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DEPARTAMENTO DE CIENCIAS DE LA VIDA Y LA AGRICULTURA


CARRERA DE INGENIERÍA EN BIOTECNOLOGÍA
GENÉTICA

INFORME N°2
TEMA:
BASES MOLECULARES DE LA DISTROFIA MUSCULAR DUCHENNE
(DMD) Y DISTROFIA MUSCULAR BECKER (DMB).
INTEGRANTES:
Bedoya Fausto
Esparza Carlos
Noroña Cristina
Ramos Evelyn

NRC: 3831
SANGOLQUÍ

OCTUBRE- FEBRERO 2019


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TABLA DE CONTENIDO
1. TEMA: ............................................................................................................................................ 4
2. OBJETIVOS: ................................................................................................................................. 4
Objetivo General: .............................................................................................................................. 4
Objetivos específicos: ........................................................................................................................ 4
3. JUSTIFICACIÓN ......................................................................................................................... 4
4. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 5
Distrofia muscular ................................................................................................................................... 6
Localización ........................................................................................................................................... 6
Fenotipo................................................................................................................................................... 6
Tipo de herencia ...................................................................................................................................... 6
Clave de mapeo del fenotipo ................................................................................................................... 6
Gen/locus................................................................................................................................................. 6
Número MIM .......................................................................................................................................... 6
 Variantes alélicas .......................................................................................................................... 6
5. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA ................................................................................................... 7
Distrofia muscular tipo Dúchenme (DMD) ............................................................................................. 7
1. Generalidades ............................................................................................................................ 7
2. Síntomas de la distrofia de Dúchenme ................................................................................... 7
3. Primera descripción científica de la afección que se publicó .............................................. 9
4. Otras Características ................................................................................................................ 9
5. Correlaciones genotipo Fenotipo .......................................................................................... 10
6. Incidencia ................................................................................................................................ 11
7. Genética.................................................................................................................................... 11
 Tipo de herencia: ................................................................................................................ 11
 Mutaciones: ......................................................................................................................... 11
 Deleciones ............................................................................................................................ 11
 Expresividad variable ......................................................................................................... 12
 Heterogeneidad génica alélica .......................................................................................... 12
 Heterogeneidad génica no alélica ..................................................................................... 12
 Efecto pleiotrópico .............................................................................................................. 12
 Impronta genómica ............................................................................................................. 12
 Mosaicismo gonadal ........................................................................................................... 13
 Inactivación del X ............................................................................................................... 13
Distrofia muscular tipo Becker.............................................................................................................. 13
3

8. Generalidades .......................................................................................................................... 13
9. Síntomas de la distrofia de Becker ........................................................................................ 14
10. Primera descripción científica de la afección que se publicó ........................................ 14
Peter Emil Becker descubrió una variante de la distrofia muscular de Duchenne en la década
de 1950, específicamente en el año de 1957 donde reportó varios varones afectados en la gran
familia relacionada habían producido hijos y el patrón de pedigrí resultante era consistente con la
herencia ligada a X. , La distrofia muscular que lleva el epónimo de Becker es similar a la distrofia
muscular de Duchenne en la distribución del desgaste muscular y la debilidad, que es
principalmente proximal, pero el curso es más benigno, con una edad de inicio de alrededor de 12
años; Algunos pacientes no tienen síntomas hasta mucho más tarde en la vida (Universidad
Francisco Marroquí, 2008). ............................................................................................................... 14
11. Otras Características .......................................................................................................... 14
13. Incidencia: ........................................................................................................................... 15
14. Genética................................................................................................................................ 15
 Tipo de herencia: ................................................................................................................ 15
 Mutaciones ........................................................................................................................... 15
 Deleciones ............................................................................................................................ 16
 Expresividad variable ......................................................................................................... 16
 Heterogeneidad génica alélica .......................................................................................... 16
 Efecto pleiotrópico .............................................................................................................. 16
 Impronta genómica ............................................................................................................. 17
 Mosaicismo gonadal ........................................................................................................... 17
 Inactivación del X ............................................................................................................... 17
6. CONCLUSIONES ......................................................................................................................... 18
7. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................................... 18
4

1. TEMA:

Bases moleculares de distrofia muscular Dúchenme (DMD) y distrofia muscular Becker


(DMB).

