You are on page 1of 15

1.

Što je lokalni, a što sistemski učinak
2. Definirati biološko poluvrijeme
3. Da li je određivanje FK modela specifično za neki lijek
4. Liposolubilni lijekovi: brže, sporije, istom brzinom prelaze u mozak u
odnosu na CST
5. Kolike su vrijednosti t0 (tlag)
6. Principi ponovljenog doziranja lijekova
7. Kako se izračunav faktor kumulacije lijeka
8. Kako se farmakokinetički kontrolira compliance bolesnika
9. Negativne osobine depo preparata
10.Koji FK parametri se koriste za procjenu depo preparata poslije pojedinačne
doze
11.Kada su dva preparata bioekvivalentna
12.Kako se eliminira utjecaj patofizioloških faktora na BR/BE
13.Kada se ispitivanja BR/BE lijekova vrše u SS
14.Što se koristi kao standard pri ispitivanju BE
15.Navesti primjene prekursora
16.Koji faktori organizma utječu na kinetiku lijekova
17.Kakva je raspodjela lijekova u gerijatrijskoj populaciji
18.Kako trudnoća utječe na raspodjelu lijeka
19.Kako se korigira režim doziranja kod bolesti jetre
20.Kako ishrana dovodi do interakcije lijekova
21.Koji FK parametar određuje početnu, a koji dozu održavanja lijeka

1
1.)Što je lokalni, a što sistemski učinak ?
Lokalni efekt – se postiže kada se lekoviti prepart primeni na mesto na kome se
želi terapijski odgovor i kada lek oslobođen iz preparata deluje adsorpcijom na
kožu ili sluzokožu, ili penetrira u kožu ili sluzokožu, ali ne ulazi u sistemski
krvotok ili limfotok, tj. ne resorbuje se.
Sistemski efekt – se postiže kada lek oslobođen iz preparata ulazi u krvotok i/ili
limfotok, resorbuje se i distribuira u organizmu – ili bar u nekoliko organa – bez
obzira na mesto i način primene.

2.) Definirati biološko poluvrijeme
Biološko poluvreme (t1/2, t50%) – je vremenski interval tokom koga se
koncentracija leka u centralnom prostoru (krvi) smanji na polovinu svoje
početne vrednosti tokom eliminacionog procesa prvog reda, ili: to je vreme u
časovima potrebno da se koncentracija leka u krvi (plazmi ili serumu) promeni
za ½ posle postizanja dinamičke ravnoteže (poluvreme resorpcije, raspodele i
eliminacije). [Odlaženje leka iz tela, opisano biološkim poluvremenom, znači
eliminaciju molekula datog, nepromenjenog leka (ne njegovih metabolita)
izlučivanjem urinom, metabolizmom ili drugim putevima eliminacije (GIT,
pluća, koža). Otuda, biološko (plazma) poluvreme nije uvek identično sa
poluvremenom eliminacije – mogu biti isti, ali ne moraju]. ILI

Izraz biološko poluvreme (biological half-time) znači u principu isto što i vreme
poluraspada u hemiji izotopa, ali nije konstantan parametar za datu supstancu pri
svakoj dozi, kao i za različite farmaceutske oblike, primenjene kod raznih
bolesnika. t1/2 eliminacije se definiše kao vreme potrebno da se koncentracija
nepromenjenog leka u krvi promeni (opadne) na polovinu svoje vrednosti po
uspostavljanju prividne (pseudo) ravnoteže.
t1/2el=0,693/kel, ili t1/2β=0,693/β (h)

2
3.) Da li je određivanje FK modela specifično za neki lijek
Određeni tip farmakokinetičkog modela nije specifičan za određeni lek. Primena
određenog modela zavisi npr. od načina davanja leka ili od frekvencije
(učestalosti) dobijanja uzoraka biološkog materijala za ispitivanje. Tako se često
na krive koje pokazuju nivoe leka u krvi u funkciji vremena posle
ekstravaskularnog davanja (npr. per os) može primeniti jednoprostorni
farmakokinetički model, dok se posle intavaskularnog i.v. davanja
lek ponaša prema zahtevima za otvoreni farmakokinetički model od dva prostora
(primer je teofilin). (ne znam da li je ovo možda greška u knjizi, da ne bi
trebalo da je obrnuto?)

