You are on page 1of 305

MANUAL

DE RADIOFARMACIA
J. MALLOL
Especialista en Radiofarmacia
Academia Iberoamericana de Farmacia

MANUAL
DE RADIOFARMACIA

ERRNVPHGLFRVRUJ
© J. Mallol, 2008

Reservados todos los derechos.

«No está permitida la reproducción total o parcial de este libro,


ni su tratamiento informático, ni la transmisión de ninguna
forma o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico,
por fotocopia, por registro u otros métodos, sin el permiso
previo y por escrito de los titulares del Copyright.»

Ediciones Díaz de Santos


E-mail: ediciones@diazdesantos.es
Internet://http:www.diazdesantos.es

ISBN: 978-84-7978-854-4
Depósito legal: M. 5.797-2008

Diseño de cubierta: Ángel Calvete


Fotocomposición e impresión: Fernández Ciudad
Encuadernación: Rústica - Hilo
Impreso en España
Índice

Prefacio .................................................................................... XVII

Prólogo ..................................................................................... XXI

1. Generalidades .................................................................... 1
1.1. Productos radiofarmacéuticos y radiofármacos ......... 1
1.2. Utilización clínica de los radiofármacos .................... 2
1.2.1. Exploraciones diagnósticas por la imagen ...... 2
1.2.2. Exploraciones diagnósticas sin imagen ........... 3
1.2.3. Radioterapia metabólica .................................. 4
1.3. Características de los radiofármacos ............................ 4
1.3.1. Inercia metabólica ........................................... 5
1.3.2. Afinidad por el órgano diana ........................... 5
1.3.3. Vida media efectiva corta ................................ 6
1.3.4. Disponibilidad ................................................. 6
1.3.5. Emisión radiactiva adecuada ........................... 7
1.4. Mecanismos de acción de los radiofármacos ............. 8
1.4.1. Fagocitosis y bloqueo capilar .......................... 8
1.4.2. Secuestro celular ............................................. 9

VII
VIII MANUAL DE RADIOFARMACIA

1.4.3. Cambio iónico ................................................. 9


1.4.4. Simple difusión ............................................... 9
1.4.5. Integración bioquímica o farmacológica ......... 10
1.4.6. Analogía estructural ........................................ 10
1.4.7. Proceso activo ................................................. 10
1.5. Conservación y degradación de radiofármacos .......... 11
Bibliografía .......................................................................... 12
2. Producción de radionúclidos. Generadores .................... 13
2.1. Introducción ............................................................... 13
2.2. Producción de radionúclidos en reactor nuclear ......... 13
2.2.1. Activación neutrónica ..................................... 14
2.2.2. Reacción de fisión ........................................... 15
2.3. Ciclotrón ..................................................................... 15
2.4. Dianas ......................................................................... 16
2.5. Fundamentos del generador de radionúclidos ............ 17
2.6. Generadores de radionúclidos .................................... 18
2.6.1. Generador de 113Sn/113mIn ................................. 18
2.6.2. Generador de 68Ge/68Ga ................................... 19
2.6.3. Generador de 87Y/87mSr .................................... 19
2.7. Generadores utilizados en radiofarmacia ................... 20
2.7.1. Generador de 99Mo/99mTc ................................. 20
2.7.2. Generador de 81Rb/81mKr .................................. 24
2.8. Control de calidad del generador de 99Mo/99mTc ........ 24
2.8.1. Control físico-químico .................................... 25
2.8.2. Aspectos radiológicos ..................................... 26
2.8.3. Control biológico ............................................. 29
Bibliografía .......................................................................... 31
3. Síntesis de moléculas marcadas ....................................... 33
3.1. Trazadores radiactivos de uso in vivo e in vitro ......... 33
ÍNDICE IX

3.2. Técnicas de marcaje ................................................... 34


3.2.1. Síntesis in vitro ................................................ 34
3.2.2. Síntesis in vivo ................................................. 35
3.3. Degradación y conservación de trazadores ................ 35
3.4. Marcaje de moléculas con radioyodo ........................... 37
3.4.1. Isótopos de radioyodo utilizados ..................... 37
3.4.2. Reacciones de marcaje con radioyodo ............ 38
3.5. Métodos de purificación tras el marcaje ..................... 40
3.6. Degradación y conservación de trazadores radioyoda-
dos .............................................................................. 41
3.7. Marcaje de moléculas con tecnecio. Propiedades gene-
rales del 99mTc ............................................................. 41
3.7.1. Características físicas ...................................... 42
3.7.2. Disponibilidad ................................................. 42
3.7.3. Flexibilidad ...................................................... 42
3.8. Preparación de radiofármacos tecneciados ................. 43
3.8.1. Indicaciones generales para el marcaje con tec-
necio [99mTc] .................................................... 44
3.8.2. Equipos reactivos ............................................ 45
3.8.3. Pertecneciato [99mTc] de sodio ......................... 47
3.8.4. Incubación ....................................................... 48
3.8.5. Reacción de marcaje ........................................ 48
3.8.6. Control de calidad ........................................... 49
3.8.7. Dispensación ................................................... 51
3.9. Marcaje con indio [111In] ............................................ 51
Bibliografía .......................................................................... 52

4. Control de calidad de radiofármacos .............................. 53


4.1. Formas farmacéuticas ................................................. 53
4.2. Controles físico-químicos .......................................... 54
4.2.1. Estado físico del radiofármaco ........................ 54
X MANUAL DE RADIOFARMACIA

4.2.2. Tamaño y número de partículas ...................... 54


4.2.3. pH .................................................................... 56
4.2.4. Tonicidad de las preparaciones inyectables .... 57
4.3. Controles radiológicos ................................................ 57
4.3.1. Concentración radiactiva ................................. 57
4.3.2. Pureza radionucleídica .................................... 58
4.3.3. Pureza radioquímica ........................................ 59
4.3.4. Actividad específica ........................................ 63
4.4. Controles biologicos ................................................... 64
4.4.1. Esterilidad ........................................................ 64
4.4.2. Apirogenicidad ................................................ 65
4.4.3. Toxicidad ......................................................... 66
4.4.4. Ensayo de biodistribución ............................... 67
4.5. Controles industriales y hospitalarios ........................ 67
4.6. Pureza radioquímica de radiofármacos tecneciados ... 68
4.7. Reacciones adversas a los radiofármacos ................... 72
4.8. Interacciones de radiofármacos con otros medicamen-
tos ............................................................................... 73
4.9. Contraindicaciones y precauciones especiales en el
uso de radiofármacos .................................................. 75
4.10. Diseño de un nuevo radiofármaco .............................. 78
4.10.1. Biodistribución .............................................. 79
4.10.2. Mecanismo de acción .................................... 79
4.10.3. Vida media efectiva ....................................... 79
4.10.4. Toxicidad ....................................................... 79
Bibliografía .......................................................................... 81

5. Monografías de algunos radiofármacos ............................. 83


5.1. Radiofármacos yodados ............................................. 84
5.1.1. Yoduro sódico [131I, 125I, 123I] ........................... 84
5.1.2. Albúmina sérica yodada (SARI) ..................... 91
ÍNDICE XI

5.1.3. Orto yodohipurato sódico [123I, 131I] ................ 93


5.1.4. Iobenguano o metayodo bencil guanidin
(MIBG-123I, MIBG-131I) ................................... 96
5.1.5. Noryodocolesterol [131I] ................................... 99
5.1.6. Fibrinógeno [125I] ............................................. 101
5.2. Radiofármacos tecneciados ........................................ 103
5.2.1. Pertecneciato (99mTcO4–) ................................. 104
5.2.2. Albúmina sérica humana (HSA-99mTc) .......... 107
5.2.3. Radiofármacos particulados de albúmina: ma-
croagregados y microesferas de albúmina
(MAA-99mTc y MEA-99mTc) .......................... 108
5.2.4. Succímero de tecnecio (DMSA-99mTc) ....... 114
5.2.5. Radiofármacos particulados: coloides y micro-
coloides tecneciados ...................................... 116
5.2.6. Derivados del ácido iminodiacético (IDA) ... 121
5.2.7. Pentetato de tecnecio (DTPA-99mTc) ............. 123
5.2.8. Polioles de tecnecio (Gluconato-99mTc, Glu-
ceptato-99mTc) ................................................ 126
5.2.9. Derivados del ácido fosfórico ....................... 127
5.2.10. Otros radiofármacos tecneciados ................... 131
5.3. Radiofármacos de selenio [75Se] ................................. 142
5.3.1. Selenio [75Se] norcolesterol ............................. 143
5.3.2. Ácido [75Se] tauroselcólico (SeHCAT) ........... 145
5.4. Radiofármacos de indio [111In] ................................... 146
5.4.1. Pentetato de indio [111In] ................................ 147
5.4.2. Penteteotrida de indio [111In] (Octreoscan®) ... 148
5.4.3. Cloruro de indio [111In] .................................... 150
5.4.4. Oxinato de indio (111In-oxina) ......................... 151
5.5. Otros radiofármacos de uso diagnóstico .................... 152
5.5.1. Citrato de Galio [67Ga] .................................... 152
5.5.2. Cloruro de Talio [201Tl] ................................... 154
5.5.3. Cápsulas de cianocobalamina [58Co/57Co-jugo
gástrico] ........................................................... 156
XII MANUAL DE RADIOFARMACIA

5.5.4. Radiofármacos derivados de cromo [51Cr] ...... 157


5.5.5. Gases radiactivos ............................................. 159
5.5.6. Anticuerpos monoclonales .............................. 161
5.5.7. Células sanguíneas marcadas .......................... 161
5.5.8. Radiofármacos emisores de positrones ........... 165
5.6. Radiofármacos de uso terapéutico .............................. 169
5.6.1. Fosfato [32P] de sodio ...................................... 169
5.6.2. Radiofármacos analgésicos ............................. 170
5.6.3. Radiofármacos de tratamiento articular .......... 173
5.6.4. Radiofármacos para inmunorradioterapia ....... 175
Bibliografía .......................................................................... 176

6. Utilización clínica de los radiofármacos .............................. 177


6.1. Exploraciones gammagráficas .................................... 177
6.1.1. Exploraciones gammagráficas: generalidades . 177
6.1.2. Instrumentación en las exploraciones gamma-
gráficas .......................................................... 178
6.1.3. Exploraciones de hígado y bazo .................... 181
6.1.4. Exploraciones del sistema urinario ............... 184
6.1.5. Exploraciones del sistema cardiovascular ..... 186
6.1.6. Exploraciones pulmonares ............................ 188
6.1.7. Exploraciones tiroideas ................................. 191
6.1.8. Exploraciones óseas y de médula ósea .......... 192
6.1.9. Exploraciones de procesos inflamatorios y tu-
morales .......................................................... 195
6.1.10. Exploraciones del aparato digestivo .............. 195
6.1.11. Glándulas adrenales ....................................... 197
6.1.12. Exploraciones cerebrales ............................... 197
6.1.13. Otras exploraciones ....................................... 198
6.2. Exploraciones no gammagráficas con radiofármacos 199
6.2.1. Introducción .................................................... 199
6.2.2. Captación y descarga tiroidea ......................... 200
ÍNDICE XIII

6.2.3. Absorción de vitamina B12 (Test de Schilling) 201


6.2.4. Rinorrea y otorrea ............................................ 202
6.2.5. Renograma ...................................................... 203
6.2.6. Hematología nuclear ....................................... 203
6.2.7. Ferrocinética .................................................... 206
6.2.8. Absorción intestinal de calcio ......................... 206
6.3. Radioterapia metabólica por radiofármacos ............... 207
6.3.1. Generalidades .................................................. 207
6.3.2. Tratamiento de patologías tiroideas ................ 209
6.3.3. Tratamiento de policitemia vera y leucemia ... 211
6.3.4. Tratamiento intraarticular e intracavitario ....... 211
6.3.5. Tratamiento paliativo del dolor en metástasis
óseas ................................................................ 212
6.3.6. Tratamiento de tumores adrenérgicos ............. 213
6.3.7. Tratamiento del hepatocarcinoma ................... 214
6.3.8. Inmunorradioterapia ........................................ 214
Bibliografía .......................................................................... 215

7. Técnicas analíticas radioinmunológicas .............................. 217


7.1. Radioinmunoensayo (RIA): definición y concepto ..... 217
7.2. Elementos del RIA ...................................................... 218
7.2.1. Antígeno «frío» ............................................... 218
7.2.2. Anticuerpo ....................................................... 219
7.2.3. Trazador radiactivo ......................................... 221
7.2.4. Métodos de separación .................................... 223
7.3. Análisis inmunorradiométrico (IRMA) ....................... 225
7.4. Realización del radioinmunoensayo ............................ 226
7.5. Contaje de la radiactividad .......................................... 230
7.6. Cálculo y representación del RIA ............................... 231
7.7. Pruebas de validación del RIA .................................... 232
7.7.1. Paralelismo ...................................................... 232
XIV MANUAL DE RADIOFARMACIA

7.7.2. Recuperación ................................................... 234


7.7.3. Correlación ...................................................... 234
7.8. Parámetros de control de calidad en el RIA ................ 235
Bibliografía .......................................................................... 236

8. Aspectos legales de los radiofármacos ............................... 237


8.1. Evolución histórica de los radiofármacos ................... 237
8.2. Los radiofármacos como medicamentos ..................... 239
8.3. Registro de medicamentos radiofarmacéuticos ........... 241
8.4. Aspectos legales de los medicamentos radiofarmacéu-
ticos ............................................................................ 243
8.4.1. Producción industrial ....................................... 243
8.4.2. Ensayos clínicos .............................................. 244
8.4.3. Registro sanitario ............................................. 245
8.4.4. Distribución ..................................................... 246
8.4.5. Farmacopea ..................................................... 247
8.4.6. Farmacovigilancia ........................................... 248
8.4.7. Radiofarmacia hospitalaria .............................. 249
8.4.8. Otros aspectos ................................................. 250
8.4.9. Disposiciones sobre sustancias radiactivas ..... 250
8.5. Normas de buena práctica radiofarmacéutica (BPR) a
nivel hospitalario ......................................................... 252
8.5.1. Personal ........................................................... 253
8.5.2. Locales y equipos ............................................ 254
8.5.3. Preparación de radiofármacos ......................... 255
8.5.4. Control de calidad ........................................... 257
8.5.5. Documentación ................................................ 258
8.6. Principales normas legales que regulan los medica-
mentos radiofarmacéuticos y las sustancias radiacti-
vas ............................................................................... 259
8.6.1. Directivas y reglamentos comunitarios ........... 260
8.6.2. Leyes generales ............................................... 262
ÍNDICE XV

8.6.3. Reales decretos ................................................ 262


Bibliografía .......................................................................... 263

9. Apéndices ............................................................................ 265


A.1. Definiciones y unidades radiológicas ......................... 265
A.2. Conversión de unidades de actividad del sistema in-
ternacional (SI) al sistema clásico y viceversa ........... 267
A.3. Monografías de la real farmacopea española de prepa-
raciones radiofarmacéuticas (2002) ............................ 268
A.4. Características físicas de los radionúclidos empleados
en radiofarmacia ........................................................... 270
A.5. Glosario de términos farmacéuticos y definiciones ... 271

Índice analítico ........................................................................ 275


Prefacio

Mucho ha avanzado la Radiofarmacia desde que en 1989 se


publicó mi primer libro sobre esta disciplina. En aquel tiempo
su situación era muy dispar en Europa ya que había países en
los que los productos radiofarmacéuticos no tenían considera-
ción de medicamentos, y la formación en Radiofarmacia como
disciplina era igualmente dispar.
Desde entonces la situación ha cambiado. Una Directiva co-
munitaria, la Directiva 89/343/CEE, vino a extender el carácter de
medicamento a los productos radiofarmacéuticos en todos los
países, y en una reunión celebrada en Rotterdam en abril del mis-
mo año, organizada por el European Committee on Radiophar-
maceuticals de la EANM y el Consejo de Europa, se establecieron
los criterios mínimos para la formación en Radiofarmacia.
En España la Ley 25/1990, del Medicamento, recogió a los ra-
diofármacos en su articulado reconociéndolos como medicamen-
tos, y quedaron desde entonces en el ámbito de aplicación de los
Reales Decretos adoptados en el desarrollo de la citada Ley: la-
boratorios farmacéuticos, distribución, ensayos clínicos, etc. En
consecuencia, las firmas dedicadas a la distribución de productos
radiofarmacéuticos debieron transformarse en laboratorios farma-
XVII
XVIII MANUAL DE RADIOFARMACIA

céuticos, y los productos debieron solicitar su autorización como


medicamentos para poder ser comercializados en España, al igual
que en los demás países de la Unión Europea.
Por otra parte, la formación especializada en Radiofarmacia
comenzó en 1993 al ofertarse las primeras plazas para esta espe-
cialización, que aunque estaba reconocida desde 1982, no había
tenido desarrollo oficial. Desde entonces Radiofarmacia se ha
consolidado plenamente, pasando de ser una especialización de
formación básicamente no hospitalaria a ser de formación bási-
camente hospitalaria, al igual que Farmacia Hospitalaria, Análi-
sis Clínicos, Bioquímica Clínica, y Microbiología y Parasitología.
La Radiofarmacia también ha penetrado en la docencia uni-
versitaria a nivel de Licenciatura, y actualmente son varias las
Facultades de Farmacia que la incluyen específicamente como
asignatura. Situación similar se da en los países iberoamerica-
nos, en los que la Radiofarmacia se oferta en numerosas uni-
versidades y es una actividad plenamente consolidada.
Actualmente, la reciente Ley 29/2006, de 26 de julio, de ga-
rantías y uso racional de los medicamentos y productos sanita-
rios, ha supuesto el espaldarazo de la Radiofarmacia al establecer
que toda la preparación extemporánea de radiofármacos, el frac-
cionamiento de los mismos en dosis unitarias, o la preparación
no industrial de radiofármacos PET, solo puede realizarse en
una Unidad de Radiofarmacia autorizada, y bajo la responsabili-
dad de un facultativo especialista en Radiofarmacia.
Los cambios acaecidos desde 1989 en torno a los radiofár-
macos y a la Radiofarmacia no siempre han sido fáciles, y se
han encontrado resistencias en numerosas ocasiones. Pero el de-
venir de la Historia es difícil de soslayar, y la situación de los
radiofármacos y de la Radiofarmacia en España tiende a nor-
malizarse con la de los demás países de nuestro entorno, como
pretendía la Directiva 89/343/CEE antes mencionada.
Este libro va dirigido fundamentalmente a los estudiantes y
a los residentes de Radiofarmacia, e intenta aportar una visión
PREFACIO XIX

general de la disciplina y de su aplicación práctica. Por ello no


se incluye una bibliografía detallada, normalmente fuera del al-
cance de los estudiantes, sino que en cada capítulo se incluye
una relación de lecturas complementarias, normalmente basadas
en libros más asequibles a través de las bibliotecas de los cen-
tros universitarios y hospitalarios, que orientarán al que desee
profundizar más en un tema puntual.
Aunque los datos que se citan en el libro, especialmente en
los capítulos dedicados a la descripción monográfica de los ra-
diofármacos y a su utilización clínica, se basan en las mono-
grafías de Farmacopea y en la Ficha Técnica aprobada de cada
uno de los productos radiofarmacéuticos, esta obra solo tiene
carácter docente. El empleo de radiofármacos tiene que ceñirse
a los datos consignados en la monografía vigente de la Farma-
copea, y en la Ficha Técnica autorizada en cada momento.
Quizá sorprenda que las actividades se siguen expresando en
los dos sistemas de unidades, en bequerelios y en curios, al
igual que en las monografías de la USP. Esto se debe a que las
unidades tradicionales, el curio y sus submúltiplos, se siguen
utilizando profusamente, aunque las unidades oficiales en la ac-
tualidad son el bequerelio y sus múltiplos.
Quiero agradecer a mi compañera Isabel Freile, médico es-
pecialista en Medicina Nuclear, la ayuda prestada en la super-
visión la parte clínica de esta obra para dar la información ne-
cesaria al público a quien va dirigida, los estudiantes y
residentes de Radiofarmacia. Igualmente quiero agradecer a
Rafael Quesada y a Adolfo García su colaboración en la pre-
paración de las ilustraciones.
Si el libro que aparece ahora contribuye de alguna forma a
la expansión de la Radiofarmacia como disciplina sanitaria, y
facilita la formación de profesionales y especialistas, me podré
dar por satisfecho.
Dr. J. MALLOL
Prólogo

Me parece importante, para resaltar la necesidad de esta


publicación, iniciar este prólogo con la cita de Bárbara Tuch-
man: «Sin libros, la historia calla, la literatura enmudece, la
ciencia se paraliza,…». Gracias a este libro seguro que se va a
evitar que la ciencia de la Radiofarmacia se paralice en los
países de habla hispana. Sin ningún género de dudas, era nece-
sario actualizar los conocimientos existentes sobre Radiofar-
macia, debido no sólo al extraordinario avance en esta ciencia,
sino también por la necesidad de textos para la formación de es-
pecialistas.
Se ha escrito mucho sobre Radiofarmacia y su importancia,
desde que se creó dicha especialidad en nuestro país, pero he-
mos encontrado un déficit de textos en español sobre esta ma-
teria. En consecuencia, era necesario tener una obra de catego-
ría en nuestro idioma.
Este libro constituye una actualizada recopilación tanto de
los radiofármacos actualmente conocidos como de su aplicación
clínica.
Me parece muy adecuada la sistematización de la obra. Se
inicia con un primer capítulo relativo a consideraciones gene-
XXI
XXII MANUAL DE RADIOFARMACIA

rales sobre productos radiofarmacéuticos y radiofármacos; con-


tinúa con su utilización clínica tanto en exploraciones diag-
nósticas por imagen, como en las exploraciones diagnósticas sin
imagen y en radioterapia metabólica. Se consideran las pro-
piedades y características de los radiofármacos, el mecanismo
de acción de los mismos así como su conservación y degrada-
ción. Según mi modesto entender uno de los capítulos más in-
teresantes se corresponde con las monografías relativas a los
principales radiofármacos conocidos. Muy interesante también,
la utilización clínica de los radiofármacos, las técnicas analíticas
y los aspectos legales, de enorme actualidad, pues en numerosas
ocasiones se nos escapan estos datos, con la necesidad de que
existan este tipo de manuales a los que podamos acudir. Parece
oportuno la existencia de un capítulo sobre técnicas analíticas
radioinmunológicas, aun cuando, según mi entender, estas téc-
nicas han perdido importancia al existir metodología igualmente
específica, pero de menor riesgo y a coste inferior. Finaliza
con un complemento de apéndices enormemente útiles.
Para poder llegar a adquirir iniciativa científica es necesario
poseer una adecuada formación de base; aspectos y objetivos
sobradamente conseguidos en este libro. Es importante resaltar
la actualización existente sobre estas materias, valor añadido
para este libro, y que no solo es útil para el estudiante sino
para el especialista en Radiofarmacia. En este sentido, sirve
como manual que recoge la información existente hasta el mo-
mento. Es posible que hubiera sido mejor una aportación de
contenido en bibliografía más específica y extensa, por citar un
ejemplo, en los ensayos de apirogenicidad, donde se recomien-
da la técnica del LAL, remitiéndonos a la Farmacopea Europea.
Esto no implica que estas referencias bibliográficas deban de
ser exhaustivas, pues sabemos la dificultad para lograrlo.
Cuando un autor se embarca en la noble misión de escribir
un libro, la primera pregunta que se le ocurre es conocer cual es
la contribución, qué se pretende conseguir con ese manual y su
aportación, en este caso dentro del campo sanitario, para a con-
PRÓLOGO XXIII

tinuación analizar si se consiguen los objetivos previstos. A


mi entender, estos se consiguen plenamente; de cualquier forma
existen especialistas en esta materia, quienes a la larga dicta-
minarán sobre el valor y utilidad de esta obra.
Unas breves palabras para agradecer a nuestro académico
Jesús Mallol el enorme esfuerzo realizado por contribuir a que
los que nos expresamos en español podamos disponer de tan
magnífica publicación, al tiempo que comentarle que debe sen-
tirse feliz, pues el manual contribuye de forma precisa al cono-
cimiento de la Radiofarmacia como disciplina sanitaria y estoy
seguro de que va a contribuir de forma eficaz en la formación
de los futuros profesionales y especialistas de tan importante
materia.
Profesor A. RAMOS CORMENZANA
Presidente de la Academia Iberoamericana de Farmacia
1
Generalidades

1.1. PRODUCTOS RADIOFARMACÉUTICOS


Y RADIOFÁRMACOS

La utilización de isótopos radiactivos aprovechando sus es-


peciales características ha permitido avances espectaculares en
muy diversos campos de la actividad humana, desde la obten-
ción de energía hasta el control de soldaduras y la conservación
de alimentos. También se han aplicado con fines sanitarios,
posibilitando determinaciones analíticas, exploraciones diag-
nósticas y tratamientos terapéuticos muy difíciles, si no impo-
sibles, de realizar por otros métodos.
Una de las formas de utilización de compuestos radiactivos
con fines clínicos son los trazadores radiactivos in vivo, y así se
emplean en Medicina Nuclear. Estos trazadores son los medi-
camentos radiactivos o radiofármacos.
Un radiofármaco, como tal, es un medicamento que cuando
está listo para su uso, con fines diagnósticos o terapéuticos, con-
tiene uno o más radionúclidos.
Como se verá más adelante, gran parte de los radiofármacos
que se emplean actualmente son preparados en el momento de
1
2 MANUAL DE RADIOFARMACIA

su uso, debido a las características del radionúclido que se utiliza


normalmente en los radiofármacos de uso diagnóstico. Los pro-
ductos a partir de los que se preparan este tipo de radiofármacos,
denominados globalmente como productos radiofarmacéuticos,
tienen la misma consideración de medicamentos: estos productos
radiofarmacéuticos comprenden los radiofármacos propiamente
dichos (medicamentos radiactivos listos para su uso), los genera-
dores (dispositivos de los que se puede obtener un radionúclido de
vida corta a partir de otro radionúclido de viada más larga), los
equipos reactivos (preparados no radiactivos que se utilizarán para
la preparación extemporánea de un radiofármaco una vez marca-
dos con el radionúclido), y a los radionúclidos precursores (radio-
núclidos con los que se marcarán los radiofármacos de forma ex-
temporánea).
Actualmente todos estos productos tienen en los países eu-
ropeos la consideración de medicamentos, y los preparados in-
dustrialmente deben estar autorizados como especialidades far-
macéuticas.

1.2. UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS


RADIOFÁRMACOS

Los trazadores radiactivos de uso in vivo, es decir, los ra-


diofármacos, se van a utilizar normalmente en Medicina Nu-
clear con tres fines diferentes:

1.2.1. Exploraciones diagnósticas por la imagen

Son las exploraciones gammagráficas. En ellas se aprovecha


la afinidad del radiofármaco empleado por un determinado ór-
gano, el órgano diana, donde tiende a acumularse el trazador.
De esta forma se puede captar la radiación emitida por el ra-
diofármaco acumulado en el órgano diana desde el exterior del
GENERALIDADES 3

Figura 1.1. Esquema de una exploración gammagráfica. El radiofármaco


administrado se fija en el órgano diana, donde se acumula en función de la
actividad del órgano. La radiación emitida por el radiofármaco puede cap-
tarse desde el exterior y transformarse en imágenes en las que las zonas hi-
peractivas del órgano explorado aparecen como manchas «calientes», y las
zonas hipoactivas como manchas «frías».
(Tomado de J. Mallol, Radiofarmacia, Ed. McGraw-Hill/Interamericana,
1989.)

cuerpo y, con la instrumentación adecuada, se transforma en


imágenes de las que se obtiene información morfológica y fun-
cional. Las exploraciones diagnósticas por la imagen, las ex-
ploraciones gammagráficas, son las más corrientes y caracte-
rísticas en Medicina Nuclear, de tal forma que suponen más del
90% de las exploraciones realizadas.

1.2.2. Exploraciones diagnósticas sin imagen

También se denominan tests diagnósticos in vivo. En ellas se


aprovecha el comportamiento del radiofármaco en un deter-
minado compartimento biológico para poder detectarlo por la
radiación que emite y cuantificarlo, obteniendo así informa-
ción diagnóstica sobre el órgano o la función estudiada, pero sin
obtener imágenes. Ejemplos de este tipo de exploraciones son la
captación tiroidea de radioyodo, la absorción de vitamina B12
marcada con isótopos radiactivos de cobalto, la determinación
de volumen sanguíneo o plasmático, etc.
4 MANUAL DE RADIOFARMACIA

1.2.3. Radioterapia metabólica

En determinados casos se aprovecha la afinidad del radio-


fármaco por un determinado órgano para transportar hasta ese
órgano diana la suficiente radiactividad como para dar dosis te-
rapéuticas de radiación, procurando que esta sea reducida en
otros órganos. Un tratamiento muy conocido es el de algunas
patologías del tiroides con yoduro [131I].

1.3. CARACTERÍSTICAS DE LOS


RADIOFÁRMACOS

Una de las formas de utilización clínica de los medicamen-


tos radiactivos es como trazadores in vivo. Estos trazadores,
como se ha indicado anteriormente, son los radiofármacos. Los
radiofármacos son los trazadores radiactivos, de uso interno,
que se emplearán en Medicina Nuclear en exploraciones diag-
nósticas y en radioterapia metabólica.
Desde el punto de vista estructural los radiofármacos son com-
puestos que poseen en su constitución algún componente radiac-
tivo. No obstante la estructura química puede ser muy diversa, ya
que hay radiofármacos que son átomos radiactivos simples (gases
nobles radiactivos), moléculas inorgánicas (cloruro de 201Tl, citrato
de 67Ga) y moléculas más complejas (complexonas, derivados de
albúmina, anticuerpos monoclonales específicos) marcadas con
diversos radionúclidos (111In, 131I, 99mTc), e incluso células san-
guíneas (eritrocitos, plaquetas) marcadas con radionúclidos.
Los radiofármacos, o medicamentos radiactivos, se van a
emplear siempre en el interior, por lo que su utilización solo
puede justificarse por la obtención de un beneficio neto que
compense el riesgo que pueda entrañar el empleo del trazador
radiactivo por pequeño que este sea. Es decir, que de manera si-
milar a lo que sucede con los medicamentos convencionales, se
necesita un adecuado balance riesgo/beneficio.
GENERALIDADES 5

Para que el balance riesgo/beneficio esté decantado —en el


sentido de la obtención neta de un beneficio— es necesario
que el radiofármaco reúna una serie de características que ha-
gan su empleo seguro y eficaz. Estas características son:

1.3.1. Inercia metabólica

Un fármaco convencional suele tener una acción farmaco-


lógica per se, mientras que en los radiofármacos lo que se per-
sigue es que la molécula sea inerte, sin que se ejerza ninguna
acción farmacológica ni se integre en ninguna ruta metabólica,
sino que tras una fijación temporal en el órgano diana se elimi-
ne lo mas rápidamente posible. Además, normalmente se ad-
ministra a concentraciones extremadamente bajas, del orden
de 1010 M, mucho más bajas que las concentraciones que po-
drían ejercer alguna acción farmacológica.

1.3.2. Afinidad por el órgano diana

Los radiofármacos empleados tienen una afinidad por un


determinado órgano diana, que puede ser un determinado te-
jido (tejido hepático, hueso), un órgano (corazón, hígado), o
una función celular concreta (captación de yodo por el tiroi-
des, por ejemplo), de forma que tienden a acumularse en su
órgano diana permitiendo la exploración o el tratamiento que
se persigue.
La afinidad del radiofármaco por su órgano diana debe ser
lo más alta posible, tanto en exploraciones diagnósticas como
en aplicaciones terapéuticas; esto se traducirá en una mejor de-
finición de la exploración o del tratamiento, por lo que dismi-
nuye el fondo y la irradiación de otros tejidos.
6 MANUAL DE RADIOFARMACIA

1.3.3. Vida media efectiva corta

La vida media efectiva (TE /2) es la resultante de la vida


media física del radionúclido del radiofármaco (TF /2 o pe-
riodo de semidesintegración) y de la vida media biológica
del preparado (TB /2 o tiempo en el que se elimina la mitad del
compuesto administrado). La vida media efectiva resultante es
inferior a la vida media física y a la vida media biológica. Así,
para evitar una irradiación alta del paciente durante una
exploración diagnóstica, se procurará que el radionúclido ten-
ga un periodo de semidesintegración corto y que el compues-
to se elimine pronto.
La vida media efectiva, numéricamente, es el cociente entre
el producto de la vida media física por la biológica y su suma:

TB/2 × TF/2
TE /2   
TB/2  TF/2

1.3.4. Disponibilidad

Para que el radiofármaco tenga una vida media efectiva


corta uno de los requisitos es que el radionúclido sea de periodo
de semidesintegración corto, lo que impone que ese radionú-
clido sea fácilmente asequible para poder ser utilizado, ya que si
el semiperiodo es demasiado corto solo se podrá utilizar inme-
diatamente tras su producción y en las proximidades del centro
productor, lo que supone una clara limitación a su empleo.
El radiofármaco también debe ser asequible desde el punto
de vista económico para que la utilización de estos medica-
mentos sea rentable frente a otras posibilidades diagnósticas o
terapéuticas.
GENERALIDADES 7

1.3.5. Emisión radiactiva adecuada


Los radionúclidos pueden emitir radiación de tres tipos fun-
damentales: emisión de partículas , que son núcleos de helio;
partículas , con carga y masa como la del electrón, o radiación
, que es radiación electromagnética.
Los radionúclidos emisores de partículas  no se emplean
nunca para marcar radiofármacos por el alto poder ionizante de
estas partículas y por ser muy poco penetrantes, aunque se in-
vestiga la posibilidad de emplearlos en un futuro como radio-
fármacos de aplicación terapéutica. Los emisores  tampoco se
utilizan normalmente en radiofármacos de aplicación diagnós-
tica por ser también muy ionizantes, aunque se emplean en ra-
diofármacos de utilización terapéutica, y en exploraciones diag-
nósticas se emplean algunos emisores de positrones (+) de
semiperiodo muy corto.
Los radionúclidos que se prefieren en exploraciones diag-
nósticas son los emisores de radiación  por ser esta una radia-
ción electromagnética sin masa, muy penetrante y poco ioni-
zante, es decir, poco agresiva.
El radionúclido que se emplee para marcar los radiofárma-
cos destinados a realizar exploraciones gammagráficas deben
tener una energía de emisión lo suficientemente energética
como para que la atenuación del cuerpo del propio paciente no
impida captar la radiación desde el exterior del cuerpo con el
detector, pero tampoco puede ser tan energética que la radiación
emitida atraviese el cristal del detector sin interaccionar con él,
o haciendo que el colimador pierda eficiencia y que resulte pe-
ligroso de manipular. Un rango energético adecuado sería el
que oscila entre 100 y 300 KeV aproximadamente: menos de
100 KeV supone una gran atenuación por los tejidos del propio
paciente, y con más de 300 KeV de energía de emisión se ob-
tienen exploraciones de baja calidad por la pérdida de eficiencia
del detector y por la menor efectividad del colimador, además
de ser más difícil de blindar.
8 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Por lo tanto, el radiofármaco ideal de uso diagnóstico será el


que no tenga ninguna acción farmacológica, con una gran afi-
nidad por el órgano diana, con una vida media efectiva corta,
fácilmente asequible, y marcado con un radionúclido emisor de
radiación  con un fotopico entre 100 y 300 KeV. En la medida
en que un radiofármaco se aproxime a estas características se
aproximará al radiofármaco ideal.
Las características de los radiofármacos empleados en radio-
terapia son diferentes a las de los utilizados en exploraciones
diagnósticas, ya que con ellos se persigue el lograr dosis locales
de irradiación elevadas.

1.4. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS


RADIOFÁRMACOS

Como se ha indicado anteriormente los radiofármacos tien-


den a acumularse en su órgano diana debido a la afinidad que
tienen por un determinado órgano, un tipo de tejido, o una
función celular concreta. Esta fijación en el órgano diana se
realiza por diversos mecanismos de acción, entre los que des-
tacan:

1.4.1. Fagocitosis y bloqueo capilar

La fagocitosis y el bloqueo capilar son los mecanismos por


los que actúan los radiofármacos particulados. Son mecanismos
de acción muy particulares de los radiofármacos.
Si las partículas son muy gruesas, entre 10 y 90 m de diá-
metro, y se administran por vía endovenosa, producen un blo-
queo de los vasos capilares; así actúan los macroagregados de
albúmina (macrosalb o MAA) y las microesferas de albúmina
(MEA), radiofármacos tecneciados que se emplean en las ex-
ploraciones de perfusión pulmonar.
GENERALIDADES 9

Si las partículas son más pequeñas, inferiores a 1 m de


diámetro, forman una suspensión coloidal, y al ser inyectadas
son captadas por células del sistema retículo endotelial me-
diante un proceso de fagocitosis. Es el mecanismo de acción
de las suspensiones coloidales de fitato, milimicroesferas de
albúmina, sulfuro coloidal, etc., en las exploraciones hepa-
toesplénicas.

1.4.2. Secuestro celular

El bazo (en inglés spleen) es capaz de retirar del torrente cir-


culatorio a los eritrocitos una vez que han envejecido y pierden
su elasticidad. Este mismo efecto de envejecimiento se logra
mediante la desnaturalización, por lo que los eritrocitos marca-
dos con 99mTc y desnaturalizados por calor serán un buen ra-
diofármaco para realizar exploraciones esplénicas.

1.4.3. Cambio iónico

Sobre la superficie mineral y porosa de los huesos se fijan


los derivados fosfatados (pirofosfato, fosfonatos) por atraccio-
nes electrostáticas entre el radiofármaco y los cristales de hi-
droxiapatita del hueso, realizando un proceso de cambio iónico.
Es el mecanismo de acción de estos radiofármacos empleados
en exploraciones óseas, derivados de difosfonatos marcados
con 99mTc.

1.4.4. Simple difusión

El radiofármaco difunde de forma pasiva en un determinado


compartimento biológico hasta alcanzar una concentración uni-
forme en todo el espacio. Por este mecanismo la albúmina sé-
rica nativa marcada con diversos radionúclidos (99mTc, 131I), y
10 MANUAL DE RADIOFARMACIA

los eritrocitos marcados, difunden en el volumen sanguíneo y se


mantienen en el torrente circulatorio sin sufrir extravasación,
permitiendo la exploración gammagráfica del sistema cardio-
circulatorio.

1.4.5. Integración bioquímica o farmacológica

En ocasiones el radiofármaco se integra en una ruta meta-


bólica específica del órgano diana. Es la forma de actuar del
131
I-noryodocolesterol en la exploración de las glándulas adre-
nales, o la de los derivados del iobenguano (MIBG) en las ex-
ploraciones y tratamientos de feocromocitomas.

1.4.6. Analogía estructural

En este caso el radiofármaco actúa por poseer una estruc-


tura molecular y un comportamiento similar a la de un com-
puesto biológico, y actúa imitando el comportamiento de ese
compuesto al que se asemeja. Así, el cloruro de 201Tl actúa de
forma similar al ión K+ en la bomba de Na/K muscular; tam-
bién el pertecneciato es captado por el tiroides por tener una
estructura, tamaño y relación carga/masa semejante al ión yo-
duro.

1.4.7. Proceso activo

El radiofármaco se une al órgano diana por sitios específicos


de forma activa. Por este mecanismo actúan los trazadores que
se unen a receptores específicos, como las hormonas o los neu-
rotransmisores marcados, y los anticuerpos monoclonales mar-
cados, que se unen a su antígeno específico.
GENERALIDADES 11

1.5. CONSERVACIÓN Y DEGRADACIÓN


DE RADIOFÁRMACOS

Los radiofármacos, al igual que cualquier compuesto no ra-


diactivo, pueden verse alterados por diversos factores por medio
de reacciones químicas, tales como hidrólisis, oxidaciones, etc.
Pero por la misma naturaleza radiactiva del radiofármaco, ade-
más de las reacciones normales de degradación, actúan meca-
nismos de radiolisis y de desintegración.
La radiación emitida por un radionúclido, al interaccionar
con las moléculas del medio, es capaz de romperlas, induciendo
reacciones de oxidación-reducción. La interacción de la radia-
ción sobre el medio, especialmente sobre las moléculas de sol-
vente, puede dividirse en tres fases:
1. Fase física. Absorción de la radiación con ionización y
excitación de moléculas. En esta fase las moléculas de
agua resultan ionizadas.
H2O → e  H2O
2. Fase físico-química. Reaccionan los productos del agua
originando radicales libres muy oxidantes.
H2O → H  OH.
2 OH. → H2O2
e  H2O → H2O → H.  OH
3. Fase química. Los radicales libres formados actúan sobre
otras moléculas induciendo reacciones redox.
Además de este mecanismo de degradación debido al efec-
to de la radiolisis, los radiofármacos también pierden su eficacia
por decaer la radiactividad del radionúclido que los marca en
función de su periodo de semidesintegración. Así, al perder el
carácter radiactivo, un radiofármaco deja de serlo aunque en
12 MANUAL DE RADIOFARMACIA

ocasiones mantenga la misma estructura molecular, pero ya no


radiactiva.
Para aumentar la estabilidad de las preparaciones radiofar-
macéuticas se pueden añadir algunos agentes conservantes,
como aditivos. Es frecuente la adición de agentes antioxidantes,
bacteriostáticos, agentes tensoactivos, etc. Sin embargo, no se
puede retrasar la degradación del radiofármaco debida a la de-
sintegración del radionúclido.

BIBLIOGRAFÍA

1. Saha, GB: Fundamentals of nuclear pharmacy, 5.a ed. New York,


Springer-Verlag, 2004.
2. Hladik, WB; Saha, GB, y Study, KT: Essentials of nuclear medi-
cine science. Baltimore, Williams & Wilkins, 1987.
3. Welch, MJ, y Redvanly, CS: Handbook of radiopharmaceuticals,
Dordrecht, John Wiley & Sons, 1987.
2
Producción de radionúclidos.
Generadores

2.1. INTRODUCCIÓN

La radiactividad fue descubierta en 1896 por Becquerel en


minerales de origen natural, y en 1934 I. Curie y F. Joliot des-
cubrieron la producción de radiactividad artificial. Actualmen-
te la obtención de radionúclidos de forma industrial se ha
generalizado; se realiza en los reactores nucleares, o bien bom-
bardeando núcleos atómicos con partículas aceleradas en un
ciclotrón o en un acelerador lineal.
Los radionúclidos que se emplean en la preparación de los
trazadores radiactivos de uso clínico, tanto in vivo como in vi-
tro, son de producción artificial.

2.2. PRODUCCIÓN DE RADIONÚCLIDOS


EN REACTOR NUCLEAR

En un reactor nuclear se inserta el combustible de material


fisionable (235U,239Pu) en forma de barras en un bloque, inter-
calando otras barras de un material apropiado (moderador) para
13
14 MANUAL DE RADIOFARMACIA

regular el funcionamiento del reactor. En la fisión se rompe un


núcleo muy pesado en otros núcleos más pequeños con libera-
ción de neutrones y desprendimiento de energía en forma de ca-
lor, que es la que se aprovecha para la obtención de energía
eléctrica.
Los neutrones liberados durante el proceso de fisión pue-
den inducir la escisión de nuevos núcleos atómicos al interac-
cionar con ellos, pudiendo llegarse a la reacción en cadena,
base de la bomba atómica. Para evitar esta posibilidad se
absorbe el exceso de neutrones liberados en las barras de
control del moderador.
Los neutrones que se van a aprovechar para hacerlos inte-
raccionar con los núcleos de los átomos de la diana y obtener
radionúclidos artificiales son neutrones de baja energía. Los
neutrones liberados en la fisión son de alta energía (neutrones
rápidos), y se transforman en neutrones poco energéticos (neu-
trones térmicos) atenuándolos por medio de agua pesada, beri-
lio, grafito, etc., que se sitúan entre las barras de combustible y
actúan como moderadores.
Hay dos reacciones fundamentales en la obtención industrial
de radionúclidos artificiales: la reacción de fisión y la activa-
ción neutrónica.

2.2.1. Activación neutrónica

La activación neutrónica, llamada también captura de neu-


trones, consiste en que los núcleos atómicos del núclido diana
captan un neutrón térmico y emiten un fotón  para originar un
isótopo del núclido original. La actividad específica del isótopo
que se obtiene no es muy elevada por obtenerse simultánea-
mente otros isótopos del mismo elemento.
Por captura de neutrones se obtienen 98Mo → 99Mo, 50Cr →
51
Cr, etc.
PRODUCCIÓN DE RADIONÚCLIDOS. GENERADORES 15

2.2.2. Reacción de fisión

Consiste en bombardear un núcleo pesado fisionable para


romperlo en dos núcleos más pequeños con liberación de ener-
gía y de neutrones. La fisión nuclear puede producirse en un
reactor nuclear, aprovechando los neutrones liberados por el
combustible, o en un acelerador de partículas, como el ciclo-
trón, bombardeando la diana con partículas aceleradas dotadas
de alta energía.
Los radionúclidos obtenidos por fisión suelen ser de alta
actividad específica. Por fisión se obtienen 131I, 99Mo, 133Xe,
137
Cs, etc. Tras la reacción es necesario purificar los diferentes
radionúclidos obtenidos, separándolos por medios físico-quí-
micos.

2.3. CICLOTRÓN

Una partícula con carga eléctrica sometida a un campo eléc-


trico tiende a moverse en él en base a su polaridad, y la veloci-
dad de la partícula depende, entre otros factores, de la dife-
rencia de potencial del campo eléctrico.
El ciclotrón, básicamente, es un aparato en el que las partículas
cargadas son aceleradas en el vacío por la acción de un campo
electromagnético siguiendo una trayectoria circular. En cada giro
las partículas aceleradas van ganando energía, hasta que adquieren
la suficiente para ser lanzadas en forma de haz sobre una diana
apropiada. En el ciclotrón se pueden acelerar partículas como pro-
tones, deuterones, partículas alfa, etc.
Tras el bombardeo de la diana con partículas aceleradas es
necesario separar los diferentes núclidos formados y purificar-
los por métodos físico-químicos.
En el ciclotrón se obtienen diversos radionúclidos de interés
en Radiofarmacia, tales como 67Ga, 201Tl, 111In, 123I, etc., par-
16 MANUAL DE RADIOFARMACIA

tiendo de diferentes dianas que se bombardean con distintas


partículas de energía adecuada.
Actualmente hay una serie de radionúclidos de gran interés
por ser isótopos de vida ultracorta de elementos básicos para las
moléculas orgánicas: 18F, 11C, 13N, 15O. Estos radionúclidos son
emisores de positrones, por lo que para realizar estudios diag-
nósticos in vivo con radiofármacos marcados con estos radio-
núclidos será necesario disponer de una cámara de positrones.
El empleo de estos radionúclidos tiene la ventaja de que con
ellos se pueden marcar moléculas biológicas sin alterar su com-
portamiento por no modificar su estructura.
El periodo de semidesintegración de estos emisores de po-
sitrones es muy corto, de minutos, por lo que la vida media
efectiva de los radiofármacos marcados con ellos será muy li-
mitada y las dosis de radiación de las exploraciones serán tam-
bién relativamente pequeñas. Sin embargo, esta característica
condiciona la escasa difusión que tienen los radionúclidos de
vida ultracorta porque se necesita una gran coordinación y pro-
ximidad física entre el ciclotrón que los produce y la unidad de
Medicina Nuclear que los utiliza. Para paliar este inconvenien-
te se han diseñado pequeños ciclotrones de uso hospitalario
que permiten la obtención de los radionúclidos de vida ultra-
corta en el mismo centro que los aplicará o en sus inmediacio-
nes, pero esto supone un elevado coste económico.

2.4. DIANAS

La diana o target es el material que se va a irradiar, tanto


en el ciclotrón como en el reactor nuclear, para modificar
sus núcleos atómicos y obtener los radionúclidos que se pre-
cisan.
Durante la irradiación, la diana puede alcanzar temperaturas
de hasta 1.000 grados, que pueden alterarla profundamente.
Por ello las dianas se construyen en forma de láminas muy del-
PRODUCCIÓN DE RADIONÚCLIDOS. GENERADORES 17

gadas que permiten la dispersión del calor, además de ser refri-


geradas convenientemente durante la irradiación, aunque tam-
bién hay dianas en forma líquida y gaseosa.
Las dianas son, por tanto, láminas muy delgadas del ele-
mento elegido para irradiar, en la forma química adecuada. El
elemento a irradiar debe ser monoisotópico, o al menos estar
enriquecido en el isótopo inicial para evitar reacciones secun-
darias que originarían radionúclidos contaminantes.
Tras la irradiación, la diana se disuelve en un medio apropia-
do, ácido o alcalino, para iniciar la separación de los diferentes
núclidos que se hayan podido formar, recurriendo para ello a
métodos físico-químicos tales como precipitación, filtración por
gel o resina de cambio iónico, cromatografía, destilación, extrac-
ción por disolventes, etc.

2.5. FUNDAMENTOS DEL GENERADOR


DE RADIONÚCLIDOS

En los últimos años ha aumentado considerablemente el


empleo de radiofármacos marcados con radionúclidos de
vida muy corta por poder emplearse en exploraciones in vivo
con una exposición a la radiación muy baja por parte del pa-
ciente. Debido a su corto periodo de semidesintegración estos
radionúclidos no podrían utilizarse en centros muy alejados
del laboratorio productor, por lo que deben ser obtenidos en
el mismo centro usuario o en sus proximidades. Esto puede
realizarse mediante el empleo de un ciclotrón hospitala-
rio, como ya se ha indicado, y con la utilización de genera-
dores.
El generador es un dispositivo que contiene un radionúclido
que en su desintegración origina el radionúclido de semiperio-
do corto que se quiere utilizar. Al radionúclido inicial se le de-
nomina «padre», y el que se origina es el «hijo».
18 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Para que una pareja de radionúclidos padre/hijo puedan uti-


lizarse en la preparación de un generador, ese par de radionú-
clidos debe reunir una serie de requisitos:
1. Los dos radionúclidos deben tener un periodo de semi-
desintegración muy distinto entre sí. El radionúclido hijo
se va a utilizar por su semiperiodo corto, pero el padre
conviene que tenga un semiperiodo largo que permita la
utilización del generador durante el tiempo suficiente.
En el generador se establece un equilibrio transitorio en-
tre el radionúclido padre, el radionúclido hijo, y el pro-
ducto de la desintegración del hijo.
2. La forma química de los radionúclidos padre e hijo en el
generador debe tener unas características físico-químicas
muy distintas entre sí que permitan separar de una ma-
nera eficaz el radionúclido hijo generado, dejando al ra-
dionúclido padre en el generador para que continúe ge-
nerando radionúclido hijo.

