You are on page 1of 14

1.) Koliko dugo je potrebno pratiti lek u krvi, a koliko u urinu?

Brzina stizanja leka u cirkulaciju, odnosno brzina eliminacije iz cirkulacije,
karakteriše se odgovarjućim farmakokinetičkim parametrima, za čije tačno
određivanje kod pojedinačnog doziranja važe sledeći opšti preduslovi:
1. Ako se za određivanje farmakokinetičkih parametara koriste krive
koncentracije leka u krvi, praćenje leka i dobijanje uzoraka materijala, treba
vršiti u toku minimalno 3, maksimalno 5 bioloških poluvremena (t1/2).
2. Ako se za određivanje farmakokinetičkih parametara koriste (kumulativne)
krive o izlučivanju urinom, uzimanje uzoraka biološkog materijala treba vršiti
tokom minimalno 7, maksimalno 10 poluvremena eliminacije (t1/2).
3. Potrebna su bar po 3 podatka o nivoima leka u krvi u toku faze resorpcije, u
predelu maksimuma, tokom faze raspodele (kod farmakinetičkog modela od dva
prostora) i tokom faze eliminacije.
4. Za određivanje faktora f (frakcije leka koja je resorbovana), lek se mora
primeniti i.v. za poređenje.
5. Dobijene krive o nivoima leka u krvi u ovom slučaju, kao i parametri koji se
iz ovih podataka izračunavaju (npr. volumen raspodele), mogu da se
ekstrapoliraju na bilo koju drugu dozu, ili bilo koju drugu telesnu masu, upravo
korekcijom sa TM; tako se Vd ekstrapolira preko parametra Δ (distribucioni
koeficijent), koji se izračunava deljenjem Vd sa TM: Δ=Vd/TM (L/kg).

2.) Šta je to Δ (distribucioni koeficijent) ?
Dobijene krive o nivoima leka u krvi u ovom slučaju, kao i parametri koji se iz
ovih podataka izračunavaju (npr. volumen raspodele), mogu da se ekstrapoliraju
na bilo koju drugu dozu, ili bilo koju drugu telesnu masu, upravo korekcijom sa
TM; tako se Vd ekstrapolira preko parametra Δ (distribucioni koeficijent), koji
se izračunava deljenjem Vd sa TM: Δ=Vd/TM (L/kg).

1
3.) Kojim FK parametrom se definiše stepen resorpcije leka?
Brzina resorpcije, ustvari, može da bude glavna determinanta u kliničkoj
efikasnosti nekog leka, pošto će spora resorpcija i odložiti i smanjiti maksimalnu
koncentraciju leka u plazmi, tako da ona može i da ne dostigne minimalni
efikasni nivo.
Brzina resorpcije leka, koju odražava samo prvi deo krive koncnetracija leka,
vreme, važna je samo u nekim kliničkim situacijama, dok drugi važan
parametar, potpunost, odnosno stepen resorpcije, karakteriše sve delove krive i
uvek je od kliničke važnosti.
Stepen resorpcije se definiše ili kao frakcija date doze leka koja stigne u
sistemsku cirkulaciju, odnosno koja je resorbovana, ili kao stepen biološke
raspoloživosti i označava se sa f ili sa SBR (Extent of BioAvailability – EBA).
Tačno je da se mnogi lekovi koji se sporo resorbuju, resorbuju i nepotpuno, ali
su brzina i stepen resorpcije teorijski različiti i najbolje ih je razmatrati
odvojeno.
Primenom pojedinačne doze leka per os i praćenjem tog leka u biološkom
materijalu u određenim vremenski intervalima, moguće je odrediti i to i t1/2res
za taj lek. Međutim, vrednost f za neki peroralno primenjen lek može da se
odredi samo ako se u iste osobe, odvojeno, sa dovoljno dugim intervalom
između dva ispitivanja, intervalom koji omogućava potpunu eliminaciju
prethodno datog leka, primeni i.v. ista doza leka.
Praćenjem leka u krvi (plazmi) u određenim vremenskim intervalima posle oba
načina davanja, konstruišu se odgovarajuće C=f(t) krive.
Slika. Praćenje koncentracija leka u krvi/plazmi posle i.v. i per os primene i
određivanje PIK, u cilju izračnavanja frakcije resorbovanog leka (f)
Iz ovih podataka izračunavaju se ukupne PIK (0→∞). Frakcija leka koja je
resorbovana (f) se izračunava iz odnosa ukupne PIK posle per os doze i PIK
dobijene posle i.v. primene iste doze leka:
f=PIKp.o./PIKi.v. (・100, obično, jer se izražava u %)