4.) Liposolubilni lijekovi: brže, sporije, istom brzinom prelaze u mozak u
odnosu na CST
a) brže. Veoma liposolubilni lekovi ulaze u mozak veoma brzo, pre svega
difuzijom kroz membranu kojoj su slični, a takođe i zbog visokog protoka
moždanog krvotoka.

5.) Kolike su vrednosti t0 (tlag)?
Vrednosti lag faze za peroralno primenjene konvencionalne oblike lekova
obično iznose 5– 60 minuta, sa najčešćim vrednostima između 10 i 30 minuta.
Međutim, mnogi faktori mogu da utiču na vrednost tlag, kao uostalom i na
brzinu kojom lek stiže u cirkulaciju posle resorpcije.

6.) Principi ponovljenog doziranja lekova.
U pogledu ponavljanja doza lekova ne postoji opšte pravilo. Kada će se posle
prve doze primeniti sledeća doza nekog leka, zavisi od: osobina leka, odnosno
efekta, koji se postižu u organizmu. Međutim, postoje neki zajednički principi
koji se primenjuju pri ponovljenom doziranju lekova i oni su sledeći:

3
1. Ponovljene (sledeće) doze se primenjuju pre nego što se prethodno data doza
potpuno eliminiše iz organizma, tako da se postiže potrebna kumulacija.
2. Sve doze, i početna i doze održavanja, sadrže istu količinu leka, tj. po pravilu
su jednake.Kada je terapijsku koncentraciju potrebno postići odmah, odnosno
što pre, primenjuje se dvostruko veća početna od doze održavanja.
3. Intervali doziranja su tokom ove terapije jednaki.
4. Kod ponovljenog doziranja krive nivoa leka u krvi se asimptotski povećavaju
(pokazuju kumulaciju) do određene vrednosti. Razlog za dobijanje ovakve krive
kumulacije, matematički jeste što je tzv. faktor održavanja (postojanosti ili
perzistencije) koncentracija (r = e- βτ), kojim se množe koncentracije u krvi
postignute pri ponovljenom doziranju, uvek manji od 1.
5. U ovim farmakokietičkim razmatranjima podrazumeva se da svi
farmakokinetički parametri tokom terapije ostaju konstantni, tj. da je kinetika
linearna. Faktori koji mogu da dovedu do odstupanja izmerenih (stvarnih) nivoa
leka i parametara u krvi u odnosu na izračunate su sledeći:
- promene u izlučivanju leka urinom (zbog promena u klirensu kreatinina i/ili
pH urina),
- promene u u hepatičkom klirensu (zbog bolesti jetre ili zasićenja metaboličkih
puteva pri tim koncentracijama leka),
- inhibicija ili indukcija enzima, i
- dozno – zavisna (nelinearna) farmakokinetika leka.

7.) Kako se izračunava faktor kumulacija leka
Jednačine koje se najčešće primenjuju za izračunavanja parametara kod
ponavljanja doza zasnovane su prvenstveno na jednoprostornom modelu.
Međutim, ove jednačine mogu da se upotrebe i kada ponašanje leka sledi
dvoprostorni model. Ovo je veoma korisna aproksimacija, jer je zasnovana na
količini leka koja se još uvek nalazi u organizmu kada se daje sledeća doza, a u
to vreme nivo leka u krvi opada monoeksponencijalno (kao kod jednoprostornog