2. OBJETIVOS:

Objetivo General:
 Identificar las interferencias biológicas y bases moleculares que rigen la herencia
monogénica de distrofia muscular Dúchenme (DMD) y distrofia muscular Becker
(DMB).

Objetivos específicos:
 Recopilar las características generales de la distrofia muscular.
 Investigar acerca del tipo de herencia asociada a DMD y DMB.
 Comparar la información bibliográfica de la distrofia muscular con un artículo
científico.

3. JUSTIFICACIÓN

La distrofia muscular DMD y DMB son enfermedades hereditarias que causan una
debilidad y perdida de la masa muscular. Dependiendo del tipo, estas aparecen en diferentes
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etapas de la vida de la persona que la posee. Independientemente del tipo que sea, todas las
formas de distrofia muscular tienen como consecuencia la inhabilitación de caminar (National
Institutes of Health, 2018).

En el campo de la investigación se comporta como una línea de estudio ya que se ha obtenido


datos de incidencia de 1 en 3.500 varones. Los análisis que se han dado es en la forma de
herencia que posee la enfermedad, siendo las hijas heterocigóticas, con la característica de ser
portadoras, las cuales transmiten a su descendencia la enfermedad con una probabilidad del
50% (Campellone, 2016).

4. INTRODUCCIÓN
 Las distrofias musculares se producen por una mutación en el gen DMD que codifica
la proteína distrofina.

El gen DMD es el gen humano mas gran conocido pues tiene 2.300 kb, codifica un ARNm de
aproximadamente 16 kb, por lo tanto una proteína de al menos 500 kD (Wood et.al., 1987).
Este gen brinda instrucciones para producir una proteína llamada distrofina, la cual se halla en
músculos y es esencial para el desenvolvimiento mecánico del músculo esquelético
suministrándole fuerza para realizar funciones motoras (Worton, 1994), también interviene en
músculos cardiacos, y se ha encontrado pequeñas porciones de distrofina en el cerebro.
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Distrofia Localización Fenotipo Tipo de Clave de Gen/locus Número


muscular herencia mapeo del MIM
fenotipo
Becker Xp21.2-p21.1 Distrofia Recesiva ligada 3 DMD 300376
muscular de al cromosoma
Becker X
Dúchenme Distrofia 310200
muscular de
Dúchenme

Tabla 1. Ubicación del gen DMD

Imagen 1: Exones del gen DMD, un total de 79

 Variantes alélicas

Para el gen DMD, dentro del OMNI se describen 86 ejemplos de variantes alélicas todas
muestran un fenotipo similar pero con mutaciones diferentes, podemos destacar los siguientes
casos:

 La distrofia muscular Duchenne acompañada de retraso donde se encontraron rastros


muy débiles de distrofina por mutaciones puntuales que dan una terminación prematura
de la proteína es decir la cantidad insuficiente de distrofina en todas las fibras
musculares acompañado de retraso por la pérdida de la proteína en el cerebro. Tambien
se observa una mutación C-terminal lo que sugiere una participación de esta región en
el deterioro cognitivo.
 La distrofia muscular intermedia, la cual involucra un fenotipo entre Duchene y Becker,
en la cual se detectó una deleción de 2 nucleótidos adenina y guanina en la posición 382
del exón 3 lo que condujo a una equivocación en el marco de lectura.
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 La distrofia muscular de Duchenne donde se identificó un paciente con distrofia


ocasionada por una sustitución de citosina por timina dando origen a un codón de parada
en el exón 4 posición 85.
 La distrofia de cardiomiopatía dilatada 3Bm donde se hallo una mutación en la base
adenina a guanina en el nucleótido 1043, lo cual cambio una treonina por una alanina
en la poción de aminoácido 279 para la molécula de distrofina, lo cual nos indica que
se perderá la composición de la membrana del miocardio y su función contráctil.

5. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

Distrofia muscular tipo Dúchenme (DMD)

1. Generalidades
 Sinonimia: Pseudohipertrofia progresiva tipo Dúchenme.
 Ubicación: Xp21.2-p21.1
 Edad de inicio: alrededor de los 3 años
 Tipo de herencia: Recesivo ligada al cromosoma X

2. Síntomas de la distrofia de Dúchenme


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El desarrollo de la DMD es bastante predecible, los niños que presentan esta enfermedad
muchas veces aprenden a caminar tardíamente, a la edad preescolar tienden a caerse con
frecuencia, tienen problemas para subir escaleras, levantarse del suelo o para correr, tienden a
saca su barriga y empujar los hombros hacia atrás para mantener el equilibrio, tienen dificultad
para levantar los brazos y a medida que pasa el tiempo dejan de caminar, si se desea realizar
actividades que involucran los brazos, las piernas o el tronco se requerirá de ayuda o de apoyo
mecánico.

Son evidentes ciertos síntomas como:

 Retraso psicomotriz: tienen problemas de lenguaje, problemas de aprendizaje,


comportamiento de espectro autístico.
 Debilidad muscular: sus extremidades se desarrollan con poca fuerza, para levantarse
del suelo, muchos niños, utilizan la maniobra de Gower, donde tienen que utilizar sus
manos para empujarse desde el suelo y apoyarse a lo largo de sus piernas para poder
ponerse de pie.
 Dificultad para saltar, correr o subir escaleras: sus tobillos, rodillas, y caderas son
rígidas, las articulaciones se endurecen y contraen.
 Caídas frecuentes
 Pantorrillas con desarrollo exagerado (pseudohipertrofia)
 Camina con marcha de pato y con postura lordótica lumbar.
 Lordosis: encorvamiento de la espina lumbar y cervical.
 Escoliosis: encorvamiento tridimensional de la espina dorsal.
 Debilidad del músculo cardíaco(cardiomiopatía) pudiendo desencadenarse una
insuficiencia cardíaca mortal.
 Disfunción respiratoria: incrementa el riesgo de infecciones y dificultades para toser,
una gripe puede convertirse en neumonía.

(Faros, 2014)
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Imagen 2: Fenotipo del Síndrome


de Dúchenme

3. Primera descripción científica de la afección que se publicó

Las bases moleculares de la distrofia muscular de Dúchenme, se descubrieron en los años


ochenta, después de haber analizado a un paciente que presentaba una deleción en el
cromosoma X lo cual originaba DMD, enfermedad granulomatosa crónica, retinitis pigmentosa
y fenotipo Mc Leod. Esto permitió la identificación del gen de la distrofina, DMD (locus
Xp21.2), que provoca la ausencia de la proteína distrofina encargada de mantener la fibra
muscular, es importante ya que si se pierde provoca daño del sarcolema ante el estrés mecánico,
pérdida del homeostasis del calcio intracelular y, finalmente, degeneración de la fibra, que es
sustituida por tejido fibroadiposo (Camacho, 2014).

4. Otras Características

Los pacientes con este tipo de distrofia tienden a perder sangre en aumento durante una cirugía
en comparación con los pacientes sin DMD, esto se da debido a que las plaquetas de DMD
tenían una agregación más lenta en respuesta al colágeno con cambios de forma extensos y una
adhesión plaquetaria reducida en condiciones de flujo, en general se pudo afirmar que estas
plaquetas tienen un citoesqueleto desorganizado debido a la distrofina Dp71 disfuncional, y
también manifiestan una hiperactividad de Gs con una reactividad reducida del colágeno
plaquetario, lo que puede resultar en un aumento del sangrado durante la cirugía. (Labarque,
2008)

Información recuperada del OMIM DISTROFIA MUSCULAR, TIPO DUCHENNE; DMD,


sitio otras características.
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5. Correlaciones genotipo Fenotipo