2.6. GENERADORES DE RADIONÚCLIDOS

La industria radiofarmacéutica ha podido desarrollar algu-


nos generadores para la obtención de diversos radionúclidos de
periodo de semidesintegración corto —además de los de tec-
necio [99mTc] y kripton [81mKr] que se describirán con detalle a
continuación—, que podrían ser de interés en la preparación de
radiofármacos, aunque actualmente no se encuentran autoriza-
dos como medicamentos.
Los principales generadores de este tipo son:

2.6.1. Generador de 113Sn/113mIn

El 113Sn tiene un periodo de semidesintegración de 117 días


y decae por captura electrónica; el 113mIn tiene un semiperiodo
PRODUCCIÓN DE RADIONÚCLIDOS. GENERADORES 19

de 100 minutos y decae por transición isomérica con una emi-


sión de 393 KeV.
El radionúclido padre va adsorbido como ion estánnico so-
bre una columna de óxido de zirconio. El radionúclido hijo se
eluye con una solución de HCl 0,05 N.

2.6.2. Generador de 68Ge/68Ga

El radionúclido padre, el 68Ge, tiene un semiperiodo de 280


días, mientras que el del hijo es de 68 minutos y decae por
emisión de positrones.
El radionúclido padre va sobre una columna de alúmina y se
eluye con una solución de EDTA para separar al 68Ga generado.
El EDTA-68Ga podría emplearse en detección de tumores cere-
brales utilizando una cámara de positrones.

2.6.3. Generador de 87Y/87mSr

El 87Y tiene un semiperiodo de 80 horas, mientras que el del


87m
Sr es de 2,8 horas. La columna del generador es de resina de
cambio iónico, y sobre ella se adsorbe el radionúclido padre
como cloruro de itrio. El 87mSr se eluye con una solución de bi-
carbonato, neutralizando posteriormente el eluido y eliminando
el exceso de bicarbonato por calentamiento.
El 87mSr decae por transición isomérica, con un fotopico de
388 KeV, y podría ser empleado para realizar exploraciones
óseas.
195m
Otros generadores de cierto interés son los de Hg/
195m
Au, 191Os/191mIr, etc.
20 MANUAL DE RADIOFARMACIA

2.7. GENERADORES UTILIZADOS EN


RADIOFARMACIA

De todos los generadores posibles de desarrollar y que pue-


den tener interés por su aplicación a Radiofarmacia, de los que
algunos han estado previamente comercializados, actualmente
solo hay dos que estén autorizados y comercializados en los
países europeos: el generador de tecnecio [99mTc] y el de kripton
[81mKr].

2.7.1. Generador de 99Mo/99mTc

El generador de 99Mo/99mTc es, con gran diferencia, el más


utilizado de todos los generadores, de forma que el 99mTc es el
radionúclido que se emplea en más del 90% de los radiofárma-
cos. El 99Mo, radionúclido padre, tiene un semiperiodo de 66
horas, y decae por captura de electrones transformándose un
13% en 99Tc, y el 87% restante se transforma en 99mTc como
paso intermedio, que es el radionúclido hijo.
El 99mTc tiene un periodo de semidesintegración de 6 horas,
y decae a 99Tc por transición isomérica, emitiendo un único
fotón  de 140 KeV.
El 99Mo se puede obtener por fisión, en un reactor nuclear, o
por bombardeo de 98Mo con neutrones; en su desintegración el
99
Mo emite partículas  y fotones  de 181, 740 y 778 KeV.
Los primeros generadores de 99Mo/99mTc que se utilizaron eran
de fase líquida, en los que el 99Mo se encontraba en solución en
OHNa al 20%, extrayéndose el 99mTc generado con metil-
etil-cetona (MEK). La fase orgánica con el radionúclido hijo se
evapora y se redisuelve el residuo con suero salino isotónico.
También han existido generadores secos de 99Mo/99mTc en
los que la separación del 99mTc generado se realizaba por subli-
mación a 300 °C en corriente de oxígeno.
PRODUCCIÓN DE RADIONÚCLIDOS. GENERADORES 21

A B

A y B: viales

C: columna

F: filtro

Pb: plomo

99
MoO42 _____ ()Al2O3()

Na Cl (1 n° →1 p + )


99m
Tc4 _____ ()Al2O3()

Figura 2.1. Representación esquemática del generador de 99Mo/99mTc. La


elución se realiza insertando un vial de suero salino isotónico (A) que es as-
pirado y obligado a pasar a través de la columna por un vial de vacío (B). El
suero salino desplaza al pertecneciato generado por el molibdato adsorbido
sobre la alúmina de la columna (C); el filtro F retiene la alúmina en la co-
lumna; la carcasa de plomo sirve para blindar la radiación emitida por el mo-
libdeno. Las medidas de la figura no guardan proporción.
El ion molibdato está retenido sobre la alúmina por fuerzas electrostáticas
debidas a dos cargas negativas. La elución es posible porque en la desinte-
gración del núcleo de molibdeno un neutrón se transforma en radiación  y
un protón (p) que compensa una de las dos cargas negativas del molibdato,
de forma que el ión pertecneciato solo es retenido por una carga negativa, y
es fácilmente desplazado de la alúmina por el ion cloruro.

Los generadores comerciales actuales más comunes son de


columna sólida. En estos generadores el 99Mo, en forma de
molibdato de sodio, va adsorbido sobre una columna de alúmi-
na a pH ligeramente ácido y genera al 99mTc como pertecnecia-
to [99mTcO4].
La separación del 99mTc como pertecneciato [99mTcO4] se
consigue haciendo pasar una corriente de suero salino fisioló-
22 MANUAL DE RADIOFARMACIA

gico a través de la columna. Los iones cloruro (Cl) desplazan


a los iones pertecneciato mediante un proceso de cambio iónico
por tener mayor relación carga/masa, mientras que no desplazan
al molibdato [99MoO42] que queda retenido sobre la alúmina
por dos cargas negativas.
La pérdida de una carga negativa al pasar de molibdato
[ MoO42] a pertecneciato [99mTcO4], que es lo que permite la
99

separación del pertecneciato por cambio iónico, se debe a que


un neutrón del núcleo se transforma en un protón y se emite una
partícula  al desintegrarse el 99Mo, y ese protón generado es
el que compensa una de las cargas negativas del molibdato
[99MoO42].
En el eluido final solo debe obtenerse una solución de perte-
neciado de sodio [99mTcO4Na], estéril, apirógena e isotónica, lis-
ta para su uso por vía endovenosa. La concentración del 99mTc en
el eluido es extraordinariamente baja, del orden de 106 a 109
M. El sistema del generador incluye filtros de lana de vidrio o
cuarzo cerrando la columna, para evitar la pérdida de partículas
de alúmina, y pueden incorporar también un filtro esterilizante
para asegurar la esterilidad del eluido, además de haberse esteri-
lizado la columna del generador al autoclave tras el montaje.
Los generadores de 99Mo/99mTc pueden ser de dos tipos, de
columna seca o de columna húmeda. Los de columna seca pose-
en el sistema de elución de la columna abierto por los dos extre-
mos y se eluyen insertando en un extremo un vial de solución sa-
lina inyectable y en el otro extremo un vial de vacío, para obligar
a pasar el suero salino a través de la columna y recoger el eluido.
Tras la elución del generador se deseca la columna de alúmina
con un vial de vacío para eliminar el agua que haya podido que-
dar retenida y evitar la formación de radicales por radiolisis del
solvente.
Los generadores de columna húmeda son los que incluyen
en su interior el depósito de suero salino, y la elución se rea-
liza insertando un único vial de vacío que recogerá el eluido.
PRODUCCIÓN DE RADIONÚCLIDOS. GENERADORES 23

Tras la elución la columna no se puede desecar y el pertecne-


ciato generado puede sufrir reducciones por los radicales li-
bres formados por radiolisis en el solvente que queda en la co-
lumna. De esta forma el 99mTcO4- generado (99mTc7) puede
reducirse dentro de la columna y pasar a 99mTcO2 (99mTc4),
que es retenido firmemente por la alúmina de la columna,
con lo que disminuye el rendimiento de la elución. Para evitar
este fenómeno es preciso añadir agentes oxidantes, tales como
hipoclorito, peróxido de hidrógeno, etc., en cantidades traza
en el suero salino eluyente de los generadores de columna
húmeda.
Un tercer tipo de generador es el mixto. Este generador es
de columna seca durante el transporte desde el laboratorio pro-
ductor al centro usuario, donde se le instala de forma perma-
nente un frasco exterior de suero salino para la elución, que-
dando así transformado en un generador de columna húmeda.
Los generadores de 99Mo/99mTc comerciales más extendi-
dos tienen un rango de actividad de 3.700 a 18.500 MBq (100 a
500 mCi), pero también los hay con otras actividades, e incluso
algunos laboratorios fabricantes pueden admitir demandas es-
pecíficas de actividad. Los generadores comercializados inclu-
yen un blindaje de protección de plomo, de tungsteno o de ura-
nio empobrecido, según la actividad inicial del generador, para
atenuar la radiación del 99Mo.
Tras la elución del generador, el 99Mo que queda en la co-
lumna continúa generando 99mTc que se va acumulando en la
columna hasta que este alcanza el equilibrio entre el tecnecio
que se genera y el que decae, de forma que a las ocho horas de
una elución aproximadamente puede eluirse nuevamente el ge-
nerador obteniendo gran parte del 99mTc que puede generarse,
aunque para alcanzar el equilibrio final se necesitan unas 24 ho-
ras desde la última elución del generador.
24 MANUAL DE RADIOFARMACIA

2.7.2. Generador de 81Rb/81mKr


El radionúclido padre va adsorbido sobre un soporte adecuado
(columna o membrana de cambio iónico, papel de filtro, etc.) y tie-
ne un semiperiodo de solo 4,58 horas; el radionúclido hijo, el
81m
Kr, puede ser eluido del generador con una solución salina, so-
lución glucosada, o con gases no radiactivos, como el aire atmos-
férico forzado a pasar a través de la columna por una bomba. El
81m
Kr decae a 81Kr por transición isomérica emitiendo un fotón 
de 190 KeV con un semiperiodo de 13 segundos.
Los generadores de kripton [81mKr] habituales contie-
nen una actividad de rubidio [81Rb] de 75 a 1110 MBq (2 a
30 mCi).
Debido al corto semiperiodo del radionúclido padre, y a la
existencia de otras alternativas con indicaciones clínicas simi-
lares a las del 81mKr, este generador no está muy extendido.

2.8. CONTROL DE CALIDAD DEL GENERADOR


DE 99MO/99mTC

Cuando se eluye el generador de 99Mo/99mTc solo debe ob-


tenerse una solución salina, isotónica, estéril y apirógena de
99m
Tc como pertecneciato. No obstante, el generador puede
presentar algunas deficiencias, roturas, alteraciones, etc., que
originen contaminaciones de diversa naturaleza (microbiológi-
ca, radionucleídica, etc.) en el eluido. El control de calidad del
eluido tiene por objeto comprobar y garantizar la calidad ra-
dioquímica y radiofarmacéutica de ese eluido para poder ase-
gurar su conformidad con las especificaciones dadas para el
eluido del generador en las monografías específicas de la Far-
macopea Europea.
Los aspectos fundamentales que es preciso controlar en el
eluido del generador son los aspectos físico-químicos, los ra-
diológicos y los biológicos.
PRODUCCIÓN DE RADIONÚCLIDOS. GENERADORES 25

2.8.1. Control físico-químico

En este conjunto de controles se comprobará el aspecto del


eluido, pH, tonicidad, ausencia de aluminio, etc.

a) Aspecto del eluido

El eluido debe ser incoloro, sin turbidez y sin que se observen


materias en suspensión. Solo debe ser una solución salina con can-
tidades traza de 99mTcO4. La presencia de color, turbidez, o ma-
terias en suspensión, indicarían una alteración grave del eluido.

b) pH del eluido

La adsorción del molibdato a la columna de alúmina del ge-


nerador se efectúa a pH ácido; si el pH se hace alcalino el mo-
libdato se desprendería de la alúmina en la elución. El pH del
eluido debe estar comprendido entre 4,0 y 8,0, siendo el pH óp-
timo de 5,5 aproximadamente.
La determinación del pH puede hacerse con un pHmetro,
pero el electrodo quedaría contaminado de radiactividad, y por
otra parte el volumen de eluido que se obtiene es pequeño, de 5
a 10 ml normalmente, lo que puede dificultar la determinación
con pHmetro. Por ello el pH también puede determinarse con
papel indicador cuantitativo.

c) Tonicidad

El eluido del generador debe ser isotónico para poder ser


utilizado directamente como radiofármaco inyectable. Normal-
mente este punto no se comprueba porque para eluir el genera-
dor se emplea suero salino fisiológico isotónico que ha sido
controlado previamente.
26 MANUAL DE RADIOFARMACIA

d) Ausencia de aluminio
El aluminio de la alúmina de la columna puede aparecer en
el eluido del generador en determinadas condiciones. La pre-
sencia de Al3 en el eluido, un ión pequeño con tres cargas
positivas, puede interferir en la preparación de sulfuro coloidal
marcado con 99mTc de ese eluido, precipitar los coloides en
tampón, etc. También puede interferir el Al3 en el marcaje
de eritrocitos causando su aglutinación.
El aluminio se detecta por reacciones colorimétricas (reac-
ción del cromazurol, de la murina, azul mordiente, etc.); hay pa-
peles indicadores comercializados para la detección de Al3
en el eluido de los generadores. La concentración máxima per-
mitida de Al3 es de 5 ppm.

2.8.2. Aspectos radiológicos

Entre los aspectos radiológicos que se deben controlar están


la concentración radiactiva, la pureza radionucleídica y la pu-
reza radioquímica.

a) Concentración radiactiva
En cada elución es preciso determinar lo más exactamente
posible la actividad eluida para controlar el rendimiento del
generador, y para preparar posteriormente los radiofármacos
tecneciados con las actividades correctas. La actividad se de-
termina con un activímetro o milicurímetro.
El rendimiento de la elución se calcula en función de la ac-
tividad total eluida y de la actividad del generador en el mo-
mento de la elución. El rendimiento de la elución debe ser de
100  10% de la actividad nominal en el momento de la elu-
ción. La actividad del generador y la fecha y hora de calibración
vienen indicadas en la etiqueta del generador por el fabricante
para que el usuario pueda calcular la actividad de 99mTc dispo-
PRODUCCIÓN DE RADIONÚCLIDOS. GENERADORES 27

nible, el rendimiento de la elución, la concentración radiactiva y


la actividad específica del eluido, etc. Debido al periodo de
semidesintegración del 99Mo la actividad de 99mTc disponible en
un generador es el 78% de la actividad disponible el día prece-
dente.
Actividades obtenidas en eluciones sucesivas en pico de
sierra o incompletas indicarán alteraciones en el rendimiento
del generador, tales como las debidas a la reducción del 99mTc7
al estado de 99mTc4 en la columna, que es retenido por la alú-
mina y no se eluye bien.

b) Actividad específica del 99mTc en el eluido

En el generador de 99Mo/99mTc continuamente está generán-


dose 99Tc y 99mTc, que a su vez decae a 99Tc, estableciéndose fi-
nalmente un equilibrio transitorio entre el 99Mo y el 99mTc que se
genera y que decae. De esta forma un generador está acumu-
lando continuamente también tecnecio frío, no radiactivo, por lo
que si el generador no se eluye regularmente se va acumulando
el núclido frío, y al eluirlo al cabo de un tiempo se obtendrá en
el eluido una mezcla de las dos formas de tecnecio, radiactivo y
frío, que tienen el mismo comportamiento físico-químico. Si se
utiliza ese eluido para preparar un radiofármaco los átomos frí-
os también reaccionarán con el sustrato, compitiendo con el
tecnecio radiactivo, y puede motivar bajos rendimientos en
reacciones de marcaje, y puede llegar incluso a inutilizar el ra-
diofármaco preparado.
Para evitar estos extremos es necesario considerar la activi-
dad específica del eluido, que se puede calcular mediante la ex-
presión:

GBq eluidos × 5.14 × 103


g Tc

F
28 MANUAL DE RADIOFARMACIA

siendo F número de átomos 99mTc/número total de átomos


Tc; F es un valor conocido y tabulado en función del tiempo
transcurrido desde la última elución del generador.
Conociendo la masa de tecnecio eluido y la actividad, se
calcula la actividad específica, que es el la actividad de 99mTc
por unidad de masa (99mTc  99Tc).

c) Pureza radioquímica y radionucleídica


Se controlará que en el eluido obtenido haya solo 99mTc
como pertecneciato, sin presencia de otros contaminantes ra-
diactivos, o que estos estén dentro de los límites aceptables.
Los contaminantes que se pueden encontrar en eluidos de
99
Mo obtenido por fisión son 103Ru, 131I, 132Te, 137Cs, 99Zr, y en
eluidos de 99Mo obtenido por activación neutrónica también
se han detectado 188Re y 186Re. No obstante, el contaminante ra-
diactivo más frecuente en eluidos del generador es el propio
99
Mo.
El 99Mo puede aparecer en los eluidos debido a defectos en
los filtros de la columna, a fallos en la adsorción del molibdato
sobre alúmina de la columna por variaciones en el pH, al em-
paquetamiento defectuoso de la alúmina, que deja canales o
burbujas, etc.
La detección del 99Mo se realiza en base a las diferencias en-
tre los radionúclidos padre e hijo:
– Espectro de emisión: el 99mTc solo emite un pico a 140
KeV, mientras que el 99Mo emite fotones de 181, 740 y
778 KeV.
– Espesor de semirreducción: un blindaje de plomo de
5 mm de espesor atenúa la radiación del 99mTc y la redu-
cen al 0,002%, mientras que el mismo grosor solo es el
espesor de semirreducción del 99Mo, mucho más ener-
gético.
PRODUCCIÓN DE RADIONÚCLIDOS. GENERADORES 29

– Periodo de semidesintegración: el semiperiodo del 99mTc es


de 6 horas, mientras que si hay 99Mo presente en el eluido
la actividad inicialmente aumenta porque el 99Mo continúa
generando 99mTc, y cuando se alcanza el equilibrio entre el
99m
Tc que se genera y que se desintegra comienza a decaer
la actividad con un semiperiodo de 66 horas.
– Reacciones químicas: la fenilhidracina forma un com-
plejo con el molibdeno que se puede detectar con un co-
lorímetro.
El 99Mo no es deseable en el eluido por producir una irra-
diación innecesaria en el paciente debido a su gran energía de
emisión y a su semiperiodo de 66 horas. La concentración má-
xima de 99Mo permitida en el eluido del generador es el 0.1%
de la radiactividad total.
El 99mTc eluido del generador debe estar como 99mTcO4,
con una pureza superior al 95%, pudiendo determinarse por
métodos cromatográficos en papel (W3MM/metanol-agua
80:20; Rf 0,6).

2.8.3. Control biológico

Los aspectos biológicos que hay que controlar en el eluido


de un generador son los necesarios para una solución inyecta-
ble: apirogenicidad y esterilidad.

a) Apirogenicidad

La Farmacopea Europea establece la necesidad de que las


preparaciones radiofarmacéuticas de administración parente-
ral superen el adecuado control de apirogenicidad. La apiroge-
nicidad puede ser controlada por dos métodos cuando ello sea
necesario:
30 MANUAL DE RADIOFARMACIA

– Método de los conejos. Es el método clásico indicado


por numerosas Farmacopeas, pero tiene el inconveniente
de que la radiactividad puede causar pequeñas elevacio-
nes de temperatura en el animal que falseen el resultado
del ensayo, y además el carácter perecedero de los radio-
fármacos impone una metodología mucho más rápida
para tener el resultado antes de que decaiga su actividad.
Por eso el ensayo oficial puede no ser aplicable a los ra-
diofármacos, y ser conveniente el ensayo de LAL.
– Método del lisado de amebocitos de Límulus (LAL). Se
basa en el empleo de un lisado de amebocitos aislados del
cangrejo de herradura (Límulus polyphemus), que forma
un gel opaco al calentarlo a 37 °C en presencia de endo-
toxinas bacterianas (pirógenos). El método necesita entre
15 y 60 minutos para su realización, y está aceptado por
la Farmacopea Europea. De este método existen algunas
modificaciones que permiten realizarlo con muestras muy
pequeñas (micrométodos) que pueden ser aplicables al
control de radiofármacos.

b) Esterilidad

El generador de 99Mo/99mTc va esterilizado al autoclave tras


el montaje de la columna, y puede incorporar un filtro esterili-
zante. De esta forma se puede obtener el eluido del generador
con las necesarias características de esterilidad si se eluye y ma-
nipula en condiciones higiénicas y con material estéril.
A nivel industrial es necesario verificar un control de este-
rilidad sobre un muestreo al azar de cada lote de fabricación
mediante los métodos generales de control de la esterilidad es-
tablecidos por la Farmacopea Europea. El inyectable de per-
tecneciato puede ser dispensado para su uso antes de completar
el ensayo.
PRODUCCIÓN DE RADIONÚCLIDOS. GENERADORES 31

BIBLIOGRAFÍA

1. Saha, GB: Fundamentals of nuclear pharmacy, 5.a ed. New York,


Springer-Verlag, 2004.
2. Schubiger, PA, y Westera, G: Progress in radiopharmacy. Kluwer
Academia Publishers, 1992.
3. Frier, M, y Hesslewood, SR: Quality assurance of radiopharma-
ceuticals. London, Chapman and Hall, 1980.
4. Core SPC (ficha técnica común): Technetium [99mTc] generator.
Committee of Proprietary Medicinal Products (CPMP, EC), 1994.
5. Farmacopea Europea, 5.a ed., 2006.
6. The United States Pharmacopoeia (USP), 29.a revisión, 2006.
7. Owunwanne, A; Patel, M, y Sadek, S: Handbook of radiophar-
maceuticals. Kluwer Academic Publishers, 1995.
8. Lazarus, C; Sampson, C, y Morgan, G: Fundamentals of radio-
pharmacy. Medgenic Diagnostics, 1989.
9. Guías de procedimientos radiofarmacéuticos. Real Farmacopea
Española, 1998-2004.
3
Síntesis de moléculas marcadas

3.1. TRAZADORES RADIACTIVOS DE USO


IN VIVO E IN VITRO

Las moléculas marcadas con un radionúclido empleadas


como trazadores radiactivos de uso clínico van a tener utiliza-
ción con fines sanitarios de dos formas muy distintas, en ex-
ploraciones in vivo y en pruebas in vitro, y dependiendo del
modo de empleo que vayan a tener se considerarán de medica-
mentos, o productos sanitarios.
A los trazadores radiactivos de uso in vivo les ha sido ple-
namente reconocido, tanto en la Unión Europea como en Esta-
dos Unidos, su carácter de medicamentos por su utilización en
pruebas diagnósticas o en tratamientos de radioterapia metabó-
lica, por lo que para su utilización deben cumplir los requisitos
exigidos a un medicamento respecto a calidad, seguridad y efi-
cacia; son los medicamentos radiactivos o radiofármacos. Sin
embargo, a los trazadores de uso in vitro no le son aplicables
los requisitos exigidos a los medicamentos y se pueden utilizar
sustancias no permitidas para uso interno, tales como solventes
orgánicos, bactericidas tóxicos, etc. Los trazadores de uso in
33
34 MANUAL DE RADIOFARMACIA

vitro deben indicar claramente que no se pueden utilizar in


vivo.
Los trazadores que se destinen a uso in vitro necesitarán,
además de una buena calidad radioquímica, una alta actividad
específica, mientras que en los medicamentos radiactivos la
actividad específica no tiene generalmente una importancia tan
capital.
El empleo de un trazador, in vivo o in vitro, limita la posi-
bilidad de utilización de radionúclidos por las características
que necesita cada uno de ellos:
– Radionúclidos para trazadores de uso in vivo, normal-
mente para indicaciones diagnósticas: semiperiodo corto,
poco energéticos, emisores  (99mTc, 111In, 123I, etc.); para
indicaciones terapéuticas se emplean radionúclidos emi-
sores  (131I, 153Sm, 90Y) muy energéticos.
– Radionúclidos para trazadores de uso in vitro: semiperio-
do largo, poco energéticos, emisores  o , que no dis-
torsionen la molécula que marcan (125I, 3H, 14C, etc.).

3.2. TÉCNICAS DE MARCAJE

El marcaje es la operación de introducir el radionúclido en


la estructura de la molécula a marcar para obtener el trazador
radiactivo. Las operaciones de marcaje pueden ser de dos tipos
diferentes, marcajes in vitro e in vivo, muy diferentes entre sí.

3.2.1. Síntesis in vitro

Básicamente van a ser reacciones químicas en presencia


del radionúclido elegido durante las que el radionúclido se in-
corpora a la molécula; normalmente son procesos de oxida-
ción-reducción.
SÍNTESIS DE MOLÉCULAS MARCADAS 35

Por síntesis química se obtienen trazadores de alta actividad


específica si se parte de un radionúclido igualmente de alta ac-
tividad específica. En los marcajes in vitro, además del trazador
que se quiere sintetizar, se forman diversos subproductos y
productos secundarios, por lo que normalmente se necesita re-
alizar una purificación tras la síntesis para separar el trazador de
los demás productos radiactivos formados.

3.2.2. Síntesis in vivo

Consiste en incubar a un organismo vivo, normalmente


un microorganismo, en presencia del radionúclido para que ese
microorganismo lo capte del medio y lo utilice en su metabo-
lismo, sintetizando la molécula requerida que quedará marcada.
Así se pueden obtener azúcares marcados con 14C, nucleóti-
dos y aminoácidos tritiados, etc., y es la forma normal de
obtención de la cianocobalamina marcada con 57Co o 58Co que
se emplean como radiofármacos en el test de absorción de vi-
tamina B12.
Los trazadores que se obtienen por biosíntesis normalmente
son de peor actividad específica que los obtenidos por síntesis
química, y tras su obtención es necesario aplicar procesos de
purificación para separar todos los productos formados.

3.3. DEGRADACIÓN Y CONSERVACIÓN


DE TRAZADORES

La vida útil de los trazadores radiactivos, tras su obtención,


es muy limitada en el tiempo debido a los procesos de degra-
dación. Estos procesos, además de los normales que afectan a
los demás compuestos químicos, están incrementados por los
fenómenos de radiolisis y por la misma desintegración del ra-
dionúclido.
36 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Por la desintegración del radionúclido el trazador va per-


diendo actividad paulatinamente según su propio periodo de se-
midesintegración hasta desaparecer prácticamente, con lo que el
trazador radiactivo deja de serlo.
En cuanto a los mecanismos de degradación por radiolisis,
la radiación emitida por el radionúclido interacciona con las
moléculas del solvente, pudiendo originar radicales libres que
serán los que actúen sobre las moléculas del trazador, descom-
poniéndolo por reacciones redox, como se expuso en el Capí-
tulo 1.
Además de los radiofármacos de preparación extemporá-
nea debido al corto semiperiodo del radionúclido que incorpo-
ran, algunos radiofármacos también son de preparación extem-
poránea para evitar el efecto de la radiación sobre las molécu-
las de trazador, realizándose el marcaje en el momento de
su uso.
Los trazadores de uso in vitro que se obtienen de forma in-
dustrial en un laboratorio de producción y se distribuyen a los
centros usuarios se protegen de diferentes formas para mitigar
los efectos de la radiolisis:
– Conservación del trazador en solventes orgánicos, por
ser estos más inertes ante la formación de radicales libres
por radiolisis.
– Liofilización del trazador, evitando así la presencia del
solvente, para reconstituirlo en el momento de su uso.
– Adición de sustancias conservantes.
– Conservación del trazador congelado entre –10 a –20 ºC
hasta el momento de su administración.
SÍNTESIS DE MOLÉCULAS MARCADAS 37

3.4. MARCAJE DE MOLÉCULAS


CON RADIOYODO

3.4.1. Isótopos de radioyodo utilizados

El yodo, como elemento químico, posee más de 30 isótopos,


de los que solo uno, el 127I, es estable, siendo los demás radiac-
tivos. De estos solo tres, el 125I, 131I y 123I, se utilizan en el mar-
caje de trazadores radiactivos de utilización clínica, tanto de uso
in vitro como in vivo. Los demás isótopos del yodo no se em-
plean por ahora debido al tipo y energía de emisión, semipe-
riodo poco adecuado, etc.

125
a) I

El 125I es un emisor  débil, de 35 KeV, con un periodo de


semidesintegración de 60 días.
Se utiliza para marcar trazadores de uso in vitro, siendo el
radionúclido más empleado en los trazadores de radioinmuno-
ensayo y técnicas afines, pero actualmente se emplea muy poco
en radiofármacos debido a su baja energía de emisión y a su re-
lativamente largo periodo de semidesintegración, de forma que
solo se utiliza en la preparación de contados radiofármacos de
uso diagnóstico: 125I-albúmina, o 125I-fibrinógeno.

131
b) I

Es un emisor  y  de alta energía (365 KeV el fotón ma-


yoritario) y tiene un periodo de semidesintegración de 8 días.
Aunque anteriormente se ha utilizado este isótopo ampliamen-
te en la preparación de radiofármacos de uso diagnóstico, ac-
tualmente está siendo desplazado por otros radionúclidos menos
energéticos y de semiperiodo más corto, aunque el 131I se sigue
38 MANUAL DE RADIOFARMACIA

empleando en radiofármacos para radioterapia metabólica y en


algunos agentes de diagnóstico.

123
c) I

Es un emisor ␥ de 159 KeV y un semiperiodo de solo 13


horas. Se obtiene en ciclotrón, y su empleo está limitado por su
baja disponibilidad.
El 123I se utiliza en exploraciones gammagráficas marcan-
do algunos radiofármacos, como meta-yodobencilguanidina
(MIBG), yodocolesterol, etc.

3.4.2. Reacciones de marcaje con radioyodo

Hay varios métodos para realizar el marcaje de una molé-


cula con radioyodo en función de la naturaleza y estructura de
la molécula que se vaya a marcar. Los métodos se dividen en
reacciones de sustitución nucleofílica y de sustitución electro-
fílica.

a) Reacciones de sustitución nucleofílica

Las reacciones de marcaje se producen por sustitución nu-


cleofílica, en la que el agente nucleófilo es el ión yoduro, que
cede un par de electrones al sustrato electrofílico para formar un
enlace covalente. Las reacciones de intercambio son de tipo
nucleofílicas, y consisten en sustituir algún átomo constituyen-
te de la molécula por el radionúclido que se quiere introducir.
Para ello se incuba el sustrato con el radioyodo, normalmente
calentando a reflujo. Así se obtiene el iobenguano o meta-yo-
dobencilguanidina, yodocolesterol, yodohipurato, etc. La acti-
vidad específica que se obtiene por estos métodos no es muy
alta.
SÍNTESIS DE MOLÉCULAS MARCADAS 39

b) Reacciones de sustitución electrofílica

Las reacciones de sustitución electrofílica se producen entre


un ion yodinio (I) que ataca un sistema de alta densidad elec-
trónica, como un anillo aromático o un doble enlace. Los más
utilizados son los basados en reacciones de oxidación.
El oxidante pasa el radioyodo a un estado más oxidado y
mucho más reactivo que es capaz de unirse al sustrato. Tras la
incubación necesaria se detiene el marcaje con la adición de un
agente reductor que frena la oxidación y estabiliza como yo-
duro la fracción de radioyodo que no ha reaccionado, evitando
reacciones secundarias y la formación de estados volátiles del
radioyodo que pasarían a la atmósfera.
El yodo se une a las moléculas aromáticas por medio de en-
laces covalentes, incorporándose a las moléculas peptídicas en
aminoácidos aromáticos (tirosina, fenilalanina, triptofano, his-
tidina).
Entre los oxidantes más empleados en estas reacciones están
la cloramina T (N-cloro-p-toluenosulfonamida), lactoperoxi-
dasa, yodogen (1,3,4,6- tetracloro-3,6-difenilgliceril), hipo-
clorito, etc. El agente reductor más utilizado para detener la
reacción de marcaje y estabilizar los productos es el metabisul-
fito.
La actividad específica de los trazadores que se obtienen en
este tipo de marcajes depende de la actividad específica del
radioyodo que se emplee de partida. El rendimiento de las re-
acciones de yodación por oxidación es alto, y ajustando las
concentraciones de los compuestos reaccionantes se puede mo-
dificar el grado de yodación de la molécula.
Otros métodos de marcaje con radioyodo son muy específi-
cos de un determinado compuesto y menos utilizados que los
descritos.
40 MANUAL DE RADIOFARMACIA

3.5. MÉTODOS DE PURIFICACIÓN


TRAS EL MARCAJE

En los marcajes con radioyodo, tras la reacción, es necesario


realizar una purificación para separar los diferentes productos
que se pueden formar en la reacción: yoduro radiactivo que
no se ha incorporado al sustrato, moléculas marcadas diferentes
a las del trazador que se quiere sintetizar, exceso de oxidante y
de reductor que pueden interferir posteriormente, y conseguir el
trazador marcado con la mayor pureza posible.
La purificación se realiza por cualquiera de los métodos fí-
sico-químicos de separación, basándose en las diferencias mo-
leculares de los distintos compuestos, siempre que el método de
separación no modifique la estructura de la molécula del tra-
zador.
Las técnicas de purificación más utilizadas son:
a) Cromatografía (papel, capa fina, etc.), siempre que el
sistema no actúe alterando al trazador, como sucedería
con moléculas peptídicas en presencia de solventes or-
gánicos; estas técnicas permiten separar los diferentes
productos formados y eluir posteriormente la mancha
correspondiente al producto marcado.
b) Cambio iónico, que permite retirar el exceso de yoduro
pero no separa las diferentes moléculas marcadas de es-
tructura semejante.
c) Diálisis, es un método lento, que elimina bien el exceso
de yoduro, pero sin separar las moléculas no dializa-
bles.
d) Filtración por gel, método muy empleado que separa las
moléculas según su tamaño sin desnaturalizar las cade-
nas peptídicas.
SÍNTESIS DE MOLÉCULAS MARCADAS 41

3.6. DEGRADACIÓN Y CONSERVACIÓN


DE TRAZADORES RADIOYODADOS

Como todas las moléculas marcadas con un radionúclido, en


el momento de su formación comienzan a actuar los diversos
factores que tienden a la degradación del trazador radiactivo.
Los fenómenos de degradación por reacciones de óxido-re-
ducción debidas a los radicales libres formados por la radiolisis
van a depender de la emisión del radionúclido: serán más acu-
sados con el 131I que con el 125I por la energía de la radiación  y
por la emisión de partículas .
La degradación del trazador por la desintegración del ra-
dionúclido dependerá del periodo de semidesintegración; será
máxima en el 123I y mínima en el 125I.
Los conservantes que se pueden utilizar estarán en función
del destino que vayan a tener los trazadores, según sean de ad-
ministración in vivo o de uso in vitro. En general se podrá em-
plear algún agente antioxidante para prevenir la aparición de
yoduro radiactivo, aunque no ejercen una acción muy eficaz. En
los trazadores para uso in vivo se puede añadir un agente bac-
teriostático, como el alcohol bencílico, y todos los trazadores, si
el radionúclido tiene un semiperiodo lo suficientemente largo,
pueden ser liofilizados. Frecuentemente se conservan los tra-
zadores yodados de uso in vitro en soluciones orgánicas (etanol,
propilenglicol, etc.); la adición a estos trazadores de albúmina
sérica bovina (BSA) puede prevenir eficazmente la desyodación
de la molécula marcada.

3.7. MARCAJE DE MOLÉCULAS CON TECNECIO.


PROPIEDADES GENERALES DEL 99mTC

Debido a las ventajas del tecnecio [99mTc] este radionúclido


es el más empleado para la preparación de radiofármacos de
42 MANUAL DE RADIOFARMACIA

diagnóstico. De hecho, más del 90% de los radiofármacos uti-


lizados en Medicina Nuclear se basan en este radionúclido, y
muchos radiofármacos basados en otros radionúclidos (131I,
111
In), normalmente empleados hace unos años, han sido des-
plazados por los preparados basados en tecnecio.
Las principales ventajas del tecnecio son:

3.7.1. Características físicas

El tecnecio tiene un semiperiodo de 6 horas, emitiendo un


fotón único de 140 keV, fácil de detectar y de procesar con
equipos basados en el detector de NaI(Tl), tales como gam-
macámaras, y decae por transición isomérica a tecnecio [99Tc],
emisor  pero con un semiperiodo tan largo (2,13  105 años)
que de hecho se considera cuasi estable. Además, el tecnecio es
un elemento químico artificial, que no se da en la naturaleza, y
no se integra en ningún mecanismo biológico. Esto permite su
uso en exploraciones diagnósticas con dosis de radiación míni-
mas para el paciente.

3.7.2. Disponibilidad

El tecnecio [99mTc] se obtiene en la unidad de Radiofarmacia


por elución del generador de 99Mo/99mTc. Esto significa que se
puede obtener y disponer de él a diario a pesar de su corto se-
miperiodo. Además, desde el punto de vista económico, es más
asequible que otros radionúclidos.

3.7.3. Flexibilidad

El tecnecio [99mTc] puede utilizarse para preparar una am-


plia serie de radiofármacos indicados para la exploración gam-
magráfica de numerosos órganos y funciones, para lo que el
SÍNTESIS DE MOLÉCULAS MARCADAS 43

radionúclido debe ser combinado con un compuesto adecuado


que actuará de transportador del radionúclido; puede unirse
a moléculas derivadas del ácido fosfórico, a agentes quelantes, a
moléculas peptídicas, etc., que serán las responsables de la
biodistribución.
Esta flexibilidad es consecuencia de las características quí-
micas del tecnecio, como la variabilidad del estado de oxida-
ción (7, 3, 4 y 5) y la capacidad de formar complejos.
Sin embargo, el tecnecio también tiene algunas desventajas.
Así, para la preparación de los radiofármacos tecneciados es ne-
cesaria una manipulación que normalmente resulta fácil, pero
en ocasiones es más complicada. Además, el corto semiperiodo
limita el periodo de validez del radiofármaco marcado a unas
pocas horas tras el marcaje, por lo que debe ser preparado poco
antes de su administración (preparación extemporánea).
Los radiofármacos marcados con tecnecio, al igual que to-
dos los demás, deben ser controlados después de su preparación
para asegurar la calidad necesaria del medicamento antes de su
administración al paciente. En el caso de los radiofármacos
tecneciados preparados a partir del eluido del generador y de
equipos reactivos es necesario controlar los aspectos críticos no
garantizados por el productor industrial, como es la calidad ra-
dioquímica.

3.8. PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS


TECNECIADOS

Como se ha indicado, una gran mayoría de los radiofárma-


cos utilizados actualmente son productos tecneciados que deben
ser preparados inmediatamente antes de su administración.
La preparación de radiofármacos tecneciados se realiza mar-
cando un equipo reactivo de fabricación industrial con la acti-
vidad necesaria de tecnecio [99mTc] como pertecneciato.
44 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Los equipos reactivos, o kits fríos, son preparados de fabri-


cación industrial que tienen consideración de medicamentos y
necesitan, en consecuencia, registro sanitario. Sin embargo, el
radiofármaco obtenido por el marcaje de estos equipos, listo
para su administración al paciente, no necesita autorización si
se prepara en una unidad de Radiofarmacia autorizada, de
acuerdo con las instrucciones dadas por el fabricante del equi-
po, y bajo la responsabilidad de un especialista en Radiofar-
macia. Es decir, que tienen una consideración similar a la pre-
paración de una fórmula oficinal.
Aunque la preparación de un radiofármaco tecneciado muchas
veces se denomina «reconstitución», en realidad no es un proceso
pasivo como la disolución o reconstitución, sino que se trata de
un proceso activo, con reacciones químicas, en el que se obtiene
un producto químicamente diferente a los materiales de partida
(sustrato del equipo reactivo y pertecneciato) que es el radiofár-
maco listo para su uso. Este proceso supone cambios de valencia,
establecimiento de nuevos enlaces covalente, y cambios en la es-
tructura molecular. En algunos casos, además, es necesario in-
cubar en agua hirviendo para asegurar la reacción química.
Con esto debe quedar patente que un equipo puede estar
perfectamente «reconstituido» (es decir, disuelto) pero esca-
samente marcado si la reacción de marcaje no se ha producido
satisfactoriamente.

3.8.1. Indicaciones generales para el marcaje con tecnecio


[99mTc]

La preparación del radiofármaco tecneciado partiendo de


un equipo reactivo y el pertecneciato eluido del generador debe
realizarse de acuerdo con las instrucciones dadas por el fabri-
cante del equipo, y según las normas de «Buena Práctica Radio-
farmacéutica» (BPR) que combinan las Prácticas Correctas de
Fabricación (GMP) y las de protección radiológica.
SÍNTESIS DE MOLÉCULAS MARCADAS 45

Las normas dadas por el fabricante para el marcaje del equi-


po son las aprobadas por la Autoridad Sanitaria que ha autori-
zado el medicamento, y que han demostrado en el expediente
de registro que permiten la obtención de un producto marcado
con la estabilidad y caducidad indicada; en otras condiciones no
se puede asegurar que el producto marcado pueda tener la cali-
dad exigida y mantenerla hasta su caducidad. Esas instrucciones
están especificadas en la Ficha Técnica (Resumen de las Ca-
racterísticas del Producto) del equipo reactivo, e indican la ac-
tividad máxima de pertecneciato [99mTc] y el volumen de eluido
del generador a añadir al equipo, las condiciones de la incuba-
ción (tiempo, temperatura), y las condiciones de conservación
del producto marcado (tiempo, temperatura).
Es esencial que los equipos reactivos se conserven en las
condiciones indicadas para cada uno hasta el momento del
marcaje, y que el eluido del generador que se utilice esté con-
trolado para poder asegurar que cumple las especificaciones
de Farmacopea.

3.8.2. Equipos reactivos

Los equipos reactivos para la preparación extemporánea de


radiofármacos tecneciados son viales de vidrio de calidad farma-
céutica (tipo I de la Farmacopea) que contienen un sustrato ade-
cuado, un agente reductor, y puede contener algunos excipientes y
aditivos autorizados tales como agentes antimicrobianos, antioxi-
dantes, sustancias tamponantes, atmósfera de nitrógeno, etc. Son
estériles y exentos de endotoxinas bacterianas.
El sustrato es el compuesto que se va a marcar, actuando en-
tonces como transportador del radionúclido; es el principio ac-
tivo del medicamento. El agente reductor es el responsable de la
reducción química del pertecneciato para permitir la reacción de
marcaje; se puede considerar como componente esencial o
como excipiente. El más empleado es el ion estannoso (Sn2).
46 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Las moléculas marcadas con tecnecio que se van a emplear


como radiofármacos están sujetas a los mecanismos de degra-
dación que limitan su utilización. La degradación se produce
por la misma naturaleza del radiofármaco, por ir marcado con
un radionúclido que paulatinamente se desintegra y puede in-
ducir a fenómenos de radiolisis.
Los aditivos son moléculas que se añaden a los radiofárma-
cos para aumentar su estabilidad frente a los agentes que tien-
den a degradarlos. Deben ser moléculas inertes, que no tengan
ninguna acción sobre el radiofármaco ni sobre el paciente al
que se administrará el medicamento. Como aditivo se emplean
ácido ascórbico y ácido gentísico, citratos y acetatos en muchos
radiofármacos tecneciados; agentes tensoactivos como F68 Plu-
ronic® se usan en microesferas de albúmina para evitar la agre-
gación de las partículas; en las preparaciones coloidales se pue-
den añadir agentes viscosizantes para mantener la dispersión de
las partículas. Como agente bacteriostático se suele emplear
alcohol bencílico al 0,9% que además contribuye a reducir la
radiolisis.
Los equipos reactivos se preparan normalmente a partir de
una solución madre que contiene el compuesto que debe ser
marcado y el cloruro estannoso en medio ácido en las propor-
ciones necesarias, ajustando normalmente el pH entre 5 y 7
con un tampón adecuado. La solución se dispensa en los viales
y se liofiliza, purgando finalmente la atmósfera del vial con ni-
trógeno, que debe permanecer herméticamente cerrado y con-
servar en las condiciones de temperatura necesarias.
Además de los equipos reactivos de preparación industrial,
también pueden ser preparados de forma oficinal, en la propia
unidad de Radiofarmacia, y deberán cumplir entonces todos
los requisitos de una formulación oficinal bajo la responsabili-
dad de un especialista en Radiofarmacia.
SÍNTESIS DE MOLÉCULAS MARCADAS 47

3.8.3. Pertecneciato [99mTc] de sodio

Como se ha indicado, la solución de pertecneciato [99mTc] de


sodio que se emplee para el marcaje extemporáneo de radio-
fármacos tecneciados debe satisfacer las especificaciones de
la Farmacopea. Esto solo se puede asegurar tras realizar al elui-
do los controles de calidad pertinentes como se indicó en el Ca-
pítulo 2.
En general el eluido obtenido de un generador eluido en
las 24 horas precedentes es adecuado para el marcaje de casi to-
dos los equipos reactivos, pero en algunos casos, como en la
preparación de exametazima de tecnecio, puede requerirse una
actividad específica más alta de lo habitual.
La actividad total que se añada al vial del equipo reactivo,
así como el volumen, debe ser el indicado en las instrucciones
de marcaje dadas por el fabricante del equipo. Esta actividad
está establecida considerando la relación radionúclido/sustrato
para la obtención del radiofármaco final de calidad óptima. Si
es necesario, la actividad total puede diluirse en suero salino
isotónico para alcanzar el volumen deseado.
La actividad total, en el volumen indicado, se añade al
vial a marcar inyectándolo con una jeringa a través del tapón
de goma, previamente desinfectado con una toallita anti-
séptica, en condiciones higiénicas. Es, por tanto, un proceso
cerrado.
Tras la adición del volumen necesario de la solución de
pertecneciato se evita el exceso de presión en el vial con la
extracción de un volumen equivalente de gas con la misma je-
ringa; nunca se debe utilizar una aguja de respiración porque la
posible penetración de aire exterior altera las condiciones asép-
ticas del vial, y la presencia de oxígeno puede afectar a la esta-
bilidad del producto marcado.
En la adición del pertecneciato [99mTc] hay que observar
las normas de protección radiológica.
48 MANUAL DE RADIOFARMACIA

3.8.4. Incubación

La incubación del equipo reactivo tras la adición del per-


tecneciato es una etapa esencial para la obtención del radiofár-
maco, ya que es cuando se produce la reacción química para
unirse el tecnecio al sustrato. Si la incubación no es correcta, la
reacción de marcaje no será completa y el radiofármaco resul-
tará defectuoso y no apto para su dispensación y adminis-
tración.
Cada equipo tiene unas condiciones específicas de incuba-
ción, pero en general este proceso puede realizarse a tempera-
tura ambiente en condiciones higiénicas, aunque en algunos
casos concretos la incubación se tiene que realizar en baño de
agua en ebullición extremando las precauciones, según indican
las instrucciones del fabricante; en tales casos no es correcto re-
currir a otros métodos de calentamiento, tales como un me-
chero o incluso un microondas, porque el proceso de intercam-
bio de calor es totalmente distinto y puede afectar gravemente
la integridad de la molécula a marcar, pudiendo alterar total-
mente su posterior biodistribución.
La incubación normalmente se realiza en reposo tras una
agitación suave para disolver, o suspender, todo el liofilizado
con el pertecneciato añadido, pero la reacción de marcaje pue-
de favorecerse en agitación con un agitador horizontal de los
utilizados para sangre.

3.8.5. Reacción de marcaje

Cuando se añade la solución de pertecneciato [99mTc] al vial


del equipo reactivo el Sn2 actúa como agente reductor a pH li-
geramente ácido. Las reacciones que se producen son:
3 Sn2 → 3 Sn4  6 e
2 99mTcO4  16 H  6 e → 2 99mTc4  8 H2O
SÍNTESIS DE MOLÉCULAS MARCADAS 49

y resumiendo las reacciones:


2 99mTcO4  16 H  3 Sn2 → 2 99mTc4  3 Sn4  8 H2O
Parece ser que también se forman 99mTc3 y 99mTc5 bajo
condiciones físico-químicas diferentes, aunque lo más posible
es que se formen las tres especies reducidas simultáneamente en
diferentes proporciones según las condiciones de reacción.
Debido a la concentración tan baja que tiene el 99mTc la
cantidad de Sn2 que se necesita es también muy pequeña, pero
en la práctica se emplea Sn2 en un gran exceso respecto al re-
querimiento estequiométrico para asegurar la reducción com-
pleta del 99mTc7; la relación real de Sn2/ 99mTc es del orden de
103 a 105 veces la necesaria.
Las especies reducidas de 99mTc, muy reactivas, se unen
con el sustrato. Aunque el mecanismo aún no está bien aclarado
parece ser que el sustrato cede pares de electrones para formar
un enlace covalente con el 99mTc. Los grupos COOH, OH,
NH2, SH, son los donantes de electrones en las moléculas
sustrato (pentetato, glucoheptonato, péptidos, etc.).
Si el tecnecio reducido no encuentra moléculas de sustrato
para estabilizarse químicamente, puede reaccionar con moléculas
de agua del medio originando el complejo [TcO2 × nH2O], que es
el tecnecio reducido hidrolizado.
El 99mTc reducido puede ser oxidado nuevamente en presen-
cia de agentes oxidantes, por lo que las moléculas marcadas con
tecnecio deben ser conservadas en ausencia de oxígeno o con al-
gún agente reductor apropiado.