4
modela). U takvom slučaju, dobijene vrednosti za maksimalnu koncentraciju u
stanju ravnoteže Css max su obično nešto niže, dok je određivanje minimalne
koncentracije u stanju ravnoteže Css min sasvim tačno, a to je i značajnije.
U farmakokinetičkoj analizi ponovljenog doziranja u potrebnim
izračunavanjima koriste se određeni faktori, koji se dobijaju na sledeći način:
Faktor održavanja (perzistencije) koncentracije: (F.P.), ili r = e- β・τ
Faktor smanjenja (opadanja) koncentracije: (F.O.) = 1 – e-β・τFaktor
kumulacije leka (F.K.) = 1/(1 – e-β・τ) = 1/F.O.
τ – interval doziranja leka

8.) Kako se farmakokinetički kontrolira compliance bolesnika
Značajan razlog ukupnog TDM je praćenje leka u krvi zbog nepoštovanja
propisanog režima doziranja (noncompliance). Procenjuje se da čak oko 60%
bolesnika ne uzima lekove kako je propisano.
Compliance (komlijansa) se kao izraz u krugovima zdravstvenih stručnjaka
danas smatra zastarelim. Pretpostavka da lekar kaže bolesniku šta da radi sa
terapijom i da onda bolesnik bezpogovorno sledi upustva nije realna. Potrebno je
shvatiti da je bolesnik krajnji i najvažniji činilac terapije i terba ga uključiti kao
aktivnog učesnika zainteresovanog za njen uspeh. Iz ovih razloga, termini
adherence, zatim therapeutic alliance ili concordance često se koriste umesto
termina compliance, zato što oni podrazumevaju aktivniju saradnju između
lekara i bolesnika, u kojoj svako daje svoj doprinos. Lekar je medicinski
stručnjak, a bolesnik je svoj sopstveni stručnjak i njihovi stavovi mogu da se
razlikuju; u svakoj nerešenoj situaciji poslednju reč će svakako imati bolesnik.

9.) Negativne osobine depo preparata.
Per os preparati sa modifikovanim, usporenim oslobađanjem leka (kakvi su ovi
preparati u najvećoj meri), mogu da imaju i izvesne negativne osobine, kao:
1. pojavu nepravilnog oslobađanja doze leka (dose dumpingi),

5
2. smanjenu mogućnost tačnog prilagođavanja doze leka,
3. kašnjenje u nastupanju dejstva leka, i
4. neočekivane neželjene efekte.

10.) Koji se FK parametri koriste za procenu depo preparata posle
pojedinačne doze,a koji u SS?
Posle per os primene pojedinačne doze leka, podrazumevajući resorpciju kao
proces prvog reda koji je okarakterisan odgovarajućom konstantom brzine,
takođe prvog reda-kres, SVZ se može izračunati na sledeći način:
SVZ po = SVZ iv + 1/kres = 1/β + 1/kres
U ovom slučaju je koncentracija leka u krvi u funkciji vremena pod uticajem
procesa resorpcije leka, tako da je SVZpo > SVZiv. To znači da je čak i posle
per os primene standardnih oblika lekova trajanje efekta jednog leka pretežno
funkcija njegove kinetike, pre svega kinetike eliminacije, za razliku od depo-
preparata kojima je kinetika leka u željenom pravcu modifikovana
farmaceutskim oblikom, zbog čega se na poseban način i tumači.
Danas se umesto parametra SVZ (nije pogodan za lekove sa dugim t1/2) češće
koristi stepen – procent fluktuacije (%Fl) između Cmax i Cmin u SS-u, kada se
primarno ovi preparati i prate i procenjuju.
Slično se Cmax zamenjuje se odnosom Cmax/PIK (posle primene pojedinačne
doze leka), jer i Cmax i tmax nisu pogodni za stanje ravnoteže i depo-preparate.