Según el estudio del segmento de DNA, DXS164, es una deleción propia de la distrofia,
mediante estudios se ha observado con qué frecuencia esta delecion provoca DMD y BMD, de
un total de 1346 casos, se determinó que la delecion estaba presente en el 6,5% es decir 88
persones de los cuales 54 tenían DMD y correspondían a personas con casos familiares, 32
fueron casos esporádicos de DMD y 2 poseían BMD. Las eliminaciones en el locus DMD son
frecuentes e inusualmente grandes pues la mayoría de ellas son de alrededor 137 kb. El hecho
de que la eliminación de DXS164 se encontró también en 2 casos de BMD indicó que la DMD
y la BMD son alélicas o están muy relacionadas. Por otra parte, se encontró que una delecion
muy similar que provoca BMD por lo que se determinó que existe una región propensa a la
delecion ubicada en la mitad distal del gen, lo que provoca DMD y BMD. A pesar de esto
existen nuevos hallazgos como la delecion ubicada en la región pXJ que causa BMD. De esta
manera se asegura que DMD ocasiona bajos niveles o ausencia de distrofina (la mayoría no
posee la proteína) mientras que BMD provoca una cantidad anormal (la proteína generalmente
esta acortada ), es decir que para el marco de lectura en el caso de BMD este permanece intacto
a pesar de que se ha perdido un segmento codificante del gen, mientras que en DMD la
molécula obtenida del marco de lectura es degradada rápidamente, por lo que existe una
correlación entre el fenotipo y el tipo de delecion mas no con el tamaño de la delación.
(Paciente con DMB levemente afectado posee una delecion de 110kb)

Se ha encontrado casos únicos que padecen DM (distrofia miotonica, enfermedad hereditaria


autosómica dominante), donde la progenitora posee 160 repeticiones de CTG y es levemente
afectada con hijos más gravemente afectados que poseen 650 repeticiones, lo que implica una
mutación dinámica, sin embargo, dicho caso también está afectado por DMD era aislada y no
se encontraron mutaciones por lo que estos pacientes pueden representar un mosaico somático.

En pacientes con DMD los electrorretinogramas se hallaron anormales por esta razón al analizar
se encontró que la proteína distrofina tiene tres isoformas que se expresan en la retina Dp427,
Dp260 y Dp70. Especialmente la mutación en la isoforma Dp260, tanto en ratones como en
humanos, influían en esta anormalidad que desenfadaría enfermedades asociadas con la retina
debido a esta mutación.

El retraso mental en pacientes que presentan DMD y BMD se detectaron, en el caso BMD que
tenían mutaciones que afectaban significativamente a la expresión de ARNm Dp71, una
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isoforma de distrofina en el cerebro, así como mutaciones ubicadas en los exones 75 y 76.
Mutaciones aguas arriba del exón 62 (con fenotipo DMD).

Ahora bien, una mutación en el exón 1 del gen DMD se asocia principalmente con un fenotipo
de Becker leve. Los estudios que abarcaron desde el exón 1 hasta el 9 de la isoformas de DMD
encontraron que en el exón 6 hay dos sitios alternativos para la iniciación de la traducción que
da como resultado la producción de una proteína más corta de 60 kD. Los primeros 5 exones
de DMD no son necesarios para mantener función proteica significativa. Sin embargo, las
mutaciones en exones aguas abajo del exón 5 producirían la forma más grave de distrofia
muscular. ( Gurvich et al. 2009)

6. Incidencia

La frecuencia en poblaciones se presenta en esta enfermedad de 21 por 100.000 nacidos vivos,


con una incidencia en de 1 por cada 3.300 varones, lo cual habitualmente aparece antes de los
3 años de edad y la víctima es presidida por la edad de 12 años, al ser una enfermedad agresiva,
una vez que inician contracturas de articulaciones y la escoliosis; la gravedad de la misma puede
provocar la muerte a los 20 años (Quinlivan, 2009).