2
Frakcija resorbovanog leka ima najveću vrednost 1, ali je obično manja od 1 (f ≤
1); zato se farmakokinetički parametri izračunati posle per os primene leka
koriguju sa f ukoliko je f≠1, npr.
CL/f=D/PIK; CL=(D・ f)/PIK
Parametar f se može odrediti i na osnovu podataka o praćenju izlčivanja leka ili
vlažnog (aktivnog) metabolita urinom, gde se umesto PIK u obrazac unose
ukupne izlučene količine leka, (Ae∞) odnosno metabolita, posle per os i i.v.
primene.
Poznavanje f je veoma važno u praksi, jer jedan per os primenjen lek može biti
neefikasan ne zato što nije odgovarajući lek, već zato što nije dovoljno
resorbovan iz gastrointestinalnog trakta. Takve situacije se često ne mogu
predvideti bez preciznih farmakokinetičkih ispitivanja vezanih za praćenje leka i
određivanje f, i konačno njegove biološke raspoloživosti.
Kao i na brzinu resorpcije, na stepen resorpcije mogu da utiču brojni faktori.
Farmaceutski oblik je svakako važan, tako da je po pravilu resorpcija najveća iz
peroralno primenjenih rastvora, zatim suspenzija, kapsula, tableta. Međutim, za
lekove koji se dobro resorbuju nema velike razlike između farmaceutskih oblika,
već je to od većeg značaja za teško resorbovani lek. Davanje leka zajedno sa
npr. nekim antacidima ili smolama koje mogu da vezuju lek, može u velikoj
meri da smanji resorpciju. Uopšteno, takođe, smatra se da je verovatnoća da
resorpcija leka bude veća ili potpuna kada se lekovi daju na prazan stomak
(želudac), ali je danas nemoguće takve stavove uopštavati, zbog različitih uticaja
hrane i ishrane, kao i svih drugih materija i/ili drugih lekova koji se primenjuju
istvremeno.

4.) Kada se postiže SS?
Intravenska infuzija je idealan način postizanja stanja ravnoteže, jer se lek
ponovljeno dozira konstantnom brzinom (nultog reda, Ro), pri beskrajno malim
intervalima doziranja.

3
Za postizanje stanja ravnoteže, engl. steady state (SS), potrebno je oko 5
poluvremena eliminacije leka (t1/2). Zbog toga je u terapiji, kada je to
potrebno, važno primeniti i.v. početnu dozu takvu da se odmah postigne nivo
stanja ravnoteže, npr. brzu i.v. injekciju pre infuzije.

5.) Koji kinetički parametar i kako određuje vreme za postizanje SS?
Poluvreme eliminacije leka t1/2. Za postizanje stanja ravnoteže, engl. steady
state (SS), potrebno je oko 5 poluvremena eliminacije leka (t1/2).

6.)Od čega zavisi vreme (brzina postizanja), a od čega stepen kumulacije
leka?
Kao što se vidi, kriva kumulacije se ne povećava beskonačno, već se postiže
ravnoteža i dobija se plato, koji zavisi od poluvremena eliminacije leka (t1/2) i
intervala doziranja (τ).
Frekvencija doziranja (znači τ) kontroliše stepen kumulacije leka, ali ne i vreme
za postizanje platoa – to je pitanje poluvremena eliminacije leka, t1/2. Razlog za
dobijanje ovog platoa je što se koncentracija leka koji se koumulira množi za
svaki interval doziranja faktorom održavanja, postojanosti, r = e- β・τ, koji je
uvek < 1. Slika
Ako je interval doziranja kraći nego vreme potrebno za potpunu eliminaciju
leka, dobija se kriva kumulacije.
Slika. Nivoi leka u krvi u funkciji vremena koji pokazuju kumulaciju leka do
postizanja stanja ravnoteže
Css max – maksimalni nivoi leka u krvi na platou
Css min – minimalni nivo leka na platou (u stanju ravnoteže-SS)
Css – ravnotežna (prosečna) koncentracija
PIK0→∞ - površina od 0 (vreme doziranja) do vremena kada je C=0.
PIKss – površina za jedan interval doziranja, τ; PIKss je jednaka PIK0→∞
merenoj posle pojedinačne doze leka (linearna kinetika).