3.8.6. Control de calidad

Los radiofármacos, como los demás medicamentos, deben


demostrar calidad, seguridad y eficacia para ser empleados.
Un punto crítico para ser dispensado, relacionado con la cali-
50 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Pertecneciato libre a) Temperatura ambiente


b) Temperatura del vial
c) Concentración de reactivos
d) Actividad específica del pertecneciato
e) Otros
C
B
A
5%

3 min 15 min Tiempo


de incubación
A - Reacción normal
B - Reacción lenta
C - Reacción incompleta

Figura 3.1. Cinética de marcaje con tecnecio [99mTc] representando la frac-


ción de pertecneciato libre frente al tiempo de incubación. En condiciones
normales, la reacción es rápida y en tiempos cortos se alcanza un buen ren-
dimiento de marcaje (A), pero en ocasiones la reacción es más lenta, se ne-
cesitan tiempos más largos para alcanzar la pureza radioquímica requerida
(B), o incluso se detiene la reacción sin alcanzar la calidad mínima (C). Los
factores que pueden afectar la velocidad de reacción son variados (baja
temperatura ambiente, baja temperatura del vial, baja concentración de
agente reductor, actividad específica del pertecneciato muy baja, etc.).

dad, es la pureza radioquímica, que en el caso de los radiofár-


macos tecneciados no está garantizada por el fabricante del
equipo reactivo empleado, sino que debe asegurarse en la uni-
dad de Radiofarmacia.
El control de la pureza radioquímica se realiza a nivel de uni-
dad de Radiofarmacia mediante métodos simples, rápidos, que se
describen más adelante, en los Capítulos 4 y 5, y permiten verifi-
car que la reacción de marcaje se ha producido satisfactoriamente.
Este control de la pureza radioquímica puede contribuir a dismi-
nuir la repetición de algunas exploraciones debidas a mala calidad
de imagen por el radiofármaco defectuoso, y que contribuyen a in-
necesarias exposiciones del paciente a la radiación.
SÍNTESIS DE MOLÉCULAS MARCADAS 51

3.8.7. Dispensación

La dispensación, como acto farmacéutico, es la entrega de


un medicamento prescrito, garantizando su identidad y cali-
dad. Cada dosis puede ser extraída de un vial multidosis con las
jeringas adecuadas, y la actividad de cada jeringa debe ser in-
dividualmente controlada en el activímetro para verificar que
coincide con la dosis prescrita.
Las dosis individuales de radiofármacos tecneciados listos
para su uso pueden dispensarse en jeringas adecuadas dispues-
tas para su administración al paciente. Es necesario identificar
correctamente cada jeringa; consignando los siguientes datos en
la etiqueta:
• Identificación del paciente.
• Identificación del radiofármaco.
• Fecha.
• Dosis (actividad y hora de calibración).
• Hora de caducidad.
• Información importante (condiciones de conservación).
• Símbolo de radiactividad.
• Nombre del responsable de la dispensación.

3.9. MARCAJE CON INDIO [111In]

El indio [111In] tiene un periodo de semidesintegración


de 2,8 días, y decae por captura electrónica emitiendo fotones de
171 y 245 KeV; como 111In3 forma fácilmente complejos con
agentes quelantes, como EDTA, DTPA, etc.
Con 111In se marcan algunas moléculas peptídicas, espe-
cialmente anticuerpos monoclonales específicos, y también se
emplea para marcar DTPA para utilizarlo como radiofármaco
de exploración cefalorraquídea. El marcaje de las moléculas de
52 MANUAL DE RADIOFARMACIA

anticuerpo se realiza incubando previamente la inmunoglobu-


lina en presencia de exceso de agentes quelantes bifuncionales,
normalmente DTPA, que actuarán como puente entre el radio-
núclido y la molécula de anticuerpo, quedando esta marcada.
La presencia de DTPA unido a la molécula de anticuerpo
puede alterar su comportamiento biológico, su inmunorreacti-
vidad, por lo que esta posibilidad debe ser controlada.

BIBLIOGRAFÍA

1. Saha, GB: Fundamentals of nuclear pharmacy, 5.a ed. New York,


Springer-Verlag, 2004.
2. Handbook of radiopharmaceutical quality control. Montevideo,
ALASBIMN, 1989.
3. Sampson, CB: Textbook of radiopharmacy. Theory and practice,
2.a ed. London, Gordon and Breach Science Publishers, 1994.
4. Coenen, HH; Mertens, J, y Maziere, B: Radioiodination reac-
tions for radiopharmaceuticals. Dordrecht, Springer, 2006.
5. Radiopharmacy: preparation and control of radiopharmaceuticals
in hospitals. Uppsala, Nordic Council on Medicines (NLN). NLN
Publication n.o 26, 1989.
6. Guías de procedimientos radiofarmacéuticos. Real Farmacopea
Española. Madrid, 1998-2004.
7. Zolle, I (ed.): Technetium-99m Pharmaceuticals: Preparation
and quality control in nuclear medicine. Berlin, Springer-Ver-
lag, 2007.
4
Control de calidad de radiofármacos

4.1. FORMAS FARMACÉUTICAS


Aunque los radiofármacos normalmente no ejercen una ac-
ción farmacológica clásica a las dosis recomendadas, son me-
dicamentos por su utilización in vivo al interior, con fines diag-
nósticos o terapéuticos, y por ello deben cumplir los mismos
requisitos exigidos a los medicamentos convencionales, además
de los específicos como sustancias radiactivas.
Como cualquier otro medicamento, los radiofármacos tienen
una determinada forma farmacéutica para poder ser adminis-
trados, aunque debido a la naturaleza radiactiva de estos, algu-
nas formas clásicas tales como comprimidos, pomadas, suposi-
torios, etc., no se utilizan. Las formas farmacéuticas que
presentan los radiofármacos son:
a) Líquidas, tanto soluciones como suspensiones de admi-
nistración parenteral; la vía de administración puede ser
endovenosa, subcutánea, intraarticular, endocavitaria, e
intratecal. También se preparan formas líquidas de ad-
ministración oral e intraocular.
b) Sólidas. Actualmente solo se preparan cápsulas gelati-
nosas de administración oral.
53
54 MANUAL DE RADIOFARMACIA

c) Gases y aerosoles, de administración por inhalación.


Tras la preparación de un radiofármaco, antes de su em-
pleo, es necesario verificar una serie de controles para com-
probar la calidad del radiofármaco, y el cumplimiento de los re-
quisitos propios de su forma farmacéutica establecidos por
Farmacopea. De esta forma se podrá garantizar que el compor-
tamiento del radiofármaco será el correcto y que de su aplica-
ción se obtendrá el beneficio que justifica su utilización.
Los controles que se deben realizar a los radiofármacos
pueden agruparse en función de los aspectos que consideren:
aspectos físico-químicos, biológicos y radiológicos de la pre-
paración radiofarmacéutica.

4.2. CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS

4.2.1. Estado físico del radiofármaco

El estado físico es el que debe tener el radiofármaco que se


considere en el momento de su dispensación. Hay radiofármacos
en los tres estados físicos (sólido, líquido y gaseoso) y en ocasio-
nes la forma física va a ser determinante de su comportamiento
biológico y, por tanto, en la utilización clínica del radiofármaco.
En el caso de que la preparación sea una disolución, que es
lo más frecuente, hay que considerar todos los aspectos orga-
nolépticos de la misma: aspecto, turbidez, viscosidad, color,
etc., comprobando especialmente la ausencia de partículas ex-
trañas. El color de la solución puede presentar modificaciones
debido a la radiación emitida por el mismo radiofármaco.

4.2.2. Tamaño y número de partículas

Si la preparación no es una solución sino que se trata de una


suspensión de partículas, como es el caso de los macroagrega-
CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFÁRMACOS 55

Figura 4.1. Exploración de perfusión pulmonar realizada con macroagre-


gados de albúmina marcados con tecnecio [99mTc], en la que los pulmones
apenas se visualizan mientras que se observa una gran captación hepática de-
bido a la rotura de las partículas, que al no ser retenidas por el lecho capilar
pulmonar, fueron secuestradas por las células de Kupffer.

dos y las microesferas de albúmina, es preciso controlar el ta-


maño de las partículas y su número por dosis, ya que su bio-
distribución, así como su factor de seguridad, dependen direc-
tamente de estos parámetros.
El tamaño de las partículas se determina al microscopio óp-
tico, empleando un ocular micrómetro y una cámara de recuen-
to celular. El rango de tamaño de las partículas debe coincidir
con el indicado por las monografías específicas de la Farmaco-
pea Europea y las declaradas en la autorización del producto.
En cualquier caso, según los límites de la Farmacopea, en las
preparaciones utilizadas para exploración de la perfusión pul-
monar no debe haber ninguna partícula menor de 10 m ni de
más de 100 m de diámetro; el número de partículas en una dosis
normal para un resultado óptimo de la exploración, para un pa-
56 MANUAL DE RADIOFARMACIA

ciente adulto de 70 kg de peso, debe ser de 80  103 a 160  103


partículas por dosis para las microesferas (MEA), y de 60  103
a 700  103 partículas por dosis para los macroagragados de al-
búmina (MAA).
En el caso de las suspensiones coloidales el tamaño de par-
tícula puede ser muy variable, siempre inferior a 1 m. El ta-
maño de la partícula no es muy importante cuando el coloide se
emplea en exploraciones hepatoesplénicas, pero sí lo es cuando
se va a emplear en estudios del sistema linfático. En las prepa-
raciones de administración intraarticular las partículas deben te-
ner un diámetro entre de 50 y 100 nm.
Para determinar el tamaño de las partículas coloidales puede
emplearse la filtración por membranas de poro conocido o por
gel, microscopía electrónica, dispersión dinámica de luz o DLS
(Dynamic Light Scatered), difracción láser o DL, etc.

4.2.3. pH
El pH óptimo de un inyectable, que es la forma farmacéutica
más corriente de los radiofármacos, es de 7,4, pero este valor
puede variar significativamente en función de la estabilidad de la
preparación radiofarmacéutica. Por ello puede variar desde pH 2,3
en las preparaciones de succímero de 99mTc (DMSA) hasta
pH 10,0 en las preparaciones de yoduro sódico [123I]; en estos
casos el pH se ajusta en función de la estabilidad de la prepa-
ración radiofármacéutica.
El valor del pH no tiene una importancia capital en los in-
yectables de administración endovenosa gracias al gran poder
tamponante de la sangre y a los volúmenes pequeños que nor-
malmente se inyectan, pero debe ser rigurosamente estabilizado
a un valor de 7,4 en los radiofármacos inyectables de adminis-
tración intratecal.
Como se indicó al tratar el control del pH en los eluidos del
generador de 99Mo/99mTc, el pH puede determinarse por méto-
CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFÁRMACOS 57

dos potenciométricos, aunque dado que el volumen de radio-


fármaco puede ser muy reducido y a que el electrodo quedaría
contaminado de radiactividad también puede estimarse su valor
con papel indicador cuantitativo, capaz de dar el valor del pH
con una precisión de  0,5 unidades de pH.

4.2.4. Tonicidad de las preparaciones inyectables

La isotonicidad de una preparación inyectable es la igualdad


entre la presión osmótica de la solución inyectable y el suero
sanguíneo. Los radiofármacos se preparan normalmente en sue-
ro salino isotónico, por lo que su tonicidad no suele representar
un problema.
En caso necesario la tonicidad de la solución inyectable se
puede determinar por medidas crioscópicas, por determinación
de la tensión de vapor de la solución, y por métodos conducti-
métricos.

4.3. CONTROLES RADIOLÓGICOS

4.3.1. Concentración radiactiva

La concentración radiactiva es la actividad presente por


unidad de volumen o por unidad de masa. En base a ella se cal-
culará el volumen o la cantidad de radiofármaco necesario para
la realización de una determinada exploración. La actividad
de la dosis a administrar al paciente debe ser la suficiente para
realizar el estudio o el tratamiento que se pretende, pero no
más. Cada radiofármaco tiene un rango de dosis recomendado
para cada una de las indicaciones clínicas autorizadas.
Las actividades de los radiofármacos que se manejan nor-
malmente son del orden de megabecquerelios (MBq) o milicu-
rios (mCi), actividades demasiado altas para poder determi-
58 MANUAL DE RADIOFARMACIA

narlas en un contador, por lo que se utiliza normalmente un ac-


tivímetro o milicurímetro, aparato con detector de ionización
gaseosa menos sensible que un contador, pero capaz de apreciar
actividades del orden de MBq (mCi), para verificar la actividad
total de la dosis.

4.3.2. Pureza radionucleídica

La pureza radionucleídica es la fracción de la actividad del


radionúclido considerado respecto a la actividad total de la
fuente expresada en porcentaje, ya que puede haber presentes
impurezas de otros radionúclidos por purificaciones incomple-
tas tras la obtención del radionúclido.
Debe determinarse la presencia de otros radionúclidos, espe-
cialmente cuando el periodo de semidesintegración del contami-
nante es más largo que el del radionúclido, o cuando la radioto-
xicidad es mayor. La calidad radionucleídica afecta directamente
a la dosis de radiación que recibe el paciente durante la explora-
ción o el tratamiento, y a la calidad de la misma exploración.
El control de la pureza radionucleídica se realiza normal-
mente por análisis del espectro de emisión del radiofármaco,
comprobando si el espectro corresponde al radionúclido en
cuestión, o hay picos de energía diferentes debidos a otros ra-
dionúclidos contaminantes.
El espectro de emisión puede obtenerse con cualquier equipo
que lo permita, tales como un detector de Ge o Ge-Li, o uno más
simple de NaI(Tl), equipado con un analizador multicanal o un
dispositivo de barrido. Sin embargo, hay que tener en cuenta la
posibilidad de que se obtenga un espectro falseado, con picos
ficticios, debido al denominado «efecto suma». Este efecto se
produce cuando el radionúclido emite dos fotones en cascada en
un tiempo menor que el tiempo de resolución del detector del
equipo, obteniéndose entonces un espectro con un pico ficticio
que se corresponde con la suma de energías de los fotones emi-
CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFÁRMACOS 59

tidos. Este efecto aumenta cuando disminuye la distancia entre la


muestra radiactiva y el detector, y ha sido descrito en el control
de radiofármacos marcados con 111In y con 75Se.
Otros métodos de control de la calidad radionucleídica se
basan en las diferencias de atenuación en distintos materiales, o
mediante la determinación del periodo de semidesintegración,
como en el caso de los radionúclidos emisores de positrones, ya
que todos tienen un espectro similar.
Normalmente está limitada la cantidad máxima de radionú-
clidos contaminantes, como en el caso del eluido del generador
de 99Mo/99mTc, en el que la Farmacopea Europea limita la ra-
diactividad debida a 99Mo al 0,1% de la actividad total, y la de-
bida a otros contaminantes al 0,01%.

4.3.3. Pureza radioquímica


La pureza radioquímica es la fracción de radionúclido pre-
sente en una preparación radiofarmacéutica en la forma decla-
rada, es decir, como radiofármaco.
La pureza radioquímica es esencial para que la biodistribu-
ción del trazador radiactivo sea la adecuada y para que de la uti-
lización del radiofármaco se obtenga una información diag-
nóstica correcta o un resultado terapéutico esperado. La pureza
radioquímica mínima que deben tener los radiofármacos para
permitir su utilización está indicada en las monografías recogi-
das en las Farmacopeas, o en la autorización sanitaria del me-
dicamento. Para los radiofármacos tecneciados, en general, la
pureza radioquímica debe ser superior al 95%.
La pureza radioquímica se puede determinar por cualquier mé-
todo analítico que permita la separación de las diferentes especies
químicas radiactivas presentes en la preparación. Así, aunque las
técnicas más corrientes son las cromatográficas, también se pueden
aplicar otras en determinados casos, tales como la filtración por fil-
tros de poro controlado, electroforesis, precipitación, etc.
60 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Para la determinación de la pureza radioquímica se analiza


una alícuota pequeña del radiofármaco. El resultado se expresa
en tanto por ciento de la actividad como radiofármaco, toman-
do la actividad de la alícuota inicial como referencia.

a) Electroforesis

La electroforesis se puede emplear con moléculas peptídicas


marcadas, tales como anticuerpos monoclonales, albúmina mar-
cada, etc., utilizando como soporte papel, gel de almidón o po-
liacrilamida, etc., con un tampón adecuado.
Este método separa las distintas formas químicas por su di-
ferente comportamiento electroforético. La cuantificación se
realiza identificando las manchas radiactivas en el soporte elec-
troforético con un radiocromatógrafo, o bien cortando el soporte
de la electroforesis en fracciones y contando la actividad de
cada fracción en un contador apropiado.

b) Cromatografía

Los métodos cromatográficos son los más empleados en el


control de la calidad radioquímica de los radiofármacos.
Se emplean diversos sistemas de cromatografía, tanto as-
cendentes como descendentes. Los soportes más utilizados son
el papel (Wathman No. 1 o 3MM) o las placas de capa fina de
sílicagel (ITLC-SG). Los solventes son muy variados: etanol,
acetona, solución salina, metil-etil-cetona (MEK), etc., en fun-
ción de la naturaleza del radiofármaco a controlar.
Para un control completo de la pureza radioquímica de un
radiofármaco será necesario utilizar métodos capaces de separar
todas las especies químicas presentes en la preparación, méto-
dos cromatográficos que necesitan un tiempo de desarrollo
CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFÁRMACOS 61

largo, mientras que para controlar solamente el rendimiento de


la reacción de marcaje pueden utilizarse métodos más simples y
rápidos, denominados «métodos instantáneos» o ITLC (instant
thin layer chromatography) que separan el radionúclido libre
del incorporado a alguna molécula, aunque no separe diferentes
compuestos marcados, como una proteína nativa y cadenas
peptídicas procedentes de su degradación.
La cuantificación de la calidad radioquímica se realiza como
en el caso de los métodos electroforéticos, determinando la
fracción de radiactividad presente en cada mancha cromato-
gráfica frente a la actividad total.
Caso especial, citado por numerosas monografías de la Far-
macopea Europea como método de referencia, es la cromato-
grafía líquida de alta resolución (HPLC), de la que existen
equipos con detectores específicos para sustancias radiactivas
para el control de radiofármacos. Las condiciones de opera-
ción (columna, fase móvil, flujo) dependen de la naturaleza
del radiofármaco a controlar.
La HPLC es el método de referencia para el control radio-
químico de la meta-yodobencilguanidina (MIBG), yodocoles-
terol, etc., aunque este método no resulta aplicable al control ru-
tinario de radiofármacos a nivel hospitalario.
En la descripción monográfica de cada radiofármaco, que se
verá en los siguientes capítulos, se incluyen algunos métodos
específicos para el control de la pureza radioquímica del ra-
diofármaco considerado. Los métodos cromatográficos indi-
cados para los radiofármacos tecneciados clásicos (pentetato,
succímero, etifenina, pertecneciato, medronato, gluconato, etc.)
son los que resultan más adecuados tras una comparación de
los diferentes métodos recomendados en diversas fuentes bi-
bliográficas.
62 MANUAL DE RADIOFARMACIA

c) Filtración en gel

La filtración en gel (Sephadex, Sepharosa) separa las dife-


rentes formas químicas en base a su tamaño molecular, permi-
tiendo la elución de los compuestos de mayor volumen mole-
cular antes que los de pequeño volumen, porque estos son
retenidos en la trama del gel, aunque en algunos casos concre-
tos también intervienen fenómenos de adsorción sobre los gra-
nos del gel.
La cuantificación se realizaría separando los productos fil-
trados en diferentes fracciones y determinando la actividad en
cada una de ellas.

d) Filtración por membrana

La filtración por una membrana de tamaño de poro conoci-


do y controlado es el método de Farmacopea para las prepara-
ciones particuladas (microesferas y macroagregados de albú-
mina) de 10 a 90 μm. El resultado se expresa como porcentaje
de radiactividad filtrable respecto a la actividad total de la
muestra.
También es el método utilizado para las partículas coloida-
les entre 50 y 1.000 nm.

e) Otros métodos

Hay una serie de métodos que, aunque no figuran en ningu-


na Farmacopea, pueden ser aplicados en algunos casos al con-
trol del rendimiento del marcaje de radiofármacos.
La filtración por resina de cambio iónico, que retiene las for-
mas iónicas y permite la elución de las no iónicas, puede ser útil
en el control de trazadores radiactivos yodados; la fracción de
yoduro libre quedaría retenida en la resina.
CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFÁRMACOS 63

La precipitación con ácido tricloroacético (TCA) permite


separar las cadenas peptídicas marcadas, que precipitan en
presencia de TCA, del radionúclido libre, no precipitable.
Puede ser aplicada al control de proteínas marcadas, tales
como fibrinógeno, albúmina, etc.

4.3.4. Actividad específica

La actividad específica de un compuesto radiactivo es la


relación de la actividad del radionúclido del compuesto consi-
derado por unidad de masa de ese compuesto, radiactivo o no.
Es decir, que no se consideran ni la actividad debida a otros
radionúclidos contaminantes diferentes del radionúclido del
compuesto considerado, ni la masa debida a otros compuestos
diferentes. Lo que viene a expresar la actividad específica es
que toda la radiactividad esté unida al radiofármaco, no como
contaminante, y que todas las moléculas de radiofármaco estén
marcadas por el radionúclido. En caso de existir, en una prepa-
ración, radionúclido en una forma química diferente a la del ra-
diofármaco, o moléculas de radiofármaco sin marcar, la activi-
dad específica sería baja.
La actividad específica se expresa en unidades de actividad
por unidad de masa (Ci/g, MBq/mg, etc.). Se determina calcu-
lando la masa en una muestra radiactiva por cualquier método
analítico que pueda emplearse para referir la actividad medida a
la masa de la muestra.
La actividad específica no es tan determinante en el com-
portamiento del radiofármaco como lo es la calidad radioquí-
mica, mientras que tiene gran importancia en los trazadores
radiactivos de uso in vitro. Sin embargo, en el caso de determi-
nados equipos reactivos, la solución de pertecneciato [99mTc]
que se emplee en la preparación del radiofármaco sí debe tener
una actividad específica mínima determinada, ya que al decaer
el [99mTc] a [99Tc] su actividad específica disminuye continua-
64 MANUAL DE RADIOFARMACIA

mente, ya que cada vez habrá menos radiactividad debida al


99m
Tc mientras que la masa total de tecnecio (99mTc  99Tc) se
mantiene constante.

4.4. CONTROLES BIOLÓGICOS

4.4.1. Esterilidad

La esterilidad es un requisito indispensable en las prepara-


ciones de administración parenteral, por lo que hay que con-
trolarla.
En los compuestos radiactivos parece ser que la propia ra-
diactividad del preparado inhibe el desarrollo bacteriano, pero
aun así puede haber contaminaciones, especialmente en los
equipos reactivos empleados en la preparación de radiofárma-
cos extemporáneos.
La esterilidad se consigue de varias formas:
– En la preparación de radiofármacos, equipos reactivos,
precursores y generadores, esterilizando los productos
preparados por un método apropiado: autoclave, filtración
esterilizante por membrana de 0,22 μm de diámetro de
poro, etc.
– En la preparación y marcaje de radiofármacos extempo-
ráneos, utilizando productos previamente esterilizados y
trabajando en condiciones asépticas, ya que con estos ra-
diofármacos no hay tiempo para esterilizarlos antes de su
administración por su vida tan corta.
– En la preparación de radiofármacos basados en muestras
autólogas, utilizando productos estériles, trabajando en un
ambiente aséptico y extremando las precauciones.
El ensayo de esterilidad indicado por la Farmacopea Euro-
pea consiste en la incubación de la muestra a ensayar en medios
CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFÁRMACOS 65

de cultivo a base de tioglicolato y de hidrolizados de caseína y


soja, manteniendo la incubación durante 14 días a 30-35 °C
para evidenciar crecimiento bacteriano, y a 20-25 °C para de-
tectar la presencia de hongos. Pueden ser empleados otros me-
dios de cultivo siempre que hayan demostrado su capacidad
para asegurar el crecimiento de una amplia gama de microor-
ganismos.
Por la especial naturaleza de los radiofármacos, por su cor-
to periodo de validez, el control de la esterilidad no siempre
puede realizarse antes de autorizar su distribución o adminis-
tración. En estos casos debe realizarse un muestreo del lote
preparado para controlarlo aunque se distribuya antes de com-
pletar el ensayo, con lo que el control de la esterilidad se con-
vierte en un control del método de producción.
Un método más sencillo y mucho más rápido consiste en el
empleo de caldo de soja tripticasa con 14C-glucosa en viales se-
llados y estériles. La alícuota del radiofármaco a controlar se in-
yecta en estos viales, y en caso de contaminación bacteriana la
formación de 14CO2 permite su fácil identificación tomando
una muestra de la atmósfera del vial para detectarla con un de-
tector de ionización gaseosa. Este método puede ser automati-
zado y solo necesita entre 3 y 24 horas para su realización,
aunque no está aceptado por la Farmacopea.

4.4.2. Apirogenicidad

Las sustancias pirógenas, o piretógenas, son compuestos


complejos de proteínas y polisacáridos asociados en parte a lí-
pidos procedentes del metabolismo bacteriano, y que al ser in-
yectados producen una reacción con fuerte aumento de la tem-
peratura del paciente. Las preparaciones farmacéuticas de
administración parenteral deben ser apirógenas. No obstante,
Farmacopea permite que en las preparaciones radiofarmacéuti-
cas se realice el ensayo de endotoxinas bacterianas.
66 MANUAL DE RADIOFARMACIA

El ensayo de endotoxinas bacterianas se realiza por el méto-


do del lisado de amebocitos de Límulus (LAL), como se descri-
bió en el Capítulo 2 al tratar del control de calidad del generador
de 99Mo/99mTc. Sobre el método LAL existen adaptaciones vali-
dadas para utilizar muestras muy pequeñas, micrométodos, en los
que la reacción se realiza en capilares o en portaobjetos en lugar
de tubos de ensayo. En algunos casos la Farmacopea permite la
liberación y dispensación de determinadas preparaciones radio-
farmacéuticas antes de tener el resultado del ensayo.
La apirogenicidad se consigue utilizando materias primas y
utillaje apirógenos, especialmente el agua y excipiente acuoso.
Estas sustancias deben ser controladas por el laboratorio fa-
bricante ya que en el laboratorio usuario normalmente no se
puede controlar la apirogenicidad por el pequeño volumen de
los radiofármacos y por el carácter perecedero que tienen.

4.4.3. Toxicidad
La posible toxicidad de los radiofármacos es uno de los pa-
rámetros a controlar aunque se trate de compuestos frecuente-
mente inertes y empleados a concentraciones extremadamente
bajas. La toxicidad debe ser determinada en el desarrollo de un
nuevo radiofármaco, y verificada periódicamente, especial-
mente si se introducen modificaciones en el método de prepa-
ración que puedan modificar la toxicidad ya conocida.
Se determina la dosis letal 50 (DL50) del radiofármaco tra-
bajando con lotes de ratones. Una vez determinada la DL50 se
realizan comprobaciones de la toxicidad aguda del preparado
administrando a ratones el mismo preparado en dosis por peso
corporal entre 100 y 500 veces mayores que las que se admi-
nistrarán al paciente, controlando la posible aparición de reac-
ciones adversas en un periodo de seis horas.
Otros parámetros de toxicidad son la capacidad mutagénica,
toxicidad embriofetal, toxicidad local, etc.
CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFÁRMACOS 67

4.4.4. Ensayo de biodistribución

En determinados casos en los que el radiofármaco va a tener


una biodistribución muy precisa tras su administración, con
una gran afinidad por un órgano diana concreto, la comproba-
ción de su comportamiento biológico puede ser útil. Es el caso
de los radiofármacos derivados de difosfonato (medronato),
derivados del ácido iminodiacético (etifenina), o macroagrega-
dos y microesferas de albúmina, y así lo indica la Farmacopea
Europea en sus monografías específicas.
El ensayo de distribución fisiológica debe realizarse en tres
animales, sacrificándolos en un tiempo determinado tras la ad-
ministración del radiofármaco para extraer los órganos y veri-
ficar la distribución de la radiactividad en estos. El órgano dia-
na debe contener en cada órgano considerado una fracción
determinada mínima de la actividad total administrada especi-
ficada en la monografía correspondiente.

4.5. CONTROLES INDUSTRIALES Y HOSPITALARIOS

Los controles de calidad a aplicar a los radiofármacos serán


distintos a nivel industrial y a nivel hospitalario, en función de
las operaciones que se hayan realizado en su preparación, aun-
que en cualquier caso la calidad de la preparación radiofarma-
céutica debe estar asegurada y controlada según las indicaciones
de la Farmacopea Europea para su administración a un paciente.
A nivel industrial, como en el caso de los demás medica-
mentos, el fabricante debe verificar los controles descritos de
una forma exhaustiva, aunque por el carácter perecedero de los
radiofármacos en determinadas ocasiones la Farmacopea per-
mite que puede distribuirse un lote de fabricación antes de ha-
ber completado alguno de los ensayos.
A nivel hospitalario se aplicarán también controles de forma
rigurosa si la unidad de Radiofarmacia prepara sus propios
68 MANUAL DE RADIOFARMACIA

equipos reactivos para el marcaje y obtención de radiofármacos


extemporáneos (kits fríos). Si la Radiofarmacia utiliza para
este fin productos autorizados y comercializados puede evitar-
se el control exhaustivo, por estar ya realizado por el fabrican-
te del producto, pero la preparación final deberá realizarse en
condiciones asépticas de acuerdo con las instrucciones del fa-
bricante y habrá que controlar aquellos parámetros no contro-
lados, o especialmente sensibles a variaciones, que puedan
afectar a la calidad del medicamento y que no pueda garantizar
el fabricante: control del eluido del generador, tamaño de par-
tícula en los MAA y MEA, verificación del rendimiento de la
reacción de marcaje, etc., antes de administrar el radiofármaco.

4.6. PUREZA RADIOQUÍMICA DE


RADIOFÁRMACOS TECNECIADOS

La inmensa mayoría de los radiofármacos empleados en la


práctica clínica, más del 90% del total, son radiofármacos tec-
neciados, que debido a las características físicas del radionú-
clido deben ser preparados de forma extemporánea en la unidad
de Radiofarmacia, debiendo ser posteriormente controlados
para verificar su pureza radioquímica.
En un radiofármaco tecneciado puede haber tres especies di-
ferentes de 99mTc: tecnecio oxidado (pertecneciato libre, no uni-
do al radiofármaco), tecnecio reducido (unido al radiofármaco)
y tecnecio reducido hidrolizado, formado en determinadas con-
diciones físico-químicas.
En los radiofármacos tecneciados de preparación extempo-
ránea es preciso comprobar, al menos, el rendimiento del mar-
caje antes de la administración del radiofármaco. Esto se reali-
za normalmente por métodos cromatográficos simples y rápidos
que permiten conocer el resultado en pocos minutos.
Los soportes cromátográficos más utilizados para controlar
el rendimiento del marcaje en los radiofármacos tecneciados
CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFÁRMACOS 69

Figura 4.2.

(Tomado de J. Mallol, Radiofarmacia. Ed. McGraw-Hill/Interamericana, 1989.)

son el papel (Whatman No. 1 o 3MM) y la capa fina de sílica-


gel (ITLC-SG), empleando como fase móvil acetona,
metil-etil-cetona (MEK), metanol, solución salina, etc.
Como método general de rutina, muy simple y rápido, la
cromatografía sobre sílicagel en tiras de aproximadamente
0,5  10 cm, empleando MEK o suero salino al 20% como
fase móvil, permite tener el resultado en muy poco tiempo, di-
ferenciando la fracción de pertecneciato [99mTc] libre (Rf  1)
del que está unido al radiofármaco e hidrolizado (Rf  0). La
cromatografía en el mismo soporte pero con suero salino fisio-
lógico como fase móvil permite separar la fracción de 99mTc re-
70 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Fases estacionarias:
Whatman 3MM
Whatman No. 1
ITLC-SG Gelman
Disolventes:

6 cm
Acetona
Metil etil cetona
NaCl 0,9%
NaCl 20%
MeOH 85%
1,5 cm

0,7 cm

Figura 4.3. Sistemas cromatográficos empleados en el control de calidad de


los radiofármacos tecneciados. La muestra a analizar, de 1 a 5 l, se depo-
sita en el origen de la tira cromatográfica a unos 1,5 cm del extremo, que
posteriormente se introduce en la fase móvil sin que llegue a tocar la mues-
tra depositada, y se deja ascender hasta la zona del frente. Para calcular la
fracción de radiofármaco (fracción en el origen) y el pertecneciato libre
(fracción en el frente) el cromatograma se suele cortar por la mitad para con-
tar cada mitad por separado.
Las tiras suelen tener entre 0,7 y 1,5 cm, y una longitud de 8 a 10 cm; se em-
plean papel de cromatografía (Whatman 3MM, Whatman No. 1), o capa fina
de sílicagel. Como fase móvil se emplean acetona o metil-etil-cetona
(MEK), NaCl al 0,9% o al 20%, metanol al 85%, etc., dependiendo de cada
radiofármaco concreto.

ducido hidrolizado (Rf  0) de las otras formas de tecnecio, por


lo que para separar las tres especies posibles hay que recurrir a
dos cromatografías sucesivas o a la cromatografía bidimensional.
Es importante señalar que las tiras de sílicagel deben estar ac-
tivadas, es decir, desecadas por calor antes de depositar la mues-
tra, ya que el sílicagel puede absorber humedad por ser muy hi-
groscópico y alterar el patrón cromatográfico.
Cuando la fase móvil es un líquido volátil, como es el caso
CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFÁRMACOS 71

de acetona o MEK, conviene que la cuba cromatográfica esté


tapada y previamente equilibrada, esto es, con el espacio inte-
rior saturado de vapores del propio solvente a la temperatura
ambiente. Esto evita, especialmente en el caso de una tempera-
tura alta, que se evapore el solvente al empezar a ascender la
fase móvil por el soporte, lo que impediría un desarrollo normal
de la cromatografía.
Para realizar estas cromatografías se deposita una alícuota de
pocos microlitros del radiofármaco a controlar en el origen del
cromatograma, y antes de que se deseque totalmente la gotita
se introduce el extremo de la tira de papel en la fase móvil
contenida en una cubeta o tubo apropiado, teniendo especial
cuidado de que la gota depositada quede siempre por encima
del nivel de solvente en la cubeta. Se deja ascender la fase
móvil entre 5 y 7 cm y entonces se saca la tira para secarla al
aire, cortarla en fracciones y contar la radiactividad de cada
fracción en un contador apropiado. En muchos sistemas la
tira cromatográfica se corta por el centro para contar la acti-
vidad retenida en el origen (Rf  0) y la actividad que migra
con el frente del solvente (Rf  1). La fracción de radiactivi-
dad presente en la preparación como radiofármaco, es decir, el
rendimiento de la reacción de marcaje, se calcula por la ex-
presión:

Rendimiento Actividad en origen


  × 100
de marcaje (%) ctividad en origen  frente

En estos métodos rápidos pueden cometerse errores al con-


trolar un radiofármaco. Estos errores pueden deberse al em-
pleo de una fase móvil contaminada de radiactividad, o come-
terse por contaminar la tira cromatográfica antes de iniciar la
cromatografía. En algunos sistemas cromatográficos pueden
inducirse artefactos analíticos debido a fenómenos de adsorción
sobre el soporte cromatográfico capaces de alterar gravemente
72 MANUAL DE RADIOFARMACIA

el resultado obtenido si, tras depositar la gotita de radiofármaco


en el soporte, se deseca y se sobreexpone al aire o al calor antes
de iniciar el desarrollo de la cromatografía.
Los métodos a emplear para el control de cada radiofármaco
se indican en el Capítulo 5, en la monografía correspondiente
da cada preparación radiofarmacéutica.

4.7. REACCIONES ADVERSAS A LOS


RADIOFÁRMACOS

Por las mismas características del radiofármaco (inercia


metabólica y farmacológica, concentración micromolar, etc.) no
es frecuente que se produzcan reacciones adversas a la admi-
nistración de los medicamentos radiactivos en exploraciones
diagnósticas. No obstante, de forma esporádica y por diversas
causas, pueden inducirse reacciones adversas en el paciente.
En caso de detectarse alguna alteración en una preparación
radiofarmacéutica, un efecto adverso debido al radiofármaco o
a una interacción medicamentosa, el episodio debe ser comu-
nicado a las autoridades sanitarias competentes para su evalua-
ción y respuesta rápida, no para su inclusión en resúmenes es-
tadísticos como en ocasiones se ha creído. Para ello hay
instituciones de ámbito nacional, y de ámbito internacional,
encargadas de recibir los informes remitidos por los centros
usuarios, evaluarlos, y en caso necesario adoptar las medidas
cautelares necesarias.
En los informes se debe detallar el tipo y circunstancias del
efecto observado para valorarlo globalmente y notificarlo al
organismo competente para actuar en consecuencia, bien corri-
giendo la causa, realizando una alerta sanitaria para impedir la
utilización de otras unidades del mismo lote de producción, o
incluso procediendo a la retirada del medicamento del mercado.
En España las reacciones adversas debidas a radiofármacos es-
tán integradas en el Sistema Nacional de Farmacovigilancia, sien-
CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFÁRMACOS 73

do obligatoria su notificación a las autoridades sanitarias en los im-


presos oficiales. A su vez, estas autoridades pueden notificarlo a
instituciones internacionales para la valoración de los efectos in-
formados y la adecuada coordinación de la respuesta a los mismos.
Según los datos publicados en los informes anuales del Co-
mité de Radiofármacos de la EANM (European Association of
Nuclear Medicine) se han registrado reacciones adversas prác-
ticamente a todos los radiofármacos, destacando por su fre-
cuencia las reacciones a medronato-99mTc, coloide de albúmina-
99m
Tc, macrosalb-99mTc, pentetato-99mTc, y yobenguano-123I. Las
reacciones comunicadas más frecuentes han sido las de natura-
leza alérgica y de hipersensibilidad, vasovagal, y efectos locales.
También se conocen casos en los que el paciente ha necesi-
tado hospitalización debido a la reacción relacionada con la
administración del radiofármaco. En alguna ocasión se han
producido reacciones graves debido a la utilización indebida del
radiofármaco, como la administración intratecal de un radio-
fármaco de administración endovenosa. Finalmente, aunque
con una incidencia muy reducida, también se han notificado ca-
sos de muerte del paciente.

4.8. INTERACCIONES DE RADIOFÁRMACOS


CON OTROS MEDICAMENTOS

Hay determinadas asociaciones medicamentosas que pueden


alterar el comportamiento y biodistribución de los radiofárma-
cos. Algunas de estas interacciones incluso se pueden aprove-
char para facilitar o completar una exploración o un tratamiento
con trazadores radiactivos, pero en ocasiones las interacciones
van a revestir un carácter negativo por alterar la biodistribución
del radiofármaco induciendo la posibilidad de errores diagnós-
ticos. Normalmente estas interacciones se presentan cuando el
medicamento convencional actúa sobre el mecanismo de acción
del radiofármaco.
74 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 4.4. Exploración ósea mostrando una captación anómala del traza-
dor sobre depósitos de gluconato de calcio administrados al paciente por vía
intramuscular (señalados con flechas). Se trata de una interacción medica-
mentosa.
CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFÁRMACOS 75

Interacciones aprovechadas en la utilización de algunos ra-


diofármacos son, entre otras, la administración de lugol en al-
gunas exploraciones y tratamientos con radiofármacos marca-
dos con 131I para evitar que el tiroides capte el radioyodo
liberado por desyodación; la utilización de dipiridamol como
agente vasodilatador coronario en exploraciones de perfusión
miocárdica; la administración parenteral de vitamina B12 en el
test de Schilling para evitar la utilización celular de las for-
mas radiactivas de cianocobalamina, etc.
Las interacciones no deseadas pueden actuar negativamente
sobre la utilización de radiofármacos. Las que ya se conocen su-
ficientemente están especificadas para cada radiofármaco en
su información técnica; sin embargo también pueden darse in-
teracciones inesperadas no conocidas previamente.
Entre las interacciones más conocidas se encuentran la in-
hibición de la captación tiroidea debida a un aporte excesivo de
yodo por medicamentos yodados, colorantes alimentarios o de-
sinfectantes yodóforos; la presencia de altas concentraciones de
aluminio en sangre procedente del empleo de preparados an-
tiácidos de óxido de aluminio aumentará la captación hepática
del radiofármaco en exploraciones óseas, etc.
En ocasiones la interacción medicamentosa no invalida la ex-
ploración realizada aunque induce alteraciones llamativas en el
comportamiento del radiofármaco. Así, se han observado depó-
sitos de difosfonatos tecneciados en el lugar de administración
parenteral de hierro dextrano y de gluconato cálcico, creando zo-
nas hipercaptantes en tejidos normalmente no captantes.

4.9. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES


ESPECIALES EN EL USO DE RADIOFÁRMACOS

El empleo de trazadores radiactivos en exploraciones diag-


nósticas, y en los tratamientos terapéuticos también, se basa en
76 MANUAL DE RADIOFARMACIA

el adecuado balance riesgo/beneficio, como se ha indicado an-


teriormente. Por ello, un desplazamiento de este equilibrio, en
el sentido de soportar un riesgo sin la seguridad de alcanzar el
suficiente beneficio, desaconsejará el empleo de los radiofár-
macos.
No obstante cabe distinguir entre las contraindicaciones ver-
daderas, y los casos en los el empleo de radiofármacos es posible
si se adoptan precauciones especiales.
En general está contraindicado el uso de radiofármacos fue-
ra de su periodo de validez, o de los que no reúnan los requisi-
tos de pureza establecidos por la Farmacopea. Uno de estos
requisitos sería la presencia de una fracción de radiactividad li-
bre superior a los límites establecidos por la Farmacopea, ya
que modifican la dosimetría interna en la exploración y pueden
inducir errores diagnósticos.
También está contraindicada la administración de radiofár-
macos en los casos en que se conoce una interacción medica-
mentosa negativa, hasta que esta causa cese.
La naturaleza radiactiva de los radiofármacos es la que im-
pone las mayores limitaciones a su empleo. Así, no se podrán
administrar a niños, adolescentes y mujeres lactantes y gestan-
tes salvo que la necesidad de un diagnóstico suponga la obten-
ción indudable de un beneficio que haga expresa la indicación
de la exploración gammagráfica. La administración en casos de
embarazo y lactancia no es, en general, una contraindicación
absoluta para la administración de radiofármacos, sino una si-
tuación de especial consideración. Solo en algunos casos con-
cretos, como en el caso de la administración de citrato férrico
[59Fe] o de cloruro cálcico [47Ca], constituirá la gestación una
contraindicación.
Tampoco la lactancia es una contraindicación absoluta. Sin
embargo, dado que la leche puede ser una vía de eliminación
para gran parte de los radiofármacos, es necesario suspenderla.
Salvo casos en los que la suspensión debe ser definitiva, la
CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFÁRMACOS 77

lactación puede ser continuada tras un periodo de interrupción,


cuando haya disminuido la actividad lo suficiente para que la
dosis de radiación al lactante sea menos de 1 mSv.
En mujeres en edad fértil, como norma general, y siempre
que exista alguna posibilidad de embarazo, se debe realizar la
prueba de embarazo antes de la administración del radiofárma-
co. La tradicional «regla de los diez días», por la que la admi-
nistración de radiofármacos se realizará siempre que sea posible
durante los diez días siguientes al final de la última menstrua-
ción, ha quedado obsoleta.
Las dosis típicas recomendadas son las establecidas para
pacientes adultos de 70 kg de peso. En caso de necesitar admi-
nistrar un radiofármaco a un niño la dosis debe ser ajustada al
tamaño corporal del paciente. Este ajuste puede realizarse por
las tablas de conversión de dosis, o bien calcularla a partir de la
dosis normal en función del peso o de la superficie corporal del
niño.
Hay que tener presente que la dosis de radiación recibida
por un niño es más alta que la que recibe un adulto debido a
factores tales como el tamaño corporal del niño, y a la diferen-
te atenuación debida a la diferente densidad de sus tejidos.
Como ejemplo se puede ver la dosis efectiva equivalente, en
mSv/MBq, en el caso de la administración de pertecneciato
sin tratamiento bloqueante del tiroides (ICRP 53). Se aprecia
que la dosis de radiación por dosis administrada aumenta pau-
latinamente desde el paciente adulto hasta el niño de un año.

Adulto 15 años 10 años 5 años 1 año


Dosis equivalente
efectiva 1,3 x 10 02 1,6 x 10 02 2,5 x 10 02 4,0 x 10 02 7,3 x 10 02
(mSv/MBq)
78 MANUAL DE RADIOFARMACIA

4.10. DISEÑO DE UN NUEVO RADIOFÁRMACO

La necesidad de buscar nuevos radiofármacos procede de la


necesidad de introducir posibilidades diagnósticas y terapéuti-
cas aún desconocidas, y mejorar productos ya conocidos con-
siguiendo una mayor aproximación entre el radiofármaco real y
el ideal. En general, las pautas a seguir en el diseño y desarrollo
de un nuevo radiofármaco deben seguir las mismas pautas que
se observan para el desarrollo de cualquier nuevo medicamen-
to, prestando además atención a los aspectos de protección ra-
diológica del propio paciente.
Al diseñar un nuevo radiofármaco para explorar una función
o un órgano concreto hay que partir de un profundo conoci-
miento de la fisiología del órgano diana que se quiere estudiar
para considerar los posibles mecanismos de acción que se po-
drán aprovechar, y que condicionarán la estructura del futuro
radiofármaco: agentes particulados para exploraciones de ór-
ganos capaces de secuestro celular o de bloqueo capilar, quela-
tos de eliminación renal para estudios de función renal, apro-
vechamiento de receptores específicos, rutas metabólicas
específicas de determinados tejidos u órganos, etc.
El radionúclido que se emplee dependerá en parte de la es-
tructura de la molécula, de que sea posible el marcaje y de que
este no modifique la molécula induciendo cambios en su acti-
vidad biológica (ejemplo, anticuerpos monoclonales), en sus
propiedades físico-químicas (difosfonatos), etc.
El estudio previo del nuevo radiofármaco debe incluir una
cuidadosa investigación de la estabilidad, condiciones de con-
servación y degradación de la molécula marcada, influencia
de radiolisis, posible utilización de agentes conservantes, posi-
bles formas quirales, plazo de caducidad, etc.
El necesario estudio experimental del nuevo radiofármaco
tenderá a comprobar diversos aspectos de este en animales de
experimentación:
CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFÁRMACOS 79

4.10.1. Biodistribución
Se determina la fracción de radiofármaco que se distribuye
en los diferentes tejidos (órgano diana y no diana), el tiempo
necesario para alcanzar el «equilibrio» y la vía de eliminación,
la dosis mínima a administrar, etc. La relación de actividad ór-
gano diana/no diana debe ser lo más alta posible para lograr una
buena definición del órgano o función que se quiere estudiar.
Los datos preliminares de biodistribución en animales de-
berán permitir una estimación de la dosimetría interna de la ra-
diación en humanos.

4.10.2. Mecanismo de acción


El conocimiento exacto del mecanismo de acción permitirá
disponer de una orientación sobre posibles interrelaciones con
otros medicamentos que pudieran interferir, positiva o negati-
vamente.

4.10.3. Vida media efectiva


La vida media efectiva es función del periodo de semide-
sintegración del radionúclido y de la vida media biológica del
compuesto.
Conociendo la vida media efectiva del radiofármaco, su
biodistribución en el organismo y las características del radio-
núclido, se podrá estimar la dosimetría interna del radiofárma-
co, calculando la dosis de radiación que absorberán los dife-
rentes órganos en el curso de una exploración realizada en
condiciones normales.

4.10.4. Toxicidad
Aunque los radiofármacos no poseen normalmente acción
farmacológica y se emplean a concentraciones muy bajas, no se
puede omitir esta comprobación. La toxicidad se determina en
80 MANUAL DE RADIOFARMACIA

animales de experimentación estableciendo la dosis letal 50


(DL50) tanto del producto radiactivo como no radiactivo, y la
aparición de posibles alteraciones adversas a concentraciones
muy superiores a las de utilización normal del radiofármaco.
Otros aspectos de la toxicidad a considerar son el posible
efecto oncogénico y mutagénico del preparado radiofarma-
céutico.
Tras el estudio experimental se inicia la evaluación clínica
del nuevo radiofármaco bajo condiciones controladas, eva-
luando su comportamiento en pacientes y comparándolo con
otros agentes de prestaciones similares. Así se determinan en
condiciones reales las posibilidades diagnósticas del nuevo ra-
diofármaco: imágenes normales, lesiones y alteraciones que
pueden detectarse, exploraciones estáticas y dinámicas, etc.
Superadas las pruebas clínicas podrá solicitarse a las Autorida-
des Sanitarias la autorización para la fabricación, distribución y
uso del nuevo radiofármaco.
Actualmente están en fase de estudio y desarrollo radiofár-
macos derivados de nuevos agentes quelantes, radiofármacos
dirigidos a receptores adrenérgicos y colinérgicos, empleo de
nuevos radionúclidos emisores
para fines terapéuticos, etc.,
que permitirán nuevas aplicaciones diagnósticas y tratamientos
específicos.
En el caso de radiofármacos ya empleados, se trabaja para
sustituir las preparaciones obtenidas de productos derivados
de la sangre, como la albúmina, por otros productos, tales como
polímeros sintéticos biodegradables o derivados de celulosa.
Esta sustitución permitiría evitar los problemas procedentes de
los hemoderivados: reacciones de hipersensibilidad, posibilidad
de transmisión de enfermedades virásicas, encefalopatía es-
pongiforme, etc.
CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFÁRMACOS 81

BIBLIOGRAFÍA

1. Frier, M, y Hesslewood, SR: Quality assurance of radiophar-


maceuticals. London, Chapman and Hall, 1980.
2. Saha, GB: Fundamentals of nuclear pharmacy, 5.a ed. New
York, Springer-Verlag, 2004.
3. Handbook of radiopharmaceutical quality control. Montevideo,
ALASBIMN, 1989.
4. Hladik, WB; Saha, GB, y Study, KT (ed.s): Essentials of nucle-
ar medicine science. Baltimore, Williams & Wilkins, 1987.
5. European Pharmacopoeia, 5.a ed., 2006.
6. The United States Pharmacopoeia, 29.a revisión, 2006.
7. Radiopharmacy: preparation and control of radiopharmaceuti-
cals in hospitals. Uppsala, Nordic Council on Medicines (NLN).
NLN Publication n.o 26, 1989.
8. European system for reporting of adverse reactions to and de-
fects in radiopharmaceuticals. Annual reports. EANM, 1979-
2000.
9. Sampson, CB: Textbook of radiopharmacy. Theory and practice,
2.a ed. London, Gordon and Breach Science Publishers, 1994.
10. Guías de Procedimientos Radiofarmacéuticos. Real Farmacopea
Española, 1998-2004.
11. Westera, G: Draft guidelines for radiopharmacy. European As-
sociation on Nuclear Medicine, 2007.
12. Modern trends in radiopharmaceuticals for diagnosis and the-
rapy. International Atomic Energy Agency, 1998.
13. Zolle, I (ed.): Technetium-99m Pharmaceticals: Preparation
and quality control in nuclear medicine. Berlin, Springer-Verlag,
2007.
14. Guidelines on current Good Radiopharmacy Practice (cGRPP) in
the preparation of radiopharmaceuticals.
EANM Radiopharmacy Committee, 2007.
5
Monografías de algunos
radiofármacos

En el presente capítulo se ofrece la descripción monográfica


de los principales radiofármacos actualmente autorizados en
Europa, incluyendo en cada una de ellas la estructura química
del radiofármaco, indicaciones clínicas aprobadas, métodos
para el control de calidad, posología recomendada, contraindi-
caciones, interferencias con otros medicamentos, y dosimetría
interna de la radiación tras la administración del medicamento.
Estos datos están tomados, en cada caso, de las correspon-
dientes monografías de la Farmacopea (Eur.Ph, USP), así como
de las Fichas Técnicas autorizadas por las Autoridades Sanita-
rias de los países de la Unión Europea. No obstante, estas des-
cripciones monográficas solo son orientativas para el estudio de
los radiofármacos y no pueden, en modo alguno, sustituir los
textos legalmente aprobados de los medicamentos descritos,
por lo que la utilización clínica de estos preparados debe ba-
sarse siempre en las monografías vigentes de las Farmacopeas,
y en la Ficha Técnica actualizada.