11.) Kada su dva preparata BE?
Farmaceutski ekvivalenti su lekoviti preparati koji sadrže iste količine istog
aktivnog sastojka – npr. iste soli ili estra – u istim farmaceutskim oblicima, ali
ne mora da sadrži iste neaktivne (pomoćne) sastojke, ili da je u pitanju isti
proces proizvodnje.

6
Farmaceutski alternativi su lekoviti preparati koji sadrže isti aktivni sastojak, ili
njegov prekurzor, ali ne mora biti u istoj količini, istom farmaceutskom obliku,
ili pak kao ista so ili estar.
U opštem je interesu da svi preparati koji su farmaceutski ekvivalenti ili
alternativni budu međusobno zemenjivi, što znači da je potrebno da budu
biološki ekvivalentni, ili pak, ako je za određene ciljeve potrebno ili
zadovoljavajuće drugačije, da budu označeni da pokazuju drugačiji
farmakokinetički profil. Iz tog razloga je ispitivanje biološke
raspoloživosti i biološke ekvivalentnosti lekova tako i važno i potrebno.
Biološki ekvivalentnim se smatraju ona dva lekovita preparata koji su
farmaceutski ekvivalentna ili farmaceuski alternativna, a čije brzine i stepeni
resorpcije ne pokazuju značajne razlike kada se ti preparati primene i uporede u
istim molarnim dozama lekovitog sastojka, pod sličnim uslovima ispitivanja,
bilo posle pojedinačne doze, bilo pri ponovljenom doziranju. Ovde treba
napomenuti da dva ovakva preparata mogu biti ekvivalentna u pogledu stepena
njihove resorpcije, ali ne i njihovih brzina, a da se mogu smatrati biološki
ekvivalentnim ako razlike u brzini resorpcije ne utiču na postizanje
efikasnih koncentracija u organizmu pri hroničnoj upotrebi, ili ako se sa
medicinskog gledišta te razlike ne smatraju važnim za određeni preparat.
Terapijska ekvivalentnost podrazumeva da preparat sadrži istu aktivnu supstancu
ili terapijsku celinu i da klinički pokazuje istu efikasnost i bezbednost kao
preparat kod koga je to već ustanovljeno. U praksi, demonstracija biološke
ekvivalentnosti je uopšteno najprihvatljivija metoda za dokazivanje terapijske
ekvivalentnosti dva preparata koji su farmaceutski ekvivalenti ili farmaceutski
alternativi.

12.) Kako se eliminiše uticaj (pato) fizioloških faktora na BR/BE lekova?
Bolesti su procesi koji menjaju normalne funkcije organizma i njihov uticaj na
biološku raspoloživost lekova je takođe veliki. Bolesti mogu da menjaju procese

7
kojima endogene supstance podležu u pojedinim organima, a kako organizam u
toku kinetičkih procesa (resorpcije, raspodele, metabolizma i izlučivanja) ne
pravi razliku između endogenih i egzogenih supstanci, farmakokinetika lekova,
kao i biološka raspoloživost menjaju se pod uticajem bolesti. Ovo je naročito
značajno kada se ispitivanje biološke raspoloživosti vrši u bolesnika na terapiji.
Ukoliko je merenje farmakodinamičkog efekta teško, ili nemoguće, dozvoljava
se da kontrolisana klinička ispitivanja u bolesnika budu zamena za podatke iz
krvi ili urina, odnosno farmakodinamički efekt.
Biološka raspoloživost i biološka ekvivalentnost lekova se prvenstveno ipituju u
zdravih dobrovoljaca, koji lek kao pojedinačnu dozu uzimaju pre jela (posle
gladovanja tokom noći, 10-12 h), i ne treba da unose hranu 2-4 h posle uzimanja
leka. Broj dobrovoljaca, koji formira homogenu grupu i učestvuje u ispitivanju,
zavisi od leka i načina ispitivanja, i obično je oko 20. Za obične lekove – lekove
jednostavne farmakokinetike, pojedinačnu dozu i ukršteni dizajn ispitivanja
minimalan broj osoba je 12. Danas se taj broj po pravilu povećava na 18, a ako
je varijabilnost leka veća, učestvuje bar 24 ispitanika. Osobe koje
učestvuju u ispitivanju ne uzimaju nikakve lekove tokom bar 7 dana pre
ispitivanja, kao ni tokom smog ispitivanja. Izbor osoba za primenu preparata
vrši se nasumice (randomizirano), uz primenu otvorenog crossover dizajna, u
kome dobrovoljci dobijaju i ispitivani i standardni preparat, uz odgovarajući
vremenski interval (washout period) između dve primene leka. Taj interval treba
da iznosi minimalno oko 5 t1/2 leka, do maksimalno 4 nedelje. U tom slučaju,
svaka osoba je svoja sopstvena kontrola, čime se smanjuju interindividualne
razlike. Vremenske razlike se smanjuju ili eliminišu tako što svi
dobrovoljci dobijaju isti lek istog dana, dok se mogući carry over efekt
(fenomen koji se dešava pri sukcesivnom davanju dva ili više lekova istoj osobi,
pri čemu se ispoljava rezidualni uticaj prvog na drugi tretman) minimizira
promenom raspodela u davanju ipitivanih preparata.

