El Dolor Neuropático y los Mecanismos Subyacentes

Resumen objetivo elaborado

por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Neuropathic Pain A Maladaptive Response of the Nervous System to Damage
de
Costigan M, Scholz J, Woolf C
integrantes del
Massachusetts General Hospital, Boston, EE.UU.
El artículo original, compuesto por 32 páginas, fue editado por
Annual Review of Neuroscience
32:1-32, 2009

La complejidad de los mecanismos genéticos (susceptibilidad

al dolor), celulares (facilitación, hipersensibilidad y desinhibición) y moleculares
(síntesis de neurotransmisores, neuromoduladores, etcétera)
que determinan la alteración de la plasticidad y, por ende, el dolor neuropático,
establece la importancia de un estudio multidisciplinario para poder
arribar a un tratamiento eficaz.

Introducción Dolor disfuncional

Un estímulo doloroso de gran intensidad puede preceder
a un conjunto de alteraciones funcionales y morfológicas en
el sistema nervioso central (SNC) que modifican la integra-
ción de la información nociceptiva y, por ende, la respuesta
efectora. En este sentido, diversos mecanismos neurobioló-
gicos subyacen a las enfermedades del SNC o se establecen
como consecuencia de las lesiones en los nervios periféricos,
lo que determina el incremento en la excitabilidad neuronal,
característica del dolor neuropático.
El objetivo de la presente revisión fue determinar los rasgos
distintivos del dolor neuropático respecto de aquellos que de-
finen la nocicepción o el dolor nociceptivo, el dolor provocado
por procesos inflamatorios y el dolor disfuncional.
 
Tipos de dolor
Nocicepción
El dolor nociceptivo es provocado por la estimulación de un
sistema nervioso que funciona normalmente. Se genera en
las terminaciones nerviosas que se activan en una localización
precisa (somático) o difusa (visceral). De esta manera, es un
mecanismo de alarma temprana que permite al organismo
responder a estímulos lesivos del entorno de diverso origen,
térmicos, mecánicos, mediadores químicos endógenos o exó-
genos, e internos, como la isquemia miocárdica en pacientes
con afecciones coronarias. Este tipo de dolor persiste mientras
persista el desencadenante. Los estímulos nociceptivos perifé-
ricos activan las fibras sensoriales Adelta y C, que conducen
la información nociceptiva hacia el asta dorsal de la médula
espinal y de ésta por una serie de neuronas de relevo e inter-
neuronas a núcleos en el tálamo o el tronco encefálico.
Dolor provocado por procesos inflamatorios
En presencia de inflamación consecutiva a una lesión tisular,
en las fibras aferentes somáticas se produce la disminución
del umbral de activación (percepción de dolor ante estímulos
inocuos) o aumento en la respuesta por encima del umbral
(percepción de dolor ante estímulos lesivos), lo que se co-
noce como sensibilización periférica o hiperalgesia. El dolor
provocado por estos mecanismos está asociado con lesiones
tisulares y, por ende, el incremento en la excitabilidad de las
fibras nociceptivas cesa con la reparación del daño tisular.
La principal característica del dolor disfuncional es que no
se identifica un estímulo nocivo ni inflamación. Este tipo de
dolor se debe a la activación de las vías nociceptivas a causa
de desajustes en los procesos neurofisiológicos que involu-
cran una neurotransmisión alterada respecto de las sinapsis
inhibitorias y excitatorias y la sensibilización central. En el
proceso de sensibilización central se produce el incremento
en la excitabilidad de las neuronas del SNC, especialmente
en las neuronas medulares de segundo orden, encargadas
de transmitir hacia el encéfalo información aferente que,
procedente de los nociceptores periféricos, alcanza la médu-
la espinal por medio del sistema aferente primario. De esta
forma, las neuronas hiperexcitables se activan con mayor
facilidad ante la entrada de señal nociceptiva periférica, tien-
den a amplificar la transmisión de información nociceptiva
hacia centros superiores y, de esta manera, pueden contri-
buir a la generación del dolor. Este mecanismo es común a
todos los tipos de dolores crónicos.
Dolor neuropático
El dolor neuropático es el resultado de una lesión y la alte-
ración de la transmisión de la información nociceptiva a nivel
del SNC o periférico. Una de sus características es la presencia
de alodinia, que es la aparición de dolor frente a estímulos que
habitualmente no son dolorosos. A nivel periférico, las lesiones
pueden ser provocadas por traumatismos, metabolopatías,
neurotoxicidad, infección y presencia de metástasis. Asimismo,
las afecciones como el accidente cerebrovascular, la esclerosis
múltiple y las lesiones en la médula espinal generan alteracio-
nes en la plasticidad sináptica a nivel del SNC. En este sentido,
como consecuencia del daño en las estructuras neurales, las
células inmunes periféricas y la microglía de la médula espinal
secretan proteínas inflamatorias, que activan a las neuronas
nociceptivas y desencadenan el dolor neuropático.
 