83
84 MANUAL DE RADIOFARMACIA

5.1. RADIOFÁRMACOS YODADOS

Actualmente se emplean radiofármacos derivados de dos


isótopos radiactivos de yodo de los más de 30 conocidos hasta
ahora: 123I en radiofármacos de uso diagnóstico, y 131I en medi-
camentos tanto diagnósticos como terapéuticos. Aunque la
Farmacopea Europea también describe las preparaciones de
125
I, en la práctica han sido desplazadas por las de los otros ra-
dionúclidos por las ventajas que ofrecen.
Muchos de los radiofármacos yodados empleados años atrás
han sido retirados del empleo clínico rutinario, bien por haber
quedado obsoletos, haber sido sustituidos por otros radiofár-
macos con mejores características o por otras técnicas diagnós-
ticas, o bien por necesitar estudios y ensayos complementarios
para establecer claramente las indicaciones clínicas, biodistri-
bución, etc.
El 123I es un radionúclido obtenido en ciclotrón; tiene un se-
miperiodo de 13,2 horas, y decae a 123Te por captura electróni-
ca con una emisión gamma principal de 159 keV.
El 131I puede obtenerse como producto de fisión del 235U o
por bombardeo de teluro estable con neutrones. Decae a xenon
estable emitiendo radiación gamma de 284, 337 y 365 keV,
siendo este el fotón más característico, y radiación beta de 334
y 606 keV; el semiperiodo es de 8,04 días.
El 125I se produce por bombardeo de xenon estable con neu-
trones en un reactor nuclear; se desintegra a teluro estable emi-
tiendo radiación gamma de 35 keV, y radiación X de 27 a 31
keV. El semiperiodo es de 60 días.

5.1.1. Yoduro sódico [131I, 125I, 123I]

El radioyodo, como yoduro de sodio, está descrito en mo-


nografías específicas de la Farmacopea Europea como solu-
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 85

ción y como cápsulas gelatinosas, además de estar descrito en la


USP, BP, Manual del ALASBIMN, etc. En la práctica hay so-
luciones de yoduro de sodio [123I y 131I], tanto de administración
oral como inyectables, y cápsulas gelatinosas; cada preparación
debe satisfacer los ensayos específicos de su forma farmacéu-
tica. A las preparaciones se les puede añadir algún agente re-
ductor para evitar la formación de formas volátiles de radioyo-
do, y el pH se mantiene alcalino, entre 7,5 y 9,0.
Las soluciones de radioyodo como yoduro deben ser inco-
loras, aunque las de 131I pueden oscurecerse ligeramente por
efecto de la radiación.
La pureza radioquímica debe ser superior al 95% determi-
nada por cromatografía (ITLC SG/metanol 85%; Rf = 1).
Tras la administración de las formas orales del radiofármaco,
el yoduro se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal,
siendo prácticamente completa su absorción en un plazo de
una a dos horas. La absorción está influenciada por la velocidad
de vaciado gástrico y por el estatus tiroideo del paciente (euti-
roidismo, hiper o hipotiroidismo); la presencia de alimentos
puede retrasar la absorción, por lo que se recomienda adminis-
trar el medicamento tras un periodo de ayuno. Por supuesto, es-
tos factores no afectan a la forma inyectable del medicamento.
Tras la absorción, el yoduro radiactivo es captado por el ti-
roides, al igual que el yoduro estable, mediante la bomba de
yodo, y es utilizado en la síntesis de hormonas tiroideas. La lo-
calización del yoduro radiactivo en el tiroides se basa en su
comportamiento bioquímico, gracias a la capacidad del tiroides
para captar al ion yoduro y organificarlo, esto es, introducirlo
en la proteína del coloide tiroideo, la tiroglobulina, unido a los
restos de tirosilo. También es captado por otras estructuras ca-
paces de atrapar yoduro: glándulas salivales, plexos coroideos,
glándulas mamarias, etc.
La eliminación de la fracción de yoduro no organificado
se realiza a través de la orina. La eliminación por la leche du-
86 MANUAL DE RADIOFARMACIA

rante la lactancia tiene también una gran importancia. La velo-


cidad de eliminación está influida igualmente por el estatus ti-
roideo del paciente.
Existen numerosos medicamentos capaces de interferir en la
biodistribución normal del radiofármaco por diversos meca-
nismos, alterando su cinética. Es necesario conocer el trata-
miento del paciente antes de la exploración diagnóstica para
suspender la medicación que pudiera interferir con el radio-
fármaco durante el periodo necesario, y que comprende antiti-
roideos, tratamiento sustitutivo de la función tiroidea, expecto-
rantes, fenilbutazona, salicilatos, esteroides, yodo y contrastes
yodados, etc.

5.1.1.1. Preparaciones de yoduro [123I]

Existen preparados de yoduro [123I] en solución de adminis-


tración oral y parenteral, y cápsulas gelatinosas. Además del
principio activo, el yoduro [123I], las formas líquidas pueden lle-
var tiosulfato como agente reductor, correctores de pH, cloruro
sódico para lograr la isotonicidad, y yoduro sódico estable para
ajustar la actividad específica.
El yoduro sódico [123I] se emplea como agente diagnóstico en
estudios funcionales y morfológicos y del tiroides: test de capta-
ción y descarga tiroidea y examen gammagráfico de la glándula.
La captación tiroidea se calcula como la fracción de dosis en
tiroides a las 24 horas de la administración de la dosis; la gam-
magrafía tiroidea da información sobre el tamaño y situación de
la glándula, presencia de nódulos, etc.
Las dosis recomendadas, para un paciente adulto de 70 kg,
son de 3,7 MBq (en estudios de captación) a 14,8 MBq (en es-
tudios gammagráficos) (100-400 Ci). La obtención de imágenes
gammagráficas puede comenzar 60 minutos tras la administración
de la dosis.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 87

En el caso de administración a niños, la dosis pediátrica


puede establecerse en base al peso del paciente, o en función de
la superficie corporal.
En caso de embarazo, el radiofármaco solo debe ser admi-
nistrado si es de vital importancia a juicio médico; si el ra-
diofármaco se tiene que administrar a una madre lactante, la
lactancia debe ser suspendida por un periodo de tres días al
menos.
La administración de yoduro [123I] no afecta a la capacidad
de usar máquinas o conducir, y solo se conocen contados casos de
efectos adversos al radiofármaco, que por lo general son casos
aislados de reacciones alérgicas. Debido a la pequeña canti-
dad que representa una dosis diagnóstica de este radiofármaco,
inferior a 0,1 g, la toxicidad del medicamento en las condi-
ciones normales de uso es despreciable.
La posibilidad de sobredosis es muy remota debido a la
baja actividad empleada en las exploraciones diagnósticas. No
obstante, en caso necesario el exceso de radiactividad se puede
disminuir bloqueando el tiroides con perclorato, y empleando
diuréticos y eméticos para acelerar su eliminación; así se faci-
litará la eliminación de la fracción de radioyodo no organifica-
do, pero no de la fracción ya unida a la tiroglobulina.
Las dosis de radiación absorbidas por el paciente depen-
den de la edad y del estatus tiroideo. Los siguientes datos son
las dosis estimadas para un paciente adulto con una captación
tiroidea del 35% de la dosis. Las dosis estimadas para pacientes
pediátricos, o para situaciones tiroideas patológicas son dife-
rentes a las indicadas aquí.
Las dosis de radiación debidas a la administración de yodu-
ro [123I] se indican a continuación:
88 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Tiroides 4,5
Pared del estómago 0,068
Riñones 0,0091
Hígado 0,0063
Pulmones 0,0065
Ovarios 0,011
Testículos 0,005
Vejiga 0,06
Dosis efectiva equivalente: 0,15 mSv/MBq.

5.1.1.2. Preparaciones de yoduro [131I]

Al igual que en el caso del yoduro [123I], existen preparados


de yoduro [131I] en solución de administración oral e inyecta-
bles, que pueden contener distintos aditivos: tiosulfato como
agente reductor, correctores de pH, cloruro sódico para lograr la
isotonicidad, y yoduro sódico estable para ajustar la actividad
específica. Las cápsulas gelatinosas pueden contener diversos
excipientes, tales como sacarosa, tiosulfato, etc.
El yoduro sódico [131I] se emplea como agente diagnóstico
en estudios de captación tiroidea, y ocasionalmente en el estu-
dio gammagráfico. También se emplea como agente terapéuti-
co en algunas patologías tiroideas: adenoma autónomo, hiper-
tiroidismo autoinmune (enfermedad de Basedow), y en casos de
cáncer de tiroides y metástasis.
Las dosis de radiofármaco a administrar dependen del uso
que se pretende, diagnóstico o terapéutico, a criterio médico.
En estudios preterapéuticos (captación tiroidea, ocasional
gammagrafía) las dosis son de 0,2 a 3,7 MBq (5 a 100 Ci)
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 89

para un adulto de 70 kg. En el rastreo de tejido tiroideo residual


tras cirugía, o en la detección de metástasis, las dosis son de
185 a 400 MBq (5 a 10,8 mCi).
En empleo terapéutico las dosis recomendadas son solo
orientativas, y deben ser ajustadas en cada caso por el médico.
En tratamiento de patologías no malignas las dosis habi-
tuales oscilan entre 0,2 y 1,2 GBq (5 a 32 mCi).
En ocasiones el ajuste de la dosis puede requerir el conoci-
miento del peso del tiroides, bocio o adenoma, así como la
captación y la vida media efectiva determinadas en los estudios
preterapéuticos. Este cálculo puede realizarse por la fórmula:

Peso tiroides/bocio/adenoma (g) × dosis (Gy)


N GBq 131I = 
44,6 × vida media efectiva (días) × captación (%)

Las dosis de radiación deseables son de 300 a 400 Gy en el


adenoma tóxico, 150 Gy en bocio eutiroideo e hiportiroideo, y
de 60 a 100 Gy en la enfermedad de Basedow.
En enfermedades malignas la destrucción del tejido tiroideo
remanente tras tiroidectomía total las dosis son de 1,85 a 3,7
GBq (50 a 100 mCi); en caso de tratamiento de metástasis de-
tectadas las dosis son de 3,7 a 11,1 GBq (100 a 300 mCi). En
cualquier caso se necesitarían dosis de radiación focales supe-
riores a 1.000 Gy.
La posibilidad de sialadenitis debida a la captación de ra-
dioyodo en las glándulas salivales se puede evitar estimulando
la salivación con bebidas ligeramente ácidas a intervalos regu-
lares.
La administración del radiofármaco por vía endovenosa está
recomendada en pacientes con dificultad para deglutir, y en
casos en que la administración de cápsulas esté contraindicada
(estenosis esofágica, disfagia gástrica).
90 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Por las dosis de radiación debidas al radiofármaco, el yo-


duro [131I] no debe emplearse rutinariamente en estudios gam-
magráficos de tiroides, sino solamente en estudios pretera-
péuticos.
Tras la administración de yoduro [131I] con fines terapéuticos
pueden presentarse algunos efectos secundarios.
A corto plazo puede inducirse un estado de hipertiroi-
dismo transitorio, además de alteraciones digestivas y pro-
cesos inflamatorios y sialadenitis, que pueden ser prevenidas
con tratamiento sintomático. Estas alteraciones remiten es-
pontáneamente.
A largo plazo el estado tiroideo puede derivar a una situa-
ción de hipotiroidismo que requerirá tratamiento sustitutivo
con tiroxina. No obstante, la aparición de este efecto tiene una
extraordinaria variabilidad.
Otras alteraciones que también pueden presentarse a largo
plazo son hipoparatiroidismo y alteraciones hematológicas.
En caso de que esté indicado el tratamiento con yoduro
[131I] durante el embarazo, el tratamiento debe ser demorado
hasta que la gestación haya terminado; si se administra este
radiofármaco durante la lactancia, ésta debe ser suspendida,
ya que el ion yoduro se excreta por la leche en proporciones
significativas.
Teniendo en cuenta las actividades administradas con fines
terapéuticos, y las vías de eliminación del radiofármaco, es ne-
cesario considerar la posible contaminación producida por el
paciente, así como el tratamiento de la orina como residuo ra-
diactivo.
Las dosis de radiación absorbidas por el paciente tras la ad-
ministración de yoduro [131I] están en función de la edad y del
estatus tiroideo del propio paciente. Las dosis de radiación es-
timadas para un paciente adulto con una captación tiroidea del
35% de la dosis de radiofármaco administrada son:
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 91

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Tiroides 210
Pared del estómago 0,46
Riñones 0,06
Hígado 0,032
Pulmones 0,053
Ovarios 0,043
Testículos 0,028
Vejiga 0,52
Dosis efectiva equivalente: 6,06 mSv/MBq.

5.1.2. Albúmina sérica yodada (SARI)

Es una preparación inyectable de albúmina humana marca-


da con radioyodo [125I] o [131I] (SARI: serum albumin radio
iodinated); está descrita en sendas monografías específicas en la
USP 29.
La albúmina humana se aísla normalmente del suero san-
guíneo, aunque también se puede emplear la de origen placen-
tario; debe estar exenta de antígenos de superficie de la hepati-
tis B, así como de anticuerpos a la inmunodeficiencia adquirida
(anti-HIV) y anticuerpos al virus de la hepatitis C (anti-HCV).
El marcaje con radioyodo [125I, 131I] es fácil por los métodos
de oxidación (cloramina T, yodogen), purificándola después
por filtración por gel o por resina de cambio iónico; se esterili-
za por filtración esterilizante para evitar la desnaturalización de
la proteína que provocaría el calor.
Se marca a bajo nivel de yodación para afectar lo menos po-
sible a la estructura nativa de la proteína y para que la radiolisis
92 MANUAL DE RADIOFARMACIA

sea lo menor posible; la USP indica que no debe introducirse


más de un átomo gramo de yodo por cada mol de albúmina. La
albúmina marcada se conserva en frío, pudiendo añadirse alco-
hol bencílico como conservante.
Se preparan soluciones acuosas inyectables de administra-
ción endovenosa que pueden tener concentraciones de albú-
mina entre 0,2 y 20,0 mg/ml, y una concentración radiactiva de
185 a 22 MBq/ml (5 a 594 Ci/ml) de SARI-125I, o de 9,25 a 74
MBq/ml (250 a 2.000 Ci/ml) de SARI-131I. El pH de la solu-
ción final es de 6,6 a 8,5.
La pureza radioquímica puede determinarse por cromato-
grafía (ITLC SG/metanol; Rf = 0), o bien por precipitación de
una alícuota con ácido tricloroacético al 10% (TCA), con lo que
se precipitaría la fracción de radiactividad ligada a la proteína.
La fracción de radiactividad como yoduro libre debe ser inferior
al 3%.
La SARI está indicada en la determinación del volumen
plasmático y sanguíneo tras su administración por vía endove-
nosa; actúa por simple difusión por no sufrir extravasación
apreciable.
Las dosis a administrar son de 0,185 a 0,2 MBq (5 a 5,4 Ci)
de SARI-125I, y 0,185 a 0,925 MBq (5 a 25 Ci) de SARI-131I.
En caso de necesitarlo puede ajustarse la dosis pediátrica en
base al peso o a la superficie corporal del paciente.
Algunos de los preparados de SARI se presentan en jerin-
guillas monodosis exactamente calibradas, con un patrón de
referencia para facilitar el cálculo de los volúmenes plasmático
y sanguíneo.
La albúmina es un componente plasmático normal, por lo
que en las condiciones normales de uso no presenta efectos
farmacodinámicos ni tóxicos.
Tras la administración la albúmina es metabolizada liberando
radioyodo, que es captado por el tiroides. La irradiación inne-
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 93

cesaria del tiroides se puede prevenir bloqueando previamente


la glándula con unas gotas de solución de lugol o con perclora-
to.
Como efectos secundarios se conocen reacciones de tipo
alérgico.
Las dosis de radiación debidas al empleo clínico de la SARI
en un paciente adulto de 70 kg, en mGy/MBq, son las siguientes:

Órgano SARI-125I SARI-131I


Vejiga 0,2 0,49
Hueso 0,32 0,97
Corazón 0,69 1,9
Riñones 0,33 0,88
Hígado 0,3 0,72
Ovarios 0,2 0,49
Testículos 0,16 0,46
Bazo 0,59 1,5
Dosis efectiva
equivalente (mSv/MBq) 0,34 0,86

5.1.3. Orto yodohipurato sódico [123I, 131I]

Es una solución inyectable de 2-yodobenzamidoacetato de


sodio que incorpora un átomo de radioyodo en su molécula.
Puede contener aditivos y correctores para ajustar el pH, isoto-
nía, agentes antimicrobianos, etc. La Farmacopea Europea con-
tiene monografías de este medicamento marcado con 123I y
con 131I.
La síntesis del producto se realiza incubando el ácido o-
yodohipúrico con el radionúclido escogido, en forma de yodu-
94 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 5.1. Molécula de orto-yodohipurato de sodio.

ro, calentando la mezcla a reflujo. El marcaje se realiza por in-


tercambio, y tras la reacción se purifica el o-yodohipurato mar-
cado para eliminar contaminantes radiactivos.
La pureza radioquímica mínima es del 96%; se puede de-
terminar por cromatografía en capa fina de sílicagel y una mez-
cla cloroformo y ácido acético (ITLC-SG/cloroformo acético;
Rf = 1). El método indicado por la Farmacopea Europea es
cromatografía en capa fina (ITLC-SG) y una mezcla de agua-
acético-butanol (1:4:20) como fase móvil.
El o-yodohipurato marcado está indicado en exploraciones
diagnósticas de función renal mediante el contaje de muestras
seriadas de sangre, gammacámara o detector apropiado (deter-
minación del flujo plasmático renal efectivo, función compara-
da de cada riñón), y estudios gammagráficos de perfusión renal
y detección de obstrucciones en el tracto urinario.
Las dosis a administrar de o-yodohipurato marcado con 123I
son de 2 a 4 MBq (50 a 100 ␮Ci) si se va a determinar la acti-
vidad en muestras de sangre seriadas, de 10 a 20 MBq (270
a 540 ␮Ci) si se emplea un contador, y de 20 a 40 MBq (540 a
1.080 ␮Ci) en estudios gammagráficos. Las dosis del radiofár-
maco marcado con 131I son de 0,5 MBq (13 ␮Ci) en estudios
usando muestras de sangre, de 5 a 10 MBq (130 a 270 ␮Ci) si
se utiliza un contador apropiado, y de 10 a 20 MBq (270 a 540
␮Ci) en estudios gammagráficos. En caso necesario, la dosis
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 95

pediátrica puede ajustarse en base al peso o a la superficie cor-


poral. La administración se realiza por vía endovenosa en bolo.
Tras la administración de la dosis el radiofármaco se distri-
buye uniéndose en un 60 a un 70% a proteínas plasmáticas de
forma muy lábil, y es excretado por el sistema renal en forma inal-
terada, por filtración glomerular (20%) y secreción tubular (80%).
En caso de función renal normal la eliminación hepatobiliar es
despreciable, pero alcanza hasta el 5% en caso de fallo renal.
La máxima captación renal se produce entre los 2 y 5 mi-
nutos tras la administración. El tiempo de tránsito renal es de
2,5 a 5 minutos, pudiendo aumentar este tiempo a varias horas,
e incluso días, en casos de función renal anormal.
Numerosos medicamentos pueden actuar sobre la función
renal interfiriendo en el comportamiento del radiofármaco. Así,
la dopamina aumenta el flujo plasmático renal efectivo (ERPF),
que resulta disminuido por antagonistas de dopamina y con-
trastes yodados. También la ciclosporina y derivados de cis-
platino alteran la función renal. Otros medicamentos que pue-
den interferir son probenecid, furosemida, etc.
El o-yodohipurato pasa la placenta y es eliminado por la glán-
dula mamaria, por lo que debe ser evitado en caso de gestación, a
menos que su indicación sea vital, y en caso de lactancia esta
debe ser suspendida el tiempo necesario para la práctica desapa-
rición del radiofármaco.
Las pruebas preclínicas muestran una toxicidad baja, con
una DL50 de 3,8 a 4,0 g/kg en roedores.
Las dosis de radiación absorbidas por el paciente con el
empleo clínico del o-yodohipurato marcado dependen de nu-
merosos factores, como la función renal del paciente, su estado
de hidratación, la edad, y por supuesto el radionúclido incor-
porado a la molécula del radiofármaco y de las impurezas ra-
diactivas que pudieran existir. Las dosis indicadas a continua-
ción, expresadas en mGy/MBq, son las de un paciente adulto,
de 70 kg, con función renal normal.
96 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Órgano o-yodohipurato [123I] o-yodohipurato [131I]


Adrenes 0,00092 0,00028
Vejiga 0,2 0,96
Riñones 0,0064 0,003
Ovarios 0,0073 0,017
Testículos 0,0046 0,012
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,015 0,066

5.1.4. Iobenguano o meta-yodobencilguanidina


(MIBG-123I, MIBG-131I)

Existen preparaciones de meta-yodobencilguanidina (io-


benguano) marcadas con 123I y con 131I. Son soluciones inyec-
tables de iobenguano que tienen incorporado el radionúclido en
la estructura molecular; pueden llevar aditivos, como sustancias
tamponantes para corregir el pH, agentes antimicrobianos, etc.
El radiofármaco se obtiene por incubación de meta-yodo-
bencilguanidina con el radionúclido a incorporar (123I, 131I), ca-
lentando a reflujo en presencia de Cu2+ que actúa como catali-
zador. El marcaje se realiza por reacción de intercambio.
La pureza radioquímica debe ser superior al 95%; se puede
determinar por cromatografía en capa fina (ITLC-SG) y una
mezcla de butanol:amoniaco:agua (25:8:17), tomando la capa
sobrenadante como fase móvil; en este sistema el radiofármaco
migra con Rf = 0,8.
Tras la administración el iobenguano se acumula en los grá-
nulos de catecolaminas en las terminaciones nerviosas simpáti-
cas. La fijación del iobenguano se inhibe significativamente
con numerosos medicamentos, como reserpina, cocaína, anti-
depresivos tricíclicos, etc.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 97

Figura 5.2. Estructura de meta-yodobencilguanidina (MIBG) marcada con


131
I (iobenguano-131I) utilizado como radiofármaco de uso diagnóstico o te-
rapéutico. También existe el iobenguano marcado con 123I de uso exclusi-
vamente diagnóstico.

Por su biodistribución el iobenguano-123I se emplea en el es-


tudio de la médula adrenal, y en el diagnóstico gammagráfico
de feocromocitomas y tumores adrenérgicos y neuroblastomas.
También está indicado en la estimación de la captación para
evaluar la administración de dosis terapéuticas de iobenguano-
131
I. Además, también permite la visualización de miocardio y
glándulas salivales por la inervación simpática, y de los pul-
mones por la función del endotelio.
Las dosis de iobenguano-123I para un paciente adulto son de
200 MBq; las dosis pediátricas se indican tabuladas en la Ficha
Técnica del producto en función del peso del paciente. La ad-
ministración se realiza por vía endovenosa inyectando lenta-
mente o en infusión.
El iobenguano-131I está indicado para el tratamiento tera-
péutico de tumores captantes de bencilguanidina: feocromoci-
tomas, neuroblastomas, carcinoides y cáncer medular de tiroi-
des. También es útil para establecer la dosis terapéutica
necesaria conociendo la dosimetría en los puntos a tratar.
Las dosis a administrar de iobenguano-131I son de 20 a 40 MBq
(0,5 a 1 mCi) para establecer la dosis terapéutica. La dosis tera-
98 MANUAL DE RADIOFARMACIA

péutica debe ser establecida en cada caso concreto, pero dosis de


3,7 a 7,4 GBq (100 a 200 mCi) se consideran como dosis típicas.
El iobenguano es excretado por orina en gran parte en forma
inalterada, eliminándose por esta vía hasta el 90% en 4 días tras
la administración del radiofármaco.
Algunos medicamentos pueden interaccionar con la biodis-
tribución normal del radiofármaco: la nifedipina prolonga la
retención del radiofármaco, mientras que tratamientos con re-
serpina, labetol, antidepresivos cíclicos, agentes simpaticomi-
méticos, etc., pueden disminuir la captación.
Antes de la administración de iobenguano es necesario sus-
pender el tratamiento con otros medicamentos de interacción
conocida. También es necesario bloquear el tiroides con una so-
lución de lugol, así como mantener un buen estado de hidrata-
ción del paciente.
En la administración de dosis terapéuticas puede ser necesaria
la administración de antieméticos para suprimir la náusea asociada
con altas dosis del radiofármaco. En caso necesario el tratamiento
terapéutico puede repetirse entre los 6 y 8 meses siguientes.
Como efectos secundarios a la administración de iobengua-
no a dosis diagnósticas se han descrito náuseas y vómitos,
enrojecimiento, urticaria y otros síntomas de reacciones anafi-
lácticas. También se conocen reacciones como disnea, palpita-
ciones, calor, etc., debido a la administración rápida del radio-
fármaco. Estas reacciones desaparecen espontáneamente.
La administración de iobenguano supone la liberación de
adrenalina, que puede manifestarse clínicamente. Este efecto es
de corta duración, y puede ser evitado con la pronta adminis-
tración de un agente alfa bloqueante adrenérgico, como fento-
lamina, seguido de un beta bloqueante (propanolol).
La dosimetría interna depende de la edad del paciente y de
su función renal. Los siguientes datos son los estimados para un
adulto con función renal normal y una biodistribución del ra-
diofármaco también normal.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 99

Iobenguano-123I Iobenguano-131I
Órgano
(mGy/MBq) (mGy/MBq)
Adrenes 0,011 0,17
Riñones 0,014 0,12
Vejiga 0,07 0,59
Hígado 0,071 0,83
Glándulas salivales 0,017 0,23
Bazo 0,02 0,49
Ovarios 0,008 0,066
Testículos 0,0054 0,059
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,018 0,2

5.1.5. Noryodocolesterol [131I]

El radiofármaco es una solución inyectable de 6-beta-yodo-


metil-131I-19 norcolesterol, que además puede contener agentes
tensoactivos, antimicrobianos, etc. El compuesto se obtiene a
partir de yodometil norcolesterol y el radionúclido, 131I en forma
de yoduro, incubando la mezcla en caliente a reflujo.
La pureza radioquímica debe ser superior al 85%, siendo la
fracción de yoduro radiactivo inferior al 5%. La pureza radio-
química puede ser determinada por cromatografía en capa fina
de sílicagel, usando cloroformo como fase móvil (ITLC-SG/
cloroformo); en este sistema el yodo-norcolesterol migra con
Rf = 0,5.
El noryodocolesterol es un análogo estructural del colesterol
capaz de incorporarse en las primeras etapas de síntesis de hor-
monas esteroideas, por lo que se acumula en la corteza adrenal,
aunque no participa en la hormonosíntesis. El noryodocolesterol
está indicado en exploraciones diagnósticas de la función de la
100 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 5.3. Molécula de 19 metil-nor-yodocolesterol (131I).

corteza adrenal para localizar tejido hiperfuncionante. Tam-


bién se emplea en el diagnóstico diferencial de hiperplasia
adrenal maligna y no maligna, y en la detección de tejido re-
manente de tejido tras adrenelectomía y tejido ectópico.
Las dosis recomendadas son de 20 MBq (0,5 mCi) para un pa-
ciente de 50 a 60 kg de peso, sin exceder una dosis de 40 MBq
(1 mCi). En general, el empleo pediátrico no está indicado.
La administración debe ser endovenosa, inyectando lenta-
mente para evitar efectos secundarios.
Los adrenes acumulan menos del 1% de la dosis de noryodo-
colesterol inyectada, y la eliminación se produce por orina y heces.
La fracción retenida, hacia el 30% de la dosis, queda distribuida en
el organismo de forma difusa, acumulando el hígado un 2%.
En casos de hiperaldosteronismo y de hiperandrogenismo es
necesario inhibir la captación del radiofármaco en tejido normal
funcionante con la administración de dexametasona. También
es importante bloquear el tiroides para evitar la captación de yo-
duro liberado; este bloqueo se logra con 400 mg de perclorato
por día, o con 100 mg de yoduro al día.
El acúmulo de actividad en intestino por la eliminación de
los metabolitos del radiofármaco por vía biliar se puede elimi-
nar con un enema, o con la administración de bisacodilo.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 101

La biodistribución del noryodocolesterol está influida por


medicaciones que actúan sobre la corteza adrenal: contracepti-
vos, supresores adrenales, esteroides adrenocorticales y diuré-
ticos que actúan a este nivel, etc. La administración de estos
medicamentos debe ser suspendida 48 horas antes de la admi-
nistración del radiofármaco.
La exploración con noryodocolesterol está contraindicada
con el embarazo; en caso de lactancia esta debe ser suspen-
dida.
Las dosis de radiación absorbidas en la exploración diag-
nóstica con noryodocolesterol para un paciente adulto, expre-
sadas en mGy/MBq, son las indicadas a continuación:

Órgano Dosis (mGy/MBq)


Adrenes 4,0
Riñones 0,41
Intestino 0,41
Hígado 1,2
Vejiga 0,39
Ovarios 0,38
Testículos 0,36
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 1,5

5.1.6. Fibrinógeno [125I]

El radiofármaco es una solución inyectable de fibrinógeno hu-


mano marcado con 125I. Se prepara a partir de fibrinógeno aislado
de muestras de sangre de donantes controlados que satisfaga los
requisitos de la Farmacopea Europea, y la yodación se realiza por
métodos clásicos de oxidación (cloramina T, yodogen, etc.), y
102 MANUAL DE RADIOFARMACIA

puede contener aditivos, incluyendo albúmina humana. La pu-


reza radioquímica debe ser superior al 95%.
El radiofármaco se presenta normalmente liofilizado, siendo
necesaria la reconstitución del polvo con solución salina para su
administración.
El fibrinógeno [125I] se emplea en la detección y caracteri-
zación de trombos venosos en las piernas, administrado en
bolo, en dosis de 3,7 a 4,6 MBq (100 a 120 Ci). Para prevenir
el acúmulo de yoduro [125I] en el tiroides el paciente debe ser
tratado con lugol 24 horas antes de la administración del radio-
fármaco, y mantener el tratamiento hasta 20 días después.
Tras la inyección el fibrinógeno [125I] se distribuye por el
espacio vascular, acumulándose finalmente en un trombo de re-
ciente formación. También pueden producirse acúmulos ines-
pecíficos por diferentes causas: incisiones quirúrgicas, hema-
tomas, lesiones inflamatorias, etc.
La presencia de un trombo se detecta realizando medidas de
la radiactividad en ambas piernas con un detector apropiado, re-
firiendo estas medidas a la realizada sobre el corazón que se
tomará como referencia (100%). Normalmente la presencia de
un trombo se detecta entre las 24 y 48 horas tras la administra-
ción del radiofármaco por acumularse en la zona afectada hacia
un 20% de actividad más que en la zona equivalente de la pier-
na opuesta.
Las dosis de radiación absorbidas con la administración de
fibrinógeno [125I], para un paciente adulto, son las indicadas a
continuación:
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 103

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Vejiga 0,12
Corazón 0,32
Riñones 0,12
Hígado 0,09
Ovarios 0,05
Testículos 0,04
Tiroides 0,08
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,12

5.2. RADIOFÁRMACOS TECNECIADOS

Existen numerosos radiofármacos basados en el tecnecio


[99mTc] ya que, en la actualidad, más del 90% del total de los ra-
diofármacos empleados están marcados con este radionúclido
que paulatinamente va desplazando a otros isótopos empleados
con anterioridad. Debido a las características de este radionú-
clido los radiofármacos tecneciados son de aplicación diag-
nóstica de diversos órganos y funciones celulares, y deben ser
preparados de forma extemporánea, normalmente a partir de un
equipo reactivo de fabricación industrial y del eluido de un ge-
nerador de 99Mo/99mTc.
La preparación de estos radiofármacos no es de ningún modo
un proceso pasivo, como la reconstitución de un liofilizado, sino
que es un proceso activo en el que se produce la síntesis del ra-
diofármaco final mediante reacciones químicas y la formación de
un compuesto diferente a los de partida; este marcaje normal-
mente se realiza en frío, pero en algunos casos concretos necesi-
ta una incubación en caliente, en baño en ebullición durante 10
104 MANUAL DE RADIOFARMACIA

minutos. Este proceso de preparación del radiofármaco debe ser


entendido como la preparación de una fórmula o preparado ofi-
cinal, ya que a partir de algunos precursores se está sintetizando
y preparando un medicamento descrito en Farmacopea, siendo
necesario garantizar la calidad del preparado a administrar. La
preparación de estos radiofármacos debe realizarse de forma que
satisfaga tanto los requerimientos de protección radiológica y
los requisitos de calidad farmacéutica.
El tecnecio [99mTc] se forma en el generador por desinte-
gración del molibdeno [99Mo], obteniéndose en forma de per-
tecneciato (99mTcO4–). El 99mTc es un radionúclido que decae
por transición isomérica a [99Tc], que por su largo semiperiodo
(2,13  105 años) puede considerarse como tecnecio «cuasi
estable» o «tecnecio frío». El 99mTc emite un único fotón gam-
ma característico de 140 keV, y tiene un periodo de semidesin-
tegración de 6 horas.

5.2.1. Pertecneciato (99mTcO4 )

Aunque en la literatura española frecuentemente se deno-


mina a este compuesto como «pertecnetato», tal denominación
deriva de una mala traducción del inglés, pertechnetate. No
obstante, los derivados oxidados del tecnecio, en español, no
son «tecnetatos» sino tecneciatos, por lo que el compuesto más
oxidado de este elemento debe denominarse pertecneciato, de
acuerdo con la nomenclatura española, que es la denomina-
ción comúnmente empleada en los países iberoamericanos.
El pertecneciato de sodio (99mTcO4–) es el eluido estéril, api-
rógeno e isotónico del generador de 99Mo/99mTc, utilizado di-
rectamente tras su obtención, sin transformaciones, solamente
con una dilución apropiada en suero salino fisiológico.
Los controles de calidad que debe superar el pertecneciato son
los descritos para el generador y su eluido: ausencia de 99Mo y de
Al3+, isotonicidad y apirogenicidad, pH, etc. (Capítulo 2).
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 105

El pertecneciato puede ser administrado directamente como


radiofármaco diagnóstico, o bien puede ser empleado como ra-
dionúclido precursor en la preparación de otros muchos radio-
fármacos por marcaje de diversos compuestos que actuarán como
transportadores y que se presentan como equipos reactivos.
La administración directa del eluido del generador está in-
dicada en numerosas exploraciones gammagráficas en un am-
plio rango de dosis en función de la exploración a realizar y del
equipamiento disponible. Así se realizan exploraciones gam-
magráficas de la glándula tiroides con dosis de 18,5 a 80 MBq
(0,5 a 2 mCi) y de las glándulas salivales con 40 MBq por vía
endovenosa (1 mCi); en la detección de mucosa gástrica ectó-
pica (divertículo de Meckel) tras la administración de 400 MBq
(10 mCi), y en la exploración gammagráfica cerebral con 370 a
800 MBq (10 a 21 mCi) por vía endovenosa.
La solución de pertecneciato también se emplea en explo-
raciones cardiovasculares en dosis de 400 a 800 MBq (10 a
21 mCi), identificación de hemorragias gastrointestinales con
400 MBq (10 mCi), y exploraciones del ducto lacrimal tras la
instilación de 2 a 4 MBq en cada ojo (50 a 100 Ci).
En caso de ser necesaria la administración a niños, la dosis
pediátrica puede ser calculada como fracción de la dosis típica
de adulto en función del peso corporal del paciente, o de su su-
perficie corporal.
Además de estas indicaciones, el 99mTc como pertecneciato
también puede ser empleado en pruebas de ventilación pulmo-
nar si se administra por inhalación adsorbido a micropartículas
de carbón, de menos de 20 nm de diámetro, producidas por equi-
pos adecuados, tales como el Technegas®.
Algunos medicamentos pueden interferir con la biodistri-
bución del pertecneciato, como el metrotexato, que puede au-
mentar la captación cerebral. En exploraciones abdominales la
atropina, isoprenalina y algunos analgésicos pueden interferir
con el pertecneciato.
106 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Los compuestos capaces de ser atrapados por el tiroides y


estructuras afines (ión yoduro, perclorato, tiocianato, etc.) in-
terferirán de forma acusada en la captación de pertecneciato.
En caso de embarazo y lactancia la administración de per-
tecneciato debe estar especialmente indicada y valorada, ya
que el ion atraviesa la barrera placentaria y es eliminado par-
cialmente por la leche.
El pertecneciato actúa por comportase como un análogo es-
tructural del ion yoduro, por lo que es captado por la bomba de
yoduro de la célula tiroidea y otras estructuras (glándulas sali-
vares, plexos coroideos, mucosa gástrica); es el mismo com-
portamiento que el de los iones perclorato y perrenato.
La eliminación se produce mayoritariamente por vía urinaria
y fecal, aunque otras vías (leche, sudor) también intervienen y
pueden revestir cierta importancia.
Las dosis de radiación recibidas por el paciente durante la
exploración con pertecneciato dependen de la edad del pacien-
te y otros factores, como estatus tiroideo, bloqueo del tiroides,
diuresis, etc.
Las dosis de radiación absorbidas por un paciente adulto tras
la administración de pertecneciato, sin bloqueo previo del ti-
roides, son las indicadas a continuación:
Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Estómago 0,029
Tiroides 0,023
Vejiga 0,019
Ovarios 0,010
Testículos 0,003
Médula ósea 0,006
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,013
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 107

5.2.2. Albúmina sérica humana (HSA-99mTc)

El radiofármaco es una solución inyectable de albúmina


humana marcada con 99mTc, descrita en la Farmacopea Europea,
que se prepara de forma extemporánea a partir de un equipo
reactivo de albúmina y la cantidad necesaria de solución de
pertecneciato. La albúmina humana puede ser obtenida de la
placenta, pero normalmente es separada de suero de donantes
sanos y convenientemente controlada (hepatitis B, anticuerpos
anti-HIV, anticuerpos anti-hepatitis C).
Se marca bien con tecnecio en presencia de Sn2+ como agen-
te reductor en medio ligeramente ácido. La solución resultante
tiene las características de inyectable si se partió de productos
controlados y hay que operar en condiciones asépticas.
Tras la preparación es necesario controlar la pureza radio-
química para verificar que la reacción de marcaje se ha produ-
cido normalmente. El control puede realizarse por cromato-
grafía ascendente en capa fina de sílicagel usando una solución
de cloruro de sodio al 20% como fase móvil (ITLC-SG/ClNa
20%); la fracción de pertecneciato libre migra con el frente, y
debe ser inferior al 5%.
La albúmina tecneciada (HSA-99mTc) actúa por simple di-
fusión en el volumen sanguíneo, sin sufrir una extravasación
apreciable ni una captación en ningún órgano a tiempos cortos;
no se detecta actividad fuera del espacio vascular excepto en los
órganos de excreción (riñón, vejiga).
La administración de HSA-99mTc está indicada para estudios
gammagráficos estáticos del torrente sanguíneo en dosis de
111 a 185 MBq (3 a 5 mCi) para un adulto de 70 kg por admi-
nistración endovenosa; angiocardiografía, en dosis de 370 a
740 MBq (10 a 20 mCi) inyectados intravenosamente en bolo;
estudios de perfusión regional (dosis de 18,5 a 185 MBq), y es-
tudio gammagráfico de las cavidades cardíacas tras la inyección
de 185 a 925 MBq (5 a 25 mCi). Las dosis pediátricas pueden
108 MANUAL DE RADIOFARMACIA

ser ajustadas en función del peso del paciente, o de la superficie


corporal.
Se han descrito reacciones de tipo alérgico asociadas a la ad-
ministración de HSA-99mTc.
Las dosis de radiación absorbidas por un paciente de 70 kg
de peso, expresadas en mGy/MBq, son:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Corazón 0,02
Pulmones 0,013
Riñones 0,0081
Hígado 0,0073
Bazo 0,014
Ovarios 0,0044
Testículos 0,0029
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,0079

5.2.3. Radiofármacos particulados de albúmina:


macroagregados y microesferas de albúmina
(MAA-99mTc y MEA-99mTc)

Ambos radiofármacos son suspensiones inyectables de par-


tículas obtenidas a partir de albúmina humana y marcadas pos-
teriormente con tecnecio, con indicaciones clínicas semejantes.
La diferencia fundamental entre los dos radiofármacos estriba
en la forma de cada uno de ellos: los macroagregados son par-
tículas microscópicas de forma muy irregular mientras que las
microesferas son de forma esférica y muy homogéneas entre sí.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 109

Figura 5.4. Microfotografía de macroagregados de albúmina (A) y micro-


esferas de albúmina (B). Se observa la forma irregular y la disparidad de ta-
maño de las partículas de los macroagregados frente a la mayor homoge-
neidad en forma y tamaño de las microesferas.

Se obtienen por diferentes métodos, y también la eliminación


de las partículas es diferente.
Estas suspensiones son de administración endovenosa, y
tras la inyección son transportadas por el torrente circulatorio
hasta alcanzar un lecho capilar, en el que son retenidas las par-
tículas por tener un tamaño superior al diámetro del propio ca-
pilar. De esta forma quedan retenidas en el lecho capilar de los
pulmones por bloqueo capilar.
110 MANUAL DE RADIOFARMACIA

En estos radiofármacos es importantísimo que las partículas


tengan el tamaño declarado en el equipo reactivo para que la
biodistribución sea correcta, y será necesario además considerar
el número de partículas por dosis.

5.2.3.1. Macroagregados de albúmina o macrosalb


(MAA-99mTc)

El radiofármaco es una suspensión inyectable de partículas


de albúmina marcadas con 99mTc, preparado a partir de un equi-
po reactivo que se marca de forma extemporánea con pertec-
neciato; puede contener sustancias tamponantes, cloruro sódico,
agentes antimicrobianos y agentes tensoactivos para aumentar
la estabilidad de la suspensión. El radiofármaco está descrito en
la Farmacopea Europea.
Los macroagregados de albúmina se obtienen a partir de
albúmina humana controlada que se desnaturaliza por calor, a
pH ácido, en agitación, con lo que se obtienen microcoágulos
de albúmina. Las partículas de tamaño adecuado se separan
por filtración seriada a través de membranas de poro contro-
lado.
El marcaje con pertecneciato es simple, con cloruro estan-
noso como agente reductor, y puede favorecerse con una agita-
ción suave para aumentar la velocidad de la reacción.
El radiofármaco listo para su uso es una suspensión lechosa
de partículas irregulares, con un tamaño entre 10 y 100 m y
sin que exista ninguna partícula mayor de 150 m. El tamaño
se puede controlar con un microscopio óptico y un hemocitó-
metro.
La pureza radioquímica puede controlarse determinando la
fracción de radiactividad filtrable por una membrana de 3 m
de poro, como indica la Farmacopea. También puede contro-
larse centrifugando una alícuota para determinar la fracción de
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 111

actividad correspondiente a los MAA precipitados, o por cro-


matografía en capa fina de sílicagel y cloruro de sodio al 20%
como solvente (ITLC-SG/ClNa 20%); en este sistema el ra-
diofármaco queda retenido en el origen. La pureza radioquími-
ca debe ser superior al 90%.
Los MAA-99mTc están indicados para la exploración diag-
nóstica de perfusión pulmonar; también pueden emplearse en
venoscintigrafía.
Las dosis a administrar, para un paciente adulto de 70 kg,
son de 37 a 185 MBq (1 a 5 mCi), con un número de partículas
por dosis entre 60  103 y 700  103. La dosis pediátrica pue-
de ser ajustada en función del peso o de la superficie corporal.
La sobredosis de MAA-99mTc consistiría en la administra-
ción de un número excesivo de partículas; no deben adminis-
trarse más de 1,5  106 de partículas. Si el paciente presenta
una importante reducción de la perfusión pulmonar, como su-
cede en casos de hipertensión pulmonar o shunt venoarterial, es
necesario tomar precauciones especiales y reducir el número de
partículas a administrar.
Están descritas reacciones adversas por hipersensibilidad y
reacciones alérgicas asociadas con la administración de MAA-
99m
Tc.
Tras la administración endovenosa de la dosis, las partículas
son transportadas por el torrente circulatorio y resultan atrapa-
das por el lecho capilar en los pulmones cuando alcanzan vasos
de menor diámetro que la propia partícula; la biodistribución
depende del flujo sanguíneo. Las partículas son eliminadas
como microcoloides por rotura mecánica de los macroagrega-
dos, que quedan atrapados por el sistema reticuloendotelial y
finalmente el radionúclido se elimina por orina; la vida media
biológica es de 2 a 8 horas.
Algunos medicamentos pueden influir sobre la biodistribu-
ción del radiofármaco, como heparina, broncodilatadores, etc.
112 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Otros compuestos (heroína, nitrofurantoina, bleomicina, me-


trotexato) pueden inducir interacciones toxicológicas.
La seguridad de los MAA-99mTc depende del número y ta-
maño de las partículas administradas.
Las dosis de radiación absorbidas por un paciente de 70 kg,
expresadas en mGy/MBq, son las siguientes:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Pulmones 0,067
Hígado 0,016
Bazo 0,0044
Riñones 0,0037
Ovarios 0,0018
Testículos 0,0011
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,012

5.2.3.2. Microesferas de albúmina (MEA-99mTc)

La preparación es una suspensión inyectable de partículas


esféricas de albúmina marcadas con 99mTc (MEA-99mTc) obtenido
a partir de un equipo reactivo que se marca isotópicamente de
forma extemporánea con pertecneciato. Al igual que la prepa-
ración de macroagregados, puede contener sustancias tampo-
nantes, cloruro sódico, agentes antimicrobianos y agentes ten-
soactivos para aumentar la estabilidad de la suspensión; tiene
descripción en la Farmacopea Europea.
Las microesferas se preparan a partir de albúmina humana
controlada, desnaturalizando por calor una emulsión de la pro-
teína en aceite vegetal en agitación. Las gotículas de albúmina
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 113

formadas en el aceite se coagulan formando microesferas que se


separan por filtración, y se lavan a continuación con solventes
orgánicos para eliminar los restos de aceite.
Se obtienen partículas esféricas, y se separan por filtraciones se-
riadas las de tamaño deseado. La diferencia entre los macroagre-
gados y las microesferas es que las microesferas son mucho más
homogéneas en forma y tamaño, y son más estables desde el punto
de vista de la integridad de la partícula.
El marcaje de las microesferas con pertecneciato es fácil
con cloruro estannoso como agente reductor, y al igual que en
el caso de los macroagregados puede favorecerse con una
agitación suave.
El tamaño típico de las microesferas es de 10 a 50 m
de diámetro, no pudiendo haber ninguna partícula de más de
100 m. El tamaño y número de las partículas se determina al
microscopio con ayuda de una cámara de recuento o con un mi-
crómetro ocular apropiado.
La pureza radioquímica puede controlarse por los mismos
métodos que los macroagregados de albúmina; no menos del
95% de la radiactividad debe estar unida a microesferas.
Las MEA-99mTc se pueden emplear en exploraciones gam-
magráficas de perfusión pulmonar en diferentes condiciones
patológicas, y en venoscintigrafía.
Las dosis recomendadas para un paciente tipo de 70 kg de
peso son de 37 a 185 MBq (1 a 5 mCi) por vía endovenosa, con
80  103 a 160  103 partículas por dosis; la dosis pediátrica se
ajusta por peso o por superficie corporal del paciente.
La sobredosis sería la administración de un excesivo núme-
ro de microesferas. Con partículas entre 10 y 50 m de diá-
metro no deben administrarse más de 400  103 partículas, o
600  103 si las partículas tienen un diámetro de 7 a 25 m. En
casos de reducción severa del flujo sanguíneo pulmonar es ne-
cesario reducir el número de partículas a administrar.
114 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Cuando se inyectan las MEA-99mTc las partículas son trans-


portadas en el torrente circulatorio hasta ser retenidas en el le-
cho capilar pulmonar, que retiene más del 95% de la actividad
inyectada. Con el tiempo el radionúclido pasa nuevamente a la
circulación como pertecneciato, y es eliminado como tal.
Como en el caso de los macroagregados, el factor de segu-
ridad del radiofármaco está limitado por el número y tamaño de
las partículas. Las microesferas presentan escaso poder inmu-
nogénico por la desnaturalización que han sufrido, pero están
descritos casos de reacciones por hipersensibilidad.
La biodistribución de las MEA-99mTc puede verse afectada
por la interacción de agentes beta adrenérgicos y heparina.
Las dosis de radiación absorbidas por un paciente de 70 kg
por la administración de MEA-99mTc, expresadas en mGy/MBq,
son las siguientes:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Pulmones 0,058
Hígado 0,0045
Bazo 0,0044
Riñones 0,0034
Ovarios 0,0026
Testículos 0,0017
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,011

5.2.4. Succímero de tecnecio (DMSA-99mTc)

El medicamento es una solución inyectable de succímero de


tecnecio (DMSA-99mTc) descrito en la Farmacopea Europea,
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 115

Figura 5.5. Estructura del ácido dimercapto succínico o DMSA (succímero).

que además del principio activo y constituyentes esenciales


puede contener otros aditivos. Se prepara a partir de un equipo
reactivo y una solución de pertecneciato con la actividad nece-
saria; el marcaje es fácil y rápido. La disolución de succímero
de tecnecio es extraordinariamente ácida; el pH es de 2,3 a 3,5.
La pureza radioquímica se puede controlar por cromato-
grafía en capa fina de sílicagel y metil-etil-cetona como sol-
vente (ITLC-SG/MEK); el radiofármaco queda retenido en el
origen (Rf = 0,1) mientras que la fracción de pertecneciato libre
migra con el frente (Rf = 0,9). La pureza radioquímica debe ser
superior al 95%.
El succímero de tecnecio está indicado en estudios gam-
magráficos de morfología y función renal.
Tras la administración el DMSA se une a proteínas y se lo-
caliza en la corteza renal, de forma que a las 6 horas de la in-
yección se acumula en el riñón hacia el 46% de la dosis; la cap-
tación hepática es muy baja.
Para un paciente adulto de 70 kg las dosis recomendadas
son de 37 a 185 MBq (1 a 5 mCi) administrados por vía endo-
venosa, pudiendo ajustarse la dosis pediátrica en función del
peso o superficie corporal del paciente.
Los estudios preclínicos en animales demostraron una toxi-
cidad baja tanto en dosis única como repetida. Puede haber in-
terferencia con la administración simultánea de heparina.
116 MANUAL DE RADIOFARMACIA

La dosimetría interna estimada en un paciente adulto tras la


administración de succímero de tecnecio es:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Vejiga 0,019
Adrenes 0,013
Riñones 0,17
Hígado 0,0097
Bazo 0,013
Ovarios 0,0037
Testículos 0,0018
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,016

5.2.5. Radiofármacos particulados: coloides y microcoloides


tecneciados

Además de los radiofármacos particulados descritos ante-


riormente, macroagregados y microesferas de albúmina, también
se emplean otros de tamaño de partícula inferior, de tamaño
coloidal, que tendrán una biodistribución totalmente diferente a
los anteriores en función de su tamaño. Tras la administración
endovenosa estas partículas serán captadas por células del siste-
ma retículo endotelial por un proceso de fagocitosis.