4
7.) Šta je Cmin leka u organizmu?
Cmin je minimalna koncentracija u intervalu doziranja.
Cilj svake terapije je održavanje koncentracija leka u krvi (organizmu) u okviru
terapijskog raspona tokom čitavog perioda primene leka. To zahteva izbor ne
samo odgovarajuće dnevne doze, već i frekvencije, odnosno intervala doziranja,
jer odnos maksimalne (Css max) i minimalne (Css min) koncentracije leka u
stanju ravnoteže ne bi trebalo da prevazilazi vrednost TI toga leka. Znači, odnos
tih koncentracija je funkcija poluvremena eliminacije leka i frekvencije
doziranja, što je slučaj pri primeni lekova koji se brzo resorbuju, tako da
se interval doziranja (τ) kod lekova koji se brzo i resorbuju i raspodeljuju dobija
se iz odnosa:
τ < t1/2 (ln TI) / (ln 2)
To praktično znači da npr. za lek sa TI 2 i t1/2 od 3 h, interval doziranja ne sme
biti veći od 3 h, da bi se izbegle visoke ili subterapijske koncentracije leka. Lek
sa sličnim t1/2, a TI 4 može biti primenjen svakih 6 h.
Smanjenjem brzine resorpcije leka kontrolisanjem njegove brzine oslobađanja iz
farmaceutskog oblika može veoma mnogo da se utiče na koncentraciju leka u
stanju ravnoteže. Pod ovakvim uslovima mogu se primeniti veće doze sa većim
intervalima doziranja, a da se ostane u okviru rasponu terapijskih koncentracija
leka. Otuda, ovi specijalni farmaceutski oblici lekova, sa produženim
oslobađanjem leka, predstavljaju sigurnu terapijsku prednost za lekove kod kojih
je razvoj ovih oblika opravdan.
Većina preparata sa modifikovanim oslobađanjem leka je namenjena za
peroralnu upotrebu, ali se mogu primeniti i parenteralno, transdermalno, ili i.m.
npr.
Uslov je da tako pripremljeni preparat ispunjava osnovne kriterijume, a to su:
1. da se količina leka iz preparata resorbuje na predviđeni i konstantan način, i
2. da odnos maksimalne prema minimalnoj koncentraciji leka (Cmax i Cmin) u
stanju ravnoteže (SS) nije veći, odnosno drugačiji od odnosa koji se postiže

5
frekventnim davanjem konvencionalnih farmaceutskih oblika (izračunava se
procenat fluktuacije, %Fl).
Stepen ili procent fluktuacije (% Fl) se izračunava najčešće iz sledeće relacije:
%Fl = (Cmax – Cmin)/Css・100
Gde su Cmax i Cmin maksimalna i minimalna koncentracija u toku intervala
doziranja, a Css je srednja koncentracija u toku tog perioda. Css se izračunava iz
odnosa PIKss i intervala doziranja τ:
Css = PIKss/τ
Kako je %Fl analogan koeficijentu varijacije, poželjno je da za preparate sa
modifikovanim oslobađanjem leka ima malu vrednost.
Da bi predviđeni uslovi bili ispunjeni, ukupna doza leka (Dtot), u ovim
preparatima predstavlja zbir inicijalne (počezne) doze (Di), koja se oslobađa
odmah da bi se obezbedio terapijski nivo leka u krvi, i doze održavanja odmah
da bi se obezbedio terapijski nivo leka u krvi, i doze održavanja (Do), koja se
oslobađa postepeno:
Dtot = Di + Do