7. Genética
 Tipo de herencia:

Recesiva ligada al sexo

 Mutaciones:

Dos tercios de las mutaciones de uno o muchos exones en el gen de distrofina. Delección de
DMD suele dar como desplazamiento del marco de lectura. La duplicación parcial del gen
DMD es responsable del 6 al 7% de las mutaciones que causan la distrofia muscular de
Dúchenme. Según White et al. (2006) identificaron al menos 118 duplicaciones en el gen
DMD de entre más de 230 pacientes con DMD. Además, se identificó una mutación puntual en
el intrón 2 del gen de DMD en un niño, que crea una secuencia de consenso de dinucleótido
AG para un sitio aceptor de corte y empalme

Las principales consecuencias de las mutaciones en los sitios de empalme son la omisión de
exón y la activación del sitio de empalme críptico.

 Deleciones
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El tipo más común de mutación causante de enfermedad del gen DMD es la eliminación de 1 o
más exones, identificados en aproximadamente 60 a 65% de los pacientes. La deleción parcial
del gen o la duplicación en el gen DMD representan aproximadamente el 65% de los casos de
distrofia muscular de Dúchenme. El intrón 44, que tiene 160-180 kb de longitud, es, por
ejemplo, el sitio de un punto de corte en aproximadamente 30% de todas las deleciones de DMD

 Expresividad variable

En un estudio se analizó 99 portadoras de mutaciones DMD se encontraron que 11 portadores


(10%) cumplían los criterios para la miocardiopatía dilatada. Estos portadores fueron en
promedio mayores, más sintomáticos y más a menudo tenían hipertensión, disnea de esfuerzo
y dolor en el pecho en comparación con los portadores de la mutación sin DCM. Los hallazgos
sugieren que las portadoras de una mutación pueden desarrollar anomalías cardíacas
progresivas y deben someterse a una evaluación cardíaca de rutina, preferiblemente por
ecocardiología. (Schade van Westrum et al., 2011)

 Heterogeneidad génica alélica

El síndrome de Becker y Miocardiopatía dilatada

 Heterogeneidad génica no alélica

De acuerdo a un estudio realizado por Moser y Emery (1974) , algunas hembras heterocigotas
tenían una miopatía similar a la distrofia muscular autosómica recesiva de la cintura del
miembro. Gen CAPN3 , ubicado en el cromosoma 15q15.1

 Efecto pleiotrópico

Los pacientes con DMD como parte del fenotipo pueden presentar retraso mental, explicado
porque según Chamberlain et al. (1988) se encontró un ARNm de la distrofina en el cerebro.
31% tenía un coeficiente de inteligencia completo (FIQ) de Wechsler inferior a 75 y que solo
el 24% tenía niveles de cociente intelectual apropiados. Dependía de las delecciones distales
tenían más probabilidades de tener retraso mental que aquellos con delecciones proximales
(Bushby et al. ,1995) .

 Impronta genómica

Se puede observar este interferencia en un estudio realizado por Mercier et al. (2013) en el cuál
se analizó las características de 26 mujeres portadoras de mutaciones patógenas en el gen DMD
que fueron derivadas para los síntomas relacionados con el trastorno. Los síntomas iniciales
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incluyeron debilidad muscular significativa, en su mayoría alrededor del 80%, intolerancia al


ejercicio un 27%. La disfunción cardíaca estaba presente en el 19% y el deterioro cognitivo en
el 27%. Esto indica que las mujeres portadoras pueden tener síntomas pueden tener síntomas.

 Mosaicismo gonadal

Un posible ejemplo de mosaicismo gonadal para el locus DMD fue según Wood y McGillivray
(1988) , al describir una familia en la que una antepasada de un individuo con distrofia
muscular Dúchenme parecía haber transmitido 3 tipos distintos de cromosoma X a su
descendencia. Los autores mencionan que en este fue un fenómeno mosaicismo germinal

 Inactivación del X

En el estudio de Yoshioka et al. (1998) se revisó la inactivación de X en 5 portadores


asintomáticos y 32 controles femeninos. El noventa y dos por ciento eran heterocigotos para la
repetición de CAG en el gen del receptor de andrógenos. Todos los portadores que se
manifestaron mostraron 70 a 93%.

