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CAPÍTULO 8

ANTIMICROBIANOS

María Eugenia Pinto

INTRODUCCIÓN

En seis décadas transcurridas desde el inicio de la era antimicrobiana, es indudable el


beneficio que los antibióticos han reportado a la recuperación de la salud, permitiendo tratar
en forma exitosa procesos infecciosos de diferente complejidad.

Desde finales del siglo XIX hasta nuestros días, se han descubierto a partir de cultivos
microbianos una cantidad muy grande de sustancias antimicrobianas, que incluso han sido
probadas en la práctica clínica, pero la mayoría de ellas han debido descartarse por ser
altamente tóxicas o por no constituir un verdadero aporte a la terapia antimicrobiana.
Considerando lo anterior, para determinar si una sustancia puede ser usada como
antimicrobiano, deben considerarse las siguientes condiciones, que pueden establecer
diferencias entre ellos.

1.- Toxicidad selectiva: requiere que el antimicrobiano tenga la actividad máxima sobre
la célula bacteriana sin afectar células del hospedero, condición importante para su uso
en clínica.

2.- Especificidad: se refiere al espectro en actividad antimicrobiana determinada por la


capacidad de unión a un sitio específico de la bacteria.

3.- Potencia biológica: establece la concentración del antimicrobiano capaz de ejercer la


acción y se refiere a la menor concentración de antimicrobiano capaz de tener la
actividad requerida.

DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN

Los antimicrobianos son sustancias capaces de actuar sobre los microorganismos


inhibiendo su crecimiento o destruyéndolos. Estos agentes pueden clasificarse, de acuerdo a
su origen, en tres grupos; quimioterápicos, antibióticos y semisintéticos

Quimioterápicos : Son agentes químicos preparados sintéticamente que pueden interferir


directamente en la proliferación de los microorganismos a concentraciones toleradas por
el hospedero, Ej. quinolonas y sulfas

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Antibióticos : Sustancias químicas producidas por microorganismos (bacterias y hongos),


que inhiben el desarrollo de otros microorganismos y eventualmente pueden destruirlos.
Ej. Cloramfenicol producido por Streptomyces venezuelae y la penicilina por
Penicillium notatum.

Semisintéticos: El agente antibacteriano se obtienen naturalmente, se aísla, se purifica y es


modificado químicamente, sustituyendo radicales para obtener diferentes propiedades
relacionadas con el espectro antimicrobiano y con su fármaco-cinética, Ej. ampicilina
cefalosporinas.

Los antimicrobianos también pueden se agrupados según su forma de acción. La


acción antibacteriana puede manifestarse en un efecto bacteriostático, proceso en el cual se
inhibe la multiplicación bacteriana, Ej. cloramfenicol, tetraciclina o bactericida, que se
traduce en muerte bacteriana Ej. penicilina.

El uso terapéutico de un antimicrobiano bacteriostático requiere que el hospedero,


posea una capacidad de fagocitosis óptima, con el fin de eliminar bacterias inhibidas en su
fase de multiplicación.

El espectro es también de importancia en la elección de un antimicrobiano, pudiendo


clasificarse en antimicrobianos con:

Espectro reducido: activo selectivamente frente a Gram (+) o Gram (-).

Espectro amplio: presentan actividad frente a la mayoría de los grupos bacterianos.

Los antibióticos se agrupan por familias y los más utilizados en clínica se detallan en
la Tabla 8-1.
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Tabla 8-1: Clasificación de los antibióticos.

CLASE GRUPO EJEMPLOS

Penicilinas naturales Penicilina G, penicilina V

Penicilinas resistentes a las Nafcilinia, meticilina


β-lactamasas

Penicilinas resistentes a las Oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina


β−lactamasas: isoxazolil penicilinas

Aminopenicilinas Ampicilina, amoxicilina

Carboxipenicilinas Carbenicilina, ticarcilina

Ureidopenicilinas Piperacilina, azlocilina, mezlocilina

Betalactámicos Cefalosporina de 1ª Generación Cefalotina, cefazolina, cefradina, cefapirina