8.) Kako se računa srednje vreme zadržavanja leka?
SVZ je parametar sličan t1/2, ali za razliku od poluvremena eliminacije, koji je
parametar faze eliminacije. SVZ je funkcija i resorpcije i eliminacije leka i
naročito je koristan za procenu dužine zadržavanja molekula leka u organizmu
pri primeni preparata sa usporenim oslobađanjem lekovite supstance.
Veoma značajno je da se ovaj parametar može dobiti i da se najčešće i dobija
neprostornom (model-nezavisnom) kinetičkom analizom.
Na taj način, SVZ nekog leka posle primene pojedinačne doze dobija se iz
odnosa odgovarajućih PIK-ova i to:
SVZ = PIKM/PIK gde je PIKM ukupna površina ispod krive proizvoda C・t u
funkciji vremena (t) (mgh2/L), dok je PIK ukupna površina (od 0 do ∞) ispod
krive C leka u funkciji t (mgh/L). PIKM se dobija tzv. analizom prvog izvoda,
6
baziranoj na teoriji statističkih momenata, ili tzv. moment analizom, pa otuda i
M u označavanju parametara.
Kao i PIK i PIKM se može odrediti na osnovu eksponencijalne jednačine koja
opisuje nivo leka u plazmi u funkciji vremena. Tako je
PIK = A/α + B/β, dok se PIKM određuje iz relacije:
PIKM = A/α2 + B/β2
Kada se posle brze i.v. primene (brza i.v. injekcije) ovaj parametar računa se za
lek koji za lek koji se brzo raspodeljuje, onda je:
SVZI V = 1/β, gde je β konstanta brzine eliminacije prvog reda.
Poluvreme eliminacije (t1/2β) se dobija iz odnosa 0,693/β i pokazuje vreme
potrebno za eliminaciju 50% doze leka, dok se SVZI V dobija iz odnosa 1/β i
pokazuje vreme potrebno za eliminaciju 63,2% doze leka primenjene brzom i.v.
injekcijom.
Znači, SVZ = 1/β, ili kako je β = 0,693/t1/2, SVZ = 1,44・t1/2. Dalje, kako je β
= CL/Vd, iz odnosa SVZ = 1/β proizilazi da je SVZ = Vd/CL.
SVZ (MRT) je parametar identičan tzv. obrtnom vremenu (turnover time)
endogenih supstanci (vremenu potrebnom za obnavljanje SS).
SVZ leka koji se raspodeljuje sporo i zahteva višeprostornu analizu je složena
funkcija konstanti brzina modela za raspodelu i eliminaciju, tako da je i njegovo
izračunavanje na ovaj način složeno.
Posle per os primene pojedinačne doze leka, podrazumevajući resorpciju kao
proces prvog reda koji je okarakterisan odgovarajućom konstantom brzine,
takođe prvog reda-kres, SVZ se može izračunati na sledeći način:
SVZ po = SVZ iv + 1/kres = 1/β + 1/kres
U ovom slučaju je koncentracija leka u krvi u funkciji vremena pod uticajem
procesa resorpcije leka, tako da je SVZpo > SVZiv. To znači da je čak i posle
per os primene standardnih oblika lekova trajanje efekta jednog leka pretežno
funkcija njegove kinetike, pre svega kinetike eliminacije, za razliku od depo-

7
preparata kojima je kinetika leka u željenom pravcu modifikovana
farmaceutskim oblikom, zbog čega se na poseban način i
tumači.
Danas se umesto parametra SVZ (nije pogodan za lekove sa dugim t1/2) češće
koristi stepen – procent fluktuacije (%Fl) između Cmax i Cmin u SS-u, kada se
primarno ovi preparati i prate i procenjuju.
Slično se Cmax zamenjuje se odnosom Cmax/PIK (posle primene pojedinačne
doze leka), jer i Cmax i tmax nisu pogodni za stanje ravnoteže i depo-preparate.