Distrofia muscular tipo Becker

8. Generalidades
 Sinonimia: Pseudohipertrofia progresiva tipo Becker.
 Ubicación: Xp21.2-p21.1
 Edad de inicio: alrededor de los 12 años.
 Tipo de herencia: Recesivo ligada al cromosoma X
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9. Síntomas de la distrofia de Becker

Se han descrito varias características clínicas relacionadas a esta enfermedad, las principales
son intolerancia al ejercicio que se presenta con calambres y mioglobinuria asociada a un
aumento en los niveles séricos de creatina quinasa que indica una lesión muscular, también se
pueden ver casos de pacientes con esquizofrenia o retraso mental, otra de las afecciones típicas
de la enfermedad es la cardiomiopatía inducida por enterovirus.

 Cardiomiopatía de inicio tardío: insuficiencia cardiaca, ritmos cardíacos anormales,


paro cardíaco.
 Rabdomiólisis: caracterizado por la desestructuración y posterior necrosis del músculo
esquelético.
 Mialgia: dolores musculares consisten en dolores o molestias que pueden afectar a uno
o varios músculos del cuerpo
 Mioglobinuria: la expulsión de mioglobina a través de la orina. Orina tenga un aspecto
más oscuro del normal
 Retraso mental: genera anomalías en el proceso de aprendizaje entendidas como la
adquisición lenta e incompleta de las habilidades cognitivas durante el desarrollo
humano que conduce finalmente a limitaciones sustanciales en el desarrollo corriente.
(Minetti C, 1993)

10. Primera descripción científica de la afección que se publicó

Peter Emil Becker descubrió una variante de la distrofia muscular de Duchenne en la


década de 1950, específicamente en el año de 1957 donde reportó varios varones afectados
en la gran familia relacionada habían producido hijos y el patrón de pedigrí resultante era
consistente con la herencia ligada a X. , La distrofia muscular que lleva el epónimo de Becker
es similar a la distrofia muscular de Duchenne en la distribución del desgaste muscular y la
debilidad, que es principalmente proximal, pero el curso es más benigno, con una edad de inicio
de alrededor de 12 años; Algunos pacientes no tienen síntomas hasta mucho más tarde en la
vida (Universidad Francisco Marroquí, 2008).
11. Otras Características

(Zatz, 1993) describieron un pedigrí instructivo en el que 4 de 5 pacientes adultos con


DMO también tenían esquizofrenia o trastornos del espectro relacionados. Consideraron 2
hipótesis alternativas: la existencia de un locus de susceptibilidad para las enfermedades
mentales en Xp21; o la posibilidad de que estos trastornos psiquiátricos se deban a una
anomalía en la expresión del gen de la distrofina en el cerebro.
Estudiaron 24 pacientes con DMO. El retraso mental, definido como un CI total menor o
igual a 75, estuvo presente en 6 de los 24 (25%). El nivel medio de CI en todo el grupo de
DMO fue de 88,2. Todos los pacientes con CI mayor de 75 no presentaron deleciones en
las secuencias reguladoras Dp140. Se encontró una deleción que incluye la región
reguladora Dp140 en 5 de los 6 pacientes con retraso mental (Bardoni, 1999).
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12. Correlaciones genotipo Fenotipo

(Gurvich, 2008) notaron que algunas mutaciones en el sitio de empalme en el gen DMD (ver
300377.0080) puede dar como resultado la inclusión de secuencias intrónicas en la
transcripción, denominadas 'pseudoexones'. La cantidad de transcripción que contiene
pseudoexón relativa a la transcripción de tipo salvaje depende de la eficiencia del sitio de
empalme novedoso creado por la mutación. En el músculo de un paciente con DMO, un nivel
significativo de transcripción de tipo salvaje estuvo presente (13% de la encontrada en el
músculo de control), mientras que en el músculo de un paciente con DMD, no se detectó
transcripción de tipo salvaje, lo que sugiere que la diferencia en la gravedad de la enfermedad
entre la DMO y La DMD podría explicarse por la eficiencia diferencial en la función del sitio
de empalme inducido por mutación. Los estudios en cultivos de células musculares mutantes
mostraron que el tratamiento con oligonucleótidos antisentido contra secuencias de pseudoexón
podría dar lugar a la expresión de distrofina de tipo salvaje de longitud completa.

