micu reaksi depolarisasi membran plasma,
glukosa. Aktivasi AMPK terhadap hepa- diikuti masuknya Ca2+ ekstrasel yang
tosit akan mengurangi aktivitas Acetyl Co- berfungsi mengaktifkan eksositosis.

Asupan makanan

Diet
Insulin malam hari
Alfa glukosidase inhibitor

Produksi Pool glukosa
glukosa hati ektrasel

Defisiensi Sulfonilurea
insulin

Insulin
Transpor glukosa

Resistensi Metformin
insulin
TZDs

Pemakaian glukosa sel

Gambar 3. Skema tentang sarana farmakologik dan titik kerja obat untuk pengendalian
kadar glukosa darah. Sumber: Soegondo, 2009.21
161 Jurnal Biomedik, Volume 4, Nomor 3, November 2012, hlm. 156-162

DAFTAR PUSTAKA 14]. Available from: http://jcs.bio
logists.org/cgi/content/short/122/7/893.
1. Chanut F. A new tile in the biochemical 11. Rorsman P. Insulin secretion: function and
puzzle of insulin biology [homepage on therapy of pancreatic beta-cells in
the Internet]. 2006 [update 2006 Jan 31; diabetes [serial online] 2005. The
cited 2011 May 20]. Available from: British Journal of Diabetes & Vascular
http://www.plosbiology.org/article/info: Disease [cited 2011 March 2011]; Vol
doi/10.1371/journal.pbio.0040059. 5(4):187-191. Available from:
2. Mescher AL. Junqueira’s Basic Histology http://www.medscape.com/viewarticle/
Text & Atlas (Twelfth Edition). New 514155.
York: McGraw-Hill, 2010. 12. Jensen M, Joseph J, Ronnebaum S,
3. Slomianka L. Blue histology [homepage on Burgess S,Sherry A, Newgard C. Me-
the Internet]. 2009 [update 2009 Aug 6; tabolic cycling in control of glucose-
cited 2011 May 2011]. Available from: stimulated insulin secretion [homepage
http://www.lab.anhb.uwa.edu.au/mb140 on the Internet]. 2008 [updated 2008
/CorePages/Epithelia/Epithel.htm. Aug 19; cited 2011 April]. Available
4. Marks D, Marks A, Smith C. Biokimia from:http://ajpendo.physiology.org/cont
Kedokteran Dasar. Jakarta: EGC, 2000;
ent/295/6/E1287.full.
hal.92.
13. Thorens B. A toggle for type 2 diabetes?
5. Hauge-Evans A, King A, Carmignac D, [homepage on the Internet]. 2006
Richardson C, Robinson C. Low M, [updated 2006 Apr 13; cited 2011 April
et al. Somatostatin secreted by islet δ-
14]. Available from: http://www.
cells fulfills multiple roles as a
nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr06
paracrine regulator of islet function
0422.
[homepage on the Internet]. 2009
14. Khardori R, Type 1 diabetes mellitus
[updated 2009 May 14; cited 2011
[homepage on the Internet]. 2011
April 28]. Available from: http://www.
[updated 2011 May 31; cited 2011
medscape.com/viewarticle/588893.
April 14]. Available from: http://
6. Skelin M, Rupnik M, Cencic A. Pancreatic
emedicine.medscape.com/article/11773
beta cells lines and their applications in
9-overview#a0104.
diabetes mellitus research [homepage
15. Lamb HW. Pediatric type 1 diabetes
on the Internet]. 2010 [updated 2010
May 17; cited 2011 May 15]. Available mellitus [homepage on the Internet].
from: http://altweb.jhsph.edu/bin/e/z/ 2010 [updated 2010 Sep 17; cited 2011
altex_2_10_skelin.pdf. April 14]. Available from:
7. Hay C, Docherty K. Comparative analysis http://emedicine.medscape.com/article/
of insulin genes promoters: im- 919999-overview.
plications for diabetes research 16. Fonseca S, Burcin M, Gromada J, Urano
[homepage on the Internet]. 2007 F. Endoplasmic reticulum stress in beta
[updated 2007 Feb 15; cited 2011 June cells and development of diabetes
20]. Available from: http://www. [homepage on the Internet]. 2009
medscape.com/viewarticle/551642. [updated 2009 Aug 6; cited 2011 June
8. Ganong W. Buku Ajar Fisiologi Kedok- 15]. Available from:
teran. Jakarta: EGC, 2008; p. 22. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl
9. Masahiro N, Nanjo K. Insulin gene es/PMC2787771/.
mutations and diabetes [homepage on 17. Cunha D, Ladriere L, Ortis F, Igoillo-
the Internet]. 2011 [updated 2011 Feb Esteve M, Gurzov E, Lupi R, et al.
17; cited 2011 April 5]. Available from: Glucagon-like peptide-1 agonists
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.11 protect pancreatic β-cells from lipotoxic
11/j.2040-1124.2011.00100.x/pdf. endoplasmic reticulum stress through
10. Wang Z, Thurmond D. Mechanisms of upregulation of Bip and JunB
biphasic insulin-granule exocytosis – [homepage on the Internet]. 2009
roles of the cytoskeleton, small, [updated 2009 Aug 31; cited 2011 April
GTPases and SNARE proteins 14]. Available from:
[homepage on the Internet]. 2009 http://diabetes.diabetesjournals.org/cont
[update 2009 Mar 18; cited 2011 April ent/58/12/2851.full?sid=7d1f7581.
162 Jurnal Biomedik, Volume 4, Nomor 3, November 2012, hlm. 156-162

18. Manaf A. Thiazolidinediones: their role in Dalam (Edisi Kelima). Jakarta: Internal
the blood glucose and lipid control in Publishing; 2009.
prediabetes and diabetes [homepage on 22. McGrane D, Fisher M, McKay G. Drugs
the Internet]. 2008 [updated 2008 Nov for diabetes: part 3 Thiazolidineones
12; cited 2011 April 14]. Available [homepage on the Internet]. 2011
from: http://www.kalbe.co.id/print_ [updated 2011 Mar 16; cited 2011 April
version.php?mn=news&detail=19825. 14]. Available from: http://www.
19. Merentek E. Resistensi insulin pada medscape.com/viewarticle/738953.
diabetes melitus tipe 2 [homepage on 23. Standl E. The importance of beta-cell
the Internet]. 2006 [updated 2006; cited management in type 2 diabetes
2011 April 14]. Available from: [homepage on the Internet]. 2007
http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/1 [updated 2007 Jun; cited 2011 April
5_150_ResistensiInsulin.pdf. 14]. Available from:
20. Thorens B. A toggle for type 2 diabetes? http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1
[homepage on the Internet]. 2006 [cited 7594389.
2006 Apr 13]. Available from: 24. McFarland M, Cripps R. Diabetes
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/ mellitus and increased risk of cancer:
NEJMcibr060422. focus on metformin and the insulin
21. Soegondo S. Farmakoterapi pada analogs [homepage on the Internet].
pengendalian glikemia diabetes melitus 2010 [updated 2010 Nov 18; cited 2006
tipe 2. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, April 13]. Available from:
Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, http://www.medscape.com/viewarticle/
editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit 731635.