Cefalosporina de 2ª Generación Cefamandol, cefuroxima, cefonicida, cefaclor

Cefamicinas Cefoxitina, cefotetán, cefmetazol

Cefalosporina de 3ª Generación Ceftriaxona, cefotaxima, ceftizoxima,


cefoperazona, cefpiroma, cefpramida

Monobactámicos Aztreonam

Carbapenémicos Imipenem, meropenem

Inhibidores de β-lactamasa Clavulamato, sulbactam, tazobactam

Aminoglucósidos Estreptomicina, gentamicina, tobramicina,


netilmicina, kanamicina, amikacina

Macrólidos Eritromicina, claritromicina, azitromicina

Lincosamidas Lincomicina, clindamicina

Glacopeptídicos Vancomicina, teicoplanina

Quinolonas Norflozacina, ciprofloxacina, ofloxacina,


moxiflokacina, levofloxacino, gatifloxacino.
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MECANISMOS DE ACCIÓN DE ANTIMICROBIANOS

Los antimicrobianos actúan a nivel de:

1.- Síntesis de la pared celular

a) Impiden la transpeptidación del peptiglicano por unión a nivel de PBP (proteínas


ligadoras de penicilina, que corresponden a enzimas transpeptidasas). Ej. Penicilina
y Cefalosporinas (β-lactámicos).

b) Inhiben otros pasos en la síntesis de la pared celular. Ej. vancomicina.

2.- Alteración de membrana citoplasmática

a) Aquellos con acción antibacteriana, actúan como detergentes catiónicos Ej.


Polimixina.

b) Aquellos con acción antifúngica, actúan sobre los esteroles de la pared de los
hongos Ej. Anfotericina, Nistatina.

3.- Alteración o inhibición de la síntesis de las proteínas a nivel del ribosoma

a) Aminoglicósidos: actúan en la subunidad 30S bloqueando el complejo de


iniciación Ej. Gentamicina.

b) Tetraciclinas: acción sobre unidad 30S bloqueando la fijación del tARN al


ribosoma.

c) Cloramfenicol: actúa en la unidad 50S bloqueando la peptidiltransferasa.

d) Macrólidos: a nivel de subunidad 50S bloquea la translocación Ej. eritromicina.

e) Lincosamidas: acción en la unidad 50S impidiendo la formación de enlaces


peptídicos Ej. clindamicina.

4.- Inhibición de la síntesis del ácido nucleico

Este mecanismo de acción determina la inhibición de la enzima ADN girasa que


permite el superenrollamiento negativo del ácido nucleico después de la replicación Ej.
quinolonas.

5.- Interferencia del metabolismo intermediario

A través de este mecanismo el antibacteriano impide la síntesis de purinas y


pirimidinas.
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Las diferentes etapas del metabolismo intermediario de la bacteria consideran la


transformación del ácido paraaminobenzoico (PABA) en ácido fólico,de éste a ácido
folínico y luego a purinas y pirimidinas.

En la primera etapa, las sulfas impiden la actividad de la enzima dihidropteroato


sintetasa,impidiendo la transformación de PABA a ácido fólico y el trimetoprin inhibe
la enzima dihidrofolato reductasa impidiendo la transformación deácido fólico a
ácido folínico.

Síntesis
Pared celular Replicación del ADN (ADN girasa)

Vancomicina Acido nalidixico


Bacitracina Quinolona ARN polimerasa
Penicilinas Rifampicina
Cefalosporina
Monobactams ADN Síntesis de proteínas
Cabapenems
(inhibidores 50S)
A THF
ARNm
Metabolismo
Ribosomas Eritromicina
Acido fólico
A DHF Cloranfenicol
Trimetoprim 50 50
50 Clindamicina
Sulfanamidas 30 30 30
Síntesis de proteínas
(inhibidores 30S)
PABA
Tetraciclina
Membrana celular Espectinomicina

Polimixinas Estreptomicina
Gentamicina
Amikacina

Figura 8-1: Sitios blancos para diferentes agentes antimicrobianos.

ESPECTRO DE ACCIÓN DE LOS PRINCIPALES ANTIMICROBIANOS

Los antimicrobianos más frecuentemente utilizados en clínica tienen un espectro de


acción conocido, pero que debe ser reevaluado periódicamente. Considerando los grandes
grupos bacterianos, la actividad de los agentes utilizados en clínica es variable. De ahí que el
espectro antibacteriano mas frecuentemente observado es el siguiente:

Penicilinas: cocos Gram (+), cocos Gram (-), bacilos Gram (+).