(Davies, 1998) analizaron más de 300 pacientes que sufrían distrofia muscular de Duchenne o
Becker y llegaron a la conclusión de que la gravedad del fenotipo no podía correlacionarse con
el tamaño de la deleción. Un paciente con DMO levemente afectado tenía una eliminación de
al menos 110 kb, incluidos los exones eliminados en muchos pacientes con DMD. (Monaco,
1988) proporcionó una explicación para las diferencias fenotípicas entre la DMD y la DMO:
aunque no parece haber diferencias fundamentales en el tamaño de las deleciones en las 2
formas de enfermedad, las deleciones en la DMD causaron cambios de marco, mientras que las
de la DMO no lo hicieron. Este hallazgo es consistente con el hecho de que la mayoría de los
pacientes con DMD no tienen distrofina en el músculo, mientras que los pacientes con DMO
tienen una variedad anormalmente corta (o, en 1 caso, una variedad anormalmente larga) de
distrofina. Presumiblemente, la proteína distrofina que se forma es funcional, aunque no
completamente.

13. Incidencia:

En un estudio prospectivo de 12 años en la región de Campania en el sur de Italia,


(Nigro, 83) encontraron una incidencia de DMO de 3.2 por 100,000.

14. Genética
 Tipo de herencia:

Recesiva ligada al cromosoma X

 Mutaciones
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Esta enfermedad es causada por una mutación en el gen que codifica la distrofina (DMD) en el
cromosoma Xp21 Es similar a la distrofia de Duchenne, respecto al desgaste muscular y a la
debilidad, sin embargo, esta es más benigna normalmente aparece a los 12 años, pero algunos
pacientes presentan síntomas más tarde, sin embargo, produce un grado de deterioro mental y
la muerte en la cuarta o quinta década de vida (Orphannet, 2017).

 Deleciones

Aproximadamente el 80% de los pacientes con Becker tienen deleciones en el gen de la


distrofina, la mayoría de los cuales corresponden a un múltiplo exacto de codones, de modo
que se produce una distrofina parcialmente funcional de secuencia alterada (Molano &
Montero, 2015).
Deleción homocigótica de los exones 45 a 55 del gen DMD, predicción de una eliminación en
marco de 593 residuos.

 Expresividad variable

Se han determinado diferentes casos para esta enfermedad (Bardoni, 1999)mostraron una
paciente con BMD nacida de padres consanguíneos que no desarrollo anomalías cardiacas, por
otro lado se tiene pacientes que han requerido de trasplante cardiaco para tratar la
miocardiopatía desarrollada por la enfermedad (Bardoni, 1999).
Otro ejemplo lo demuestra (Camacho, 2014)quien describe 4 de5 pacientes adultos con BMD
tienen esquizofrenia o trastornos relacionados como retraso mental que existe en un 25% de
los pacientes que sufren esta afección (Campellone, 2016).
(National Institutes of Health, 2018) mencionó el ejemplo dos hermanos con deleciones
heredadas idénticas en un solo exón del gen DMD, donde el hermano menor padecido BMD y
el hermano mayor no lo desarrollo. Parece que algún factor adicional precipitó la expresión de
la enfermedad en el hermano menor.

 Heterogeneidad génica alélica

La Distrofia muscular de Becker (DMB) presentan gran heterogeneidad de mutaciones en


el gen de la distrofina, localizado en el brazo corto del cromosoma X, en la banda Xp21
(Beggs, 1991).
Se ha encontrado la vinculación alélica de dos formas de distrofia musculas la BMD de
Becker con la secuencia DXS7 ( X = cromosoma X, S = segmento, 7 = secuencia de
delineación) el cual se ubica en el cromosoma X en p11 y p11.3 (Faros, 2014).