5.2.5.1. Fitato de tecnecio [99mTc]

Se obtiene por marcaje del ácido fítico, o su sal sódica, con


99m
Tc, empleando Sn2+ como agente reductor; el marcaje no
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 117

ofrece especiales dificultades. La pureza radioquímica se puede


controlar por cromatografía en capa fina de sílicagel y metil-
etil-cetona como fase móvil (ITLC-SG/MEK); la fracción de
pertecneciato libre migra con el frente (Rf = 0,9) y no debe ser
superior al 5%.
El fitato tecneciado es una solución límpida que forma com-
plejos de tamaño coloidal en presencia de los iones Ca2+ pre-
sentes en el plasma sanguíneo tras la administración por vía en-
dovenosa, con partículas de un tamaño comprendido entre 5 y
1.000 nm; estas partículas, formadas in vivo tras la administra-
ción del radiofármaco, son las que resultan atrapadas por célu-
las del sistema retículo endotelial, y su biodistribución depende
del tamaño de las partículas: las de 300 a 1.000 nm se acumulan
en hígado y bazo y suman casi el 80% de la dosis inyectada, las
de menos de 100 nm en la médula ósea roja, y las de 5 a 50 nm
en el sistema linfático. Esta biodistribución se ve afectada por el
estado patológico del hígado.
La preparación de fitato marcado puede ser empleada como
radiofármaco para la exploración gammagráfica del híga-
do, tras la administración endovenosa de una dosis de 37 a
100 MBq (1 a 2,7 mCi). La dosis pediátrica puede ser calculada
en función del peso o de la superficie corporal del paciente.
Algunos medicamentos, tales como anestésicos generales, y
algunos otros medicamentos de marcada hepatotoxicidad, pue-
den alterar la biodistribución del fitato tecneciado.
Las dosis de radiación absorbida por el paciente adulto nor-
mal, para el caso de partículas de 100 a 300 nm, son:
118 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Hígado 0,0074
Adrenes 0,01
Riñones 0,009
Bazo 0,077
Ovarios 0,002
Testículos 0,0006
Médula ósea 0,011
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,014

5.2.5.2. Propanotetrafosfonato-99mTc (PTP-99mTc)

El radiofármaco es la solución inyectable de 1,1,3,3-propa-


notetrafosfonato (PTP) marcado con tecnecio [99mTc]. El mar-
caje con pertecneciato en presencia de ion estannoso es simple.
Tras el marcaje la pureza radioquímica puede controlarse por
micrométodos cromatográficos generales, como la cromato-
grafía ascendente en papel y acetona como fase móvil. La pu-
reza radioquímica debe ser superior al 95%.
El PTP-99mTc puede utilizarse en la exploración hepatos-
plénica en casos de metástasis hepáticas, cirrosis, etc. Las dosis
recomendadas para un paciente adulto de 70 kg son de 74 a
111 MBq (2 a 3 mCi) por vía endovenosa.
Al igual que en el caso del fitato, el PTP-99mTc forma par-
tículas de tamaño coloidal tras su administración en presencia
de los iones Ca2+ circulantes, siendo esas partículas atrapadas
por las células del sistema retículo endoletelial, que retiene
más del 95% de la actividad inyectada.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 119

Las dosis de radiación absorbidas por el paciente tras la ad-


ministración de PTP-99mTc, por MBq inyectado, son similares a
las indicadas anteriormente para el fitato-99mTc.

5.2.5.3. Suspensiones coloidales inorgánicas

Este grupo incluye varios radiofármacos tecneciados basa-


dos en suspensiones de partículas de tamaño coloidal derivadas
de compuestos inorgánicos: azufre coloidal-99mTc, sulfuro de
antimonio coloidal-99mTc, y sulfuro de renio coloidal-99mTc. Es-
tán descritos en monografías específicas en la Farmacopea Eu-
ropea, y tienen características comunes, además del estaño co-
loidal-99mTc.
Los radiofármacos son dispersiones coloidales de azufre,
sulfuro de renio o sulfuro de antimonio cuyas micelas se mar-
can con 99mTc, y pueden contener algún agente estabilizante
de la dispersión, como gelatina.
El marcaje con pertecneciato eluido del generador no pre-
senta complicaciones especiales, pero antes de la administra-
ción se debe controlar la pureza radioquímica, que se puede de-
terminar por cromatografía ascendente en papel con suero
salino como fase móvil en el caso del azufre y del sulfuro de re-
nio coloidal, la pureza radioquímica debe ser superior al 92%;
el sulfuro de antimonio se controla por cromatografía en capa
fina de sílicagel y suero salino, y debe tener una pureza mínima
del 95%. En estos sistemas el radiofármaco permanece en el
origen. El pH debe estar comprendido entre 4,0 y 7,0 en todos
los casos.
La suspensión de azufre coloidal marcada con tecnecio está
indicada en estudios de linfoscintigrafía, tras la administración
de 18,5 a 185 MBq (0,5 a 5 mCi) por vía subcutánea.
La suspensión inyectable de sulfuro de renio coloidal y tec-
necio tiene diferentes indicaciones diagnósticas en función del
120 MANUAL DE RADIOFARMACIA

tamaño de las partículas; puede emplearse en linfografías en do-


sis de 18,5 a 185 MBq (0,5 a 5 mCi) por vía subcutánea, en ex-
ploraciones del tránsito digestivo tras la administración de
37 MBq (1 mCi) por vía oral; en exploraciones hepatespléni-
cas tras administración de dosis típicas de 37 a 111 MBq (1 a
3 mCi), y en estudios gammagráficos de médula ósea con la in-
yección de 155 MBq (4 mCi). Las indicaciones clínicas de estas
preparaciones dependen del tamaño de partícula de cada una de
ellas. En general, las partículas útiles para gammagrafía hepa-
toesplénica tienen entre 0,2 y 3 μm de diámetro; las partículas
para linfografía tienen entre 0,05 y 0,1 μm.
Otras suspensiones coloidales inorgánicas marcadas con
99m
Tc, como la de sulfuro de antimonio y la de estaño, tienen
características e indicaciones similares a las descritas.
Como ejemplo, la dosimetría interna debida a la exploración
con partículas de sulfuro de renio coloidal de 0,5 μm de diá-
metro, en un paciente sano adulto, es la indicada a continua-
ción:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Hígado 0,007
Riñones 0,0009
Bazo 0,007
Ovarios 0,003
Testículos 0,0006
Médula ósea 0,011
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,014
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 121

5.2.5.4. Suspensiones coloidales de partículas de albúmina


humana

Son suspensiones de partículas de albúmina semejantes a las


microesferas pero de tamaño menor, de 100 nm a 3 m de diá-
metro. En función de este tamaño se pueden diferenciar nanoco-
loides de albúmina (< 100 nm), microcoloides de albúmina (de 0,2
a 3 m) y milimicroesferas de albúmina (de 0,5 a 2 m). Una vez
marcados con 99mTc los microcoloides están indicados en explo-
raciones hepatoesplénicas; las milimicroesferas y nanocoloides
también pueden administrarse en forma de aerosoles en explora-
ciones de ventilación pulmonar.

5.2.6. Derivados del ácido iminodiacético (IDA)

Hay una familia de moléculas derivadas de la estructura de


la acetanilida del ácido iminodiacético (IDA) que se marcan
con 99mTc, con características muy similares entre sí y que son
buenos agentes para exploraciones hepatobiliares. Los deriva-
dos más empleados son:
• Dietil-IDA (EHIDA) o etifenina.
• Diisopropil-IDA (DISIDA).
• Trimetil-IDA.
• Trimetil bromo-IDA (BrIDA) o mebrofenina.
La Farmacopea Europea incluye una monografía de la so-
lución inyectable de tecnecio y etifenina.
El marcaje del equipo reactivo con pertecneciato eluido del
generador se realiza a temperatura ambiente, pero puede re-
querir incubaciones variables hasta completar el marcaje y al-
canzar una buena pureza radioquímica. El necesario control de
este parámetro puede realizarse por cromatografía en capa fina
de sílicagel y cloruro sódico al 20% como fase móvil; en este
sistema (ITLC/ClNa 20%) el radiofármaco queda en el origen y
122 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 5.6. Estructura básica del ácido iminodiacético (IDA). Por sustitu-
ciones de R y R’ con diferentes radicales se obtienen los diversos com-
puestos derivados de IDA que se pueden emplear como radiofármacos tras
su marcaje con tecnecio 99mTc.

el pertecneciato libre migra con el frente. La pureza radioquí-


mica debe ser al menos del 95%. El pH de la solución inyecta-
ble debe estar comprendido entre 4,0 y 6,0.
Los derivados de IDA se emplean en estudios de vías y
función hepatobiliar, administrando a un paciente adulto dosis
de 150 a 300 MBq (4 a 8 mCi) por vía endovenosa tras un
ayuno de 6 horas. En niños la dosis puede ser ajustada como
una fracción de la dosis tipo de adulto en función del peso del
paciente, siendo 20 MBq (0,5 mCi) la dosis mínima.
En la exploración la vesícula biliar puede ser estimulada
con colecistokinina o con alimentos grasos. La exploración
gammagráfica de las vías biliares puede verse alterada en casos
de nutrición parenteral, ayuno prolongado, hepatitis e insufi-
ciencia hepática, y tras una comida.
Numerosos medicamentos pueden interferir con los radio-
fármacos hepatobiliares, entre los que destacan los analgésicos
opiáceos y barbitúricos, atropina y somatostatina, etc.
Tras su administración, la etifenina y compuestos afines se
transportan unidos a proteínas plasmáticas hasta alcanzar el hí-
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 123

gado, donde son rápidamente captados mediante un proceso


de transporte activo al interior de los hepatocitos, al igual que la
bilirrubina; una hora después de la administración solo queda
en sangre el 1% de la dosis. En individuos sanos el árbol biliar
se visualiza entre los 5 y 20 minutos después de la inyección, y
la vesícula biliar entre los 10 y 40 minutos. Finalmente la acti-
vidad se elimina por vía fecal.
El factor de seguridad de la etifenina es de 500.
Las dosis absorbidas dependen de la edad del paciente, y del
estatus hepatobiliar. Las dosis estimadas para un paciente adulto
con eliminación normal del radiofármaco, en el caso de la eti-
fenina, son las siguientes:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Hígado 0,015
Riñones 0,006
Vesícula biliar 0,11
Tejido hematopoyético 0,007
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,024

Las dosis absorbidas tras la administración de los demás


derivados de IDA son semejantes a las de etifenina.

5.2.7. Pentetato de tecnecio (DTPA-99mTc)

El radiofármaco se obtiene marcando con 99mTc la sal sódi-


ca, o la sal cálcica trisódica, del ácido dietilen-triamino pentaa-
cético (DTPA-99mTc), descrito en monografía específica de la
Farmacopea Europea. Resulta una solución límpida, con una
124 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 5.7. Estructura de la sal trisódica y monocálcica del ácido dietilen-


triamino pentaacético (DTPA) utilizada como radiofármaco tras su marcaje
con tecnecio (pentetato de tecnecio).

pureza radioquímica superior al 95% y características de in-


yectable. Puede contener aditivos antimicrobianos, antioxidan-
tes, sustancias tamponantes, etc. El pH del radiofármaco es de
4,0 a 7,5.
El marcaje con pertecneciato es fácil y rápido gracias al
poder quelante del pentetato. La pureza radioquímica debe ser
superior al 95% y puede ser controlada por cromatografía en
capa fina de sílicagel y metil-etil-cetona como fase móvil
(ITLC-SG/MEK). En este sistema el radiofármaco queda en el
origen (Rf = 0,1) mientras que el pertecneciato libre migra con
el frente (Rf = 0,9).
El pentetato de tecnecio puede ser empleado en la determi-
nación de la tasa de filtración glomerular, en exploraciones de
función renal, y en exploraciones de perfusión cerebral. Tam-
bién se puede administrar como aerosol en exploraciones de
ventilación pulmonar, y por vía oral en estudios de reflujo gás-
trico.
Las dosis a administrar son de 1,8 a 3,7 MBq (0,05 a
0,1 mCi) por vía endovenosa en medidas de la tasa de filtración
glomerular. Los estudios de función renal se realizan adqui-
riendo imágenes seriadas tras la inyección de 37 a 370 MBq
(1 a 10 mCi), y los estudios de perfusión cerebral se realizan
con dosis de 185 a 740 MBq (5 a 20 mCi). En caso de función
renal disminuida habrá que considerar la dosis a administrar.
En estudios de ventilación pulmonar se administran por ins-
piración dosis de 500 a 1.000 MBq (13 a 27 mCi) en nebuliza-
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 125

dor; los estudios de reflujo gástrico se realizan con dosis de 10


a 20 MBq (0,27 a 0,5 mCi) por vía oral.
Las dosis pediátricas pueden ser ajustadas en función del
peso o de la superficie corporal del paciente.
Muchos medicamentos pueden interferir con la biodistri-
bución del radiofármaco. La interacción debida a captopril o a
furesimida puede aprovecharse en la realización de explora-
ciones de función renal con 99mTc-pentetato. En el caso de an-
giografías cerebrales pueden influir los medicamentos psico-
tropos.
Tras la administración endovenosa, el medicamento se di-
funde en la sangre, uniéndose solo una fracción muy pequeña
de la dosis a proteínas plasmáticas y a células sanguíneas. El
medicamento no cruza la barrera hematoencefálica, y es rápi-
damente eliminado por filtración glomerular, de forma que se
elimina el 90% de la dosis inyectada en las primeras 24 horas;
el 99mTc-pentetato se elimina prácticamente sin modificarse,
como quelato.
La toxicidad del pentetato de tecnecio es reducida, por lo
que el factor de seguridad del medicamento es muy alto, supe-
rior a 1.000.
Las dosis de radiación absorbidas por un paciente tras la
administración endovenosa de este medicamento dependen de
la edad del paciente y de su función renal. Las dosis que se in-
dican a continuación son las estimadas para un paciente adulto
con función renal normal.
126 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Vejiga 0,065
Riñones 0,0044
Hígado 0,0013
Ovarios 0,0043
Testículos 0,0028
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,0063

5.2.8. Polioles de tecnecio (Gluconato-99mTc,


Gluceptato-99mTc)

Son dos radiofármacos muy similares que, tras el marcaje


con 99mTc, pueden emplearse en exploraciones de morfología y
función renal. El gluconato de tecnecio está descrito en una
monografía específica de la Farmacopea Europea; el glucepta-
to de tecnecio tiene monografía en la USP 29.
El gluconato se marca fácilmente con tecnecio. La pureza
radioquímica se controla por cromatografía en capa fina de sí-
licagel y metil-etil-cetona (ITLC-SG/MEK); el radiofármaco
permanece en el origen. El pH del medicamento está compren-
dido entre 4 y 8.
Las actividades a administrar para la realización de explo-
raciones renales son de 74 a 370 MBq (2 a 10 mCi) por vía en-
dovenosa. También, como indicación secundaria, pueden em-
plearse estos radiofármacos en exploraciones cerebrales
(imagen cerebral, angiografía cerebral) en dosis de 370 a 740
MBq (10 a 20 mCi). Las dosis pediátricas se ajustan por el
peso o la superficie corporal.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 127

Aunque de escasa frecuencia, hay descritos casos de reac-


ciones adversas de tipo alérgico; las manifestaciones incluyen
disnea, enrojecimiento, urticaria, taquicardia e hipotensión, etc.
Tras la administración endovenosa el 50% de la dosis in-
yectada se encuentra unida a proteínas. La fracción libre es
eliminada por filtración glomerular, mientras que la fracción
unida a proteínas se elimina lentamente por secreción tubular,
de forma que se produce un acúmulo de actividad en el túbulo
distal proximal de las nefronas. No se conoce con certeza si la
actividad inyectada se elimina como radiofármaco inalterado o
como metabolitos de este.
Las dosis de radiación absorbidas por el paciente tras la admi-
nistración de estos radiofármacos (gluconato o gluceptato tecne-
ciados) en un paciente adulto son las indicadas a continuación:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Vejiga 0,056
Riñones 0,049
Hígado 0,0027
Ovarios 0,0045
Testículos 0,0029
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,009

5.2.9. Derivados del ácido fosfórico

Los compuestos que contienen en su molécula grupos fos-


fato tienen capacidad para formar complejos con el 99mTc. Los
radiofármacos más utilizados son el pirofosfato y los derivados
del ácido fosfónico.
128 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 5.8. Estructuras moleculares del pirofosfato (superior) y difosfona-


to (inferior), ambas derivadas del ácido fosfórico. Por sustitución de R y R’
con distintos radicales en la estructura de difosfonato se obtienen los diver-
sos compuestos utilizados como radiofármacos tras su marcaje con 99mTc.

5.2.9.1. Derivados de difosfonato

Los derivados difosfonatos son compuestos derivados del


ácido fosfórico que se marcan fácilmente con tecnecio y tienen
una gran afinidad por el hueso, depositándose sobre los cristales
de hidroxiapatita por un fenómeno de cambio iónico.
Los derivados de difosfonato más utilizados como radiofár-
macos tecneciados son:
• Medronato o metilen difosfonato (MDP).
• Oxidronato o hidroxidifosfonato (HDP).
• Propanodicarboxi difosfonato (DPD).
El medronato de tecnecio está descrito en la Farmacopea
Europea. El medicamento debe ser una solución límpida, con
un pH comprendido entre 3,5 y 7,5, y puede contener aditivos
(agentes antimicrobianos, antioxidantes, tampón, etc.).
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 129

El marcaje del medronato, y de los demás derivados difos-


fonatos, no ofrece dificultades especiales. Tras la reacción de
marcaje hay que controlar la pureza radioquímica, que debe
ser superior al 95%. Este control puede realizarse por cromato-
grafía en capa fina de sílicagel y metil-etil-cetona como fase
móvil, como indica la Farmacopea. En este sistema el radiofár-
maco tiene un Rf = 0.
El medronato de tecnecio, al igual que los demás derivados
de difosfonato, se emplea en exploraciones óseas, para delimi-
tar áreas de osteogénesis alterada.
La dosis típica para un paciente adulto es de 500 MBq (13,5
mCi) por vía intravenosa, pudiendo oscilar entre 300 y 700
MBq (8 a 19 mCi); la administración de otras actividades debe
estar justificada. La dosis pediátrica puede ajustarse en fun-
ción del peso del paciente o de su superficie corporal.
Numerosos medicamentos pueden alterar la biodistribución
de estos radiofármacos. Así se han detectado acumulaciones
extraóseas en casos de administración simultánea de compuestos
de hierro, difosfonatos, agentes citostáticos e inmunosupresores,
antiácidos derivados de aluminio, contrastes radiográficos, an-
tibióticos, antiinflamatorios, gluconato cálcico inyectable, he-
parina, y ácido -amino caproico.
Aunque la toxicidad del medronato y medicamentos afines
es reducida, se han descrito casos de reacciones adversas debi-
das a hipersensibilidad; también se conocen casos de hipoten-
sión, náuseas, vómitos, vasodilatación periférica, etc.
Tras la administración, el medicamento se distribuye y es
captado por el hueso, que llega a captar hasta el 50% de la dosis
inyectada una hora después de la administración, y permanece
casi constante hasta las 72 horas. La fracción circulante del ra-
diofármaco se elimina principalmente por la orina, eliminán-
dose más del 40% de la dosis en las dos horas siguientes a la
administración. Una vía secundaria de eliminación, que oca-
130 MANUAL DE RADIOFARMACIA

sionalmente puede resultar considerable y afectar a la calidad de


la exploración gammagráfica, es el sudor.
Las dosis de radiación resultantes de la exploración con di-
fosfonatos dependen de la edad del paciente, de la función re-
nal, de la captación ósea, etc. La dosimetría estimada en la ex-
ploración con medronato, en un paciente adulto con función
renal normal, es la siguiente:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Hueso 0,063
Vejiga 0,050
Riñones 0,007
Ovarios 0,0035
Testículos 0,0024
Médula ósea 0,0096
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,008

Las dosis absorbidas tras la administración de los demás


derivados de difosfonato son semejantes a las debidas a la ad-
ministración de medronato-99mTc.

5.2.9.2. Pirofosfato (PYP)

El pirofosfato se marca bien con pertecneciato [99mTc], con


2
Sn como agente reductor, con un rendimiento de marcaje su-
perior al 95%. Tras la administración endovenosa se localiza en
el tejido óseo, acumulándose en función de la actividad meta-
bólica del hueso, aunque esta utilización ha sido totalmente
desplazada por los difosfonatos; también se deposita sobre el
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 131

miocardio en zonas infartadas, por lo que en ocasiones el piro-


fosfato de tecnecio se ha empleado en la detección y valoración
del infarto de miocardio. El pirofosfato se elimina por la orina.
Actualmente el pirofosfato solo se emplea en el marcaje de
eritrocitos, útiles en la realización de estudios angiogammagráfi-
cos para la evaluación de la fracción de eyección, función ventri-
cular, perfusión de diversos órganos, etc. Los eritrocitos marcados
también pueden emplearse en la determinación del volumen san-
guíneo, o desnaturalizarse para realizar estudios esplénicos.
El marcaje de los eritrocitos puede realizarse por métodos in
vivo, in vitro, o mixto, según se indica más adelante, al describir
los radiofármacos basados en muestras autólogas.
Inyectando una dosis de 10 a 15 mg de PYP/Sn2 seguida
de una dosis endovenosa de pertecneciato se pueden marcar los
hematíes in vivo. Este marcaje de los hematíes permite utili-
zarlos como agentes para la exploración cardiovascular.
Las dosis a inyectar, biodistribución, propiedades farmaco-
cinéticas, y dosimetría interna, dependerán de la indicación clí-
nica concreta y de la forma de administración.

5.2.10. Otros radiofármacos tecneciados

Se agrupan aquí algunos radiofármacos tecneciados que se


preparan a partir de equipos reactivos no incluidos en los apar-
tados anteriores. Se trata de productos incorporados reciente-
mente, entre los que destacan sestamibi (Cardiolite®), tiatida
(MAG-3®), exametazima (Ceretec®), y bicisato (Neurolite®).

5.2.10.1. Sestamibi (Cardiolite®)

Aunque se han empleado diversos derivados de la estruc-


tura del isonitrilo, actualmente el que se emplea y está autori-
132 MANUAL DE RADIOFARMACIA

zado es el tetrakis (2-metoxi isobutil isonitrilo) cobre (I) tetra-


fluoroborato, o sestamibi (Cardiolite®), no descrito en la Far-
macopea Europea pero que tiene una monografía específica en
la USP 29.
El marcaje necesita una incubación del equipo reactivo en
agua hirviendo durante 10 minutos tras la adición de la activi-
dad necesaria de eluido del generador, dejándose enfriar luego
hasta temperatura ambiente. Durante la incubación en el baño
hirviente es importante tener en cuenta la posible sobrepresión
en el vial, que se evita extrayendo un volumen de aire del vial
tras la adición del pertecneciato con la misma jeringa, nunca
mediante una aguja de ventilación.
Tras el marcaje con 99mTc se forma un complejo, el 99mTc-
(MIBI)6 o 99mTc-sestamibi, complejo catiónico sextavalente
que se acumula en el miocardio. Por su biodistribución puede ser
empleado en exploraciones de diagnóstico y localización de
infarto de miocardio, y en la evaluación de la función ventricu-
lar global en primer paso, para determinar la fracción de eyec-
ción; para el diagnóstico de cardiopatía isquémica puede com-
binarse con la prueba de esfuerzo.
También se emplea en el diagnóstico de cáncer de mama, y
en el diagnóstico de casos de hiperparatiroidismo.
Tras el marcaje es necesario verificar la pureza radioquími-
ca del radiofármaco. Este control se puede realizar por croma-
tografía en capa fina de óxido de aluminio y etanol absoluto,
como indica el fabricante. Un método alternativo es la croma-
tografía en capa fina de sílicagel y tampón citrato 0,1 M de
pH  5,0; en este sistema el radiofármaco queda en el origen.
La pureza radioquímica debe ser superior al 90%.
Las dosis de 99mTc-sestamibi recomendadas para un paciente
de 70 kg dependen de la exploración a realizar. Así, para el
diagnóstico de infarto de miocardio y cardiopatía isquémica,
las dosis son de 185 a 740 MBq (5 a 20 mCi); para la evaluación
de la función ventricular global son 740 a 925 MBq (20 a
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 133

25 mCi) inyectados en bolo. Para diferenciar la isquemia del in-


farto se requieren dos inyecciones, una en esfuerzo y otra en re-
poso, administradas entre sí con seis horas de diferencia como
mínimo; para el diagnóstico de infarto basta una inyección en re-
poso.
Las dosis a administrar para la exploración de mama son
de 740-925 MBq (20-25 mCi) inyectados en bolo; para la
exploración de paratiroides se administran de 185-740 MBq
(5-20 mCi), también en bolo.
Conviene que el paciente esté en ligero ayuno antes de la
exploración, y que realice una comida tras la administración del
medicamento para facilitar la eliminación fecal.
Tras la administración endovenosa el 99mTc-sestamibi se
acumula en el miocardio en forma análoga al 201Tl, en función
proporcional a la irrigación regional. El corazón fija hacia el
1,5% de la dosis inyectada en esfuerzo y 1,2% en reposo. La
captación no se bloquea al inhibir la bomba de sodio, pero se
modifica por la hipoxia. No se conocen interacciones con otros
medicamentos.
La eliminación se realiza mayoritariamente por vía hepato-
biliar, aunque también son importantes la eliminación urinaria
(hacia el 27% de la dosis inyectada en 24 horas), y la fecal
(33% en 48 horas).
Las dosis absorbidas por el paciente durante la exploración
dependen del estado de esfuerzo o reposo. Las dosis estimadas
para un paciente adulto de 70 kg, en función de la actividad ad-
ministrada y del régimen esfuerzo/reposo, son las indicadas a
continuación:
134 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Dosis absorbidas (mGy/MBq)


Órgano
Reposo Esfuerzo
Vesícula biliar 0,018 0,026
Intestino delgado 0,027 0,022
Intestino grueso superior 0,050 0,040
Intestino grueso inferior 0,036 0,029
Pared corazón 0,004 0,005
Riñones 0,018 0,015
Ovarios 0,014 0,011
Testículos 0,003 0,003
Vejiga 0,018 0,014
Cuerpo entero 0,004 0,003
Dosis efectiva equivalente (mSv/MBq) 0,014 0,012

5.2.10.2. Tiatida (MAG-3®)

El radiofármaco se obtiene por marcaje con 99mTc del ben-


zoil mercapto acetil triglicina (MAG-3®), y se denomina tiatida
o mertiatida, descrito en la Farmacopea Europea.
El marcaje debe realizarse con una solución de pertecnecia-
to de alta concentración radiactiva y alta actividad específica.
La reacción se realiza mediante incubación en agua hirviendo
durante 10 minutos, tras la cual se enfría el vial en agua fría. La
posible sobrepresión se evita extrayendo un volumen de aire del
vial tras la adición del pertecneciato, nunca mediante una agu-
ja de ventilación.
Antes de la administración se realiza el control de la pureza
radioquímica, que debe ser superior al 90%. Se controla con un
cartucho Sep-Pak, y no debe haber más del 10% de impurezas
lipofílicas e hidrofílicas.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 135

Tras la administración la tiatida es rápidamente aclarada de


la sangre por vía renal, por lo que se emplea como agente diag-
nóstico en la evaluación del flujo sanguíneo renal, tránsito tu-
bular y función renal de uno o ambos riñones. Su comporta-
miento es similar al del ácido o-yodohipúrico. No está indicada
en el estudio del flujo plasmático renal efectivo en casos de al-
teración severa de la función renal.
No hay una eliminación extrarrenal apreciable, aunque al-
gunas impurezas radioquímicas pueden ser eliminadas por vía
biliar, pudiendo interferir en el estudio de la función renal.
La dosis de tiatida a administrar en adultos puede variar de
37 a 185 MBq (1 a 5 mCi) por vía endovenosa en función de la
exploración que se pretenda realizar: flujo sanguíneo renal y
transporte a través de los uréteres, transporte intrarrenal, reno-
grafía. En niños no está aún establecida la posología.
En cualquier caso, el paciente debe estar bien hidratado al
comenzar la exploración, y tras ella conviene orinar frecuente-
mente para disminuir la exposición a la radiación.
Las dosis de radiación absorbidas en la exploración diag-
nóstica con tiatida dependen del estado de hidratación del pa-
ciente y de la función renal. Las dosis indicadas a continuación
son las estimadas cuando se produce un vaciamiento de la ve-
jiga en las dos horas tras la administración del radiofármaco.
136 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Vejiga 0,057
Vesícula biliar 0,043
Riñones 0,017
Hígado 0,005
Ovarios 0,003
Testículos 0,002
Cuerpo entero 0,001
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,011

5.2.10.3. Exametazima (Ceretec®)

El radiofármaco es una solución inyectable de exametilén-p-


amino oxima (HM-PAO), o exametazima, marcada con 99mTc.
El radiofármaco, que tiene monografía en la USP 29, se prepa-
ra por el marcaje extemporáneo de un vial de Ceretec®. La pre-
paración del radiofármaco no presenta problemas especiales,
excepto que el pertecneciato que se emplee, además de cumplir
las especificaciones de la Farmacopea Europea, debe ser de
alta concentración radiactiva, procedente de un generador elui-
do en las 24 horas anteriores, para tener la suficiente actividad
específica, y tener menos de dos horas desde la elución.
Con el marcaje se forma un complejo muy liposoluble
(complejo primario), responsable del comportamiento de este
medicamento, pero inestable, ya que va modificando su es-
tructura de forma espontánea para originar otro complejo no li-
posoluble (complejo secundario); el radiofármaco solo tiene un
periodo de validez de 30 minutos tras la preparación. Para au-
mentar el periodo de validez del medicamento se ha desarro-
llado una modificación de este, estabilizada con sales de co-
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 137

balto, que tiene un periodo de validez de 6 horas tras el mar-


caje.
En el radiofármaco resulta indispensable la determinación
de la pureza radioquímica, en la que cabe distinguir la presencia
de 99mTc en tres formas químicas diferentes además del radio-
fármaco: complejo secundario de exametazima, pertecneciato
libre, y tecnecio reducido hidrolizado. La fracción de actividad
como complejo primario, liposoluble, debe ser superior al 80%
de la radiactividad total.
La pureza radioquímica puede ser controlada por métodos
cromatográficos, extracción con octanol, y filtración por co-
lumna de afinidad.
El fabricante recomienda métodos cromatográficos, y son
necesarios dos sistemas distintos para diferenciar las distintas
especies químicas. Así, sería necesario realizar simultánea-
mente dos cromatografías en capa fina de sílicagel con metil-
etil-cetona y con suero salino isotónico como fase móvil. Por
comparación de los dos métodos se calcula la fracción de ra-
diactividad correspondiente a cada especie química.
También se puede determinar la fracción correspondiente al
complejo primario por extracción con octanol de una muestra
del radiofármaco a controlar, si se conoce el coeficiente de re-
parto de cada impureza.
Por último, un método muy práctico es la filtración de una
alícuota de radiofármaco a través de una columna de afinidad
(Sep-Pak C18®). Después de depositar la alícuota de la prepara-
ción a controlar, se lava la columna con suero salino fisiológico,
que eluye la fracción hidrosoluble, mientras que la fracción li-
posoluble correspondiente al complejo primario del radiofár-
maco queda retenida en la columna.
Debido al reducido peso molecular y la alta lipoafinidad
del complejo primario, el 99mTc-exametazima atraviesa la ba-
rrera hematoencefálica, por lo que este radiofármaco está indi-
cado en estudios gammagráficos cerebrales en diversas patolo-
138 MANUAL DE RADIOFARMACIA

gías, como epilepsia, accidentes cerebrovasculares, enfermedad


de Alzheimer, demencia, etc. También, por su liposolubilidad,
se emplea en el marcaje de leucocitos in vitro; esta indicación se
tratará en la sección dedicada a los radiofármacos tecneciados
basados en muestras autólogas.
Las dosis a administrar para la realización de exploraciones
cerebrales son de 350 a 500 MBq (9 a 13,5 mCi) de radiofár-
maco de suficiente pureza radioquímica, por vía endovenosa.
La exploración puede comenzar inmediatamente.
Tras la administración, el radiofármaco es aclarado de la
sangre, acumulándose en el cerebro entre el 3,5 y el 7% de la dosis
total en el primer minuto. De esta actividad se lava una fracción
pequeña, pero la fracción remanente en el cerebro, de 3 a 6% de
la actividad inyectada, permanece en prácticamente sin redis-
tribución. La retención se debe a un cambio intracelular en la
configuración del complejo, con pérdida de lipoafinidad, posi-
blemente mediatizada por el glutation.
La fracción no fijada en el cerebro se reparte en músculo y
tejidos blandos, y es eliminada por diversas vías: hepatobiliar,
orina, etc.
No se conocen interacciones con otros medicamentos, y las
reacciones adversas conocidas son reacciones de hipersensibi-
lidad, con eritema y urticaria.
Las dosis de radiación absorbidas tras la administración de
99m
Tc-exametazima son las indicadas a continuación:
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 139

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Pared vesícula biliar 0,054
Riñón 0,036
Tiroides 0,028
Pared intestino grueso 0,028
Ovarios 0,007
Testículos 0,002
Dosis efectiva equivalente
(mSv/500 MBq) 0,013

5.2.10.4. Bicisato (Neurolite®)

El 99mTc-bicisato es un radiofármaco que se prepara de for-


ma extemporánea por marcaje de un vial de Neurolite® con
99m
Tc eluido de un generador; tiene monografía en la USP 29.
El marcaje necesita una incubación prolongada, de 30 minutos
a 22 °C de temperatura. El radiofármaco preparado tiene un pla-
zo de validez de ocho horas.
Tras el marcaje es necesario verificar la pureza radioquími-
ca del medicamento. Este control puede realizarse por croma-
tografía en capa fina de sílicagel y acetato de etilo como sol-
vente (ITLC-SG/acetato etilo); en este sistema el 99mTc migra
con el frente. La pureza radioquímica debe ser superior al 90%.
El 99mTc-bicisato es un complejo neutro y lipofílico, capaz de
atravesar la barrera hematoencefálica, distribuirse en función
de la perfusión, y ser retenido en el cerebro. Se emplea en ex-
ploraciones gammagráficas de perfusión cerebral.
La dosis de 99mTc-bicisato recomendada para un paciente
adulto de 70 kg es de 740 MBq (20 mCi) administrada por vía
endovenosa.
140 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Tras la administración del medicamento el 99mTc-bicisato se


difunde por la sangre y alcanza el cerebro, donde se acumula en
pocos minutos una fracción de 4,8 a 6,5% de la dosis inyectada;
el lavado posterior del radiofármaco es muy lento. La retención
cerebral se produce por la hidrólisis intracelular del complejo,
que da lugar a un metabolito ácido incapaz de abandonar el ce-
rebro.
El radiofármaco remanente en la sangre es eliminado rápi-
damente y metabolizado, excretándose por orina hasta el 50%
de la actividad inyectada en las primeras 24 horas. La exposición
a la radiación puede ser disminuida favoreciendo la diuresis.
Las dosis de radiación estimadas tras la administración de
99m
Tc-bicisato a un paciente adulto de 70 kg que orina en las
dos horas siguientes a la administración del medicamento, son
las tabuladas a continuación:
Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/1.700 MBq)
Cerebro 0,005
Riñones 0,007
Hígado 0,005
Ovarios 0,006
Testículos 0,002
Vejiga 0,030
Dosis equivalente
(mSv/1.700 MBq) 13,6

5.2.10.5. Tetrofosmin (Myoview®)

El tetrofosmin, desde el punto de vista químico, es un deri-


vado de fosfinoetano, que cuenta con monografía específica en la
USP 29.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 141

Con el 99mTc el tetrofosmin forma un complejo catiónico con


un comportamiento biológico similar al del ion potasio. Su
biodistribución permite su empleo en estudios gammagráficos
para la valoración de regiones de miocardio isquémicas, y en el
diagnóstico y evaluación de zonas infartadas. La exploración se
realiza en situaciones de esfuerzo y de reposo. También se em-
plea en la detección del cáncer de mama.
El marcaje se realiza por la adición de la actividad necesaria
de pertecneciato al vial de tetrofosmin en las condiciones hi-
giénicas adecuadas y con las precauciones normales respecto a
la sobrepresión en el vial; la reacción de marcaje necesita una
incubación de 15 minutos a temperatura ambiente.
El control de calidad para verificar el rendimiento de la
reacción de marcaje puede realizarse, como indica el fabricante,
por cromatografía en capa fina de sílicagel, utilizando una mez-
cla de acetona y diclorometano (35:65) como fase móvil. En
este sistema el pertecneciato libre migra con el frente cromato-
gráfico, el radiofármaco marcado queda en el centro de la tira, y
otras posibles impurezas (tecnecio hidrolizado, etc.) quedan en
el origen, por lo que es preciso utilizar una tira lo suficiente-
mente larga y cortarla en tres trozos. La pureza radioquímica
debe ser superior al 90%.
Las dosis de 99mTc-tetrofosmin normales para un paciente
adulto son de 250 a 400 MBq (7 a 11 mCi) administrados por
vía endovenosa en situación de esfuerzo, seguida cuatro horas
después, en reposo, de otra dosis de 600 a 800 MBq (16 a
22 mCi).
Tras la inyección endovenosa de 99mTc-tetrofosmin el ra-
diofármaco se aclara rápidamente de la sangre y se acumula en
el miocardio, alcanzando una proporción del 1,2% de la dosis
administrada. La fracción captada permanece estable, permi-
tiendo la exploración gammagráfica a partir de los cinco minu-
tos tras la inyección.
142 MANUAL DE RADIOFARMACIA

El tetrofosmin se elimina básicamente por vía hepatobiliar y


urinaria, en proporciones similares; en 48 horas se elimina el
80% del radiofármaco administrado.
La dosimetría interna depende de la situación de esfuerzo o
reposo. Las dosis de radiación calculadas para los diferentes ór-
ganos, para un paciente adulto, son las indicadas en la siguien-
te tabla:

Dosis absorbidas (mGy/MBq)


Órgano
Reposo Esfuerzo
Vesícula biliar 0,048 0,033
Intestino grueso superior 0,030 0,020
Vejiga 0,019 0,015
Ovarios 0,009 0,008
Testículos 0,003 0,003
Dosis efectiva equivalente (mSv/MBq) 0,011 0,008

5.3. RADIOFÁRMACOS DE SELENIO [75Se]

El primer radiofármaco derivado de selenio [75Se] que se uti-


lizó fue la seleniometionina (75Se-Met), que estuvo descrito en
la Farmacopea Europea y se empleó durante años en explora-
ciones gammagráficas de páncreas. Sin embargo, debido a la
escasa calidad de las exploraciones y a las altas dosis de radia-
ción recibidas por el paciente, este radiofármaco está práctica-
mente obsoleto y ha sido eliminado de la vigente edición de la
Farmacopea.
Actualmente se emplean dos radiofármacos marcados con
75
Se: el seleno [75Se] norcolesterol y el ácido tauroselcólico
75
[ Se], aunque su empleo es muy restringido.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 143

402 keV
17 cm

136 keV 7 cm

265 keV 136 keV


265 keV
402 keV
0 cm

Figura 5.9. A la izquierda, espectro de 75Se obtenido con un detector de INa


(Tl) de pozo; se observan los dos picos característicos del radionúclido
(136 y 265 KeV) y un pico anómalo de 402 KeV que acumula el 58 % de las
cuentas totales. A la derecha se muestra el espectro de la misma muestra de
75
Se obtenido con un detector de NaI (Tl) plano a tres distancias entre la
muestra y el detector: 0, 7 y 17 cm. Se observa que la intensidad del pico de
402 KeV es mucho menor y disminuye al aumentar la distancia al detector.
Se trata de un efecto de suma de picos.

El 75Se se obtiene por irradiación de selenio estable con


neutrones. El isótopo 75Se tiene un semiperiodo de 118 días, y
emite fotones característicos con 136 y 265 keV. No obstante
en el análisis de la pureza radionucleídica también puede ob-
servarse un pico ficticio a 402 keV debido al efecto de suma de
picos, de intensidad variable en función de la distancia de la
muestra al detector.

5.3.1. Selenio [75Se] norcolesterol

El radiofármaco es una solución inyectable de selenio [75Se]


norcolesterol, o selenocolesterol.
El selenocolesterol puede ser empleado en la exploración
funcional del tejido adrenocortical, localización de tejido hi-
144 MANUAL DE RADIOFARMACIA

perfuncionante, y detección de tejido tumoral secretor de este-


roides. También es útil en el diagnóstico diferencial de altera-
ciones adrenales metastásicas o no, y en la detección de tejido
remanente tras adrenalectomía.
Las dosis a administrar por vía intravenosa son del orden de
7,4 MBq (0,2 mCi); las imágenes gammagráficas se obtienen
entre los 2 y 20 días tras la administración.
La biodistribución del selenocolesterol puede ser alterada
por medicamentos activos sobre la corteza adrenal: contracep-
tivos orales, inhibidores de la biosíntesis adrenocortical (keto-
conazol, metirapona, etc.), esteroides adrenocorticales y análogos
(dexametasona), diuréticos activos a nivel adrenal (espirono-
lactona). También pueden influir los medicamentos inductores
de hipocolesterolemia.
Tras la administración de selenocolesterol, el radiofármaco
se une a las proteínas plasmáticas y se distribuye en el organis-
mo. La fracción de radiofármaco concentrada en las glándulas
adrenales depende de las condiciones patológicas del paciente;
la fracción normal es de 0,15 a 0,3% de la dosis administrada.
Como reacciones adversas a este medicamento se han des-
crito reacciones de tipo anafiláctico.
Las dosis de radiación absorbidas por un paciente adulto tras
la administración de selenocolesterol son las indicadas a conti-
nuación:
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 145

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Adrenes 5,1
Hígado 2,0
Intestino delgado 1,8
Riñones 1,6
Testículos 1,2
Ovarios 1,6
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 1,7

5.3.2. Ácido [75Se] tauroselcólico (SeHCAT)

El radiofármaco es un derivado de taurina y ácido homo có-


lico marcado con 75Se; se presenta en cápsulas gelatinosas.
El SeHCAT se emplea en exploraciones diagnósticas de
malabsorción de ácidos biliares y detección de pérdidas de estos
ácidos. Puede ser de interés en estudios de la función ileal, en
inflamación intestinal y diarrea crónica, y en el estudio de la
circulación entero-hepática.
Las dosis a administrar son de 37 o de 370 kBq (1 a 10 Ci)
por vía oral, según se disponga de un contador de cuerpo ente-
ro o de otros equipos de detección.
La administración de este medicamento debe ser especial-
mente considerada en casos de disfunción hepática grave o en
pacientes con obstrucción del tracto biliar, ya que en estos casos
la irradiación del hígado se vería incrementada. No se conocen
interacciones con otros medicamentos.
El SeHCAT es un análogo de los ácidos biliares. Hacia el
95% del radiofármaco es absorbido a nivel de ileon terminal
146 MANUAL DE RADIOFARMACIA

tras la administración oral de la cápsula; normalmente solo se


detecta radiactividad en los conductos biliares, hígado e intes-
tino. El radiofármaco se elimina casi en su totalidad con una
vida media biológica de 2,6 días.
Las dosis de radiación absorbidas por el paciente adulto en
diferentes órganos tras la administración de SeHCAT son las
indicadas a continuación:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Vesícula biliar 6,4
Hígado 0,59
Intestino delgado 2,7
Ovarios 1,0
Testículos 0,11
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 1,1

5.4. RADIOFÁRMACOS DE INDIO [111In]

En años anteriores, además del 111In, se emplearon radiofár-


macos marcados con otro isótopo de indio, el 113mIn, que emite
radiación  de 391 keV y 100 minutos de semiperiodo, desa-
rrollándose además algunos equipos reactivos para ser marca-
dos con este radionúclido. Sin embargo, actualmente no existe
ningún radiofármaco derivado del 113mIn autorizado en ningún
país de la Unión Europea, ni están descritos en las principales
Farmacopeas, por lo que cabe considerarlos como retirados.
Los radiofármacos que se emplean en la actualidad son los
marcados con 111In, de los que hay radiofármacos de prepara-
ción industrial listos para su uso (pentetato de 111In), precursores
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 147

para el marcaje de proteínas y anticuerpos monoclonales (clo-


ruro de 111In), y precursores para el marcaje de leucocitos (111In-
oxinato). Otros derivados de este mismo radionúclido emplea-
dos anteriormente, como el tropolonato de indio, también
pueden considerarse como obsoletos y retirados.
El 111In se obtiene por irradiación de cadmio con protones de
la energía adecuada. El radionúclido tiene un periodo de semi-
desintegración de 2,8 días, y se desintegra emitiendo radiación
gamma y rayos X. Los fotones gamma más característicos son
los de 171 y 245 keV, pero como en el caso del 75Se, también
puede detectarse un pico ficticio de 420 keV debido al efecto de
suma de picos.
El posible contaminante radiactivo más frecuente, el 114mIn,
debe estar en cantidades inferiores al 0,2% de la actividad total.

5.4.1. Pentetato de indio [111In]

El radiofármaco también se denomina 111In-pentetato y 111In-


DTPA, y se presenta como solución inyectable, útil para cis-
ternografía en diversas patologías, y para la detección de pér-
didas de líquido cefalorraquídeo por conducto nasal (rinorrea) o
auditivo (otorrea).
La pureza radioquímica debe ser superior al 90%; se pue-
de controlar por cromatografía ascendente (ITLC SG/amo-
niaco 0,1N; Rf 1). Los controles de esterilidad y apirogeni-
cidad deben ser estrictos por la peligrosidad de la vía de
administración, la vía intrarraquídea. El pH de la solución es
de 7,0 a 8,0.
Las dosis a administrar son de 9,25 a 18,5 MBq (250 a
500 Ci) por inyección intratecal; las dosis pediátricas deben
ser reducidas por peso corporal, siendo de 0,4 a 0,6 MBq/kg (10
a 15 Ci/kg). Tras la inyección, el radiofármaco difunde por el
espacio del fluido cerebroespinal, pasando finalmente a la san-
148 MANUAL DE RADIOFARMACIA

gre y siendo eliminado por la orina. La adquisición de imágenes


en la cisternografía se puede realizar a diferentes tiempos tras la
inyección; la detección de rinorrea u otorrea se realiza median-
te la colocación de torundas de algodón en las cavidades co-
rrespondientes, nariz u oídos, para detectar la presencia de ra-
diactividad en estos tapones.
Las dosis de radiación absorbidas por unidad de actividad
administrada son las siguientes:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Médula espinal 0,95
Vejiga 0,20
Cerebro 0,13
Riñones 0,13
Ovarios 0,039
Testículos 0,011
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,14

5.4.2. Penteteotrida de indio [111In] (Octreoscan®)

El radiofármaco es la solución inyectable de 111In-penteteo-


trida obtenido por el marcaje extemporáneo de un vial de Oc-
treoscan®. El radiofármaco consta de un vial con la penteteo-
trida liofilizada, y un vial con 1,1 ml de cloruro de indio [111In]
en medio clorhídrico, diferente al cloruro de indio [111In] utili-
zado como precursor en la preparación de anticuerpos mono-
clonales marcados. Tiene monografía en la USP 29.
El marcaje se realiza por la adición del radionúclido al vial
de la penteteotrida liofilizada mediante una jeringuilla, tenien-
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 149

do en cuenta que algunas agujas pueden liberar impurezas de-


bido al carácter ácido de la solución del radionúclido; la activi-
dad es de 111 MBq (3 mCi) en el momento de la calibración.
Tras la adición del radionúclido se deja reposar 30 minutos a
temperatura ambiente. Finalmente el preparado puede ser di-
luido con 2 o 3 ml de solución salina; el pH del preparado listo
para su uso es de 3,8 a 5,0.
La pureza radioquímica debe ser controlada. El control pue-
de realizarse por cromatografía en capa fina de sílicagel (ITLC-
SG), utilizando como fase móvil una solución reciente de ci-
trato de sodio 0,1 N, ajustándole el pH a 5 por la adición de
HCl. El radiofármaco queda en el origen (Rf  0), y la pureza
debe ser superior al 97%.
El 111In-penteteotrida actúa como un análogo estructural de
la somatostatina, uniéndose a sus receptores. En consecuen-
cia, la máxima captación de radiofármaco se producirá en teji-
dos con alta densidad de dichos receptores. El 111In-penteteo-
trida puede emplearse en el diagnóstico gammagráfico de
tumores primarios o metastásicos en carcinomas endocrinos
gastro-entero-pancreáticos. También hay captación de radio-
fármaco en otras patologías tumorales de tejidos derivados de la
cresta neural embrionaria.
La dosis única es la preparación de 111In-penteteotrida completa,
111 MBq (3 mCi) de 111In con 10 g de penteotrida; puede
ajustarse una dosis pediátrica en función del peso del paciente.
La administración debe ser muy cuidadosa, para evitar la posi-
ble extravasación. Como precauciones especiales es aconsejable
considerar el estado de hidratación y función renal del paciente,
así como suspender la medicación con octreotida (Sandostatin®)
unos días antes de la exploración gammagráfica.
Después de la administración endovenosa del radiofármaco
111
el In-penteteotrida se reparte en diferentes órganos (hígado,
bazo), pero la fracción mayoritaria, el 80%, es eliminada en 24
horas por vía urinaria; solo un 2% se elimina por heces.
150 MANUAL DE RADIOFARMACIA

El Octreoscan® expira a las 24 horas de la fecha y hora de


calibración de la actividad, y 6 horas después del marcaje ex-
temporáneo.
No se conocen interacciones con otros medicamentos, aun-
que debido a las características del 111In-penteteotrida, espe-
cialmente respecto a su pH, no debe mezclarse con ningún otro
preparado. Como efectos adversos se conocen casos de reac-
ciones vasovagales, anafilácticas, etc. La suspensión preventiva
del tratamiento con octeotrida (Sandostatin®) puede inducir
también efectos adversos.
Las dosis de radiación estimadas para un paciente adulto
tras la administración de 111In-penteteotrida son las indicadas a
continuación:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Riñón 0,675
Hígado 0,063
Bazo 0,342
Vejiga 0,420
Pared intestino delgado 0,066
Ovarios 0,041
Testículos 0,025
Dosis efectiva equivalente
(mSv/500 MBq) 0,115

5.4.3. Cloruro de indio [111In]

El 111In como cloruro es un precursor empleado en la pre-


paración extemporánea de radiofármacos de naturaleza peptí-
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 151

dica, especialmente de anticuerpos monoclonales específicos,


que serán los medicamentos a administrar al paciente.
Existen diversas preparaciones de cloruro de indio con ca-
racterísticas distintas (pH, concentración radiactiva, etc.) desa-
rrolladas para el marcaje extemporáneo de distintos sustratos.
La indicación clínica, posología, biodistribución, efectos se-
cundarios y dosimetría interna, corresponderán al radiofármaco
concreto, no al precursor.
En algunos casos el anticuerpo monoclonal marcado con
111
In sirve para realizar la estimación dosimétrica previa a la ad-
ministración del mismo anticuerpo marcado con 90Y como in-
munoradioterapia.
El marcaje de los anticuerpos monoclonales, o sus fraccio-
nes inmunoreactivas, se realiza por la adición de la actividad
necesaria de la solución de cloruro de 111In al vial que contiene
el sustrato a marcar; a veces es necesaria la presencia de un
tampón adecuado para dar el pH requerido. La unión del radio-
núclido a la cadena peptídica del anticuerpo se realiza por me-
dio de un agente quelante bifuncional unido a la cadena peptí-
dica, tales como el DTPA, aunque es posible el empleo de
otros agentes que aumenten la estabilidad de los anticuerpos
marcados, tales como el ciclohexil EDTA y sus derivados.
Algunos anticuerpos marcados con indio [111In] que se uti-
lizan, o se han utilizado, son el anticuerpo antimiosina, el ca-
promab (ProstaScint®), ibritumomab (Zevalin®), etc.