9.) Koji faktori modifikuju BR i uticaj kojih se procenjuje pri ispitivanju?
Pre svega fiziološki faktori (starost, pol, telesna masa, fizičko stanje), ali i hrana,
cirkadijalni i drugi biološki ritmovi, bolesti, efekat prvog prolaza kod per os
primenjenih lekova kao i zajedničko delovanje aktivnih prenosilaca (P-gp) i
određenih enzima (CYP3A4) u GIT-u na resorpciju i bilošku raspoloživost
lekova.
Hrana može da inhibira resorpciju u takvom stepenu da terapijski efekt potpuno
izostane, ili može da poveća resorpciju do stepena toksičnosti. Dosadašnji
rezultati o uticaju hrane na brzinu kojom se i stepen u kome se lekovi resorbuju
ne daju osnovu za bilo kakva uopštavanja. Pošto se ispitivanja biološke
raspoloživosti i biološke ekvivalentnosti lekova, prema zahtevima za ova
ipitivanja, vrše uglavnom izuzimajući uticaj hrane, odnosno posle
perioda gladovanja u osoba koje učestvuju u ispitivanju, diskutabilna je
primenjivost ovih podatka na stvarne kliničke, odnosno terapijske situacije.

10.) Kako se eliminiše uticaj bioloških ritmova na ispitivanje BR/BE?
Cirkadijalni i drugi biološki ritmovi – većina fizioloških organizama (među
kojima su: zapremina i pH želudačnog soka, pokretljivost GIT-a, brzina
proticanja krvi npr. U splanhikusu, jetri ili bubregu, zapremina plazme, pH urina
i dr.) je pod uticajem cirkadijalnog (24-časovnog) ritma. Otuda, nije nikakvo

8
iznenađenje da biološka raspoloživost lekovith preparata, često značajno, može
da se menja u zavsnosti od cirkadijalnog ritma. Međutim, i u ovom slučaju, kao i
kada je u pitanju hrana, za sada se ne može doneti opšti zaključak o uticaju
cirkadijalnog ritma na stepen i brzinu resorpcije lekova iz primenjenih lekovitih
preparata, jer postoje i pozitivni i negativni primeri. Iz tog razloga je i broj
hronofarmakokinetičkih proučavnja u ovoj oblasti sve veći. Eliminisanje
uticaja drugih ritmova (nedeljni, mesečni, godišnji) vrši se izvođenjem ovakvih
ispitivanja u što kraćem roku, kao i započinjanjem komparativnih ispitivanja
uvek u identično vreme.

11.) Šta se koristi kao standard pri ispitivanju BE? - Pri ispitivanju biološke
ekvivalentnosti (BE), kao standard može da se koristi:

1. Ekvivalentan preparat prvog proizvođača tog leka u svetu, kada se u
dvostruko ukrštenom ispitivanju poredi test sa referentnim preparatom (T/R).

2. Ako je više od 1 preparata na tržištu lekova, ili je biološka raspoloživost
standardnog preparata varijabilna, preporučuje se trostruki ukršteni dizajn, i sa
rastvorom leka(S): S/T/R.

3. Ako nema značajnijeg preparata koji bi poslužio kao referentni, može se uzeti
rastvor, ili suspenzija leka, primenjeni istim putem (T/S); ova praksa u nekim
pristupima ispitivanju biološke ekvivalentnosti postaje sve češća, jer se smatra
da upotreba prvog preparata sa tržišta kao standarda ograničava progres u
ispitivanju biološke ekvivalentnosti lekova.

12.) Na koji kinetički proces najviše utiču genetički faktori? - Najviše utiču
na metabolizam.

13.) Koji parametar se kontroliše kod oboljenja bubrega? - Lekovi koji se
pretežno izlučuju bubrezima kumuliraju se i postižu više koncentracije u plazmi
bolesnika sa slabom renalnom perfuzijom (kongestivna srčana mana, šok
9
trauma), ili sa unutrašnjim – intrinsičkim renalnim oboljenjima (akutna i
hronična bubrežna slabost) u odnosu na normalne osobe. U ovih bolesnika
smanjuje se CLKR, a time i renalna eliminacija.

14.) Koji lekovi najčešće stupaju u interakcije? - Interakcije su najčešće, a i
najteže u slučajevima kada je terapijska širina (terapijski indeks) leka mala i/ili
kada je kriva odnosa doza/efekt leka strma. Većina interakcija je veoma složena
i varijabilna, jer zavisi i od raznih specifičnih individualnih parametara, kao što
su: bolesna stanja, telesna masa, starost, pol i renalna ekskrecija.