8
13.) Kada se ispitivanja BR/BE lekova vrše u SS?
Ispitivanja BR/BE lekova posle ponovljenog odoziranja (u stanju ravnoteže)
vrše se, osim ispitivanja u bolesnika u toku terapije, i u sledećim slučajevima:
kada su koncentracije leka niske, za lekove varijabilne kinetike, nove lekove i u
određenim slučajevima za depopreparate lekova.
Sakupljanje uzoraka biološkog materijala, posle primene svakog preparata vrši
se u odgovarajućim vremenskim intervalima, takvim da se mogu konstruisati
krive koncentracije leka u funkciji vremena, sa kojih se ispravno mogu odrediti
potrebni farmakokinetički parametri (Cmax, tmax i PIK), kao i da se, kada je
potrebno, procene faze i resorpcije i eliminacije leka. Ako se kao biološki
materijal koristi krv, odnosno plazma, uzorke je potrebno sakupljati tokom bar 3,
do 5 t1/2, dok je izlučivnje leka urinom potrebno pratiti minimalno tokom 7, a
maksimlno tokom 10 t1/2.
Bioanalitička metoda upotrebljena za merenje leka/metabolita mora biti u
uslovima ispitivanja ispitana na tačnost i preciznost, odnosno reproduktivnost,
zatim osetljivost i selektivnost, i to se mora dokumentovati odgovarajućim
bioanalitičkim parametrima. Za ispitivanje biološke ekvivalentnosti lekova ne
mogu se koristiti različite bioanalitičke metode, jer mogu da pokažu različite
vrednosti i da onemoguće potrebno upoređenje.
Farmakokinetička analiza podataka o kncentracijama lekova u biološkoj
tečnosti pri ispitivanju BR i BE lekova vrši se neparametarski (model-
nezavisnim farmakokinetičkim pristupom).Podaci dobijeni ovakvim ispitivanjem
prikazuju se i grafički i tabelarno, u cilju potpune procene. Na podatke se mora
primeniti odgovarajuća statistička analiza. Danas je preporuka da se vrši
logaritamska transformacija podataka parametara koji se upoređuju
(ne mora tmax), kada su dozvoljena odstupanja od 80 – 125%, a za Cmax
nekada je dozvoljeno i 75 – 130%. Ovim testovima se pokazuje da ima, odnosno
nema značajnih razlka u procenjivanim parametrima (porede se svi parametri

9
kojima se karakteriše biološka raspolživost) i da te razlike ne potiču od osoba
koje su učestvovale u ipitivanju.