5.4.4. Oxinato de indio (111In-oxina)

Se trata de otro precursor empleado en la preparación ex-


temporánea de radiofármacos basados en muestras autólogas,
en concreto de leucocitos, plaquetas o eritrocitos del propio
paciente. Otros precursores parecidos empleados anteriormen-
te con el mismo fin, como el tropolonato de 111In, están retira-
dos actualmente.
152 MANUAL DE RADIOFARMACIA

La solución de 111In-oxina es el complejo formado por el


8-hidroxiquinolina (oxina) con el radionúclido, que además
puede contener aditivos; el pH de la solución es de 6,5 a 7,5.
Este medicamento no puede ser administrado directamente a
los pacientes, sino que debe ser empleado en la preparación ex-
temporánea de células sanguíneas (eritrocitos, leucocitos y pla-
quetas) marcadas in vitro.

5.5. OTROS RADIOFÁRMACOS DE USO


DIAGNÓSTICO

5.5.1. Citrato de galio [67Ga]

El 67Ga se obtiene por irradiación de 68Zn con protones de


energía adecuada, y puede contener hasta el 0,2% de 66Ga como
contaminante. El semiperiodo del 67Ga es de 3,26 días, y decae con
la emisión de radiación gamma con fotones característicos de
93, 185 y 300 keV.
El citrato de galio [67Ga] es una solución límpida, incolora,
con características de inyectable; está descrito en una monografía
específica de la Farmacopea Europea. La presencia de sales po-
lares de galio contaminantes puede ser detectada por cromato-
grafía en capa fina de sílicagel y cloroformo-acético (9:1) como
fase móvil (ITLC-SG/cloroformo:acético); las impurezas migran
con el frente mientras que el radiofármaco queda en el origen.
Este radiofármaco es útil en la detección gammagráfica de
lesiones inflamatorias y tumorales. Las dosis recomendadas en
pacientes adultos son de 74 a 185 MBq (2 a 5 mCi) por vía in-
travenosa; las dosis pediátricas deben ser establecidas en fun-
ción del peso, a 1,85 MBq/kg (50 Ci/kg). La obtención de
imágenes se realiza entre las 24 y 92 horas tras la administra-
ción. En ocasiones puede ser necesario administrar al paciente
un enema para limpiar el intestino de radiofármaco, que se eli-
mina con las heces, para que no interfiera en la exploración.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 153

Numerosos medicamentos pueden interaccionar y afectar a


la biodistribución del citrato de galio [67Ga]. Así, agentes cito-
tóxicos pueden incrementar la captación ósea, los contrastes ra-
diográficos pueden aumentar la captación inespecífica en pul-
món, las sustancias que aumentan los niveles de prolactina
pueden incrementar la captación en la glándula mamaria; la
administración de compuestos de hierro puede alterar la far-
macocinética del 67Ga. Además, la posibilidad de resultados
falsos positivos siempre debe ser considerada.
El 67Ga3 se comporta como un análogo del hierro, y tras la
inyección se une a las proteínas transportadoras de hierro: trans-
ferrina, ferritina y lactoferrina. En los tejidos diana se une a pro-
teínas intracelulares, y a bacterias que poseen proteínas con
afinidad por el hierro, que están presentes normalmente en abs-
cesos. Hasta el 25% de la dosis inyectada se elimina por orina,
y el resto de radiofármaco es eliminado muy lentamente por vía
intestinal. Los órganos que retienen 67Ga son el hueso, hígado,
bazo, riñones, glándulas salivales y lacrimales, nasofaringe, y
tejido mamario.
Las dosis de radiación debidas a la administración de citra-
to de galio [67Ga] a un paciente adulto son:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Hueso 0,59
Médula ósea 0,19
Adrenes 0,14
Hígado 0,12
Bazo 0,15
Intestino grueso 0,2
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,12
154 MANUAL DE RADIOFARMACIA

5.5.2. Cloruro de talio [201Tl]

El 201Tl se obtiene por desintegración del 201Pb, formado


previamente por irradiación de 203Tl con protones de energía
adecuada; no puede contener más del 2% de 202Tl como conta-
minante. El 201Tl tiene un periodo de semidesintegración de
3,05 días, y decae con emisión de rayos X (69 a 83 keV) y de
radiación gamma, siendo los fotones característicos de 135 y
167 keV. El cloruro de talio [201Tl] está descrito en las farma-
copeas (Farmacopea Europea, USP 29).
El cloruro de 201Tl es una solución límpida, incolora, apta
para administración parenteral; puede contener aditivos co-
rrectores, y agentes antimicrobianos, como alcohol bencílico.
El cloruro de 201Tl es un radiofármaco útil en la evaluación
gammagráfica de perfusión miocárdica y viabilidad celular
en diversas patologías cardíacas. Otras indicaciones son los
estudios gammagráficos de perfusión muscular en alteraciones
periféricas, exploración de las glándulas paratiroides, y de-
tección de tumores y metástasis capaces de captar el radio-
fármaco.
Las dosis a administrar son del orden de 50 a 80 MBq (1,3 a
2,1 mCi) por vía endovenosa, pudiendo incrementarse en un
50% si el estudio se realiza por gammagrafía tomográfica
(SPECT). Las dosis pediátricas se ajustan por el peso del pa-
ciente. En estudios de perfusión miocárdica está recomendado
el ayuno en las cuatro horas previas a la administración del ra-
diofármaco. El estudio puede realizarse en situación de reposo
o con estimulación cardíaca.
Algunos medicamentos pueden interferir con la captación
miocárdica de 201Tl, como los que pueden modificar el flujo
sanguíneo coronario (adenosina, isoprenalina, dipiridamol), al-
gunos de ellos empleados en las exploraciones intervencionis-
tas, o los agentes capaces de modificar la captación celular,
como los derivados digitálicos o la insulina.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 155

Tras la administración endovenosa el cloruro de 201Tl es rá-


pidamente aclarado del torrente circulatorio. El miocardio fija
una fracción que a los 20 minutos es del 4 a 5% de la dosis ad-
ministrada; parece ser que la fijación se realiza por la bomba de
sodio/potasio, actuando el talio iónico como análogo estructural
del ion K. La captación en el músculo esquelético depende del
trabajo que realice, y en situación de esfuerzo la captación au-
menta hasta tres veces respecto al reposo.
Las dosis de radiación estimadas para un paciente adulto
tras la administración del radiofármaco son las tabuladas a con-
tinuación:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Estómago 0,12
Intestino delgado 0,16
Intestino grueso 0,36
Corazón 0,23
Riñones 0,54
Hígado 0,18
Testículos 0,56
Ovarios 0,12
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,23

La excreción del 201Tl se realiza por heces en un 80%, y por


orina en un 20%, siendo la vida media efectiva de 60 horas.
A pesar de la alta toxicidad del talio, el factor de seguridad
del radiofármaco es elevado porque las cantidades de talio pre-
sentes en una dosis de radiofármaco son diez mil veces menores
que las dosis tóxicas.
156 MANUAL DE RADIOFARMACIA

5.5.3. Cápsulas de cianocobalamina [58Co/57Co-jugo


gástrico]

Aunque los radiofármacos de cianocobalamina marcada con


isótopos de cobalto existen también en forma de solución de ad-
ministración oral, los más empleados posiblemente sean los
que se presentan como cápsulas gelatinosas de administración
oral. Tanto la Farmacopea Europea como la USP 29 incluyen
monografías específicas de cianocobalamina [57Co] y [58Co]
en solución y en cápsulas.
Los dos radionúclidos empleados, 57Co y 58Co, tienen ca-
racterísticas físicas diferentes: el 58Co decae por emisión gam-
ma, con una energía principal de 0,811 MeV, y un semiperio-
do de 70,8 días; el 57Co emite radiación gamma de 0,122 y
0,136 MeV y el periodo de semidesintegración es de 270,9
días.
La cianocobalamina marcada se obtiene por biosíntesis, cul-
tivando Streptomyces griseus en medios de cultivo enriquecidos
en el radionúclido que se desea incorporar a la cianocobalami-
na como ion cobaltoso. El radiofármaco debe tener una pureza
radioquímica superior al 90%. La preparación de cianocobala-
mina [57Co] puede llevar añadidas sustancias auxiliares, como
jugo gástrico.
La cianocobalamina [57Co] o [58Co] son los radiofármacos
de elección en la prueba diagnóstica de absorción de vitamina
B12 (test de Schilling), que permiten diferenciar si la malabsor-
ción se debe a una secreción defectuosa de factor intrínseco, o a
un defecto de absorción intestinal.
Las dosis habituales son de 18,5 a 37 kBq (0,5 a 1 Ci) ad-
ministradas por vía oral. Tras la administración del radiofár-
maco se administra una dosis de vitamina B12 no marcada por
vía parenteral para evitar la utilización metabólica del radio-
fármaco. Así, el radiofármaco absorbido a nivel digestivo no se
incorporará al metabolismo celular y será eliminado por orina.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 157

La cuantificación del ensayo se realiza detectando y contando la


fracción de cada radionúclido en orina.
Las dosis de radiación absorbidas en el test de Schilling, es-
timadas para un paciente adulto, administrando simultánea-
mente la dosis de cianocobalamina no marcada, son las si-
guientes:

Dosis absorbida 57Co - 58Co


Órgano
(mGy/MBq)
Adrenes 2,5 - 6,7
Estómago 1,4 - 3,3
Intestino grueso 1,8 - 4,4
Riñones 2,3 - 5,3
Hígado 24,0 - 36,0
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 2,7 - 5,1

5.5.4. Radiofármacos derivados de cromo [51Cr]

El 51Cr es un radionúclido que se puede obtener por irradia-


ción a partir de 50Cr; se desintegra con un periodo de semide-
sintegración de 28 días emitiendo radiación gamma, con una
energía principal de 320 keV.
Se han utilizado varios radiofármacos derivados de este ra-
dionúclido, pero en la actualidad son dos los que continúan
empleándose: edetato de 51Cr (radiofármaco), y cromato [51Cr]
sódico (radionúclido precursor), descritos ambos en la Farma-
copea Europea.
158 MANUAL DE RADIOFARMACIA

5.5.4.1. Edetato de 51Cr (51Cr-EDTA)

El radiofármaco es una solución inyectable de 51Cr-EDTA,


estando indicado para la determinación de la tasa de filtración
glomerular en la evaluación de la función renal.
Las dosis en adultos son de 1,1 a 6,0 MBq (30 a 160 Ci)
administradas por vía endovenosa. Posteriormente se toman al
paciente muestras de sangre a diferentes tiempos (2, 3, 4 y 24
horas) para determinar la actividad plasmática en estas mues-
tras y compararla con la de una alícuota de la dosis admi-
nistrada, para calcular el aclaramiento plasmático del radio-
fármaco.
Tras la inyección endovenosa el 51Cr-EDTA es excretado in-
tacto y casi exclusivamente por filtración glomerular. La tasa de
filtración glomerular normal, en adultos, es de 130 ml/min en
hombres y 120 ml/min en mujeres.
Las dosis de radiación sufridas por el paciente con la ad-
ministración de 51Cr-EDTA dependen de la edad del paciente,
y del estado de la función renal. Para un paciente adulto, con
una función renal normal, las dosis estimadas son las si-
guientes:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Vejiga 0,023
Riñones 0,0018
Hígado 0,00068
Ovarios 0,0016
Testículos 0,0012
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 0,0023
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 159

5.5.4.2. Cromato [51Cr] de sodio

La solución de cromato [51Cr] de sodio no está indicada


para su administración a los pacientes, sino para el marcaje de
células sanguíneas, tanto in vivo como in vitro; debe tener ca-
racterísticas de solución inyectable.
Debido a las características físicas del radionúclido y a su
periodo de semidesintegración relativamente largo, el radio-
fármaco es útil en el marcaje de eritrocitos para realizar pruebas
de larga duración, como son la función esplénica o la determi-
nación de la vida media eritrocitaria, además de la determina-
ción de volumen y masa eritrocitaria, cuantificación de pérdida
crónica intestinal de sangre, etc.
El comportamiento tras la administración, así como la dosi-
metría interna, depende del tipo de células sanguíneas marcadas.

5.5.5. Gases radiactivos

Los gases radiactivos inertes se han empleado, y aún se


emplean, en diferentes exploraciones gammagráficas, entre las
que se encuentran las de ventilación pulmonar. Aunque debido
a los problemas que supone su manejo, frecuentemente se recu-
rre a otras alternativas con indicaciones semejantes, tales como
radiofármacos tecneciados en forma de aerosol, o la solución de
pertecneciato adsorbida sobre micropartículas de carbón.
Los gases inertes radiactivos aún reconocidos como radio-
fármacos son 133Xe y 81mKr.

5.5.5.1. Xenon [133Xe] (solución inyectable, gas)


El 133Xe es un radionúclido que decae con un semiperiodo
de 5,3 días, y emite radiación gamma de 80 y 347 keV de
energía.
160 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Este radiofármaco se puede presentar en dos formas far-


macéuticas diferentes, como solución inyectable disuelto en
una solución salina, o como gas contenido en una ampolla,
descritas en sendas monografías de la Farmacopea Europea
y de la USP 29.
La solución inyectable puede ser empleada en la investiga-
ción de la perfusión sanguínea de diferentes órganos. Las dosis
a administrar, así como la vía a utilizar, dependen de la explo-
ración a realizar: 185 MBq (5 mCi) para la perfusión cerebral;
370 MBq (10 mCi) para la perfusión miocárdica y la hepática;
de 2 a 20 MBq (0,05 a 0,5 mCi) para la perfusión muscular.
Tras la administración de la solución inyectable el 133Xe se
distribuye en el torrente sanguíneo y es eliminado fundamen-
talmente por exhalación.
El 133Xe en forma gaseosa puede ser empleado en exploracio-
nes de ventilación pulmonar tras ser inspirado por el paciente.
Las dosis son de 370 a 1100 MBq (10 a 30 mCi), que se admi-
nistran por inhalación con la ayuda de un equipo adecuado,
como un espirómetro de circuito cerrado, con el paciente situa-
do frente al detector de la gammacámara.
Las dosis de radiación absorbidas dependen de la vía de
administración del radiofármaco.

5.5.5.2. Kripton [81mKr]

El 81mKr es un emisor gamma, de 190 keV, que se desintegra


con un periodo de semidesintegración de 13,3 segundos, por lo
que su empleo presenta problemas de orden operativo.
Se obtiene como gas por elución gaseosa del generador de
81
Rb/ 81mKr, y puede ser empleado en exploraciones de ventila-
ción pulmonar.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 161

5.5.6. Anticuerpos monoclonales

Ya se ha indicado la utilización de equipos reactivos basados


en anticuerpos monoclonales, o en sus fragmentos inmunorreac-
tivos, para la preparación extemporánea de radiofármacos; se tra-
ta de anticuerpos obtenidos en ratón a partir de hibridomas.
Actualmente hay equipos basados en anticuerpos monoclo-
nales para ser marcados con 99mTc y con 111In, y han sido
retirados los marcados con 131I. Estos radiofármacos tende-
rán a unirse a su antígeno específico, normalmente proteínas
expresadas por las células tumorales (CEA) o proteínas consti-
tuyentes normales en algunos tejidos (mioglobina). Como ca-
racterística común cabe señalar la alta captación hepática ines-
pecífica que se observa con todos estos radiofármacos, y la
relativamente alta incidencia de inducción de anticuerpos anti-
murinos (HAMA), que en algunos casos pueden suponer una li-
mitación al empleo de anticuerpos monoclonales.
Los equipos para ser marcados con 99mTc contienen el agen-
te reductor necesario para la reacción de marcaje. La pureza ra-
dioquímica se puede determinar por cromatografía en papel
según los métodos generales.
La preparación de anticuerpos monoclonales marcados con
111
In se ha tratado al desarrollar las indicaciones del cloruro de
indio [111In].
La administración es endovenosa, y las características con-
cretas de cada radiofármaco (forma de administración, indica-
ciones, posología, farmacocinética, dosimetría, etc.) dependen
de cada anticuerpo concreto.

5.5.7. Células sanguíneas marcadas

Las células sanguíneas pueden ser marcadas con diversos ra-


dionúclidos para ser utilizadas como radiofármacos basados
162 MANUAL DE RADIOFARMACIA

en muestras autólogas. Con este fin se marcan leucocitos, eri-


trocitos y plaquetas.
En la preparación de radiofármacos basados en elementos
celulares hay que trabajar siempre en condiciones estrictas de
higiene y esterilidad. Además de otros aspectos comunes a los
demás radiofármacos, tales como la pureza radioquímica y las
características de la forma farmacéutica, en estos radiofármacos
es necesario considerar, y respetar, la integridad celular.
En la práctica se marcan los tres tipos de células sanguíneas
(eritrocitos, leucocitos y plaquetas); los radionúclidos emplea-
dos actualmente son 99mTc, 111In y 51Cr en función de la prueba
concreta que se desee realizar.

5.5.7.1. Preparación de eritrocitos marcados

Las células rojas sanguíneas pueden ser marcadas con los


tres radionúclidos referidos: 99mTc, 111In y 51Cr.

a) Marcaje con 51Cr

El marcaje se realiza con cromato [51Cr] sódico partiendo de


10 a 15 ml de sangre del paciente. Se separan los eritrocitos por
centrifugación, y se incuban con el radiofármaco; el ion 51Cr6
se une firmemente a la cadena beta de la hemoglobina, y de este
modo quedan marcadas las células. El exceso de radionúclido
no unido se elimina tras su reducción con ácido ascórbico por
lavados sucesivos de las células sanguíneas, resuspendiendo
finalmente las células en el volumen adecuado de suero salino
fisiológico para su reinyección.
Las dosis de células sanguíneas marcadas a reinyectar por
vía endovenosa en el paciente dependen de la indicación clíni-
ca concreta. Para un paciente adulto de 70 kg estas dosis serían
de 260 a 520 kBq (7 a 15 Ci) para la determinación del volu-
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 163

men eritrocitario; 740 a 1.300 kBq (20 a 35 ␮Ci) en la estima-


ción de la vida media eritrocitaria; hacia 4 MBq (108 ␮Ci)
para estimar el secuestro esplénico, y de 0,74 a 4 MBq (20 a
108 ␮Ci) en la detección de hemorragia gastrointestinal.

b) Marcaje con 99mTc


El marcaje de hematíes con tecnecio puede realizarse in vi-
tro o in vivo, partiendo de un equipo reactivo específico para el
marcaje celular. Estos equipos, de composición diversa, aportan
el ion estannoso como agente reductor; la cantidad óptima es de
0,05 a 0,25 ␮g de ion estannoso por ml de sangre.
El marcaje in vivo se realiza inyectando al paciente el equi-
po reactivo reconstituido con suero salino fisiológico, para ad-
ministrar la actividad necesaria de pertecneciato eluido del ge-
nerador entre 20 y 40 minutos más tarde.
El marcaje in vitro se realiza incubando una muestra de
sangre del paciente, o de los eritrocitos separados de esta por
centrifugación, con el equipo reactivo previamente reconsti-
tuido con solución salina; a continuación se añade la actividad
necesaria de pertecneciato, y se incuba. Las células pueden ser
lavadas con suero salino para eliminar formas radiactivas no
unidas a eritrocitos. Los eritrocitos, una vez marcados, pueden
ser desnaturalizados por calor (49 a 50 °C durante 10-15 minu-
tos) para utilizarlos en exploraciones de función esplénica.
El método in vivo/in vitro consiste en inyectar al paciente la
solución del equipo reactivo reconstituido. Posteriormente se
extrae una muestra de sangre, que ya contiene el agente re-
ductor necesario, y se le adiciona la actividad requerida de per-
tecneciato.
El marcaje de los eritrocitos puede ser interferido por dife-
rentes medicamentos, entre los que están la heparina, el exceso
de estaño, el aluminio, agentes ␤-bloqueantes y bloqueantes de
los canales del calcio, contrastes yodados, etc.
164 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Los eritrocitos marcados con 99mTc pueden ser empleados


como marcador sanguíneo en exploraciones angiocardiográfi-
cas, perfusión de diferentes órganos y detección de hemorragias
gastrointestinales, en dosis de 300 a 1.000 MBq (8 a 27 mCi);
determinación del volumen sanguíneo tras marcaje in vitro, en
dosis de 1 a 5 MBq (0,027 a 0,13 mCi). También se pueden
realizar exploraciones esplénicas inyectando de 20 a 70 MBq
(0,5 a 1,9 mCi) de eritrocitos desnaturalizados.

c) Marcaje con 111In

Los hematíes aislados se incuban con oxinato de indio


[111In], complejo liposoluble capaz de atravesar fácilmente la
membrana celular y ser retenido por los componentes del cito-
plasma.
Las indicaciones de estas células son las mismas que las de
los eritrocitos marcados con 99mTc, administrados por vía en-
dovenosa en dosis de 3,7 a 18,5 MBq (0,1 a 0,5 mCi).

5.5.7.2. Preparación de leucocitos marcados

Los leucocitos pueden ser marcados con complejos liposo-


lubles de 111In o de 99mTc. Los leucocitos marcados son útiles en
la detección gammagráfica de infecciones focales, en el estudio
de fiebre de origen desconocido, y en la evaluación de procesos
inflamatorios.

a) Marcaje con 99mTc

El marcaje de los leucocitos con 99mTc se realiza incubando


las células aisladas de la sangre del paciente con 99mTc-exa-
metazima, que en este caso actúa como un precursor radiactivo.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 165

El marcaje se realiza por la penetración del complejo pre-


cursor en las células gracias a su liposolubilidad, y posterior-
mente cambia su configuración en el interior de la célula con
pérdida de la liposolubilidad, con lo que se impide su salida. El
complejo debe estar cuidadosamente controlado para garantizar
su adecuada pureza radioquímica; las dosis habituales para este
marcaje son de 200 MBq (5,4 mCi).

b) Marcaje con 111In

Se emplea la preparación de 111In-oxina por su liposolubili-


dad, empleando actividades de 7,4 a 30 MBq (0,2 a 0,8 mCi).

5.5.7.3. Preparación de plaquetas marcadas

Las plaquetas aisladas de una muestra de sangre del pa-


ciente pueden ser marcadas con 111In-oxina. Están indicadas
en estudios de supervivencia y biodistribución de plaquetas,
especialmente para determinar la captación hepática y espléni-
ca en casos de trombocitopenia, trombosis, etc.
Las dosis son de 1,85 a 3,7 MBq (50 a 100 ␮Ci) en estudios
de supervivencia plaquetaria, y de 3,7 a 18,5 MBq (0,1 a
0,5 mCi) en estudios de biodistribución.

5.5.8. Radiofármacos emisores de positrones

Se trata de radiofármacos marcados con radionúclidos emi-


sores de positrones, partículas semejantes a los electrones pero
con carga positiva. Cuando un núclido emite un positrón, esta
partícula interacciona con la materia que lo rodea chocando
con un electrón, produciéndose una reacción de aniquilación en
la que se aniquila la materia de las partículas, emitiéndose dos
166 MANUAL DE RADIOFARMACIA

rayos gamma iguales, de 511 keV cada uno, y dirigidos en


sentidos opuestos.
Los emisores de positrones de interés en Radiofarmacia
son los que tienen un semiperiodo ultra corto, de minutos.
Aunque existen diversos generadores que permiten la obten-
ción de algunos emisores de positrones, los más empleados
por ahora son los obtenidos por medio de un ciclotrón. Debido
a su corto semiperiodo la unidad del ciclotrón debe estar ins-
talada en el mismo hospital donde se van a aplicar, o en sus
proximidades.
Los emisores de positrones de más interés son 11C, 13N, 15O
18
y F.

Radionúclido Emisión Energía Semiperiodo


11
C ␤⫹ ⇒ 2␥ 511 keV 20,4 min
13
N ␤⫹ ⇒ 2␥ 511 keV 9,96 min
15
O ␤⫹ ⇒ 2␥ 511 keV 2,03 min
18
F ␤⫹ ⇒ 2␥ 511 keV 110 min

Los radiofármacos que se preparan con estos radionúclidos


son, fundamentalmente, compuestos fisiológicos o metabolitos,
o sus análogos, tales como ácidos grasos, azúcares, proteínas, y
aminoácidos. La Farmacopea Europea incluye la monografía de la
preparación inyectable de fludesoxiglucosa [18F] y las de me-
tionina [11C], oxígeno [15O] y monóxido de carbono [15O]; la
USP 29 incluye otras más, tales como agua [15O] y amoniaco
[13N]. De todos ellos el único que está autorizado en los países
europeos como medicamento de fabricación industrial, y co-
mercializado, es la fludesoxiglucosa [18F] o FDG.
Dado el semiperiodo extraordinariamente corto de estos ra-
dionúclidos emisores de positrones su proceso de producción, la
preparación del radiofármaco, y su control, necesitan técnicas
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 167

específicas en cada caso para poder preparar y asegurar un me-


dicamento con la calidad farmacéutica requerida.
El uso clínico de estos radiofármacos necesita el empleo
de una gammacámara específica para la visualización de las
imágenes. Esta cámara de positrones dispone de una serie de
pares de detectores opuestos, estando el paciente entre ambos,
para captar simultáneamente los dos rayos gamma emitidos en
la reacción de aniquilación del positrón. La adquisición y el
posterior procesamiento de la información permite explora-
ciones tomográficas: la Tomografía por Emisión de Positrones
(PET).
Las dosis de radiación debidas a la administración de radio-
fármacos emisores de positrones son reducidas, debido a la
corta vida media efectiva de los radiofármacos, derivada del se-
miperiodo.

5.5.8.1. Fludesoxiglucosa [18F] o FDG


La FDG, descrita en monografías específicas tanto en la
Farmacopea Europea como en la USP 29, es el único radiofár-
maco autorizado y comercializado actualmente en Europa como
medicamento de fabricación industrial.
El radiofármaco es la disolución inyectable de la 2-[18F]
fluoro-2-desoxi-D-glucosa, un análogo estructural de la glu-
cosa. Su fabricación se realiza en pequeñas plantas farmacéuti-
cas asociadas a un ciclotrón que produce el radionúclido 18F por
bombardeo de agua enriquecida en oxígeno [18O], isótopo no
radiactivo presente en el oxígeno natural, con protones de ener-
gía adecuada.
La síntesis de la FDG se realiza en módulos de síntesis au-
tomatizados, dirigidos por un ordenador, que reciben directa-
mente del ciclotrón el 18F recién obtenido, incuban el isótopo
con un precursor (triflato de manosa) al que se une el radionú-
clido, y por un proceso de hidrólisis ácida o alcalina se libera la
168 MANUAL DE RADIOFARMACIA

FDG formada. El paso de la mezcla por una serie de filtros y


cartuchos de resinas de cambio iónico retiene las diversas im-
purezas y permite, al final, la obtención de una disolución acuo-
sa concentrada de FDG, lista para diluir con suero salino hasta
obtener la concentración radiactiva deseada.
El periodo de validez del medicamento es de 8 a 10 horas
tras la síntesis, lo que limita su distribución posterior.
Tras la síntesis es necesario hacer una serie de análisis para
verificar que la preparación satisface las especificaciones de
Farmacopea (pH, pureza radioquímica, pureza radionucleídica,
posibles contaminantes químicos, etc.) antes de autorizar su
dispensación. El medicamento se puede liberar antes de tener el
resultado del control de esterilidad y de ausencia de endotoxi-
nas bacterianas, que se tendrá más tarde.
La FDG actúa por analogía con la glucosa: penetra en las
células por un proceso de difusión, y al igual que la glucosa su-
fre una fosforilación; la cantidad de FGD que penetre en las cé-
lulas estará en función directa de la tasa metabólica de cada te-
jido: las células con mayor consumo de glucosa captarán
también más FDG. Los medicamentos capaces de modificar la
glucemia pueden interferir sobre la biodistribución de la FDG.
Las dosis típicas para un paciente adulto son de 185 a 370
MBq (5 a 10 mCi) de FDG por vía endovenosa. La eliminación
se produce fundamentalmente por la orina.
El medicamento está indicado en Oncología para el diag-
nóstico, caracterización y estadiaje de diversos tipos de cáncer
(cáncer de cabeza y cuello, pulmón, linfoma, melanoma, colo-
rrectal, mama, tiroides, páncreas, etc.), Neurología (detección
de focos epileptógenos) y Cardiología (valoración de miocardio
viable tras episodio isquémico).
Las dosis de radiación que recibe un paciente adulto en los
principales órganos tras la administración de una dosis de FDG
son las que se indican en la siguiente tabla:
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 169

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Corazón 0,062
Riñones 0,021
Músculos 0,011
Vejiga 0,160
Testículos 0,012
Ovarios 0,015
Dosis efectiva (mSv/MBq) 0,019

5.6. RADIOFÁRMACOS DE USO TERAPÉUTICO

5.6.1. Fosfato [32P] de sodio

El radiofármaco es una solución inyectable de fosfato [32P]


de sodio que está indicado en el tratamiento paliativo de la po-
licitemia proliferativa (policitemia rubra vera), así como en el
tratamiento paliativo de dolor en metástasis óseas.
Las dosis a administrar son de 74 a 185 MBq (2 a 5 mCi)
por vía endovenosa, en el tratamiento de la policitemia vera, pu-
diendo repetir la administración sin sobrepasar los 740 MBq
(20 mCi) de dosis acumulativa anual. En el tratamiento paliati-
vo del dolor las dosis son de 370 a 555 MBq (10 a 15 mCi).
El 32P decae con un semiperiodo de 14,2 días emitiendo ra-
diación ␤ de 1,71 MeV. Al actuar como análogo del fosfato,
tras su administración será captado selectivamente por el tejido
hematopoyético, irradiando continuamente las células prolife-
rativas. La eliminación se produce por la orina, y una pequeña
fracción por heces; la vida media biológica es superior a 40
días.
170 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Las dosis de radiación absorbidas por la administración de


fosfato [32P] sódico, en el caso de un paciente adulto de 70 kg,
son las siguientes:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Riñones 0,74
Hígado 0,74
Vejiga 0,74
Testículos 0,74
Ovarios 0,74
Hueso 11
Médula ósea 11
Dosis efectiva equivalente
(mSV/MBq) 2,2

5.6.2. Radiofármacos analgésicos

5.6.2.1. Samario [159Sm] lexidronam (Quadramet®)

El radiofármaco es un difosfonato, el lexidronam pentasó-


dico o EDTMP, marcado con un átomo de samario [159Sm],
indicado para el tratamiento paliativo del dolor en metástasis
óseas que captan difosfonatos marcados con tecnecio [99mTc],
independientemente de su origen. Tiene monografía descriptiva
específica en la USP 29.
El radionúclido, samario [159Sm], decae a europio [153Eu]
con un semiperiodo de 46,3 horas emitiendo partículas β de
640, 710 y 810 KeV, y un fotón γ de 103 KeV que permite la
obtención de imágenes gammagráficas para comprobar la bio-
distribución real del radiofármaco. Para disminuir la degrada-
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 171

ción del producto por autorradiolisis se conserva congelado


hasta su utilización.
Se administra por inyección endovenosa lenta en dosis de
37 MBq (1 mCi) por kg de peso del paciente. Su mecanismo
de acción es el mismo de los demás difosfonatos: se deposita
sobre el hidroxiapatito en función del metabolismo óseo, con lo
que las zonas gammagráficas hipercaptantes, como son las me-
tástasis óseas, captarán una mayor fracción del radiofármaco
que las zonas de metabolismo más lento, irradiándose local-
mente. La fracción no fijada sobre el hueso es eliminada por
orina.
Los medicamentos capaces de interferir en la biodistribución
de los difosfonatos tecneciados pueden influir igualmente en el
comportamiento del 159Sm-lexidronam.
Las dosis de radiación absorbidas por un paciente adulto en
los principales órganos tras la administración de 159Sm-lexi-
dronam se indican en la siguiente tabla:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Riñones 0,018
Hígado 0,005
Médula roja 1,54
Superficies óseas 6,76
Vejiga 0,973
Testículos 0,005
Ovarios 0,008
Dosis efectiva (mSv/MBq) 0,307
172 MANUAL DE RADIOFARMACIA

5.6.2.2. Cloruro de estroncio [89Sr] (Metastron®)

El medicamento es una solución inyectable de cloruro de es-


troncio [89Sr], que está descrito en la USP 29. Está indicado en
el tratamiento paliativo del dolor en las metástasis óseas se-
cundarias al cáncer de próstata, en los casos en los que el pa-
ciente no presenta una respuesta adecuada a los tratamientos
convencionales.
El medicamento actúa por comportarse el estroncio iónico
como un análogo estructural del ion Ca2⫹, capaz de fijarse en el
tejido óseo, siendo mayor su captación en la metástasis por ser
su metabolismo mucho más activo que el del hueso normal. El
radionúclido 89Sr es un emisor β muy energético.
Las dosis normales son de 150 MBq (4 mCi) administradas
por vía endovenosa. Como efectos colaterales pueden presen-
tarse alteraciones hematológicas a consecuencia de la irradia-
ción de la médula ósea, que pueden ser consideradas como
complicaciones menores si se tiene en cuenta el tipo de pacien-
te oncológico y la mejoría en la calidad de vida de este.
Debido a las características del radionúclido (semiperiodo
de 50,5 días, emisión β de 1,4 MeV) será necesario extremar
precauciones de protección radiológica tanto en el manejo del
paciente como de sus excretas.
Las dosis de radiación absorbidas por el paciente pueden
verse modificadas en función de una hipercaptación muy alta
debida a las metástasis óseas. Las estimadas en un paciente
con captación normal son las indicadas en la siguiente tabla:
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 173

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Superficie ósea 17,0
Médula ósea 11,0
Vejiga 1,3
Testículos 0,78
Dosis efectiva equivalente
(mSv/MBq) 3,0

5.6.3. Radiofármacos de tratamiento articular

5.6.3.1. Sales de itrio [90Y] coloidal

El itrio [90Y] es un emisor ␤, de una energía máxima de


2,25 MeV, que decae con un periodo de semidesintegración
de 64 horas. La penetración media de la radiación en tejidos
blandos es de 3,6 mm, y de 2,8 mm en cartílago.
El radiofármaco es una suspensión coloidal de sales de 90Y,
con partículas de un diámetro medio de 4 µm, que se administra
por inyección intraarticular o intracavitaria. Es útil en el trata-
miento de la hipertrofia sinovial de rodilla, y en casos de reu-
matismo inflamatorio crónico. También está indicada la suspen-
sión coloidal de silicato de 90Y en el tratamiento de efusiones
malignas recurrentes por inyección intrapleural o intraperitoneal
en pacientes que no responden a tratamientos convencionales.
Las dosis a administrar son de 111 a 222 MBq (3 a 6 mCi)
por articulación. La dosis de silicato de 90Y para administración
intracavitaria puede oscilar entre 400 y 3.000 MBq (10,8 a
81,0 mCi), en función del criterio clínico.
Tras la administración se han descrito efectos secundarios
como estado febril transitorio, así como reacciones de tipo alér-
gico.
174 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Las partículas del radiofármaco son fagocitadas tras la ad-


ministración intraarticular por las células sinoviales superfi-
ciales, irradiándose y sufriendo necrosis. El mecanismo de ac-
ción en el caso de administración intracavitaria no es bien
conocido. La eliminación del radiofármaco es muy lenta, por lo
que en caso de sobredosis no se puede reducir la dosis absorbi-
da.
Las dosis de radiación absorbidas dependen de la adminis-
tración del radiofármaco. En caso de administración intraarti-
cular en rodilla, las dosis estimadas son:

Dosis absorbidas
Órgano
(mGy/MBq)
Tejido sinovial (2,5 mm) 225
Ganglios linfáticos inguinales 9
Hígado 0,27
Gónadas 0,001

En caso de administración intraperitoneal la dosis absorbida


en superficie pleural es de 14,7 mGy/MBq.

5.6.3.2. Otros radiofármacos articulares

Similares a las sales coloidales de itrio [90Y] también se


emplean otros radiofármacos particulados, emisores de radia-
ción ␤, para tratamientos locales de articulaciones. Se trata de
las suspensiones coloidales de erbio [169Er], que decae con un
semiperiodo de 9,5 días y una emisión ␤ de 340 keV, y de renio
[186Re], de 3,7 días de semiperiodo y emite una radiación ␤ de
980 keV.
MONOGRAFÍAS DE ALGUNOS RADIOFÁRMACOS 175

5.6.4. Radiofármacos para inmunorradioterapia

La inmunorradioterapia es la utilización de radiofármacos


terapéuticos basados en anticuerpos monoclonales. Para ello
es necesario que el anticuerpo monoclonal vaya marcado con
un radionúclido emisor β.
Actualmente, el anticuerpo que está autorizado para inmu-
norradioterapia es el ibritumomab marcado con itrio [90Y] (Ze-
valin®), descrito en la USP 29. El radionúclido se une al anti-
cuerpo mediante un agente quelante, el tiuxetan.
El ibritumomab-90Y está indicado en el tratamiento de pa-
cientes adultos con linfoma no Hodgkin, que presenten un cua-
dro clínico que permita el tratamiento con este medicamento.
Las dosis a administrar por infusión endovenosa son de 11 a
15 MBq por kg de peso corporal, en función del cuadro clínico
del paciente, con un máximo de 1.200 MBq.
El anticuerpo se marca de forma extemporánea con una so-
lución de cloruro de itrio [90Y] con unas características físico-
químicas muy específicas, y antes de la administración es in-
dispensable verificar la pureza radioquímica de la preparación
mediante cromatografía en capa fina de sílicagel y suero salino
al 0,9% como fase móvil (ITLC-SG/ClNa 0,9%); el radiofár-
maco queda retenido en el origen. La pureza radioquímica debe
ser superior al 95%.
176 MANUAL DE RADIOFARMACIA

BIBLIOGRAFÍA

1. Saha, GB: Fundamentals of nuclear pharmacy, 5.a ed. New


York, Springer-Verlag, 2004.
2. Hladik, WB; Saha, GB, y Study, KT (ed.s): Essentials of nucle-
ar medicine science. Baltimore, Williams & Wilkins, 1987,
3. Handbook of radiopharmaceutical quality control. Montevideo,
ALASBIMN, 1989.
4. Ficha Técnica aprobada de los radiofármacos.
5. European Pharmacopoeia, 5.a ed., 2006.
6. The United States pharmacopoeia, 29.a revisión, 2006.
7. Radiopharmaceuticals. Core Summaries of Products Characte-
ristics. Bruselas, EEC Committee for Proprietary Medicinal Pro-
ducts, 1994.
8. Sampson, CB: Textbook of radiopharmacy. Theory and practice,
2.a ed. London, Gordon and Breach Science Publishers, 1994.
9. Mallol, J: Medicamentos radiactivos: radiofármacos y productos
radiofarmacéuticos. Madrid, Ed. Díaz de Santos, 1995.
10. Guías de procedimientos radiofarmacéuticos. Real Farmacopea
Española. Madrid, 1998-2004.
11. Zolle, I: Technetium-99m Pharmaceuticals: Preparation and
quality control in nuclear medicine. Berlin, Springer-Verlag,
2007.
6
Utilización clínica
de los radiofármacos

6.1. EXPLORACIONES GAMMAGRÁFICAS

6.1.1. Exploraciones gammagráficas: generalidades


Para realizar la exploración gammagráfica de un determi-
nado órgano es preciso administrar al paciente una dosis de
un radiofármaco adecuado. Este, actuando por los diferentes
mecanismos ya indicados en el Capítulo 1, tiende a acumularse
en el órgano diana, y captando desde el exterior la radiación
emitida por el radiofármaco con el instrumental adecuado, se
puede transformar esa radiación emitida en imágenes con in-
formación morfológica y funcional del órgano en cuestión. Las
exploraciones gammagráficas constituyen la parte más carac-
terística de la Medicina Nuclear.
De algunos órganos pueden explorarse distintas funciones,
para lo que se necesitarán diferentes radiofármacos que actúen
sobre la función concreta que se pretende explorar; sería el
caso, por ejemplo, del hígado, del que se puede realizar una ex-
ploración hepatoesplénica o hepatobiliar; del corazón se puede
explorar el miocardio o el funcionamiento de las cavidades
cardíacas, etc.
177
178 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Las exploraciones gammagráficas pueden ser estáticas y


dinámicas. En las exploraciones estáticas, tras la administración
del trazador radiactivo se deja transcurrir un determinado tiem-
po para permitir que el radiofármaco alcance su órgano diana y
se acumule en él, y a continuación se realiza la adquisición de
las imágenes con el gammágrafo o la gammacámara, que reve-
larán la distribución del radiofármaco, ya en equilibrio, en el ór-
gano diana; es algo similar a una fotografía tomada en un mo-
mento determinado. En las exploraciones dinámicas se
adquieren imágenes secuenciales con la gammacámara, a in-
tervalos de tiempo definidos y cortos, con lo que se obtendrá in-
formación sobre la función del órgano en esos tiempos; algo así
como los fotogramas de una película con los que se puede for-
mar una secuencia.
La adquisición de imágenes en las exploraciones gamma-
gráficas, tanto estáticas como dinámicas, puede realizarse en di-
ferentes proyecciones (anterior, posterior, laterales, oblicuas,
etc.) para captar el órgano en posiciones idóneas.
También es posible realizar la adquisición de imágenes im-
primiendo un desplazamiento coordinado del detector, o una
rotación para disponer de una información más completa; esta
es la tomografía por emisión de fotón único, conocida por las
siglas SPECT.

6.1.2. Instrumentación en las exploraciones


gammagráficas

Los instrumentos empleados en las exploraciones gamma-


gráficas en Medicina Nuclear son los que posibilitan la trans-
formación de la radiación emitida por el radiofármaco acumu-
lado en el órgano diana en imágenes. Estos instrumentos son el
gammágrafo lineal o de barrido, la gammacámara o cámara de
Anger, la tomocámara y la cámara de positrones.
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 179

6.1.2.1. Gammágrafo lineal o de barrido

Básicamente el gammágrafo lineal consta de un sistema


mecánico que desplaza un detector de radiactividad de centelleo
sólido con movimientos constantes en zigzag, programables,
sobre la zona que se quiere explorar, por ejemplo sobre la re-
gión lumbar, tiroidea, hepática, etc. Está provisto de un equipo
que permite codificar la radiactividad que el detector encuentra
en cada punto y registrarla sobre un papel mediante puntos de
diferente intensidad o color, en función de la actividad regis-
trada en la exploración. El detector posee un colimador para
disminuir el efecto la radiación dispersa y seleccionar la proce-
dente del órgano estudiado.
El gammágrafo posee un analizador monocanal que permi-
te seleccionar la energía de la emisión del radionúclido del tra-
zador para disminuir la radiación de fondo.
La utilización del gammágrafo tiene el inconveniente de
que solo permite exploraciones gammagráficas estáticas y pla-
nares, y además invierte en cada adquisición mucho más tiem-
po que otros equipos más evolucionados.

6.1.2.2. Gammacámara o cámara de Anger

La gammacámara posee un detector de radiactividad com-


plejo, compuesto de un gran cristal de centelleo, de diámetro
variable según los modelos, acoplado a numerosos fotomulti-
plicadores, con lo que el detector permite la exploración si-
multánea de una zona amplia. Un ordenador acoplado permite
codificar la radiactividad registrada por el detector en cada
punto para confeccionar la imagen gammagráfica y registrarla
sobre una película fotográfica, en un registro de ordenador,
etc. Al detector se le acoplan diferentes colimadores para se-
leccionar la radiación captada y ampliar o disminuir el tamaño
de la imagen.
180 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Gracias al tiempo de adquisición tan reducido la gammacá-


mara permite la obtención de imágenes secuenciales en tiempos
muy cortos, base de las exploraciones dinámicas.
La posibilidad de dotar de un movimiento coordinado de ro-
tación al detector de la gammacámara describiendo un giro al-
rededor del cuerpo del paciente que se está estudiando es la
base de la tomocámara, que permite la realización de estudios
muy complejos de algunos órganos, y que sustituye con venta-
ja la realización de numerosas proyecciones planares.
Existen también cámaras de dos o de tres detectores, muy
específicas para la adquisición de imágenes tomográficas en
gammagrafía cerebral.

6.1.2.3. Cámara de positrones

Hay una serie de radiónúclidos de vida ultracorta obteni-


dos en ciclotrón, emisores de positrones, que se emplean en la
preparación de radiofármacos, como ya se expuso en el Capí-
tulo 5. Algunos de estos radiónúclidos (18F, 11C, 13N y 15O) son
átomos constituyentes básicos de los compuestos orgánicos, y
con ellos se pueden marcar moléculas tales como ácidos gra-
sos, azúcares, etc., que se pueden utilizar en estudios gamma-
gráficos.
Los positrones emitidos por estos radiónúclidos interaccio-
nan con los electrones de la corteza de los átomos de la materia
circundante, y al colisionar con un electrón se aniquilan, emi-
tiendo dos fotones  de 0,511 MeV y en sentidos opuestos. La
cámara de positrones es un conjunto de parejas de cristales de-
tectores y fotomultiplicadores opuestos entre sí, montados en un
anillo, para poder captar los dos fotones emitidos en la reacción
de aniquilación del positrón, y que establece además el punto
desde el que se emitieron ambos fotones, lo que permite la
captación de imágenes tridimensionales.
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 181

Existen cámaras de positrones combinadas con TAC para


realizar de forma simultánea las exploraciones funcionales y
morfológicas de un determinado órgano.

6.1.3. Exploraciones de hígado y bazo

El hígado es el órgano más pesado y voluminoso del cuerpo,


con un peso de 1.500 a 1.700 g, situado en la cavidad abdomi-
nal. Las células activas del hígado son de dos tipos. Los hepa-
tocitos o células poligonales suman el 70% del órgano, y son
las que desarrollan la misión metabólica del hígado, mientras
que las células reticuloendoteliales o células de Kupffer, que
suponen el 30% restante, eliminan de la circulación partículas
extrañas por fagocitosis.
Las funciones del hígado incluyen la síntesis y almacena-
miento de glucógeno hepático, fibrinógeno, albúmina, heparina,
etc.; desarrolla los mecanismos de desintoxicación por metila-
ción y conjugación (sulfoconjugación, glucuronoconjugación).
El hígado, además, sintetiza la bilis, que se excreta por el con-
ducto hepático a la vesícula biliar y es descargada finalmente en
el duodeno. Numerosos procesos patológicos pueden afectar al
hígado alterando tanto su morfología como su función.
Por su parte, el bazo es un órgano linfoide localizado tam-
bién en la cavidad abdominal. Posee células reticuloendoteliales
que retiran partículas extrañas de la circulación por fagocitosis;
elimina eritrocitos deteriorados y produce linfocitos y anti-
cuerpos.
Algunos estados patológicos tales como leucemia, linfoma,
etc., inducen un aumento en el tamaño del bazo (esplenomegalia);
además el bazo resulta fácilmente rompible por traumatismo.
Las exploraciones de hígado y bazo, según la función que se
investigue, pueden ser exploraciones hepatobiliares, espléni-
cas, y hepatoesplénicas.
182 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 6.1. Exploración hepatobiliar dinámica realizada con un derivado de


etifenina marcado con tecnecio [99mTc]. En las imágenes seriadas, tomadas a
diferentes tiempos tras la administración del radiofármaco, se observa la rá-
pida captación por el hígado (1a imagen, superior izquierda), en el que se vi-
sualizan posteriormente las vías biliares (2a, 3a y 4a imágenes) a la vez que se
van aclarando los bordes hepáticos, para finalmente (5.a y 6.a imágenes) apa-
recer el trazador muy concentrado en la vesícula biliar y en intestino.

6.1.3.1. Exploraciones hepatobiliares

El radiofármaco administrado en las exploraciones hepato-


biliares actúa por su comportamiento bioquímico, ya que es
aclarado por el hígado y eliminado por vía biliar.
Pueden realizarse exploraciones dinámicas, útiles para va-
lorar la función hepática y biliar, las vías biliares, la detección
de anastomosis biliodigestivas, etc. La exploración puede rea-
lizarse con estimulación farmacológica, con colecistokinina, o
sin ella.
Los radiofármacos empleados en estas exploraciones son
los derivados del ácido iminodiacético (IDA) marcados con
99m
Tc: etifenina, mebrofenina, disida, trimetil-IDA.

6.1.3.2. Exploraciones hepatoesplénicas

Los radiofármacos empleados en las exploraciones gam-


magráficas hepatoesplénicas son partículas de tamaño coloi-
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 183

dal que tras su administración son fagocitadas por las células re-
ticuloendoteliales del hígado y bazo.
Las exploraciones hepatoesplénicas permiten realizar la eva-
luación del tamaño del hígado y bazo, detección de lesiones fo-
cales (tumores, quistes, abscesos) y lesiones difusas (cirrosis,
hepatitis).
Los radiofármacos utilizados son fitato, suspensiones coloi-
dales inorgánicas (azufre coloidal, sulfuro de renio o de antimo-
nio coloidal), o microcoloides de albúmina marcados con 99mTc.