Ampicilina: cocos Gram (+), cocos Gram (-), algunos bacilos Gram (-).

Cloxacilina: Staphylococcus.
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Cefalosporinas: cocos Gram (+)y bacilos Gram (-).

Macrólidos: cocos Gram (+).

Cloramfenicol: bacilos Gram (-), anaerobios.

Gentamicina: bacilos Gram (-).

Clindamicina: cocos Gram (+), anaerobios.

EVALUACIÓN DE LA SUSCEPTIBILIDAD IN VITRO

En el laboratorio de microbiología se puede estudiar la susceptibilidad de las


bacterias, aisladas de las distintas muestras biológicas, a un conjunto de antimicrobianos, bajo
ciertas normas previamente estandarizadas. Esta información, junto con las consideraciones
sobre la probable identidad de la bacteria infectante y tomando en cuenta los factores del
hospedero, constituyen las bases para la elección del antimicrobiano correcto como parte de
la terapia antimicrobiana.

Los métodos utilizados para evaluar la susceptibilidad in vitro son:

1.- Antibiograma en dilución:

Mide la mínima concentración de antimicrobiano que es capaz de inhibir el crecimiento


bacteriano (CIM). También, es posible determinar la concentración bactericida
mínima que corresponde a la mínima cantidad de antibiótico capaz de matar una
bacteria (CBM). Este concepto tiene validez sólo frente a antimicrobianos con efecto
bactericida.

Es la técnica de referencia de la mayoría de los estudios de susceptibilidad


antimicrobiana. Sus limitaciones principales son la complejidad y el costo de la
metodología utilizada.

2.- Antibiograma en difusión en agar:

Utiliza el método de Kirby Bauer que consiste en el inóculo de la bacteria en


concentración conocida en una placa con medio sólido y la aplicación en la superficie
de discos de papel impregnados en concentraciones conocidas de antimicrobianos. De
acuerdo al diámetro del halo de inhibición de crecimiento bacteriano, alrededor del
disco y medido en milímetros, se consigna a la bacteria como sensible o resistente al
antimicrobiano evaluado.
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Es una técnica simple y económica, pero aporta solo datos semicuantitativos o


cualitativos respecto a la susceptibilidad de la bacteria. No es útil para la mayoría de los
microorganismos de crecimiento lento o difíciles de cultivar y no ha sido estandarizado
para las bacerias anaerobias.

3.- E-Test:

Este método es relativamente nuevo, corresponde a una técnica cuantitativa (CIM), en él


cual se combinan los principios básicos de los métodos de estudio de susceptibilidad por
difusión y dilución en agar, antes mencionados.

En el E-Test el inóculo estandarizado es diseminado en una placa de agar para formar


un césped homogéneo. Sobre este inóculo se deposita una tira impregnada en una
gradiente de concentración del antimicrobiano a estudiar. El agente antimicrobiano
difunde sobre el agar y la CIM corresponde al punto de intersección entre la inhibición
del crecimiento bacteriano y la concentración del antimicrobiano.

Es importante señalar ,que en general para asegurar la eficacia de una terapia


antimicrobiana la concentración del antimicrobiano en el suero, sitio de la infección o tejidos
debe ser al menos 2-4 veces la CIM del microorganismo causante de la infección. En la
terapia de las infecciones urinarias, la concentración de los antimicrobianos en la orina debe
ser 10 a 20 veces la CIM para alcanzar una buena respuesta terapéutica.

RESULTADO DE LA ASOCIACIÓN DE ANTIMICROBIANOS

La asociación de antimicrobianos puede resultar en los siguientes efectos:

1.- El resultado es mayor que la suma de las acciones de cada uno de ellos: acción
sinérgica que se observa en la asociación de dos antibióticos bactericidas, Ej.
Penicilina + Gentamicina.

2.- El resultado es igual a la suma de las acciones: acción aditiva.

3.- El resultado es igual a la acción del antibiótico más eficaz : acción indiferente.