14.) Šta se koristi kao standard pri ispitivanju BE?
Pri ispitivanju biološke ekvivalentnosti (BE), kao standard može da se koristi:
1. Ekvivalentan preparat prvog proizvođača tog leka u svetu, kada se u
dvostruko ukrštenom ispitivanju poredi test sa referentnim preparatom (T/R).
2. Ako je više od 1 preparata na tržištu lekova, ili je biološka raspoloživost
standardnog preparata varijabilna, preporučuje se trostruki ukršteni dizajn, i sa
rastvorom leka(S): S/T/R.
3. Ako nema značajnijeg preparata koji bi poslužio kao referentni, može se uzeti
rastvor, ili suspenzija leka, primenjeni istim putem (T/S); ova praksa u nekim
pristupima ispitivanju biološke ekvivalentnosti postaje sve češća, jer se smatra
da upotreba prvog preparata sa tržišta kao standarda ograničava progres u
ispitivanju biološke ekvivalentnosti lekova.

15.) Navesti primene prekursora.
Prekurzori lekova (prodrugs) su neaktivni molekuli koji u organizmu
metaboličkom transformacijom, daju aktivne metabolite (primer su nukleozidi i
aktivni-polarni nukleotidi). U farmakokinetičkom ispitivanju ovih lekova prate
se i određuju metaboliti.

16.) Koji faktori organizma utiču na kinetiku lekova?
Osnovna farmakokinetička razmatranja i farmakokinetiča analiza i i.v. i e.v.
primenjenog leka, kako posle pojedinačnog, tako i posle ponovljenog doziranja,
kao i preparata sa modifikovanim oslobađanjem leka, podrazumevaju osobe
srednjih godina i normalne figure – pre svega telesne mase, tj. odsustvo uticaja
genetičkih patoloških i drugih značajnih fizioloških, kao i spoljašnjih faktora (1),
kao i da su kinetički procesi linearni (2).

10
Međutim, postoje brojni slučajevi u farmakoterapijskoj praksi u kojima se
mnogi faktori koji utiču na kinetiku lekova i menjaju je, moraju uzeti u obzir.
Faktori koji utiču na kinetiku lekova: A) genetički, B) fiziološki/patološki
(telesna masa, uzrast, starost, pol, brzina pražnjenja želuca, brzina protoka krvi,
bolesti srca, vaskularnog sistema, jetre, bubrega...), C) spoljašnji faktori
(temperatura, okolina, ishrana, biološki ritmovi...). Mnogi od navedenih faktora
se često preklapaju, tako da je čitav aspekt razmatranja promenjene kinetike
(dispozicije) leka ekstremno složen.

17.) Kakva je raspodela lekova u gerijatrijskoj populaciji?
Raspodela lekova je u starih osoba uopšteno smanjena, što daje veće
koncentracije lekova u krvi. Starenjem se smanjuje protok krvi u organima (npr.
za oko 40% u predelu splanhikusa), volumen telesne tečnosti (za 10 – 15%),
permeabilnost membrana, mišićna masa tela, minutni volumen (za oko 30 –
40%), kao i albumini u cirkulaciji. Istovremeno se povećava količina masnog
tkiva u organizmu (za muškarce za oko 35%, a za žene i za
50%), kao i količina alfa-1-kiselog glikoproteina u plazmi.
Promene u raspodeli u starih osoba koje iz ovoga proizilaze su: veći Vd za
liposolubilne lekove, manji Vd i veće koncentracije u plazmi za hidrosolubilne
lekove, manji Vd za lekove koji se značajno raspodeljuju u mišićnoj masi (npr.
digoksin), smanjeno vezivanje za proteine kiselih lekova (dominantno vezani za
albumin), a povećano vezivanje lekova baznog karaktera (koji se vezuju za alfa-
1-kiseli glikoprotein). Najveće promene u raspodeli dešavaju se kod lekova koji
se u visokom stepenu vezuju za proteine plazme (> 90%) i onih koji imaju mali
Vd (< 0,2 L/kg). Značajne promene u interakciji lek – protein
ukazuju na potrebu praćenja nevezanog leka.