6.1.3.3. Exploraciones esplénicas

Las exploraciones esplénicas permiten la evaluación mor-


fológica y funcional del bazo.

Figura 6.2. Exploración esplénica realizada con hematíes marcados con


tecnecio [99mTc] y desnaturalizados. Destaca el bazo, mientras que el hígado
muestra una captación muy débil, y una fracción permanece en el torrente
circulatorio.
184 MANUAL DE RADIOFARMACIA

El radiofármaco selectivo para las exploraciones espléni-


cas es la suspensión de hematíes marcados con 99mTc y desna-
turalizados por calor (50 °C/15 min). El bazo secuestrará los
eritrocitos desnaturalizados como función fisiológica propia,
con lo que se podrá evaluar simultáneamente la morfología y la
función esplénica.

6.1.4. Exploraciones del sistema urinario

El sistema urinario está formado por los riñones, uréteres,


vejiga urinaria y uretra. La orina se forma en los riñones por fil-
tración plasmática, es almacenada en la vejiga pasando por los
uréteres, y se elimina por la uretra.
Los riñones ocupan la parte posterior de la cavidad abdo-
minal, estando situados a ambos lados de la columna verte-
bral. Cada riñón consta de una corteza, una médula, y una pel-
vis renal.
La unidad funcional del riñón es la nefrona, formada por el
glomérulo y el túbulo renal, dividido este en tres segmentos: tú-
bulo proximal, asa de Henle, y túbulo distal, que termina en los
conductos colectores. La filtración del plasma en la nefrona se
produce en el glomérulo, y en el túbulo se da una absorción se-
lectiva de algunos compuestos y se filtran otros a la orina.
Las exploraciones gammagráficas renales permiten obtener
información sobre la anatomía y el estado funcional de los ri-
ñones y de los conductos urinarios, pudiendo explorar el tama-
ño, forma y posición de los riñones, capacidad de filtración,
obstrucciones, necrosis, tumores, quistes, etc. En el trasplante
de riñón permiten el seguimiento de la implantación del órgano
y de su función.
Los radiofármacos que se emplean en las exploraciones
gammagráficas del sistema urinario son agentes que se eliminan
por filtración glomerular (pentetato-99mTc), por secreción tu-
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 185

Figura 6.3. Exploración dinámica de un riñón trasplantado realizada con


pentetato de tecnecio [99mTc]. En las imágenes seriadas se aprecia la llegada
del trazador al órgano, que lo capta y finalmente pasa a la vejiga por la ori-
na. El órgano trasplantado está implantado en la cavidad abdominal del
paciente, junto a la ramificación de las ilíacas.

bular (ortoyodohipurato-131I, tiatida-99mTc) o agentes captados


por los túbulos renales (succímero-99mTc, gluconato o glucep-
tato-99mTc).
186 MANUAL DE RADIOFARMACIA

6.1.5. Exploraciones del sistema cardiovascular

El estudio gammagráfico de los diferentes aspectos del sis-


tema cardiovascular constituye la Cardiología Nuclear, una de
las facetas de la Medicina Nuclear más interesantes y con un
horizonte más amplio.
El sistema cardiovascular consta de corazón, venas, arterias
y capilares, y es el encargado de la circulación sanguínea en el
organismo, aportando a los tejidos oxígeno y nutrientes y reti-
rando metabolitos para su eliminación.
El corazón está dividido en cuatro cavidades interiores,
dos aurículas y dos ventrículos, que admiten e impulsan la
sangre hacia la circulación menor (a los pulmones), y a la cir-
culación mayor (a los tejidos periféricos). El propio músculo
cardíaco tiene una irrigación importante, ya que hacia el 5% de
la sangre se destina a irrigar el miocardio por la circulación co-
ronaria.
Las exploraciones gammagráficas permiten el estudio de
aspectos muy diferentes del sistema cardiovascular. Se realizan
estudios con el trazador en equilibrio y en primer paso, estáticos
y dinámicos, en reposo y en ejercicio físico.

6.1.5.1. Estudios de perfusión miocárdica

Permiten explorar la irrigación del músculo cardíaco, des-


cubriendo zonas isquémicas, necrosis, etc. Los radiofármacos
empleados en estas pruebas son el cloruro de talio [201Tl], que
actúa por su comportamiento bioquímico como análogo del
ion K, o los derivados del isonitrilo (sestamibi-99mTc). Tam-
bién con iobenguano-123I se puede visualizar el músculo cardíaco
debido a su inervación simpática.
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 187

6.1.5.2. Función ventricular

La exploración gammagráfica de la función ventricular da


información sobre el comportamiento de la sangre en el corazón
durante el ciclo cardíaco, pudiendo calcularse la fracción de
eyección en la sístole, índice de regurgitación, etc.
Los radiofármacos empleados son los hematíes marcados
con pirofosfato (PYP) y 99mTc in vivo, albúmina tecneciada,
etc., que actúan como marcadores del pool vascular. El estudio
puede realizarse en equilibrio o con primer paso del trazador
por el corazón, para lo que hay que administrarlo por vía endo-
venosa en bolo ante el detector de la gammacámara.

6.1.5.3. Detección de cortocircuitos (shunt)

El shunt sería la comunicación intracardíaca de cavidades


mediante un cortocicuito sanguíneo que altera la hemodinámi-
ca normal, con lo que el rendimiento cardíaco disminuye nota-
blemente. Como radiofármaco se emplea normalmente algún
agente tecneciado (pertecneciato, albúmina sérica tecneciada)
administrado en bolo, para captar el primer paso del trazador
por el corazón y observar su distribución.

6.1.5.4. Angiogammagrafía

La irrigación de una zona o un órgano concreto puede vi-


sualizarse por administración de un radiofármaco adecuado,
inyectado en bolo, con el paciente colocado ante el detector de
la gammacámara.
Salvo indicación expresa de un radiofármaco específico
para la exploración de la perfusión de un órgano concreto,
como sucede con la perfusión cerebral, estas exploraciones se
realizan con radiofármacos que actúen como marcadores del es-
188 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 6.4. Venoscintigrafía de extremidades inferiores en proyección an-


terior. La pierna izquierda muestra un retorno venoso normal, mientras que
la derecha presenta alteraciones circulatorias causadas por un trombo.

pacio vascular, tanto en primer paso como en situación estática.


Entre los radiofármacos que incluyen esta indicación se en-
cuentran la albúmina-99mTc, partículas de albúmina (MAA-
99m
Tc y MEA-99mTc), o eritrocitos marcados con 99mTc.

6.1.6. Exploraciones pulmonares

Los pulmones, alojados en la caja torácica, son los órganos


especializados en el intercambio gaseoso. El aire les llega por
las vías respiratorias altas, que en el interior de los pulmones se
dividen en bronquios, bronquiolos y alvéolos pulmonares, de
los que hay unos 700 millones con una superficie de 80 m2
aproximadamente.
Los pulmones reciben el aporte de sangre venosa proce-
dente del corazón por la arteria pulmonar, que se ramifica en ar-
terias, arteriolas (25 a 35 m de diámetro), y capilares, con un
diámetro de unos 8 m.
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 189

Las exploraciones gammagráficas van a permitir estudiar


los dos aspectos fundamentales de la función pulmonar: de un
lado las pruebas de ventilación pulmonar, y de otro la perfu-
sión.

6.1.6.1. Ventilación pulmonar

En determinadas ocasiones está indicada la realización de


pruebas de ventilación para detectar posibles obstrucciones en
las vías respiratorias.
Los radiofármacos empleados en las pruebas de ventilación
son los gases inertes radiactivos, 133Xe y 81mKr, que se adminis-
tran al paciente por inhalación, por medio de un espirómetro,
ante el detector de la gammacámara. No obstante, por la difi-
cultad que entraña el manejo de sustancias gaseosas radiactivas,
también se emplean aerosoles de compuestos tecneciados,
como el pentetato de tecnecio (DTPA-99mTc).
Otra posibilidad es la administración de pertecneciato ad-
sorbido sobre micropartículas de carbono, de menos de 20 nm
de diámetro, producidas por el paso de una corriente eléctrica a
través de una pieza de grafito que contiene una pequeña alí-
cuota de la solución de pertecneciato, de unos 100 l de volu-
men. El paciente aspira una corriente de aire que arrastra las
partículas formadas. Existen equipos que permiten la formación
de las partículas y su administración, como el Technegas®.

6.1.6.2. Perfusión pulmonar

Los estudios gammagráficos de perfusión pulmonar permi-


ten conocer la vascularización y el aporte sanguíneo a los pul-
mones, con información valiosísima en la valoración de embo-
lias pulmonares, procesos inflamatatorios etc., que pueden
afectar a la necesaria irrigación de los pulmones.
190 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Figura 6.5. Exploración normal de perfusión pulmonar realizada con ma-


croagregados de albúmina marcados con tecnecio [99mTc]; se observa la cap-
tación tiroidea de pertecneciato liberado por el radiofármaco.

Los radiofármacos empleados en estas pruebas son partícu-


las de albúmina de tamaño adecuado (microesferas o macroa-
gregados de albúmina) marcadas con 99mTc, que actúan por
oclusión capilar.

Figura 6.6. Exploración de perfusión pulmonar realizada con microesferas


de albúmina marcadas con tecnecio [99mTc] en proyección anterior y posterior.
En la proyección anterior se observa claramente un defecto de perfusión.
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 191

Las imágenes se adquieren en diversas proyecciones (ante-


rior, posterior, laterales, etc.). Las zonas pulmonares con perfusión
disminuida o anulada se detectan como zonas hipocaptantes.

6.1.7. Exploraciones tiroideas

El tiroides es una glándula de secreción endocrina situada en


el cuello, sobre el cartílago tiroides. La glándula está dividida
en dos lóbulos unidos entre sí por un istmo, y las células tiroi-
deas se disponen organizadas en folículos con un coloide
central.
La célula tiroidea posee una bomba de yoduro en la mem-
brana que le permite captar al ion yoduro para utilizarlo en la
síntesis de las hormonas tiroideas.
Las exploraciones gammagráficas se realizan para estudiar
la anatomía tiroidea (forma, tamaño, posición de la glándula) o
para iniciar la exploración de su función (lesiones hipocaptantes
o «frías», hipercaptantes o «calientes»).
Los radiofármacos empleados son el 99mTc como pertecne-
ciato inyectable, y el radioyodo como yoduro [131I, 123I] en cual-
quiera de las posibles formas farmacéuticas: cápsulas gelatino-
sas, solución oral o inyectable.
El pertecneciato permite la obtención de imágenes tiroideas
por ser captado por las células tiroideas al comportarse como un
análogo estructural del ion yoduro, pero no es organificado,
es decir, no se incorpora a la tiroglobulina, que es la proteína
matriz de dichas hormonas. El yoduro radiactivo permite la
realización de estudios gammagráficos y pruebas de captación
y descarga tiroidea, descritas más extensamente como tests
in vivo.
192 MANUAL DE RADIOFARMACIA

6.1.8. Exploraciones óseas y de médula ósea

El tejido óseo es el que forma la parte estructural del hueso.


Este consta de una matriz proteica sobre la que se depositan sa-
les minerales, entre las que predomina el fosfato cálcico, pero
lejos de ser una estructura inerte el hueso posee un metabolismo
activo. El esqueleto actúa con una función de soporte mecánico,
y a la vez tiene importancia como reserva de algunas sustancias
importantes para el organismo, como calcio y fósforo.
En el interior de algunos huesos (huesos largos, esternón,
costillas, vértebras) se encuentra la médula ósea, formada por
una trama de tejido conectivo y numerosos tipos de células
muy especializadas.
La médula ósea roja realiza la formación de células sanguí-
neas rojas (eritropoyesis) y algunas especies de células blancas;
la médula amarilla colabora en la formación de células sanguí-
neas si la médula roja pierde actividad. La médula ósea también
posee células del sistema retículo endotelial.

6.1.8.1. Exploraciones óseas

Las exploraciones del tejido óseo son muy frecuentes en


Medicina Nuclear por los procesos patológicos tan diversos
que pueden afectar al hueso.
Como radiofármacos se han empleado diversos compuestos
radiactivos, pero actualmente solo se emplean derivados de di-
fosfonatos marcados con 99mTc, tales como el medronato o el
oxidronato.
La adquisición de las imágenes puede comenzar inmediata-
mente tras la inyección del medicamento (imagen ósea en tres fa-
ses), pero las imágenes estáticas se obtienen entre las dos y tres
horas tras la administración del radiofármaco, para que éste se
haya fijado en el tejido óseo. En la fijación del trazador influye la
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 193

Figura 6.7. Exploración ósea realizada con un derivado de difosfonato


marcado con tecnecio [99mTc]. Los puntos hipercaptantes que se observan en
costillas y columna vertebral corresponden a metástasis óseas.

vascularización y la actividad celular del hueso; la captación de-


pende de la actividad metabólica, y las lesiones se identifican
como zonas de diferente intensidad de captación. En niños se vi-
sualizan como zonas activas las correspondientes a zonas de cre-
cimiento óseo.
Los derivados difosfonatos son los agentes indicados en
exploraciones óseas. Se eliminan rápidamente por la orina, por
194 MANUAL DE RADIOFARMACIA

lo que normalmente en la exploración son visibles los riñones y


la vejiga urinaria. No obstante, en casos patológicos muy con-
cretos, con abundantes zonas hipercaptantes, se puede obtener
el llamado «superscan», en el que el radiofármaco está muy re-
tenido por las lesiones y no llegan a visualizarse riñones ni ve-
jiga urinaria; la eliminación del radiofármaco se retrasa y no se
ajusta al patrón normal de eliminación.
La exploración gammagráfica de hueso es de utilidad en el
seguimiento de la cicatrización ósea tras intervenciones quirúr-
gicas, implantación de prótesis óseas o traumatismos; en la de-
tección de microfracturas no detectadas por otros métodos diag-
nósticos, en la detección de metástasis, la enfermedad de Paget
(osteítis deformante), la valoración de necrosis óseas de dife-
rente etiología, etc.

6.1.8.2. Exploraciones de medula ósea

En las exploraciones de médula ósea se han empleado sales de


hierro radiactivo (52Fe como citrato); también cloruro de 111In
por comportarse como análogo de las sales de hierro, que es cap-
tado para emplearlo en la eritropoyesis. Actualmente, los radio-
fármacos indicados para la exploración gammagráfica de la mé-
dula ósea son las partículas coloidales marcadas con 99mTc
(sulfuro coloidal, milimicroesferas de albúmina) que son secues-
tradas por las células del sistema retículo endotelial con menos
irradiación para el paciente.
Las exploraciones gammagráficas de la medula ósea permi-
ten la localización y valoración de médula activa y de diversas
patologías medulares, como enfermedades microproliferativas,
detección de lesiones ocupantes de espacio, etc.
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 195

6.1.9. Exploraciones de procesos inflamatorios


y tumorales

La detección de procesos inflamatorios y de masas tumora-


les se realiza mediante exploraciones gammagráficas. Para ello
se emplean diferentes tipos de radiofármacos que actúan por
mecanismos muy diferentes: citrato de 67Ga, leucocitos marca-
dos con 99mTc o con 111In, y anticuerpos monoclonales especí-
ficos.
El 67Ga, como citrato de galio, actúa por su apetencia por las
proteínas férricas, y permite la detección de forma inespecífica
tanto de inflamaciones como de abscesos y procesos tumorales,
que se detectan como zonas hipercaptantes en imágenes poco
definidas.
Los leucocitos marcados con 99mTc o con 111In permitirán la
detección de focos infecciosos de diferente etiología: absce-
sos, infecciones de prótesis, etc.
Los anticuerpos monoclonales específicos de determinados
antígenos de las células tumorales, marcados con un radionú-
clido apropiado (111In, 99mTc) se fijarán selectivamente en las cé-
lulas que expresen los antígenos específicos del anticuerpo. En
general, estos anticuerpos solo deben emplearse en la confir-
mación de un diagnóstico previo o firmemente sospechado, y
no deben administrarse más de una única vez.

6.1.10. Exploraciones del aparato digestivo

Mediante exploraciones gammagráficas se puede estudiar el


aparato digestivo a distintos niveles investigando diferentes
funciones. Así, se estudian las glándulas salivales, esófago, es-
tómago, detección de mucosa gástrica ectópica, etc.
196 MANUAL DE RADIOFARMACIA

6.1.10.1. Glándulas salivales

Las glándulas salivales son capaces de captar al ion yoduro,


al igual que el tiroides, y también pueden visualizarse con per-
tecneciato [99mTc], administrando al paciente zumo de limón
para estimular la secreción salivar.
Con la exploración gammagráfica se puede realizar el estu-
dio anatómico de las glándulas salivales, y detectar afecciones
tumorales, inflamaciones, etc.
También con MIBG-123I pueden visualizarse las glándulas
salivales por la inervación simpática de estas glándulas.

6.1.10.2. Esófago

Del esófago se puede valorar el tránsito y el posible reflujo


gástrico.
El tránsito esofágico se estudia con la administración de
alimento sólido o bebida con un radiofármaco incorporado
(pentetato de tecnecio, nanocoloide de sulfuro de renio marca-
do con 99mTc). Se pueden detectar posibles alteraciones en el
movimiento peristáltico esofágico.
También se puede valorar el posible reflujo gastroesofágico
con la administración de alimento o bebida radiactiva. Esta
prueba es relativamente frecuente en lactantes para valorar la
existencia de reflujo de carácter patológico.

6.1.10.3. Estómago

Con la administración de alimento radiactivo se puede rea-


lizar la evaluación funcional del estómago en casos de altera-
ciones en la motilidad gástrica, tras intervenciones quirúrgi-
cas, etc. Esta exploración se realizaría con el radiofármaco
incorporado a alimento, como en la prueba anterior.
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 197

6.1.10.4. Mucosa gástrica ectópica (divertículo de Meckel)

Se trata de un divertículo digestivo con mucosa gástrica ec-


tópica en el que son frecuentes los procesos hemorrágicos. Se
detecta con la administración de pertecneciato, que es captado
también por la mucosa gástrica, tras inhibir esta con cimetidina.
La presencia de mucosa gástrica ectópica se detecta como una
zona hipercaptante.

6.1.11. Glándulas adrenales

En el hombre, las glándulas adrenales se sitúan sobre ambos


riñones, y al corte presentan una corteza, productora de corti-
coides y controlada por la hipófisis por medio de la ACTH, y
una médula adrenal secretora de adrenalina y noradrenalina.
La exploración gammagráfica es útil en el diagnóstico de es-
tados hipofuncionantes de la corteza adrenal (enfermedad de
Addison), en estados de hiperfunción debida a hipersecreción
de ACTH hipofisaria (síndrome de Cushing), en la localización
y evaluación de tejido adrenal, etc.
Como radiofármacos se pueden emplear noryodocolesterol
[131I], iobenguano (MIBG-131I, MIBG-123I), o seleno [75Se] co-
lesterol. Estos radiofármacos actúan por su integración en el
metabolismo adrenal: los derivados del colesterol son captados
como análogos del colesterol, aunque no se emplean en la hor-
monosíntesis; el iobenguano tiene afinidad por el tejido cro-
mafín de la médula adrenal.
Las exploraciones pueden realizarse tras supresión de la fun-
ción adrenal con dexametasona, o tras su estimulación con ACTH.

6.1.12. Exploraciones cerebrales

El estudio del cerebro ha sido difícil porque la barrera hema-


toencefálica no permite el paso de numerosos compuestos, y
198 MANUAL DE RADIOFARMACIA

entre ellos los radiofármacos poco liposolubles. Sin embargo, los


radiofármacos basados en compuestos marcados de alta liposo-
lubilidad pueden atravesar la barrera hematoencefálica y permi-
ten el estudio cerebral. Además, las alteraciones de la integridad
de la barrera hematoencefálica posibilitan la penetración de los
radiofármacos no liposolubles en el cerebro, por lo que las imá-
genes con zonas interiores hipercaptantes serán indicadoras de le-
siones cerebrales.
Por gammagrafía se estudian tumores primarios o metastá-
sicos, alteraciones cerebrovasculares, traumatismos, procesos
inflamatorios y abscesos, etc. También se estudia la perfusión
cerebral en diversas situaciones patológicas: epilepsia, enfer-
medad de Alzheimer, estados demenciales, entre otros.
Como radiofármaco se puede emplear pertecneciato [99mTc],
que por ser captado por los plexos coroideos deben ser bloque-
ados previamente con perclorato. El empleo de otros radiofár-
macos, como pentetato de tecnecio (DTPA-99mTc) o polioles
(gluconato-99mTc, gluceptato-99mTc) no necesita el bloqueo de
los plexos coroideos.
Sin embargo, los radiofármacos específicamente indicados
en la exploración cerebral son los complejos de bajo peso mo-
lecular y alta liposolubilidad, capaces de atravesar la barrera he-
matoencefálica: 99mTc-exametazima y 99mTc-bicisato.
La fludesoxiglucosa-18F (FDG) también está indicada para la
localización de focos epileptógenos por su distinto metabolismo
de glucosa.

6.1.13. Otras exploraciones

6.1.13.1. Sistema linfático

El sistema linfático puede ser explorado mediante imágenes


gammagráficas. Los radiofármacos de elección son las suspen-
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 199

siones de partículas coloidales (nanocoloides) de sulfuro de re-


nio o de azufre, marcadas con 99mTc. La administración se rea-
liza por inyección subcutánea (intersticial), inyectándose en sitio
único o múltiple en función de la anatomía y la cadena linfática
a explorar.

6.1.13.2. Exploración lacrimal

La administración de pertecneciato [99mTc] mediante la ins-


tilación ocular como gotas permite la exploración gammagráfi-
ca de los ductos lacrimales.

6.1.13.3. Cisternografía

La administración intratecal de pentetato de indio [111In]


permitirá la exploración gammagráfica del espacio cerebroes-
pinal, valorando la anatomía del espacio y detectando posibles
pérdidas patológicas de fluido por rinorrea u otorrea.

6.2. EXPLORACIONES NO GAMMAGRÁFICAS


CON RADIOFÁRMACOS

6.2.1. Introducción

Las exploraciones diagnósticas no gammagráficas realizadas


con radiofármacos, o tests in vivo, son exploraciones que se
realizan con fines diagnósticos sin obtener imágenes, utilizando
los radiofármacos solo como trazadores radiactivos para descu-
brir o cuantificar su presencia en un determinado compartimento
biológico, una vía de absorción, o una ruta de eliminación.
Los radiofármacos que se emplean en estas exploraciones
deben cumplir los mismos requisitos que los utilizados en las
200 MANUAL DE RADIOFARMACIA

exploraciones gammagráficas para que su uso suponga la ob-


tención de un beneficio frente al riesgo que pueden suponer.

6.2.2. Captación y descarga tiroidea

La captación tiroidea de radioyodo es una prueba clásica


que permite explorar la función tiroidea con respecto a la hor-
monogénesis, localizando a qué nivel de la síntesis hormonal se
produce la alteración en casos de dishormonogénesis.
Las células tiroideas poseen en su membrana una proteína
que permite la captación del ion yoduro, introduciéndolo al in-
terior de la célula contra gradiente químico y eléctrico, con
gasto de ATP; esa proteína es la bomba de yoduro. Una vez
captado el yoduro es rápidamente oxidado en el interior de la
célula, incorporándolo a la tiroglobulina en los anillos de tiro-
sina para iniciar la síntesis de las hormonas tiroideas (organifi-
cación). Un fallo en alguno de estos pasos conducirá a procesos
patológicos por dishormonogénesis.
El radiofármaco de elección para la exploración de la cap-
tación tiroidea es el yoduro radiactivo [ 131I o 123I]. En estas ex-
ploraciones se emplean actividades mucho menores que las
necesarias para la exploración gammagráfica, del orden de 1,85
a 3,7 MBq (50 a 100 Ci) por vía oral. Tras la administración
del radioyodo se determina la tasa de contaje del tiroides con una
sonda de centelleo sólido, y conociendo el contaje de la dosis ad-
ministrada, se refiere a esta la fracción acumulada por el tiroides;
como fondo se descuenta la actividad determinada en el muslo
que representa la actividad circulante, no captada de forma es-
pecífica. Estos contajes se realizan a diferentes tiempos tras la
administración del trazador, a las 2, 4, 24 y 48 horas.
Para comprobar si el tiroides organifica normalmente el yo-
duro captado, o existe un fallo enzimático que impida su incor-
poración a la tiroglobulina después de su captación, se admi-
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 201

nistra al paciente una dosis de medio gramo de perclorato apro-


ximadamente. El ion ClO4 bloquea al tiroides por entrar en
competencia con el yoduro en la bomba de yodo, e impide la
organificación del yodo captado y aún no incorporado a la ti-
roglobulina por inhibir las enzimas necesarias. De esta forma, el
radioyodo captado y no organificado saldrá del tiroides por di-
fusión, y disminuirá la fracción de radiactividad captada por el
tiroides; si el yodo está organificado no disminuirá la fracción
de radiactividad atrapada por el tiroides.

6.2.3. Absorción de vitamina B12 (Test de Schilling)

El test de Schilling es una prueba diagnóstica que permite


determinar la absorción intestinal de la vitamina B12 empleando
como radiofármaco una dosis de cianocobalamina marcada con
isótopos del cobalto, 57Co y 58Co.
Una de las presentaciones de estos radiofármacos es como
equipo completo para la realización del test de Schilling (Di-
copac®), que consta de una cápsula gelatinosa con cianocoba-
lamina [58Co], otra cápsula con cianocobalamina [57Co] unida a
jugo gástrico, y una ampolla de cianocobalamina inyectable.
También dispone de dos viales con una solución de cada uno de
los dos radionúclidos para la preparación de un patrón de refe-
rencia. Este equipo permite la realización del test en un solo
día. La administración de la cianocobalamina intramuscular
tiene por objeto saturar el organismo para evitar la utilización
metabólica de la cianocobalamina marcada.
También es posible realizar el test de Schilling con cápsulas
de cianocobalamina marcada con un solo isótopo, 57Co o 58Co.
Entonces es necesario realizar la prueba en dos días. El prime-
ro se administra una cápsula, y la inyección de cianocobalami-
na no marcada, y si el paciente excreta por orina en 24 horas
menos del 10% de la actividad administrada, tres días más tar-
202 MANUAL DE RADIOFARMACIA

de hay que repetir el test igual que el primer día pero con la adi-
ción de factor intrínseco.
El test de Schilling permite descartar o confirmar una ma-
labsorción de vitamina B12 y diferenciar si se debe a una secre-
ción defectuosa de factor intrínseco, o a un defecto de absorción
intestinal.
La realización del test empleando la cianocobalamina mar-
cada con dos radionúclidos, una unida a jugo gástrico y otra no,
permite realizar la prueba de absorción en las mismas condi-
ciones, eliminando la influencia de otros factores que pueden
afectar, tales como la dieta, el estado transitorio del paciente,
errores en la recogida de orina de 24 horas, etc.

6.2.4. Rinorrea y otorrea

La prueba sirve para detectar o confirmar la existencia de


posibles fístulas de origen traumático que motivan pérdidas
de líquido cefalorraquídeo por conductos nasales y auditivos,
con el consiguiente peligro de infección por estas vías en es-
tructuras del sistema nervioso central.
Como radiofármaco se emplea el pentetato de indio
111
( In-DTPA) administrado por vía intratecal. Se colocan sendas
torundas de algodón en los cornetes nasales y en los oídos del
paciente, cambiándolas periódicamente, cada dos o tres horas.
Al cabo de 24 horas se cuenta la actividad de las torundas reti-
radas en un contador de radiactividad para detectar la presencia
de radiofármaco e identificar la vía patológica de fuga del lí-
quido cefalorraquídeo.
El radiofármaco que se emplee en la detección de pérdidas
patológicas de líquido cefalorraquídeo debe ir rigurosamente
controlado tanto en sus aspectos biológicos como físico-químicos
por su especial vía de administración.
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 203

6.2.5. Renograma

El renograma es un test de función renal clásico que ha


sido prácticamente sustituido por las exploraciones gamma-
gráficas, ya que estas permiten simultáneamente la visualiza-
ción del órgano y la obtención de las curvas de función de
cada riñón, pero que en determinados casos aún puede reali-
zarse.
La prueba consiste en la administración de una dosis traza
de un radiofármaco de eliminación renal, como el 131I-ortoyo-
dohipurato, situando al paciente con dos sondas de centelleo só-
lido acopladas, una sobre cada riñón. Tras la administración del
radiofármaco se cuenta la actividad del trazador en cada riñón,
obteniéndose así las correspondientes curvas actividad/tiempo
de cada riñón, y por comparación entre sí se calculará la fun-
ción de cada órgano.

6.2.6. Hematología nuclear

En este apartado se incluye una serie de pruebas diagnósti-


cas realizadas con radiofármacos, de gran interés en Hemato-
logía.

6.2.6.1. Volumen plasmático

El volumen total de plasma puede determinarse fácilmente


con una proteína plasmática marcada con un radionúclido ade-
cuado. Para ello se emplea albúmina sérica humana purificada y
marcada con radioyodo (SARI-125I o SARI-131I).
El test se basa en que la albúmina, por sus características, no
sufre extravasación apreciable a tiempos cortos ni ningún tipo de
secuestro en ningún órgano, sino que permanece en el torrente
circulatorio donde se difunde y diluye hasta alcanzar el equilibrio.
204 MANUAL DE RADIOFARMACIA

La prueba se realiza inyectando una dosis traza, de 185 a


925 KBq (5 a 25 Ci) por vía endovenosa y cuidando que no se
produzca ninguna extravasación accidental durante la inyec-
ción; se conserva un patrón de referencia de la dosis inyectada.
Tras un periodo de 15 minutos para que el trazador se difunda
totalmente y alcance el equilibrio, se extrae una muestra de
sangre del paciente. Contando una alícuota de sangre completa
o de suero, por relación directa con el patrón de referencia, se
calcula el volumen sanguíneo o plasmático respectivamente, y
una vez conocido el valor del hematocrito del paciente se podrá
calcular también el valor de la masa eritrocitaria.
El empleo de albúmina marcada en la determinación del
volumen sanguíneo y plasmático exige una alta calidad radio-
química, ya que la fracción de radionúclido libre sufrirá una rá-
pida extravasación y captación tiroidea, y si esta fracción es alta
puede falsear los resultados que se obtengan. Estos datos re-
sultarán también seriamente alterados por la extravasación ac-
cidental del radiofármaco durante la administración.

6.2.6.2. Masa eritrocitaria


Es una prueba que permite la determinación del volumen o
masa eritrocitaria empleando para ello eritrocitos marcados
con cromo [51Cr].
Para realizar el test se extrae una muestra de sangre del pa-
ciente y se separan los eritrocitos por centrifugación. Las célu-
las rojas se incuban en presencia de 51Cr como cromato; el
51
Cr6+ entra en las células uniéndose fuertemente a la hemoglo-
bina, y el exceso de radionúclido que no penetra en las células
se elimina tras su reducción con ácido ascórbico por lavados de
las células con suero salino.
Las células marcadas y resuspendidas en solución salina se
reinyectan en el paciente, conservando una alícuota como pa-
trón de referencia. A los 15 minutos se extrae una muestra para
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 205

contar su actividad, y por relación directa con el patrón de re-


ferencia, al conocer el valor del hematocrito, se calcula la masa
eritrocitaria.
La determinación de la masa eritrocitaria es de interés en el
diagnóstico de la policitemia vera, y en el seguimiento de su
evolución tras el tratamiento con fosfato [32P] sódico.

6.2.6.3. Vida media eritrocitaria

Los eritrocitos se forman en la médula ósea y pasan a la cir-


culación como células anucleadas. Tras permanecer en el to-
rrente circulatorio un periodo de 120 a 140 días por término
medio, los eritrocitos envejecen y se desnaturalizan y son reti-
rados de la circulación por el bazo, aunque también intervienen
hígado y médula ósea.
La determinación de la vida media eritrocitaria es útil para sa-
ber si la vida de los eritrocitos se ajusta al patrón normal, o está
alterada por causas patológicas. Como se ha indicado, la vida de
un eritrocito es de unos 130 días, pero en una muestra casual hay
eritrocitos de edades muy distintas, desde células recién formadas
a células muy deterioradas y próximas a ser retiradas de la cir-
culación, por lo que hay que considerar la vida media de los
eritrocitos presentes en la muestra.
Para realizar el test se marcan los eritrocitos de una muestra
del paciente con cromato [51Cr] sódico, según el procedimiento
ya descrito, y se reinyectan en el paciente. A las 24 horas se extrae
una muestra de sangre del paciente y su actividad se tomará
como patrón de referencia. Posteriormente se toman muestras
sucesivas de sangre cada 48 horas durante un mes aproximada-
mente, para que haya una disminución significativa de la acti-
vidad, y al final se cuentan todas las muestras a la vez para evi-
tar el tener que corregir el efecto de la desintegración radiactiva.
La vida media se calcula representando las medidas de activi-
dad frente al tiempo tras el marcaje de los eritrocitos, tomando
206 MANUAL DE RADIOFARMACIA

el contaje de la muestra inicial como 100%. La vida media


será la intersección de la prolongación de la representación
con el 50%.
El valor medio normal de la vida eritrocitaria es de 28 días,
mientras que en pacientes con anemia hemolítica este valor es
significativamente más bajo.

6.2.7. Ferrocinética

La determinación de la ferrocinética mide el aclaramiento


del hierro del plasma empleando 59Fe para calcularlo, aunque no
es una prueba frecuente.
Para la determinación de la ferrocinética se inyectan al pa-
ciente de 111 a 370 KBq (3 a 10 Ci) de citrato de hierro
[59Fe] por vía endovenosa, bien administrado directamente o
previamente incubado con plasma del propio paciente, y se ex-
traen muestras seriadas de sangre durante las dos horas si-
guientes a la inyección. Las muestras se centrifugan para sepa-
rar el plasma y contar la actividad de la muestra.
La velocidad de aclaramiento del 59Fe se ve aumentada en
casos de policitemia vera, anemia hemolítica, ferropenia, etc.
También se puede realizar el estudio de absorción de hierro,
administrando una dosis de 37 a 185 kBq (1-5 Ci) por vía
oral, junto con 15 mg de sulfato de hierro y 20 mg de ácido as-
córbico. Tras la administración se determina la actividad pre-
sente en heces diariamente durante 5-7 días.

6.2.8. Absorción intestinal de calcio

En algunos casos en los que el aporte de calcio con la dieta


debe ser estrictamente controlado, la determinación de la ab-
sorción intestinal de calcio tiene un especial interés.
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 207

El radiofármaco de elección es cloruro cálcico [47Ca], ad-


ministrado en dosis de 400 a 800 kBq (10 a 20 Ci) por vía
oral en situación de ayuno. La absorción de calcio se puede
cuantificar midiendo la fracción de radiofármaco presente en
plasma entre dos y siete días después de la administración del
radiofármaco, o determinando la radiactividad en heces.

6.3. RADIOTERAPIA METABÓLICA


POR RADIOFÁRMACOS

6.3.1. Generalidades

La Radioterapia es la aplicación de las radiaciones ionizantes


con fines terapéuticos. Es bien sabido que las radiaciones pueden
interactuar con la materia induciendo fenómenos de dos tipos,
excitación e ionización, en función de la energía que portan.
Las radiaciones ionizantes, al interaccionar con las moléculas del
solvente de una disolución, pueden romper las moléculas direc-
tamente, o bien inducir en el solvente la formación de radicales
libres, muy reactivos, que pueden actuar sobre el soluto alte-
rándolo profundamente.
Cuando las radiaciones inciden sobre organismos vivos, ór-
ganos o células aisladas, inducen fenómenos de ionización que
pueden provocar cambios moleculares capaces de alterar la
constitución y la función de los componentes celulares; de esta
forma se puede actuar sobre estructuras vitales de la célula.
En una célula normal el ADN nuclear es muy sensible al efecto
de las radiaciones, y esta sensibilidad es máxima cuando la cé-
lula se encuentra en estado de división.
La Radioterapia se emplea para destruir células patológicas,
normalmente tumorales, irradiándolas selectivamente para no
dañar células sanas, aprovechando la especial sensibilidad de
las células cancerosas frente a las radiaciones ionizantes. Esta
sensibilidad se debe a que las células cancerosas son muy pro-
208 MANUAL DE RADIOFARMACIA

liferativas, por lo que el número de células en división es mayor


que en el tejido sano, tienen el ADN más expuesto por estar en
duplicación, y tienen menor capacidad de reparación. El tu-
mor frecuentemente está menos vascularizado que el tejido
sano, y la membrana de las células tumorales tiene alterada la
permeabilidad. Sin embargo, también se emplea esta técnica
para irradiar y destruir tejidos y células no tumorales, como en
el caso de patologías tiroideas.
La Radioterapia convencional consiste en irradiar el tejido a
tratar desde el exterior, como en la cobaltoterapia, o desde el in-
terior, implantando fuentes radiactivas encapsuladas en el teji-
do, como las agujas de iridio de implantación tisular. Por el
contrario, en la Radiotarapia metabólica por radiofármacos se
aprovecha la capacidad de estos trazadores de acumularse en un
órgano diana tras su administración para irradiarlo de forma se-
lectiva.
Los radionúclidos que se emplean en la preparación de ra-
diofármacos de indicación terapéutica son fundamentalmente
emisores  por ser más ionizantes que los emisores , más ac-
tivos por tanto. Entre los radionúclidos utilizados actualmente
en terapia destacan el yodo [131I], fósforo [32P], itrio [90Y], sa-
mario [153Sm], estroncio [89Sr], etc.
Los radiofármacos que se emplean en radioterapia metabó-
lica deberán tener una gran especificidad en su localización
para irradiar lo más selectivamente posible el órgano diana y
afectar lo menos posible a las células sanas. Para incrementar el
efecto del tratamiento se puede aumentar la vida media efectiva
del radiofármaco, disminuyendo la eliminación para que el ra-
diofármaco permanezca más tiempo. También se puede poten-
ciar el efecto de la irradiación por diferentes métodos: quimio-
terapia, hipertermia local, etc.
La dosis de radiación local que se puede lograr con un ra-
diofármaco emisor , expresada en grays (Gy) puede calcular-
se por la expresión:
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 209

Dosis absorbida (Gy)  E × C × t 1/2 × 27,30


siendo:
E  energía de la emisión  en MeV.
C  concentración radiactiva del radiofármaco en la le-
sión a tratar, en kBq por gramo de tejido.
t /2  vida media efectiva del radiofármaco, en días.
1

27,30 es un factor de conversión.

6.3.2. Tratamiento de patologías tiroideas

6.3.2.1. Hipertiroidismo

En ocasiones, y por causas patológicas de diferente etiolo-


gía, el tiroides sintetiza y segrega una cantidad excesiva de
hormonas tiroideas. En tales casos la enfermedad cursa con
nerviosismo, adelgazamiento, alteraciones emocionales, taqui-
cardia, etc. La situación no siempre es controlable por trata-
miento con agentes antitiroideos, sino que en determinados ca-
sos se indica el tratamiento con radioyodo.
Para el tratamiento se aprovecha la capacidad del tiroides
para captar yodo y organificarlo, es decir, incorporarlo a los res-
tos tirosilos de la tiroglobulina. El tiroides, que se encuentra en
un estado de hiperfunción, captará una fracción alta de yoduro
radiactivo, irradiándose con destrucción parcial del tejido tiroi-
deo y disminuyendo la función de la glándula.
Como radionúclido de elección se emplea el yoduro [131I],
emisor  y . La dosis de radiofármaco a administrar se deter-
mina conociendo la masa del tiroides, la captación de la glán-
dula, y la vida media efectiva del 131I; actualmente se postula la
sustitución de la dosis única por dosis fraccionadas repetidas.
La dosis a administrar necesaria para un tratamiento puede
calcularse de forma empírica mediante la expresión:
210 MANUAL DE RADIOFARMACIA

3,7 MBq/g × peso del tiroides (gramos)


131
I (MBq)  
captación 24 horas (%)

Una dosis de 2,96 a 3,70 MBq (80 a 100 Ci) de yoduro


[131I] por gramo de tiroides dará una dosis de radiación de 100
grays aproximadamente, y la actividad total necesaria se calcula
estimando el peso del tiroides por palpación de la glándula y
la captación de yoduro en 24 horas; es una proporción inversa.
Las dosis usuales son del orden de 185 a 370 MBq (5 a 10 mCi).
Tras el tratamiento con radioyodo es necesario controlar
periódicamente la función tiroidea mediante la valoración hor-
monal, ya que no es infrecuente que se produzca un estado
transitorio de hiperfunción para evolucionar posteriormente a
un estado de hipofunción que será preciso tratar y controlar.

6.3.2.2. Cáncer tiroideo

El tratamiento con yoduro [131I] tiene por objeto eliminar las


células tiroideas remanentes tras la tiroidectomía quirúrgica.
La acción es similar al caso de hipertiroidismo, pero las
dosis de radioyodo administradas son mayores, del orden
de 1,85 a 3,70 GBq (50 a 100 mCi) normalmente. Debido a
estas actividades tan elevadas, por motivos de radioprotec-
ción, es necesario hospitalizar y aislar al paciente en una
habitación acondicionada para ello hasta que elimine la acti-
vidad administrada y pueda considerarse como un paciente
ambulatorio, sin peligro de irradiación para las personas que
lo rodean.
En las primeras 24 horas tras la administración del radioyo-
do se elimina por orina hacia el 80% de la dosis, por lo que hay
que recogerla y tratarla como residuo radiactivo. Conviene aña-
dirle un agente reductor a la orina, como metabisulfito, para es-
tabilizar químicamente al radioyodo excretado como yoduro y
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 211

evitar la volatilización del radionúclido. La adición de agentes


oxidantes para la conservación de la orina, tales como hipoclo-
rito, provocarán la volatilización del 131I y la contaminación
atmosférica.

6.3.3. Tratamiento de policitemia vera y leucemia

La policitemia vera es una enfermedad caracterizada por


un incremento patológico del número de eritrocitos, frecuente-
mente asociado a una hiperfunción de la médula ósea.
La policitemia vera se diagnostica determinando la masa
eritrocitaria. El radiofármaco de elección para el tratamiento de
la enfermedad es el fosfato sódico [32P], siendo las dosis habi-
tuales de 74 a 185 MBq (2 a 5 mCi).
El 32P es un emisor  de 1,7 MeV de energía, y tiene un pe-
riodo de semidesintegración de 14 días. Actúa por su compor-
tamiento bioquímico, acumulándose en hueso y médula ósea e
irradiando el tejido eritropoyético. Parece ser que la adminis-
tración combinada de calcio favorece la fijación del 32P en el
hueso.
Tres meses después del tratamiento radiofarmacológico se
determina la masa eritrocitaria para controlar la evolución de la
enfermedad, pudiendo repetirse el tratamiento con 32P si fuese
necesario.

6.3.4. Tratamiento intraarticular e intracavitario

Con radiofármacos adecuados, en forma de suspensión de


partículas coloidales, se puede realizar una terapia radio-
farmacológica de articulaciones y efusiones intracavitarias.
Aunque se ha intentado el empleo de diferentes radionúcli-
dos, los radiofármacos actualmente aceptados son los derivados
coloidales de sales de itrio [90Y], renio [186Re] y erbio [169Er].
212 MANUAL DE RADIOFARMACIA

El tratamiento de diversas patologías articulares se realiza


directamente por inyección intraarticular del radiofármaco; la
invasión de las cavidades pleural y peritoneal por células neo-
plásicas puede tratarse por irradiación local con sales de itrio
[90Y] coloidal.
Para realizar el tratamiento se drena el fluido de la cavidad a
tratar, infundiendo a continuación dosis de 400 a 3.000 MBq
(10,8 a 81 mCi). El mecanismo de acción del radiofármaco no
es bien conocido, pero se cree que los macrófagos engloban las
partículas coloidales radiactivas, quedando en la pared de la ca-
vidad, irradiando las células malignas.

6.3.5. Tratamiento paliativo del dolor en metástasis óseas

El dolor debido a las metástasis en tejido óseo puede ser tra-


tado con radiofármacos. Este tratamiento no consigue la remi-
sión de la enfermedad, sino el alivio del dolor del paciente en
aquellos casos en los que los tratamientos farmacológicos con-
vencionales han fracasado.
Actualmente hay varios radiofármacos con esta indicación
terapéutica: el fosfato [32P] sódico, el cloruro de estroncio [89Sr],
y el samario [153Sm] lexidronam.
El 32P como tratamiento del dolor se administra en dosis de
370 a 555 MBq (10 a 15 mCi), que se fija en tejido óseo por su
integración en el metabolismo del hueso.
El 89Sr se administra en dosis de 150 MBq (4 mCi), que se
acumulan en el hueso por ser un análogo del ion Ca2; está au-
torizado en el tratamiento del dolor en las metástasis derivadas
de un cáncer de próstata.
El tratamiento con 153Sm-lexidronam puede administrarse
cuando las metástasis óseas a tratar captan los difosfonatos de
tecnecio, independientemente del tipo de cáncer primario, y se
administra en dosis de 37 MBq (1 mCi) por kg de peso corporal
del paciente.
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 213

El tratamiento paliativo del dolor con radiofármacos sola-


mente está indicado en los casos en las metástasis presenten una
hipercaptación suficiente. La dosis de radiación recibida por las
células metatásicas es suficiente para inhibir la proliferación ce-
lular y el dolor derivado de ella. El efecto del tratamiento pue-
de tardar en manifestarse algunos días tras la administración del
tratamiento.
Los pacientes no necesitan hospitalización para recibir estos
tratamientos, sino que pueden permanecer en sus casas si-
guiendo unas normas esenciales de protección radiológica para
evitar la exposición innecesaria de otras personas.

6.3.6. Tratamiento de tumores adrenérgicos

El iobenguano o meta-yodobencilguanidina (MIBG) mar-


cado con radioyodo [131I] es un radiofármaco que se acumulará
en tumores de células embriológicamente derivadas de la cres-
ta neural: feocromocitomas, neuroblastomas, carcinoides y cán-
cer medular de tiroides.
La indicación del tratamiento radiofarmacológico depende
de una captación suficiente, que debe ser evaluada antes del tra-
tamiento. La medicación del paciente que pueda interferir ne-
gativamente con el tratamiento debe ser suspendida antes de la
administración del radiofármaco.
La estimación de la captación en el tumor a irradiar, y la es-
timación dosimétrica, se establece con la administración de do-
sis de 20 a 40 MBq (0,5 a 1 mCi) antes de la dosis terapéutica;
la dosis terapéutica debe ser establecida en cada caso concreto
en función de la captación y la dosimetría requerida, pero las do-
sis suelen ser de 3,7 a 7,4 GBq (100 a 200 mCi), como ya se ha
indicado. Feocromocitomas y neuroblastomas resultan sensi-
bles en el 90% de los pacientes tratados; los carcinoides son sen-
sibles en el 70% de los casos, y el cáncer medular de tiroides
solo en el 35%.
214 MANUAL DE RADIOFARMACIA

En caso necesario, el tratamiento puede ser repetido a los 6-8


meses del anterior.

6.3.7. Tratamiento del hepatocarcinoma


El lipiodol es un derivado yodado de los ésteres de los áci-
dos grasos del aceite ultrafluido de semillas de amapolas, que se
utiliza como contraste radiológico por ser opaco a los rayos X.
La misma molécula pero marcada con radioyodo [131I] se em-
plea como radiofármaco.
El lipiodol-131I está indicado para el tratamiento de hepato-
carcinomas con trombosis de la vena porta, cuando no son re-
secables ni se puede realizar un trasplante de hígado.
Se administra por vía intraarterial directamente en el híga-
do mediante inyección, a través de un catéter introducido por
vía femoral; la dosis es de 2.220 MBq (60 mCi). Tras la ad-
ministración, la mayor parte del radiofármaco se acumula en
el hígado, y una fracción de 10 a 25% en el pulmón. La eli-
minación es principalmente urinaria, con una vida media efec-
tiva de 5,5 días.

6.3.8. Inmunorradioterapia
La inmunorradioterapia es la radioterapia administrada por
radiofármacos basados en anticuerpos monoclonales específicos
que portan un radionúclido adecuado hasta las células o el ór-
gano a tratar.
A pesar de las dificultades técnicas que plantea este tipo de
actuación clínica, actualmente se utiliza el ibritumomab mar-
cado con itrio [90Y] para el tratamiento de determinados casos
de linfoma no Hodgkin, y es de suponer que en el futuro se desa-
rrollarán más anticuerpos monoclonales susceptibles de ser mar-
cados con emisores  para el tratamiento de otras patologías.
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS RADIOFÁRMACOS 215

BIBLIOGRAFÍA

1. Saha, GB: Fundamentals of nuclear pharmacy, 5.a ed. New York,


Springer-Verlag, 2004.
2. Modern trends in radiopharmaceuticals for diagnosis and the-
rapy. Viena, International Atomic Energy Agency, 1998.
3. Hladik, WB; Saha, GB, y Study, KT: Essentials of nuclear medi-
cine science. Baltimore, Williams & Wilkins, 1987.
4. Freeman, LM (ed.): Nuclear medicine annual 2004. Lippincott
Williams and Wilkins, 2004.
5. Caride, VJ: Manual de procedimientos en medicina nuclear, 2.a
ed. Barcelona, Salvat, 1990.
6. Mollin, DL; Path FC; Waters AH, y Path MC: The study of vita-
min B12 absortion using labelled cobalamins. Medical Monograph
6. Amersham (Gran Bretaña), The Radiochemicals Centre, 1980.
7. Lazarus, C; Sampson, C, y Morgan G: Fundamentals of radio-
pharmacy. Huntingdon, Medgenix Diagnostics, 1989.
7
Técnicas analíticas
radioinmunológicas

7.1. RADIOINMUNOENSAYO (RIA): DEFINICIÓN


Y CONCEPTO

El radioinmunoensayo, o RIA (Radio Immuno Assay), es


una técnica competitiva en la que la molécula antigénica que se
quiere determinar compite por unirse a un anticuerpo específi-
co con un trazador radiactivo.
El RIA se basa en la reacción antígeno-anticuerpo, en la
que un antígeno se une a su anticuerpo específico sin establecer
enlaces químicos, sino que se unen por fuerzas débiles tales
como atracciones electrostáticas, fuerzas hidrofóbicas, etc., de
forma que al cabo de un tiempo se alcanza un equilibrio entre el
complejo antígeno-anticuerpo que se forma y el que se disocia.