Daño neural agudo y generación del dolor neuropático
La generación del dolor neuropático es la consecuencia
de un desequilibrio de los mecanismos compensatorios y
de descompensación del sistema nervioso en respuesta al
daño y del acervo genético que exacerba o protege a la
persona de experimentar dolor neuropático. Con frecuen-
cia, la hipersensibilidad sensorial se mantiene por períodos
extensos, incluso cuando la causa primaria que lo originó
ya no existe. No obstante, el dolor agudo asociado con el
daño tisular sólo se transforma en dolor crónico en un nú-
mero reducido de pacientes.
Mecanismos del dolor neuropático
Generación de impulso ectópico
La actividad ectópica se origina por lesiones en las neuro-
nas sensoriales primarias que generan el dolor espontáneo.
La sensibilización central y la conectividad alterada en la
médula espinal se traducen en la activación de aferentes de
bajo umbral, lo que genera dolor espontáneo en respuesta
a estímulos térmicos y químicos no lesivos, y mayor excita-
bilidad ante estímulos mecánicos (disestesia). Los canales de
sodio dependientes del voltaje participan en la generación
de este tipo de dolor.
La actividad espontánea, producto del daño en los ner-
vios periféricos, puede generarse en el neuroma (engrosa-
miento del tejido de un nervio) y en el cuerpo celular de
las neuronas de los ganglios de las raíces dorsales y de las
fibras aferentes cercanas.
La transmisión del impulso nervioso desde las neuronas
sensoriales primarias, en condiciones patológicas, está alte-
rada por una serie de mecanismos subyacentes, que invo-
lucran la alteración funcional de los neurotransmisores, los
neuromoduladores y de los canales de calcio.
Dolor mediado por fibras nerviosas Abeta
Las fibras Abeta, características por su bajo umbral de
excitación, responden a estímulos inocuos; sin embargo, al
producirse daño en las estructuras neurales, son activadas y
desencadenan los mecanismos del dolor. En este sentido, se
ha observado que la transmisión nerviosa de estas fibras a las
neuronas postsinápticas aumenta en la lámina superficial del
asta dorsal; esta última es una región de la médula que sólo
recibe señales de las fibras C y Adelta.
Disfunción de los eferentes inhibitorios
Como consecuencia del daño en el nervio se produce una
alteración en la respuesta inhibitoria eferente que regula la
señal nociceptiva. De esta manera, se observan cambios en
los diferentes mecanismos regulatorios, como la inhibición
de la vía antagonista de la noradrenalina, que interacciona
con los receptores adrenérgicos alfa2 y la alteración de las
vías serotoninérgicas que producen el aumento en la ampli-
tud de los potenciales postsinápticos o la facilitación.
La disfunción de los eferentes inhibitorios se acompaña de
la regulación negativa de la expresión de los neurotransmi-
sores inhibitorios en las fibras nociceptivas aferentes prima-
rias (opioides µ) y del aumento en el umbral de excitación de
las neuronas sensoriales secundarias en respuesta a agonis-
tas de estos opioides. Como consecuencia de la alteración
en la neurotransmisión mediada por GABA y la apoptosis de
interneuronas GABAérgicas en la médula espinal, este me-
canismo inhibitorio deja de funcionar.
Neurodegeneración y dolor crónico
Se observa degeneración de las fibras nociceptivas aferen-
tes primarias luego de la sección de los axones periféricos; así
se produce la pérdida de neuronas pequeñas y nociceptores
debido a la actividad ectópica y a la excitotoxicidad mediada
por el glutamato. Además, la neurodegeneración está ligada
al dolor neuropático crónico, ya que se ha observado en pa-
cientes que lo tienen; en estos casos, también se observa la
disminución en la densidad de la sustancia gris en el cerebro
en concordancia con una alta despolarización en la corteza
prefrontal y la alteración de la neurotransmisión en estado
de reposo en diferentes regiones de la corteza cerebral.
Pacientes y el dolor crónico
Para poder diseñar una estrategia adecuada en el control
del dolor es fundamental determinar si el paciente tiene de
dolor espontáneo o inducido por un estímulo, los mecanis-
mos subyacentes y la regulación de éstos por diferentes fár-
macos. Es decir, determinar los mecanismos neurobiológicos
del dolor, de manera de poder crear terapias específicas.
La propensión a presentar dolor neuropático y los ge-
nes involucrados
Tanto la propensión a experimentar dolor neuropático
como la duración de éste en respuesta a una lesión en el
tejido neural puede estar regulada por diferentes proteínas
codificadas por genes específicos. En este sentido, la enzima
catecol-O-metiltransferasa (COMT), que participa en el me-
tabolismo de la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina,
al activarse, ejerce un efecto inhibitorio sobre los aferentes
nociceptivos. Asimismo, se ha observado que ciertos poli-
morfismos del receptor 1 de opioides µ (OPRM1) permiten
mayor respuesta a la morfina, en tanto que los del receptor
de melanocortina-1 (MCR1) están asociados con la disminu-
ción del dolor mediada por los opioides kappa.
Otras moléculas involucradas en la reducción del dolor son
la enzima GTP ciclohidrolasa I (GCH1) y el cofactorBH4, que in-
teracciona con las hidrolasas de las aminas en la síntesis de se-
rotonina y catecolaminas y todas las sintasas del óxido nítrico.
Conclusión
La complejidad de los mecanismos genéticos, celulares y
moleculares subyacentes que regulan el dolor neuropático
determina la necesidad de emplear un estudio multidiscipli-
nar para poder arribar a un tratamiento eficaz.
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