18.) Kako trudnoća utiče na raspodelu leka?
Problem farmakoterapije u trudnoći je veoma aktuelan, jer podaci govore da je,
bez obzira na potencijalnu opasnost po embrion ili fetus, upotreba lekova u
11
trudnoći visoka. Upotreba lekova u toku trudnoće komplikovana je velikim
fiziološkim i biohemijskim promenama u organizmu majke, a ova složena
situacija se pored toga konstantno menja. Takođe, razmatranju farmakokinetike
leka u trudnoći potrebno je dodati bar dva nova prostora (i to bar krajem
trudnoće), a to su fetus i amnionska tečnost, kao i karakteristike placente.
Resorbovani lek se raspodeljuje u veliku, ali veoma varijabilnu telesnu
zapreminu. Stepen ove raspodele odražava fizičko-hemijske interakcije između
leka i raznih sastojaka organizma. Otuda, promene u sastavu organizma
prouzrokovane trudnoćom mogu da utiču na raspodelu leka, odnosno na
vrednost Vd; ovaj parametar se povećava kako zbog ukupnog povećavanja TM,
tako i zbog smanjenog vezivanja za proteine. Fiziološki faktori koji utiču na
raspodelu leka, a koji se menjaju u trudnoći su: protok krvi, ukupna telesna
tečnost, sadržaj masti i proteini plazme.
Hemodinamičke promene u smislu povećanja i zapremine i brzine protoka krvi
tokom trudnoće obezbeđuju veće zapremine krvi koje dospevaju i u placentu i
mišiće uterusa, čme se povećava i transfer (prolaz) unetih supstanci u fetalni
sistem.
Povećanje ukupne telesne tečnosti tokom trudnoće je takođe veliko, u proseku 5
– 8 L, od čega je oko 80% ekstracelularna, a oko 20% intracelularna tečnost.
Pored povećanja zapremine krvi i otoka u tkivima, sadržaj vode se povećava u
uterusu, fetusu, placenti i amnionskoj tečnosti. Zapremina krvi se povećava za
oko 30 – 40%, što dolazi uglavnom od povećanja zapremine plazme, koje iznose
oko 50%. Broj eritrocita se povećava i do oko 20%, ali vrednost hemoglobina
zbog velikog razblaženja opada. Stepen u kome ove velike promene u ukupnoj
telesnoj tečnosti menjaju raspodelu leka, a time i koncentracije leka na
receptorskom mestu, još uvek nije poznat.
Masno tkivo se u trudnoći povećava za oko 3 – 10 kg i, ukoliko je znatnije, može
da utiče na preraspodelu leka, odnosno veće preuzimanje visoko lipofilnih
lekova od strane masnog tkiva i povećanje njihovog Vd.

12
Činjenica da koncentracija albumina u plazmi značajno opada tokom trudnoće
(od 15 – 30%), ukazuje da postoji značajno smanjenje interakcije lek-protein
tokom većeg dela trudnoće. Dokazano je značajno povećanje frakcije slobodnog
leka tokom trudnoće za salicilate, fenitoin, diazepam i deksametazon.