 Efecto pleiotrópico
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Retraso mental, que se da en el cerebro puede deberse a la ausencia o deleciones en las


secuencias reguladoras de Dp140, una isoforma de la distrofina. Dp140 está codificado por un
exón alternativo 1 ubicado dentro del intrón 44. El análisis de secuencia y la evaluación del
peso molecular de la proteína sugieren que el punto de inicio de la traducción de Dp140 podría
estar ubicado en el exón 51 (Alessandra Bardoni, 1999).
La cardiomiopatía, que afecta al corazón inducida por enterovirus, mediante estudios realizados
en ratones se pudo determinar que la deficiencia de distrofina provoca una liberación más
eficiente del virus de los miocitos deficientes en distrofina (Didging Xiong, 2002).

 Impronta genómica

Se puede observar este interferencia en un estudio realizado por (Bardoni, 1999) en el cual se
analizó las características de 26 mujeres portadoras de mutaciones patógenas en el gen DMD
que fueron derivadas para los síntomas relacionados con el trastorno. Los síntomas iniciales
incluyeron debilidad muscular significativa, en su mayoría alrededor del 80%, intolerancia al
ejercicio un 27%. La disfunción cardíaca estaba presente en el 19% y el deterioro cognitivo en
el 27%. Esto indica que las mujeres portadoras pueden tener síntomas pueden tener síntomas
(Alliance of Genome Resource, s.f.).

 Mosaicismo gonadal

Los eventos de mosaicismo gonadal se han informado en la literatura con una frecuencia
hasta del 20% posibles eventos de mosaicismo gonadal, los cuales consisten en la
presencia de una mutación de novo en el gen de la distrofina, que está sólo en algunos de
los gametos, mientras que otros portarán un gen de la distrofina normal (Fonseca, Solva, &
Mateus, 2008).

 Inactivación del X
El 92% de las portadoras de DMD son asintomáticas Y el 8% son portadoras sintomáticas y en
ellas pueden evidenciarse rasgos clínicos y pueden expresar la enfermedad a causa de la
lyonización del cromosoma X n la mujer sólo uno de los cromosomas X es activo, mientras que
se produce una inactivación del cromosoma X paterno normal en una gran proporción de células
embrionarias; consecuentemente en las mujeres existe un mosaico de células y, concretamente
en las portadoras de DMD, hay líneas celulares relacionadas con el cromosoma X portador del
gen de la enfermedad y con el X sano
18

6. CONCLUSIONES
 Se identificaron las diferentes interferencias biológicas y bases moleculares que
rigen la herencia monogénica de distrofia muscular Dúchenme (DMD) y distrofia
muscular Becker (DMB) tomando en cuenta las siguientes: Mutación de Novo,
deleción, expresividad variable, mosaicismo germinal, entre otros; que pueden
afectar a los patrones de herencia mendeliana.
 Las Distrofias musculares de Duchenne y de Becker presentan un patrón de
herencia, recesivo ligado al X.
 La distrofia muscular de Becker es una variante alélica de DMD.
 Las mujeres que son portadoras presentan un 8% de presentar rasgos leves de la
enfermedad, a causa de la inactivación del cromosoma X.

7. BIBLIOGRAFÍA

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8. Artículo científico

Predecir la severidad del fenotipo es un desafío debido a dos hechos. En primer lugar, la
posible alteración genética causal detectada es una mutación sin sentido no reportada. En
segundo lugar, la observación fenotípica muy temprana del paciente dio lugar a una prueba
genética y patológica temprana, antes de la aparición de los síntomas típicos de DMD /
DMO. No es posible discriminar entre la DMO y la DMD según las características clínicas,
ya que el paciente tiene solo 4 años de edad. Los análisis in silico de la estructura de la
proteína apoyan la patogenicidad de la mutación, pero no pueden proporcionar información
sobre la gravedad de la enfermedad. En este caso, sobre la base de los resultados de la
inmunohistoquímica de distrofina, creemos que la mutación p.Asn76Ile probablemente
conduce a la DMO, pero el fenotipo claramente debe ser reevaluado a lo largo del tiempo
sobre una base clínica. Como la mutación es una mutación puntual de novo para fines de
asesoramiento, debe tenerse en cuenta un riesgo de recurrencia del 2%. Desde el punto de
vista del análisis genético molecular, nuestros resultados resaltan la importancia de las
pruebas confirmatorias de los resultados de MLPA de eliminación de un solo exón.