15.) Koje su bitne interakcije sa alkoholom? - Zbog induktivnog efekta na
enzime jetre, brzina metabolizma alkohola u alkoholičara koji redovno piju
može biti više nego dva puta veća od one kod apstinenata. Ovaj stimulisani
metabolizam je nespecifičan i obuhvata izvesne lekove, npr. fenitoin,
tolbutamid, varfarin,

itd. Alkohol u interakciji sa oralnim antikoagulansima dovodi do pojačanog
hipoprotrombinemijskog efekta. Sa CNS depresorima dovodi do aditivne ili
sinergističke depresije CNS-a. Sa derivatima sulfonilureje dovodi do pojačanog
hipoglikemijskog efekta. Sa disulfiramom dolazi do inhibicije oksidacije
alkohola. Sa insulinom dolazi do pojačanog hipoglikemijskog efekta.

16.) Kada se u FK analizi primenjuje flip-flop model? - U slučaju
ekstravaskularne (ili peroralne) primene nekih lekova, kao i određenih
farmaceutskih oblika, brzina resorpcije je sporija nego brzina eliminacije,
kres<β (inače je uobičajeno suprotno). To uslovljava primenu, odnosno
kinetičko tumačenje primenom tzv. flip-flop modela – modela obrnutih
vrednosti konstanti brzina resorpcije i eliminacije. Primeri flip-flop modela se
zapažaju pri primeni lekova preko kože (transdermalni preparati), ili pri
rektalnoj primeni nekih preparata, gde e reorpcija sporija nego eliminacija

10
(β>kres). Takođe i.m. primena prokain-penicilina, ili sličnih depo oblika,
primenjenih i i.m. i per os, odražavaju flip-flop model, zato što je potrebno više
vremena za oslobađanje i pojavu penicilina, odnosno leka u krvi, nego za
njegovu eliminaciju. Flip-flop modeli se takođe često uočavaju na krivama koje
pkazuju koncentraije metabolita u funkciji vremena, zato što se metaboliti često
eliminišu brže nego što nastaju. Pošto većina lekova primenjenih per os ima
duža poluvremena eliminacije, uzimanje

manjeg nagiba, odnosno manje vrednosti konstante brzine kao β je uopšteno
tačno. Međutim, za lekove sa velikom vrednošću za β (β≥0,69 h-1, odnosno t1/2
≤ 1 h) verovatnoća za flip-flop kres i β je mnogo veća.

17.) Sta su visokovarijabilni lijekovi?
visoko varijabilni lijekovi su lijekovi kod kojih intraindividualna varijabilnost
iznosi vise od 30 % (ako ista osoba vise puta uzme isti lijek,koncentracija tog
lijeka u krvi uvijek ce se razlikovati za vise od 30 %)

18.) Definicija stanja ravnoteže.
Farmakokinetičko razmatranje ponovljenog (višestrukog) doziranja lekova je
veoma značajno, jer se lekovi u praksi više primenjuju ponovljeno (kao hronična
terapija – stanje doziranju obezbedila klinička, odnosno terapijska efikasnost
mnogih lekova, njihove koncentracije u krvi (plazmi) moraju da se održavaju
iznad minimalnih efikasnih koncentracija.
Ako se lek primenjuje u tačno određenim dozama i određenim vremenskim
intervalima (određenim režimom doziranja leka), do njegove kumulacije u
organizmu dolazi ako se unosi više leka nego što se eliminiše. U slučaju da je
kumulacija lekova u organizmu poznata (određena je kinetički), moguće je
odrediti (izračunati) režim doziranja, tj. Veličinu doze i interval doziranja za
određeni lek, potrebne da se održi određeni terapijski minimum

11
ili terapijska koncentracija leka u organizmu.
ILI
Stanje ravnoteže (Steady State – SS) – je nivo kumulacije leka u krvi i tkivu pri

ponovljenom doziranju, kada su ulaz i izlaz u ravnoteži. Koncentracije leka u
stanju ravnoteže fluktuiraju (osciliraju) između maksimalne i minimalne
koncentracije u okviru svakog intervala doziranja.