4.- El resultado es menor a la acción del más eficaz: acción antagónica.

En clínica, se recurre habitualmente al uso de terapias antimicrobianas sinérgicas en


especial en infecciones consideradas graves, Ej. Endocarditis bacteriana por enterococo
se usa la asociación de ampicilina-gentamicina. Otras situaciones propuestas para el
uso combinado de antimicrobianos son: prevención de la aparición de microorganismos
resistentes, infecciones polimicrobianas, tratamiento inicial de infecciones en
inmunodeprimidos y para disminuir efectos tóxicos. La acción antagónica, por otra
parte, debe ser conocida, con el fin de evitar un resultado negativo en el tratamiento.
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RESISTENCIA BACTERIANA

Representa la capacidad de los microorganismos de resistir la acción de los


antimicrobianos.

La información para lograr resistencia reside en el material genético, existente en el


interior de la bacteria, constituido por el cromosoide bacteriano y la eventual existencia de
partículas genéticas de pequeño tamaño, como son los plásmidos, transposones e
integrones.

La bacteria puede adquirir resistencia por los siguientes mecanismos:

a) Mutación: los cambios ocurren en el cromosoide, durante la replicación. Tiene baja


frecuencia (10-7).

b) Recombinación genética: proceso de intercambio genético entre dos bacterias,


que ocurre a través de los mecanismos de conjugación bacteriana Ej. Bacilos
Gram (-), transducción por fagos, Ej. Staphylococcus o por transformación
genética, Ej. Streptococcus.

Los cambios producidos por recombinación genética son capaces de originar


resistencia bacteriana fundamentalmente por tres mecanismos:

1.- Las bacterias producen enzimas que alteran al antimicrobiano Ej. β−lactamasas que
rompen el anillo β−lactámico en Penicilinas y Cefalosporinas.

2.- Cambios en el sitio blanco, que al ser modificado impide la unión del antibiótico al
sitio específico propio de su mecanismo de acción. Ej. Modificación de las
proteínas ligadoras de penicilinas (PBP), afecta a Penicilinas y Cefalosporinas o
bien modificación en el ribosoma que impide acción de la Gentamicina.

3.- Impermeabilidad bacteriana. Este mecanismo de resistencia se observa en bacilos


Gram (-), por cambios en la estructura de las porinas de la membrana externa de la
pared celular, Ej. Quinolonas.

Muchos factores relacionados con la indicación de antibióticos y su manejo, el mal uso


de ellos han originado fallas terapéuticas, favoreciendo la aparición e incremento de la
resistencia bacteriana. El uso prudente de los antibióticos tiene un gran valor. En contraste
con otras drogas, estos tienen un rol curativo; su uso correcto permite la mejoría del paciente
sin recaídas y su uso inadecuado, favorece los efectos secundarios negativos asociado a un
aumento de la resistencia bacteriana. Las consideraciones más importantes para evitar este
problema incluyen:

- Indicación y uso racional de los antimicrobianos,utilizándolos en el tratamiento de


infecciones bacterianas, realizando estudios periódicos de agentes etiológicos.
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involucrados en las distintas patologías infecciosas y de su susceptibilidad, según


área geográfica y estableciendo normas de manejo según dichos informes.

- Limitar el uso profiláctico de antimicrobianos.

- Restringir el uso de antimicrobianos que inducen rápidamente resistencia.

- Educar e informar sobre las limitaciones del uso de antimicrobianos.

- Prohibir el uso de antimicrobianos de utilidad en terapia clínica en la alimentación


de animales.

BIBLIOGRAFÍA

Brooks GF, Butel JN, Ornston NL, Jawetz E. Melnick J. Adelberg E. 1992.
Microbiología Médica. Ed. El Manual Moderno. S.A. de C.V. México D.F.

Murray, P, Kobayashi, G. Pfaller, M. and Rosenthal, K. 1997. Microbiología Médica.


Segunda edición. Harcourt Brace de España, S.A. Madrid, España.

Prescott LM, Harley JP, Klein DA. 1996. Microbiology. 3ª edition, WCB Publishers.

Tortora GJ, Funke RB, Case CL. 1993. Introducción a la Microbiología 3era Ed. Acribia,
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