19.) Kako se koriguje režim doziranja kod oboljenja jetre?
Oboljenje jetre nije jedan jasno definisan status, već obuhvata više različitih
strukturnih i funkionalnih poremećaja, od inflamatornih i degenerativnih, do
neoplastičnih procesa hepatičkog parenhima i bilijarnog trakta, što je često
praćeno smanjenim protokom krvi u organu.
U hroničnom poremećaju, cirozi jetre, totalni klirens više ispitivanih lekova
(ampicilin, fenazon, hloramfenikol, diazepam, izonijazid, lidokain, meperidin,
fenobarbiton i fenilbutazon), izuzev tolbutamida, je smanjen. Totalni klirens je
smanjen i u hroničnom aktivnom hepatitisu i opstruktivnoj žutici.
Bolesti hepatobilijarnog trakta mogu u velikoj meri da utiču na brzinu
eliminacije mnogih lekova, ali je veoma teško, bilo endogeno, bilo egzogeno,
proceniti funkciju jetre i na tome zasnovati prilagođavanje doze leka. Za sada
nema jedinstvenog testa jetrene funkcije koji bi omogućio dobijanje
korekcionog faktora za dizajn režima doziranja u ovom slučaju. U
praksi je najvažnije pratiti promene klirensa, jer ovaj parametar može biti
upotrebljen za određivanje i korigovanje režima doziranja. U stanju ravnoteže
(SS), kada je brzina davanja leka (ovde režim doziranja) jednaka brzini njegove
eliminacije, može se izabrati režim doziranja (R0) ako su CL i Css u plazmi
poznati:
R0 = CL・Css, jer je Css = R0/CL

20.) Kako ishrana dovodi do interakcije lekova?
Hrana, takođe, može da stupi u interakcije i da utiče na delovanje lekova i uticaj
hrane se može prikazati na dva načina:
13
a) hrana svojim prisustvom može da utiče na brzinu resorpcije iz GIT-a, što
zavisi od vremena proteklog između uzimanja hrane i leka. Smatra se da
uzimanje leka 0,5 – 2 h posle jela u različitoj meri (što zavisi od inter- i intra-
individualnih razlika) smanjuje i stepen i brzinu resorpcije leka iz GIT-a, mada
efekti mogu biti nepredvidivi. Uticaji hrane na resorpciju per os primenjenih
lekova mogu se svrstati u 4 kategorije: bez uticaja, usporena, smanjena i
povećana resorpcija. Hrana može da promeni resorpciju leka utičući na GI
fiziologiju, npr. usporavajući pražnjenje želuca, povećavajući sekreciju kiseline
u želucu, stimulacijom sekrecije žuči, povećanjem intestinalne pokretljivosti,
kao i stimulisanjem protoka krvi u jetri i splanhikusu. Hrana u interakciju sa
lekovima može da stupa i direktno (stvaranjem helata sa lekovima), ili njihovom
solubilizacijom (veoma masna hrana). Prisustvo hrane povećava biološku
raspoloživost lekova koji podležu efektu prvog prolaza u visokom stepenu (npr.
propranolol). Hrana i promene u dijeti imaju veći uticaj na lekove sa visokim
ekstrakcionim odnosom, E (propranolol), za razliku od lekova sa niskim
klirensom organa, tj. niskim E (npr. teofilin). Hrana bogata mastima ubrzava (i
povećava) resorpciju liposolubilnih lekova, kao što je to eksperimentalno i
pokazano za grizeofulvin. b) drugi aspekt uticaja hrane je proces dužeg trajanja,
gde se radi o mogućnosti da određeni, neadekvatan način ishrane u toku dužeg
vremena utiče na delovanje leka i to ili uticajem na resorpciju i metabolizam
sastojaka hrane koji su bitni za organizam (folna kiselina, vitamin B12), ili
direktnim antagonizmom prema delovanju nekog leka, kao što npr. veoma slana
ishrana može da inhibira antihipertenzivni efekt diuretika.

21.) Koji FK parametar određuje početnu, a koji dozu održavanja leka?
Volumen distribucije (Vd), koji određuje početnu-inicijalnu dozu (Di) – Loading Dose – LD, važnu
naročito kod lekova sa dugim poluvremenom eliminacije, kod kojih se stanje ravnoteže postiže sporo:
Di = Vd・Css
Klirens (CL), koji određuje dozu održavanja (Do) - Maintenance – Dose – MD, tj. izjednačuje brzinu
davanja leka sa brzinom njegove elimincije: Do = CL・Css

14
15