19.) Definisati neželjeno dejstvo leka. Neželjeno dejstvo leka je reakcija koja je
štetna i neželjena i koja se dešava pri primeni uobičajenih doza lekova u ljudi u
cilju profilakse, dijagnoze ili lečenja bolesti. Neočekivano neželjeno dejstvo je
ono koje nije pomenuto u upustvu za upotrebu leka.
Ozbiljna neželjena reakcija jednog ili drugog tipa je ona koja je fatalna, opasna
po život, onesposobljavajuća, ili dovodi do produžene hospitalizacije.
Postoji nekoliko načina klasifikovanja neželjenih dejstava lekova, ali je
najjednostavnije podeliti ih na tip A i tip B kao i tip C, iako savremeni
medicinski pristup dijagnosticiranju i tretiranju neželjenih dejstava lekova polazi
od sistema organa koji su najviše izloženi toksičnim dejstvima lekova, a to su:
sprovodni sistem srca, jetra, krv, koža, pluća i bubrezi.
Lekovima uzrokovana oboljenja navedenih organa predstavljaju više od 80%
značajnih situacija u razmatranjima bezbednosti lekova.
Reakcije tipa B su neuobičajene i nepredvidive na osnovu poznatih dejstava leka
(npr. trombocitopenija izazvana ACE inhibitorima), uopšteno ne zavise od doze
i, iako su relativno retke, često izazivaju ozbiljno oboljenje ili smrt. Obično su
rezultat preosetljivosti ili idiosinkrazije, i često su razlog za povlačenje leka iz
upotrebe. Farmakokinetički uzroci neželjenih reakcija tipa B su abnormalnosti u
farmakokinetičkim procesima, resorpciji, raspodeli, ili eliminaciji (metabolizmu
ili izlučivanju) leka, npr. odsustvo izvesnih mehanizama detoksikacije, odnosno
nedostatak određenih enzima.

12
Reakcije tipa A su kvalitativno normalni, ali povećani odgovori na lekove.
Mnoge od ovih reakcija potiču od osobina lekova koje nisu u vezi sa njihovim
primarnim terapijskim efektima. Obično su predvidive na osnovu poznavanja
efekta leka, uopšteno su zavisne od doze i, mada su relativno česte, ne izazivaju
ozbiljna oboljenja.
Mehanizmi neželjenih reakcija lekova tipa A su različiti, velikim delom su i
farmakokinetički. Kvantitativne promene u farmakokinetičkim procesima
kojima jedan lek u organizmu podleže, dovode do promena u koncentracijama
leka na mestu delovanja, što dovodi do prenaglašenog efekta, ili njegovog
izostajanja.
Neželjeni efekti tipa C su povećana učestalost bolesti u populaciji bolesnika koji
redovno uzimaju neki lek (jatrogene – bolesti izazvane lekovima). Npr.
povećana incidenca (učestalost) smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti (KVB)
kod pacijenata obolelih od diabetes mellitus-a koji su na terapiji oralnim
antihiperglikemicima ili povećana učestalost karcinoma digestivnog trakta kod
kardiovaskularnih bolesnika koji uzimaju preparate klofibrinske kiseline u
lečenju hipertrigliceridemije. To takođe mogu biti razni maligniteti,
pa tip C ostaje veliki izazov za farmakovigilancu i farmakoepidemiologiju.

20.) Šta je complince i kako se proverava?

Pri ponovljenom doziranju lekova (hroničnoj terapiji) veliki problem može da
bude ispunjenje osnovnog terapijskog cilja – odgovarajuća saradnja bolesnika
sa lekarom (compliance – danas adherence) u cilju održavanja potrebnih
koncentracija, naročito ako se lek koristi profilaktički, ili u lečenju neke tihe
bolesti (npr. hipertenzije).

21.) ??? Faktori koji uticu na oslobadjanje ljekovite supstance iz tablete-
tehnike i metode izrade tableta,oblika tableta,od pomocnih supstanci,od cvrstoce
tableta,velicine cestica,rastvorljivosti ljekovite supstanci,hidro-liposolubilnosti.

13
14