Ag  Ab ←
→ [Ag-Ab]
Si en este sistema antígeno-anticuerpo en equilibrio se in-
troduce una molécula de estructura similar a la del antígeno
(Ag) pero marcada con un radionúclido (Ag*), el anticuerpo
(Ab) no la puede distinguir y reacciona con ella igual que con el
antígeno inicial, hasta que finalmente se alcanza un nuevo equi-
217
218 MANUAL DE RADIOFARMACIA

librio, formándose los dos complejos antígeno-anticuerpo, el


radiactivo y el no radiactivo o «frío»:

Ag  Ab  Ag* ←
→ [Ag-Ab]  [Ag-Ab]*
Si se mantienen constantes las cantidades de trazador y de an-
ticuerpo en este sistema en equilibrio, en una serie de tubos de
ensayo, el que se forme mayor o menor proporción del complejo
antígeno-anticuerpo «frío» o radiactivo dependerá únicamente de
la cantidad de antígeno frío. De esta forma, con cantidades co-
nocidas de antígeno se podrá preparar una curva patrón al añadir
cantidades conocidas y crecientes de antígeno en la anterior serie
de tubos, y con esa curva patrón se podrán comparar las muestras
problema con cantidades de antígeno desconocidas.
El RIA es una técnica analítica competitiva por estar basada
en el comportamiento competitivo del antígeno «frío» y el tra-
zador por unirse con el mismo anticuerpo, de forma que en
ausencia de antígeno todo el complejo que se forma es radiac-
tivo, y al aumentar la cantidad de antígeno este va desplazando
al trazador del complejo, formándose una menor proporción del
complejo radiactivo.

7.2. ELEMENTOS DEL RIA

Los elementos principales que intervienen en el RIA son,


por tanto, el antígeno «frío», el trazador radiactivo, el anticuer-
po, y el medio de separación que se aplique para separar los dos
términos de la ecuación, los complejos antígeno-anticuerpo
formados y las formas disociadas.

7.2.1. Antígeno «frío»


El antígeno «frío» es la molécula que se va a determinar por
RIA compitiendo con el trazador radiactivo por unirse al anti-
TÉCNICAS ANALÍTICAS RADIOINMUNOLÓGICAS 219

cuerpo. El antígeno interviene en el RIA en tres acciones dife-


rentes: como antígeno en la obtención del anticuerpo, como
sustancia pura en la preparación de la curva patrón, y frecuen-
temente también como sustrato en la reacción de marcaje para
la síntesis del trazador radiactivo.
En la preparación de la curva patrón se necesita que el antí-
geno esté altamente purificado, tanto en isomería, si posee isó-
meros ópticos o de posición, como en estructura molecular en el
caso de que tenga estructura muy compleja, etc.
Las soluciones para realizar la curva patrón, con cantidades
conocidas de antígeno, se pueden preparar en diferentes sol-
ventes según la naturaleza de las muestras que se vayan a ana-
lizar (tampón adecuado, suero o plasma sanguíneo, sangre com-
pleta, orina, etc.) para que la curva patrón y los problemas sean
semejantes y la reacción del RIA se produzca en las mismas
condiciones en ambos casos.
Las soluciones controladas para la curva patrón se preparan
a partir de una solución madre concentrada, por diluciones su-
cesivas, en un solvente apropiado, preparando cada una a partir
de la anterior, o mejor aún por diluciones directas crecientes,
evitando de esta forma que los posibles errores cometidos en la
preparación de la solución patrón más concentrada se transmi-
tan a las demás diluciones, con lo que el error del método au-
mentaría.
La pureza química y estructural del antígeno es necesaria
para evitar las reacciones cruzadas con el anticuerpo que pue-
den inducir las moléculas de estructura muy semejante a la del
antígeno.

7.2.2. Anticuerpo
El anticuerpo se obtiene específicamente contra el antígeno
que se quiere determinar. El antígeno, por sus características,
puede ser un antígeno verdadero, capaz de inducir la formación
220 MANUAL DE RADIOFARMACIA

de anticuerpos específicos y reaccionar con ellos, o tener solo


capacidad hapténica, es decir, que reacciona con el anticuerpo
pero no tiene tamaño suficiente para inducir su formación, sino
que hay que ligarlo a una molécula de mayor tamaño para que
el hapteno adquiera capacidad antigénica.
Los antígenos verdaderos son las macromoléculas de peso
molecular superior a 10.000, que inducen fácilmente la res-
puesta inmune cuando se inyectan en una especie animal dife-
rente a la de procedencia.
Por su parte, los haptenos son moléculas que no tienen
tamaño suficiente para inducir la respuesta inmune, aunque
pueden reaccionar con el anticuerpo ya formado. En este caso,
para obtener anticuerpos, hay que unir el hapteno a una mo-
lécula portadora que aumente el tamaño de este y pueda de-
sencadenar la respuesta inmune. Como moléculas portadoras
pueden emplearse diversas macromoléculas (proteínas, lipo-
polisacáridos), partículas (sílice, liposomas), etc. La respues-
ta inmune se exalta mediante el empleo de agentes coadyu-
vantes.
Cuando se estima una adecuada producción de anticuerpos
se sangra al animal productor, se separa el suero, y se titula el
antisuero obtenido.
En numerosas ocasiones la producción de un anticuerpo en
un animal provoca un aumento en la concentración del hapteno.
Un ejemplo es la producción de anticuerpos anti-hormonas ti-
roideas, que tienen la misma estructura en las diferentes espe-
cies animales y se regulan por un circuito feed-back. El con-
junto hormona-molécula portadora induce la producción de
anticuerpos, de forma que el anticuerpo formado se unirá a la
hormona del animal inactivándola y estimulando su produc-
ción. Las moléculas de anticuerpo, por tanto, irán unidas a mo-
léculas de hapteno, por lo que en estos casos es imprescindible
la purificación del antisuero para eliminar las moléculas de
hapteno y poder utilizarlo en el RIA con buen rendimiento.
TÉCNICAS ANALÍTICAS RADIOINMUNOLÓGICAS 221

El anticuerpo también puede obtenerse como monoclonal.


El antisuero policlonal contiene moléculas de anticuerpos diri-
gidas contra los diferentes determinantes antigénicos del antí-
geno o del hapteno-transportador, mientras que el antisuero
monoclonal solo tendrá anticuerpos contra un determinante an-
tigénico, con lo que habrá menos reacciones cruzadas, mayor
especificidad y menor variabilidad entre diferentes lotes de
producción.
La especificidad indica la capacidad del anticuerpo para di-
ferenciar a su antígeno específico de otras moléculas de es-
tructura parecida. La especificidad del anticuerpo influye nota-
blemente en el resultado de las determinaciones por RIA por las
reacciones cruzadas que pueda sufrir.
Modificando la concentración de anticuerpo en el RIA se
puede modificar el rango de trabajo de la curva patrón. Es decir,
que si un RIA está diseñado para hacer determinaciones de un
antígeno con un determinado rango de concentración y se quie-
re adaptar a muestras en las que ese antígeno está mucho más
concentrado o diluido sin tener que realizar diluciones previas
de las muestras, aumentando o disminuyendo conveniente-
mente la concentración de anticuerpo en el RIA se pueden mo-
dificar las concentraciones de trabajo de la curva patrón y lle-
varla al rango que se requiere.

7.2.3. Trazador radiactivo

El trazador es la molécula radiactiva que deberá competir


con el antígeno por unirse al anticuerpo. Su papel en el RIA,
por tanto, es esencial.
Para que el trazador pueda competir eficazmente con el an-
tígeno es necesario que el trazador tenga una estructura, tamaño
molecular y disposición espacial similar a la del antígeno «frío».
De esta forma será igual la inmunorreactividad de los dos antí-
genos, el marcado y el «frío», y reaccionarán con el anticuerpo
222 MANUAL DE RADIOFARMACIA

con idéntica afinidad. La pureza radioquímica del trazador, así


como su actividad específica, tienen una enorme importancia en
el trazador del RIA para poder conseguir una alta sensibilidad
del método.
La condición ideal de que haya total identidad estructural
entre trazador y antígeno no se cumple normalmente en su to-
talidad, ya que al marcar con un radionúclido al trazador la
molécula normalmente sufre algunas modificaciones, y lo que
hay que procurar es que estas modificaciones sean mínimas.
Para no distorsionar la estructura de la molécula lo ideal es
emplear como radionúclido un isótopo adecuado de algún com-
ponente de la molécula a marcar.
El radionúclido que se emplee para marcar al trazador debe
emitir una radiación lo suficientemente energética para poder
ser detectada fácilmente, pero sin que induzca una radiolisis de-
masiado intensa, para que la vida media del trazador sea lo su-
ficientemente larga como para permitir el marcaje, distribu-
ción y utilización del trazador sin que este presente una pérdida
de actividad tan grande que impida su uso en el RIA.
Los radionúclidos empleados en los trazadores de uso in
vitro pueden ser emisores  o . Emisores  son el 3H y el 14C,
isótopos de hidrógeno y de carbono, constituyentes de todas las
moléculas orgánicas, lo que los convertiría en idóneos para
marcar trazadores de RIA. Sin embargo, estos radionúclidos
son emisores  y su contaje por centelleo líquido es engorroso,
difícil para muchos laboratorios, y poco idóneos para muchas
determinaciones clínicas, por lo que han ido cediendo terreno
frente a emisores , mucho más fáciles de cuantificar.
De los radionúclidos  empleados en el marcaje del trazador
de RIA, salvo en casos muy excepcionales que emplean 57Co, el
radionúclido de elección es el 125I.
TÉCNICAS ANALÍTICAS RADIOINMUNOLÓGICAS 223

7.2.4. Métodos de separación

En el RIA la precipitación de los complejos antígeno-anti-


cuerpo formados no se produce espontáneamente debido a que
la reacción se realiza a concentraciones extremadamente bajas,
y además esta se desarrolla en defecto por ser una técnica com-
petitiva, en la que no hay suficientes moléculas de anticuerpo
para reaccionar con todas las de antígeno y trazador. Por ello
hay que recurrir a diversos métodos que permitan separar los
complejos antígeno-anticuerpo formados de los elementos que
no han reaccionado, es decir, separar la radiactividad libre de la
ligada por el anticuerpo.
Como métodos de separación se han empleado métodos
clásicos de separación tales como electroforesis, cromatografía,
resina de cambio iónico, filtración por geles, etc., aunque ac-
tualmente el más empleado es polietilenglicol (PEG).
La técnica del doble anticuerpo (2º Ab) consiste en utilizar
el complejo antígeno-anticuerpo que se quiere separar como an-
tígeno para obtener su anticuerpo específico, el 2º Ab, en una
especie animal diferente a la productora del primer anticuerpo.
Al añadir el 2º Ab a los tubos de RIA este reaccionará con los
complejos antígeno-anticuerpo formando unos complejos de
mayor tamaño, fáciles de separar. Es frecuente la asociación de
PEG con el 2º Ab para conseguir separaciones más fáciles y rá-
pidas.
En algunos métodos de RIA de moléculas peptídicas da
buenos resultados el empleo de Staphylococcus aureus como
agente inmunoadsorbente. Esta bacteria tiene capacidad de
unirse a las inmunoglobulinas por una proteína ligadora, la
proteína A, que se encuentra en la pared de la célula. Gracias a
ella la bacteria se rodea de complejos antígeno-anticuerpo y la
separación se consigue fácilmente debido al tamaño relativa-
mente grande de la bacteria. El S. aureus se añade a los tubos
de RIA como una suspensión de bacterias enteras inactivadas
por calor y formol.
224 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Con estos agentes citados la separación final se logra por


centrifugación, con lo que se precipita una de las fracciones, ge-
neralmente la unida al anticuerpo, quedando en solución en el
líquido sobrenadante la fracción libre. Esta se puede eliminar
por decantación, o mejor aún por aspiración. La decantación es
más rápida pero aumenta el error del método por aumentar la
variabilidad de la radiactividad retenida por el tubo de ensayo y
por poder sufrir pérdidas del precipitado, además de aumentar
el peligro de contaminación del contador por las posibles goti-
tas que pueden salpicar al tubo por fuera. La aspiración del
sobrenadante con una pipeta Pasteur conectada a una bomba o
una trompa de vacío reduce notablemente estos peligros, aun-
que esta operación debe ser muy cuidadosa para aspirar todo el
sobrenadante sin arrastrar el precipitado.
Un nuevo método desarrollado comercialmente para algu-
nos métodos de RIA emplea el anticuerpo adsorbido sobre par-
tículas muy pequeñas con núcleo férrico, que tras la incubación
con el antígeno y el trazador se pueden separar aplicando a la
gradilla un campo magnético con un imán apropiado. Así pre-
cipitarán por fuerza magnética las partículas de hierro arras-
trando a los complejos antígeno-anticuerpo formados.
Intentando simplificar las técnicas de RIA para hacerlas
más asequibles a las determinaciones rutinarias, ahorrando
pasos de pipeteo, incubaciones, centrifugación, etc., se desa-
rrollaron las técnicas del anticuerpo en fase sólida. Para ello se
unen las moléculas de anticuerpo a un soporte sólido e inerte,
como una esferita de vidrio o la misma pared del tubo de en-
sayo en que se va a incubar la mezcla del RIA. Una vez al-
canzado el equilibrio tras la incubación se aspira la fase líqui-
da con los elementos que no han reaccionado, quedando en la
pared del tubo la fracción de radiactividad ligada por el anti-
cuerpo.
TÉCNICAS ANALÍTICAS RADIOINMUNOLÓGICAS 225

7.3. ANÁLISIS INMUNORRADIOMÉTRICO (IRMA)

Basándose en los anticuerpos en fase sólida unidos al tubo


de ensayo se ha desarrollado una técnica analítica como alter-
nativa al radioinmunoensayo, el análisis inmunorradiométrico
(IRMA).
El IRMA es una técnica analítica basada en el empleo de un
trazador radiactivo, pero es no competitiva. La muestra, o la so-
lución calibrada, se incuba en un tubo de ensayo que posee el
anticuerpo unido a la pared del tubo, y a continuación se añade
un segundo anticuerpo marcado con un radionúclido, normal-
mente 125I. Así se forma un sandwich en el que la cantidad de
trazador retenida aumenta con la presencia de antígeno. Por
ello la técnica es no competitiva.

40 TSH IRMA

30
% B/TC

20

10

0,15 0,5 1,5 5 15 50 150 U/ml

Figura 7.1. Representación de la curva patrón de tres métodos inmunorra-


diométricos (IRMA) para la determinación de la hormona tirotropa (TSH).
Al ser el IRMA un ensayo no competitivo la fracción de trazador radiactivo
aumenta al aumentar la cantidad de antígeno.
226 MANUAL DE RADIOFARMACIA

En el IRMA los reactivos que se añaden a la muestra están


en exceso, de forma que la cantidad de radiactividad empleada
en cada tubo es notablemente mayor que en el RIA. Por ello
tras la incubación es necesario lavar varias veces el tubo para
eliminar el exceso de radiactividad que no ha reaccionado, ya
que al tener esa radiactividad por tubo, una cantidad pequeña
retenida puede representar un error significativo.
Al ser una técnica no competitiva la curva de calibración del
IRMA es inversa a la del RIA, ya que la fracción de radiactivi-
dad ligada aumenta con la cantidad de antígeno presente en la
muestra.
En el orden práctico el IRMA no ha significado una mejoría
sustancial respecto a los logros del RIA.

7.4. REALIZACIÓN DEL RADIOINMUNOENSAYO

La realización del radioinmunoensayo (RIA) incluye la pre-


paración de la curva de calibración, proceso de las muestras
problema, y cálculo de los resultados.
En los tubos de ensayo en los que se va a realizar el RIA
se pipetearán los diferentes componentes del ensayo: alícuota
de la muestra problema o de la solución patrón, volumen
constante de la solución del trazador y del anticuerpo, tampón
del ensayo si fuese necesario, etc. Tras el pipeteo de las dis-
tintas sustancias se asegura la mezcla completa de los dife-
rentes componentes por agitación de los tubos. Después de la
incubación necesaria se añade el medio de separación y se
procede a la separación efectiva de la fracción de la actividad
ligada por el anticuerpo.
Además de los tubos de las soluciones patrones y de las
muestras problema hay que añadir tubos para determinar tres
parámetros del RIA que son el «cero», la precipitación inespe-
cífica y la actividad total.
TÉCNICAS ANALÍTICAS RADIOINMUNOLÓGICAS 227

30 °C
60

50
% B/T

22 °C

40

90 105 120 135 150 min

Figura 7.2. Representación de la fracción de trazador radiactivo unido al


anticuerpo a diferentes tiempos de incubación y a dos temperaturas distintas.
Se aprecia la importancia de tratar a todos los tubos igual para que puedan
ser comparados entre sí, ya que diferencias en las condiciones de incubación
(tiempo, temperatura), al igual que en los volúmenes de reactivos pipetea-
dos, introducirán errores significativos.

El «cero» (maximal binding o MB) se prepara pipeteando


un par de tubos con un volumen de solvente igual a la de las so-
luciones patrón, sea suero o plasma, sangre total, orina, tampón,
etc., pero libre de la presencia del antígeno. Será uno de los pa-
rámetros de control del RIA.
Cuando se añade el medio de separación en el RIA y se
produce la precipitación y la separación final, no toda la ra-
diactividad que queda retenida en el tubo corresponde a la li-
gada por el anticuerpo, sino que una fracción se debe a activi-
dad contaminante del tubo de ensayo y a trazador precipitado
de forma inespecífica por fenómenos de adsorción, de unión a
otros compuestos diferentes del anticuerpo, etc. Para determinar
la cantidad de precipitación inespecífica (NSB) se disponen
unos tubos en la curva de RIA en los que se pipetean todos los
componentes del ensayo salvo el anticuerpo, que se sustituye
por un volumen equivalente del solvente en el que está disuelto
228 MANUAL DE RADIOFARMACIA

el anticuerpo o de un medio similar carente de anticuerpo. La


radiactividad que precipite en la separación en estos tubos no
será debida a acción del anticuerpo.
La fracción de NSB se determina normalmente en la solu-
ción «cero», aunque puede determinarse en cualquiera de los
puntos de la curva, y en ocasiones hay que determinarla para
cada una de las muestras analizadas.
La importancia que el NSB puede representar en el resultado
del RIA si no se calcula y se resta de la actividad precipitada de-
pende del valor de esa fracción NSB y de la concentración de an-
tígeno en la muestra analizada. Así, en una muestra con poco
antígeno en la que la actividad ligada es alta, el NSB influye re-
lativamente poco, pero si la fracción de radiactividad no es muy
alta el NSB adquiere una importancia proporcionalmente mayor.
De la radiactividad que se añade a los tubos de ensayo para
realizar el RIA solo quedará una fracción tras la separación fi-
nal. Para conocer la radiactividad inicial que se incubó en los
tubos se preparan unos tubos de ensayo en los que solo se pi-
petea la alícuota de trazador, sin añadir anticuerpo ni antígeno y
sin separarlos finalmente. Su misión solo es servir de referencia
de la actividad pipeteada a cada tubo.
Cada parámetro, punto de la curva y muestra problema debe
pipetearse al menos por duplicado, aumentando en algunos ca-
sos concretos a la realización por triplicado o cuadruplicado.
Esto se debe a la necesidad de escoger finalmente un punto
medio representativo para disminuir los errores de pipeteo y del
método, desechando los duplicados muy diferentes entre sí
como indicativos de error superior al aceptable. A efectos prác-
ticos se maneja la media aritmética del resultado de los dife-
rentes duplicados o triplicados si son coincidentes.
Los diferentes pasos en la realización del RIA deben realizar-
se sucesivamente y sin interrupciones, por la misma persona, y se
debe emplear el mismo material para disminuir el error todo lo po-
sible.
TÉCNICAS ANALÍTICAS RADIOINMUNOLÓGICAS 229

Tabla 7.1. Esquema de un radioinmunoensayo. Protocolo típico de un ra-


dioinmunoensayo en el que la curva patrón incluye tubos de actividad total
y se determina la precipitación inespecífica. Todas las soluciones patrón y las
muestras problema están por duplicado.

Tubos Patrón o
Función Tampón Trazador Anticuerpo
(pares) muestra
1, 2 referencia (TC) – – 100 l –
3, 4 «cero» (MB) – 25 l 100 l 100 l
5, 6 NSB 25 l 100 l 100 l –
7, 8…17, 18 patrones 25 l – 100 l 100 l
19, 20… muestras 25 l – 100 l 100 l

Aunque el orden de adición de los diferentes reactivos en


principio puede ser cualquiera, normalmente es preferible pi-
petear en primer lugar el antígeno «frío» (solución patrón o
muestra problema) y el trazador, y a continuación el anticuerpo,
para que la formación de complejos antígeno-anticuerpo se ini-
cie simultáneamente con el antígeno y con el trazador y se al-
cance antes el equilibrio. El tiempo y las condiciones de incu-
bación serán las que necesite el anticuerpo para reaccionar y
alcanzar el equilibrio.
Dado que los volúmenes de las alícuotas que normalmente
se pipetean en el RIA son muy pequeños, de microlitros, se re-
quiere la utilización de material muy preciso y conveniente-
mente calibrado.
El requisito esencial en la correcta realización del RIA es
que las condiciones de reacción sean idénticas en todos los tu-
bos para que los tubos de las muestras a analizar sean real-
mente comparables con la curva patrón, para lo que se necesita
que las soluciones de los diferentes reactivos que se van a pi-
petear tengan exactamente la misma composición en todos los
230 MANUAL DE RADIOFARMACIA

tubos del RIA. Para ello, si hay que utilizar un reactivo de di-
ferentes viales o lotes se puede conseguir su homogeneidad
mezclándolos previamente, con lo que el reactivo tendrá la
misma composición y concentración en todos los tubos.

7.5. CONTAJE DE LA RADIACTIVIDAD

Para proceder al cálculo del RIA para determinar la con-


centración de antígeno en las muestras problema se cuenta la
radiactividad retenida en cada tubo. El contaje de la radiactivi-
dad se realiza en contadores apropiados según el tipo de emi-
sión del radionúclido,  o .
Los contadores de radiactividad más comunes son los de
centelleo, que constan fundamentalmente de un detector de la
radiación de que se trate acoplado a un preamplificador, am-
plificador, un discriminador de impulsos, un sistema de regis-
tro, etc.
El detector de centelleo, parte fundamental del contador,
está compuesto por una sustancia fluorescente y un tubo foto-
multiplicador asociado. La sustancia fluorescente o centelleador
es una sustancia apropiada con la que interacciona la radia-
ción emitiendo un destello luminoso, es decir, transforma la ra-
diación absorbida en impulsos luminosos. El fotomultiplica-
dor asociado posee un fotocátodo que libera electrones por la
acción de la luz emitida por el centelleador, y un sistema de dí-
nodos que amplía la respuesta electrónica hasta un rango ade-
cuado.
Como centelleadores se emplean cristales de NaI activado
con Tl en la detección de radiación  (centelleo sólido), y para
la radiación  se emplean líquidos orgánicos fluorescentes
como terfenilo, antraceno o xileno, en los que se disuelve la
muestra a contar (centelleo líquido).
Para aumentar el rendimiento de contaje del contador de
centelleo sólido, su eficiencia, el detector generalmente no es
TÉCNICAS ANALÍTICAS RADIOINMUNOLÓGICAS 231

plano, sino que posee un orificio en el que se introduce el tubo


a contar y así poder detectar la radiactividad emitida en casi to-
das las direcciones del espacio; este sería el contador de pozo.
El detector va incluido en un sistema electrónico complejo,
normalmente acoplado a un sistema informático que permite
contar las muestras y realizar cálculos con el resultado del
contaje.
Existen también contadores específicos para la lectura de
muestras de RIA, que disponen de una serie de detectores in-
dependientes capaces de leer muchos tubos simultáneamente
dispuestos en gradillas de plástico especiales. El contador, pre-
viamente programado, reconoce la función de cada tubo por la
posición que ocupa para establecer la curva patrón y dar el re-
sultado de las muestras directamente.

7.6. CÁLCULO Y REPRESENTACIÓN DEL RIA

Como se ha indicado anteriormente, la cuantificación del


RIA se realiza normalmente en base a la fracción de trazador
que queda retenida por el anticuerpo en forma de complejo an-

A B C
logit B
%B

%B

Ag log Ag log Ag

Figura 7.3. Diversas formas de representar la curva patrón del radioinmu-


noensayo (RIA): representación decimal (A), semilogarítmica (B) y trans-
formación logit (C). Al ser un método competitivo, la fracción de trazador
radiactivo unido al anticuerpo disminuye al aumentar la cantidad de antíge-
no presente en el tubo.
232 MANUAL DE RADIOFARMACIA

tígeno-anticuerpo radiactivo. La cantidad de antígeno presente


en las muestras problema se determinará por comparación con
la fracción de radiactividad ligada por el anticuerpo en las so-
luciones patrón. La comparación de las muestras desconocidas
con la curva patrón debe hacerse siempre por interpolación
entre concentraciones calibradas conocidas, nunca por extra-
polación, ya que no se puede predecir el comportamiento de la
reacción fuera de los puntos conocidos.
La representación y cuantificación del RIA necesita rela-
cionar la fracción de radiactividad ligada al anticuerpo con la
concentración de antígeno. Esta relación se puede establecer de
varias formas: relación lineal, escala logarítmica o semilogarít-
mica, transformación logit, etc.

7.7. PRUEBAS DE VALIDACIÓN DEL RIA

Al desarrollar, adaptar o modificar un método de RIA es ne-


cesario realizar una serie de pruebas de validación para compro-
bar que los resultados obtenidos con ese método son correctos.
Estas pruebas son, al menos, las de paralelismo, recuperación, y
correlación con otros métodos.

7.7.1. Paralelismo

La reacción del anticuerpo con el antígeno y el trazador


debe producirse en las mismas condiciones y con idénticas
características en las soluciones patrón y en las muestras pro-
blema para que sean comparables. Esto quiere decir que con
diluciones crecientes en un medio inerte a partir de una mues-
tra problema con una alta concentración del antígeno que se va
a determinar, se obtendrán una serie de fracciones de radiacti-
vidad ligada, que al ser representados formarán una curva si-
milar a la obtenida con las soluciones patrón, es decir, habrá
paralelismo.
TÉCNICAS ANALÍTICAS RADIOINMUNOLÓGICAS 233

1.250

30 1.000

ng CyA/ml
750

500

20 250

50 l 100 l
B/T %

RIA CyA
10 30 °C/90 min

50 120 300 800 2.000 ng CyA/ml

Figura 7.4. Prueba de paralelismo en la validación de un método de ra-


dioinmunoensayo de ciclosporina A (CyA). Se observa que la representación
del desplazamiento de las muestras analizadas a diferentes diluciones es pa-
ralelo a la curva patrón, por lo que la cantidad de CyA es directamente
proporcional al volumen de la alícuota analizada.

En la práctica lo que se hace es analizar una serie de mues-


tras a dos o tres diluciones, y al representar la fracción de acti-
vidad ligada por cada una de las diluciones debe obtenerse una
curva similar a la curva patrón, paralela al tramo al que se en-
frente.
El paralelismo indica que la reacción antígeno-anticuerpo se
desarrolla con la misma cinética en la curva patrón y en las
muestras problema, sin que se detecten interferencias analíticas.
En este caso la cantidad de antígeno detectado en una muestra
será proporcional al volumen de la alícuota analizada, y la
concentración que se determine será independiente del volu-
men de la alícuota que se analice, mientras que en caso de no
234 MANUAL DE RADIOFARMACIA

haber paralelismo la cantidad de antígeno que se determine de-


penderá del volumen de la alícuota analizada, y la concentra-
ción que se determine estará también influenciada por la can-
tidad de muestra que se analice.
La falta de paralelismo es causa suficiente para invalidar un
método analítico.

7.7.2. Recuperación

La prueba de recuperación consiste en enriquecer algunas


muestras con el antígeno que se está determinando, añadido
en cantidades conocidas. Analizando simultáneamente las
muestras originales y las mismas muestras tras enriquecerlas en
el antígeno se comprobará si el incremento en la concentración
de antígeno detectada coincide con el valor esperado, deter-
minándose la fracción del antígeno detectado respecto al aña-
dido.
Las fracciones recuperadas deben tener un valor próximo al
100%. Desviaciones altas respecto a este valor, tanto por exce-
so como por defecto, indican interferencias analíticas signifi-
cativas. En algunos métodos analíticos con interferencias ana-
líticas se han encontrado recuperaciones superiores al 300%.

7.7.3. Correlación

Consiste en valorar en una serie de muestras el antígeno


que se quiere determinar por dos métodos diferentes simultá-
neamente, el método que se quiere validar y otro método analí-
tico fiable que se toma como referencia. Con los valores obte-
nidos por los métodos empleados se obtendrá una recta de
regresión.
Una correlación alta indicará coincidencia entre los valores
obtenidos por ambos métodos; una mala correlación revelará
TÉCNICAS ANALÍTICAS RADIOINMUNOLÓGICAS 235

una disparidad entre los dos métodos, que será necesario escla-
recer.
Las pruebas de validación, como se ha indicado, hay que re-
alizarlas en un método de RIA cuando se desarrolla inicial-
mente, y siempre que se introduzca algún cambio en un método
ya validado (condiciones de incubación, concentraciones de
reactivos, naturaleza de las muestras a analizar), ya que cual-
quier cambio en las condiciones comprobadas o en la naturale-
za de las muestras analizadas puede inducir una reacción se-
cundaria, no manifestada previamente, que suponga una
interferencia analítica capaz de invalidar los resultados obte-
nidos.

7.8. PARÁMETROS DE CONTROL DE CALIDAD


EN EL RIA

Una vez validado un método de RIA para su empleo rutina-


rio en determinaciones analíticas es necesario desarrollar un
protocolo de control que permita detectar alteraciones en la
técnica que puedan conducir a resultados erróneos. Este dispo-
sitivo de control de calidad incluye parámetros de control sobre
el RIA como método (máxima ligazón, precipitación inespecí-
fica, sensibilidad real del ensayo, etc.) y parámetros de control
sobre los resultados obtenidos, igual que en cualquier otro mé-
todo analítico (fiabilidad, precisión, exactitud, reproducibili-
dad, etc.).
En la práctica el control de calidad se realiza incluyendo en
todos los ensayos una alícuota de un par de muestras ya anali-
zadas, de concentración ya conocida, para verificar el resultado
obtenido.
Existen programas de control de calidad multicéntricos.
Consisten en el envío periódico de una serie de muestras cono-
cidas desde el laboratorio de referencia a los diferentes labora-
torios adheridos al programa para que las analicen y remitan sus
236 MANUAL DE RADIOFARMACIA

resultados al centro de referencia. Este evalúa los datos recibi-


dos y establece los parámetros de calidad de cada laboratorio.
De esta forma se pueden detectar los posibles fallos cometidos
en la aplicación de las técnicas analíticas para corregirlos en
caso necesario.

BIBLIOGRAFÍA

1. Moss, AJ; Dalrymple, GV, y Boyd, CM: Practical radioimmu-


noassay. St.Louis, Mosby, 1976.
2. Tanarro, A: Radiaciones ionizantes. Instalaciones radiactivas y de
rayos X. Madrid, Ediciones J.E.N., 1986.
3. Sokolowski, G: Quality control in medical laboratories. An in-
troduction. Frankfurt, Byk-Mallinckrodt, 1978.
4. Mallol, J: Radiofarmacia. Trazadores radiactivos de uso clínico.
Madrid, Interamericana/MacGraw-Hill, 1989.
8
Aspectos legales
de los radiofármacos

8.1. EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LOS


RADIOFÁRMACOS

Tras la Segunda Guerra Mundial, como una consecuencia


más del Proyecto Manhattan —que posibilitó la fabricación de
la primera bomba atómica—, se inició la producción artificial
de isótopos radiactivos en los países occidentales. Tras su pro-
ducción, la aplicación a seres humanos de la radiación emitida
por algunos de ellos, con fines clínicos, fue cuestión de poco
tiempo.
La utilización de tales isótopos se inició de forma casi si-
multánea en los países occidentales a finales de la década de los
cincuenta, primero tímidamente, de manera totalmente experi-
mental, y luego cada vez más como procedimientos clínicos
consolidados.
En las mismas fechas, y debido a la potencial peligrosidad
de las sustancias radiactivas, aparecieron las legislaciones na-
cionales tendentes a su control. Estas regulaciones nacionales
fueron muy similares en los diferentes países, sin duda debido a
las directrices y recomendaciones de organismos internacio-
237
238 MANUAL DE RADIOFARMACIA

nales tales como la Agencia Internacional de Energía Atómica


(AIEA), Euratom, etc.
Sin embargo, frente a esa coincidencia en el aspecto radio-
lógico y de protección radiológica, el tratamiento sanitario otor-
gado a las sustancias radiactivas administradas con fines clíni-
cos fue muy diferente en los distintos países occidentales. Así,
en algunos países comenzaron a adquirir consideración de sus-
tancias medicinales a principios de los años sesenta, siendo
Bélgica el primer país que estableció, en 1963, su registro sa-
nitario como medicamentos como requisito para su comercia-
lización y empleo. Requisitos similares fueron asumidos por
Gran Bretaña (1968), Dinamarca (1978), Francia y Alemania
(1978), Suiza (1980) y Suecia (1987). Sin embargo, en otros
países de la región no se exigió registro sanitario al no recono-
cerlos como medicamentos (Grecia, Irlanda, Italia, Luxembur-
go, España, Portugal) o bien se consideraron como productos
medicinales sin registro (Holanda).
Al establecer la CEE las primeras medidas tendentes a la
unificación legislativa sobre el registro de medicamentos (Di-
rectivas 65/65/CEE, 75/318/CEE; 75/319/CEE) los trazadores
radiactivos quedaron exentos de la obligatoriedad de registro ya
que, como reconocía la citada Directiva, tales requisitos eran
apropiados aunque no adecuados para los radiofármacos. Este
hecho posibilitó que la normativa sanitaria aplicada a los traza-
dores radiactivos administrados con fines clínicos, los radio-
fármacos, evolucionase de forma totalmente diferente en los
distintos países.
La Directiva 87/22/CEE estableció el registro por procedi-
miento de concertación para los nuevos medicamentos obteni-
dos por métodos de alta tecnología, y en particular por los de
biotecnología, incluyendo en el ámbito de aplicación de esta Di-
rectiva los medicamentos nuevos a base de radioisótopos y a los
derivados de anticuerpos monoclonales, por lo que ya había
algunos medicamentos radiofarmacéuticos sometidos a la obli-
gatoriedad del registro sanitario.
ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFÁRMACOS 239

Finalmente, ante la ampliación de los países miembros de la


CEE a doce con la integración de España y Portugal en 1986, y
la adopción del Acta Única Europea, resultaba imprescindible
el lograr la máxima aproximación conceptual y legislativa en
los campos aún no sometidos a la legislación comunitaria. Por
tal motivo la Comisión de la CEE aprobó una serie de Directi-
vas tendentes a extender la legislación farmacéutica a algunos
productos aún no sometidos y con diferentes consideraciones y
requisitos en los distintos países, como los medicamentos ho-
meopáticos, hemoderivados, alergenos y vacunas, derivados
de plantas medicinales, y radiofármacos, como ya estaba pre-
visto en la Directiva 87/22.

8.2. LOS RADIOFÁRMACOS COMO


MEDICAMENTOS

El concepto de medicamento ha ido evolucionando paulati-


namente, desde la idea inicial de que medicamento era la sus-
tancia con actividad farmacológica y poder curativo, para en-
globar a otras sustancias de elevado interés clínico no incluidas
en el concepto inicial. Así, actualmente se considera medica-
mento a toda sustancia que se administra para prevenir, diag-
nosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades, o para afectar a
funciones corporales o mentales.
Una de las Directivas adoptadas por la CEE para someter a
una serie de productos a la legislación farmacéutica, denomi-
nadas Directivas de extensión, fue la Directiva 89/343/CEE.
Esta Directiva se limitaba a definir exactamente cuáles son los
productos incluidos en esta consideración de productos radio-
farmacéuticos y someterlos a la legislación farmacéutica co-
munitaria respecto a su registro, fabricación y utilización como
medicamentos, indicando que esta legislación no exime de nin-
guno de los requisitos establecidos en la normativa sobre pro-
tección radiológica.
240 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Debido a la especial naturaleza de los medicamentos radio-


farmacéuticos, a que gran parte de los radiofármacos son pre-
parados de forma extemporánea a partir de productos interme-
dios de fabricación industrial, radiactivos y no radiactivos,
todos estos productos fueron incluidos en la consideración de
medicamentos y sometidos a registro sanitario. Estos productos
radiofarmacéuticos, considerados plenamente como medica-
mentos, son los siguientes:
a) Radiofármacos: medicamentos radiactivos listos para su
uso; son los que se administrarán al paciente.
b) Generadores: dispositivos que contienen un radionúclido
de semiperiodo suficientemente largo que se transfor-
ma generando otro radionúclido, de semiperiodo corto,
que es el que se va a emplear en la preparación extem-
poránea de radiofármacos.
c) Equipos reactivos o kits: juego de sustratos no radiactivos
y reactivos necesarios para ser marcados con un radio-
núclido y obtener un radiofármaco listo para su uso.
d) Radionúclidos precursores: radionúclidos de fabricación
industrial empleados para marcar otras sustancias y ob-
tener un radiofármaco.
Tanto las fuentes radiactivas encapsuladas empleadas en
Radioterapia, como los reactivos radiactivos empleados en téc-
nicas analíticas in vitro, quedan excluidas de esta consideración
de medicamento.
A pesar de que algunos de estos productos no se ajustan a la
definición de medicamento de fabricación industrial, tal como
están definidas en la legislación farmacéutica comunitaria (Di-
rectiva 2001/83/CE) o nacional (Ley de garantías y uso racional
de los medicamentos y productos sanitarios), sino que realmen-
te son productos intermedios para la preparación del auténtico
medicamento listo para ser administrado, el radiofármaco, todos
ellos tienen la misma consideración de medicamento de fabri-
cación industrial y como tal necesitan registro sanitario.
ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFÁRMACOS 241

8.3. REGISTRO DE MEDICAMENTOS


RADIOFARMACÉUTICOS

El medicamento de fabricación industrial es el medicamen-


to dotado de una forma farmacéutica, dosificación concreta,
presentado para su uso inmediato, y considerado y autorizado
como tal por las Autoridades Sanitarias.
Para solicitar la autorización sanitaria de un medicamento es
necesario presentar a las Autoridades Sanitarias una serie de do-
cumentación, que constituye el expediente de registro, organiza-
do en diversas partes según el formato del «Documento Técnico
Común» (Common Technical Document) o formato CTD:
Módulo 1: Información Administrativa, que incluye los datos
del medicamento y del fabricante, y los documentos de identi-
ficación e información del medicamento, Resumen de las Ca-
racterísticas del Producto (RCP, SPC en sus siglas en inglés),
Prospecto y etiquetado.
Módulo 2: Incluye la visión general o Informes de Expertos
sobre aspectos químico-farmacéuticos, estudios preclínicos y
estudios clínicos.
Módulo 3: Calidad. Documentación química, farmacéutica y
biológica, que contiene la descripción de las materias primas,
desarrollo farmacéutico, proceso de fabricación, característi-
cas del medicamento final, pruebas de estabilidad, material de
acondicionamiento, etc.
Módulo 4: Estudios preclínicos o de seguridad. Incluye la
documentación toxicológica y farmacológica; es la documen-
tación sobre los ensayos preclínicos en animales de experi-
mentación sobre pruebas toxicológicas, farmacocinéticas, y
farmacodinámicas del medicamento.
Módulo 5: Estudios clínicos (eficacia). Documentación clíni-
ca, basada en los ensayos clínicos en humanos realizados con el
medicamento en cuestión, reacciones adversas observadas, etc.
242 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Para algunos tipos de medicamentos los organismos de la


Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA)
han establecido un RCP común, denominado Core SPC, al que
deben ajustarse los RCP propuestos de los medicamentos afec-
tados. Uno de estos grupos de medicamentos con Core SPC son
los radiofármacos.
Los datos más relevantes para los radiofármacos incluidos
en el RCP son los indicados a continuación:
a) Nombre del medicamento, de la especialidad farmacéu-
tica, y tipo de medicamento radiofarmacéutico (radio-
fármaco, equipo reactivo, generador, precursor).
b) Composición cualitativa y cuantitativa.
c) Forma farmacéutica y vía de administración del radio-
fármaco preparado.
d) Aspectos clínicos: Indicaciones clínicas aprobadas, po-
sología y modo de administración, dosis pediátrica y
dosis mínima; contraindicaciones y precauciones espe-
ciales de uso; interacciones; embarazo y lactancia; efec-
tos sobre la habilidad y uso de máquinas, efectos secun-
darios y sobredosis.
e) Propiedades farmacológicas: Propiedades farmacodiná-
micas y farmacocinéticas (biodistribución normal del
radiofármaco, mecanismo de acción, órgano diana, me-
tabolismo, eliminación); datos preclínicos de seguridad.
f) Aspectos farmacéuticos: Lista de excipientes, incompa-
tibilidades, periodo de validez y condiciones de conser-
vación; envase; instrucciones de uso; fabricante, fecha de
autorización y número de registro.
g) Instrucciones detalladas de preparación y control de ca-
lidad, y datos de la dosimetría interna de la radiación.
Los datos y especificaciones contenidos en las monografías
de cada medicamento radiofarmacéutico incluido en los Capí-
ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFÁRMACOS 243

tulos anteriores son los contenidos en los textos de los RCP ge-
néricos, o en la ficha técnica en el caso de algunos medica-
mentos radiofarmacéuticos en caso de que no dispongan de di-
cho Core SPC.

8.4. ASPECTOS LEGALES DE LOS


MEDICAMENTOS RADIOFARMACÉUTICOS

Los radiofármacos son preparaciones farmacéuticas, utili-


zadas tanto en exploraciones diagnósticas como en terapia, que
contienen algún componente radiactivo. Por esta doble natura-
leza están sujetos a disposiciones que regulan su producción,
comercialización y utilización atendiendo tanto a su carácter de
medicamento como al de sustancia radiactiva.
Como se ha indicado anteriormente, los radiofármacos y
productos radiofarmacéuticos tienen la consideración plena de
medicamentos, por lo que es obligatoria su autorización como
medicamentos de uso humano en todos los países de la Unión
Europea para poder ser empleados en la práctica clínica. Por
ello quedan sometidos a la legislación sanitaria, tanto comuni-
taria como nacional, en sus diferentes aspectos.
La aplicación de la legislación farmacéutica a los medica-
mentos radiofarmacéuticos se deriva de su inclusión en el ám-
bito de aplicación de las Directivas comunitarias; a nivel nacio-
nal se debe a su inclusión en la Ley del Medicamento (1990) y a
su desarrollo, y a la actual Ley de garantías y uso racional de los
medicamentos (2006). A continuación se describen algunos de
los principales aspectos sometidos a estas regulaciones.

8.4.1. Producción industrial

Los laboratorios industriales dedicados a la fabricación y


elaboración de medicamentos radiofarmacéuticos (radiofár-
244 MANUAL DE RADIOFARMACIA

macos listos para su uso, generadores de radionúclidos, equi-


pos reactivos, radionúclidos precursores), y los importadores
de estos productos, deben estar autorizados como laboratorios
farmacéuticos por las autoridades sanitarias.
La responsabilidad de los medicamentos radiofarmacéuticos
de producción industrial es asumida por un Director Técnico
cualificado, que debe ser farmacéutico, o titulado superior con
un perfil académico equivalente según especifica la Directiva
2001/83/CE. Asumirá la responsabilidad legal y técnica de que
las materias primas, el método de fabricación, el control de
calidad y el acondicionamiento satisfacen todos los requisitos
exigidos para cada medicamento en particular, y que cumplen
las características especificadas en la autorización de cada uno
de ellos.
Solo se pueden fabricar y comercializar medicamentos pre-
viamente autorizados, que podrán ser distribuidos directamente
desde el laboratorio productor o importador a los puntos de
dispensación, o a través del canal de distribución farmacéutico.
La responsabilidad de la correcta distribución también corres-
ponde al Director Técnico, bien del laboratorio productor o
importador, bien del almacén distribuidor.
Los medicamentos fabricados legalmente en algún país de la
Unión Europea son garantizados por el Director Técnico del la-
boratorio productor en todos los demás países, pero los fabri-
cados en un país no perteneciente a la Unión necesitan ser ga-
rantizados por un garante en alguno de los países miembros de
la Unión.

8.4.2. Ensayos clínicos


Los ensayos clínicos son las investigaciones clínicas reali-
zadas en humanos con medicamentos, incluidos los medica-
mentos radiofarmacéuticos, para comprobar sus características
farmacodinámicas, establecer su eficacia diagnóstica o tera-
ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFÁRMACOS 245

péutica, o establecer su seguridad. La utilización experimental


de un medicamento ya autorizado en dosis diferentes a las
aprobadas, o en condiciones de uso distintas, o en una indica-
ción clínica diferente, también se considera ensayo clínico.
Los ensayos clínicos deben ser autorizados por las Autori-
dades Sanitarias tras una evaluación de este por parte de un Co-
mité Ético; el medicamento a ensayar también debe estar auto-
rizado como medicamento en investigación y garantizado por el
Director Técnico del laboratorio que lo elabore. La gestión y
responsabilidad de las muestras a ensayar corresponderá al Ser-
vicio Farmacéutico del centro hospitalario donde se realice el
ensayo, que las dispensará al equipo clínico que realiza la in-
vestigación, y devolverá o destruirá las muestras sobrantes.
Las pruebas de farmacocinética y farmacodinamia con ra-
diofármacos deben ser realizadas en pacientes apropiados, no
en voluntarios sanos, siempre que sea posible.

8.4.3. Registro sanitario


El registro sanitario es la autorización de un medicamento
concedida por las Autoridades Sanitarias, ya sean nacionales o
comunitarias según el tipo de procedimiento seguido, que se
concede tras la evaluación favorable de la solicitud formal de
registro.
La solicitud de registro debe ir acompañada de la docu-
mentación necesaria que demuestre la calidad, seguridad y efi-
cacia del medicamento en cuestión. Así, se describirán en de-
talle las materias primas, instalaciones, método de fabricación y
control, y las características del producto final (calidad); los en-
sayos realizados en animales de experimentación para conocer
la potencial toxicidad y propiedades farmacodinámicas y far-
macocinéticas (seguridad), y los resultados de los ensayos clí-
nicos que demuestran la utilidad del medicamento, las dosis, y
las indicaciones clínicas (eficacia).
246 MANUAL DE RADIOFARMACIA

El registro de un medicamento establece también las condi-


ciones de dispensación de este: con o sin receta y tipo de rece-
ta, ámbito hospitalario, restricciones o especial control médico,
etc. Las normas de registro y dispensación son totalmente apli-
cables a los medicamentos radiofarmacéuticos: los medica-
mentos radiofarmacéuticos registrados están autorizados como
medicamentos de dispensación con receta y uso hospitalario.
La autorización de un medicamento implica que solo se
puede utilizar en las condiciones autorizadas, en las dosis au-
torizadas, y en las indicaciones clínicas autorizadas, de forma
que el empleo clínico en otras condiciones de uso, en dife-
rentes dosis o en nuevas indicaciones necesitará una nueva au-
torización, o un permiso especial concedido por la Autori-
dad Sanitaria denominado «uso compasivo». La prescripción
y dispensación de medicamentos no autorizados está total-
mente prohibida.

8.4.4. Distribución

La distribución de medicamentos, desde los laboratorios de


producción hasta los puntos de dispensación, está contemplada
y regulada en la legislación farmacéutica. Puede realizarse di-
rectamente desde los laboratorios farmacéuticos a los puntos de
dispensación, o por medio de los almacenes mayoristas autori-
zados; en cualquier caso habrá un Director Técnico responsable
de la correcta distribución.
Un laboratorio o almacén distribuidor solo puede suminis-
trar medicamentos registrados y sustancias autorizadas a otro
almacén distribuidor, o a personas legalmente capacitadas para
dispensar medicamentos en el país comunitario en que se en-
cuentren. La distribución de medicamentos a personas no auto-
rizadas a dispensar, así como la venta a domicilio, está expre-
samente prohibida en la legislación.
ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFÁRMACOS 247

En el envío de medicamentos debe estar claramente consig-


nado el carácter de medicamento de la mercancía para que en
cualquier momento estén perfectamente identificados y evitar
que se puedan contaminar con otras sustancias o ser contami-
nantes. Además, es necesario garantizar que durante el trans-
porte se mantienen las condiciones especiales de conservación
del medicamento, tales como la cadena de frío.
El control del canal de distribución de medicamentos es de ca-
pital importancia en caso de que se ordene una inmovilización o
una retirada de un medicamento ante la aparición de efectos ad-
versos, como se comenta en el apartado de Farmacovigilancia.

8.4.5. Farmacopea
Las Farmacopeas son recopilaciones oficiales de monogra-
fías con las características concretas que deben cumplir los
medicamentos y sustancias medicinales, así como las técnicas y
reactivos a utilizar en el control de esos medicamentos y sus-
tancias. No son, por tanto, unas meras recomendaciones de ca-
rácter técnico, sino que son normas legales obligatorias.
Numerosas Farmacopeas modernas, entre las que se pueden
citar la Farmacopea de Estados Unidos (USP), Farmacopea
Europea, Farmacopea Italiana, Farmacopea Británica, etc., in-
cluyen desde hace años a los radiofármacos como un grupo de
medicamentos.
El texto legal en España es la Real Farmacopea Española,
compuesta por la Farmacopea Europea, editada por el Consejo
de Europa, y las monografías peculiares españolas. La Farma-
copea Europea incluye numerosas monografías de radiofárma-
cos, con la particularidad de que, mientras que en las mono-
grafías de otros medicamentos se describe el producto activo,
sin indicar las posibles formas farmacéuticas, en el caso de los
radiofármacos describe solamente el radiofármaco final, listo
para su uso y con la forma farmacéutica concreta.
248 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Las características de cada radiofármaco descritas en una


monografía específica de la Farmacopea Europea, en caso de
que la tenga, son las que se han exigido para el registro de los
medicamentos radiofarmacéuticos en todos los países de la
Unión Europea. Estas características son exigibles también para
los medicamentos producidos a nivel oficinal.
En caso de detectar un defecto en la calidad de un medica-
mento, o un incumplimiento de las características aprobadas, es
necesario notificarlo rápidamente a las Autoridades nacionales
de Farmacopea.
En el Apéndice se incluye una lista de las monografías de
medicamentos radiofármacos descritas actualmente en la Far-
macopea Europea.

8.4.6. Farmacovigilancia
La Farmacovigilancia se basa en el informe urgente a las
Autoridades Sanitarias de las reacciones adversas observadas en
relación con la administración de medicamentos. Este deber
de informar es obligatorio para todo el personal sanitario.
A nivel nacional la Farmacovigilancia está estructurada en
el Sistema Español de Farmacovigilancia, regulado en la legis-
lación farmacéutica, con centros de notificación establecidos a
nivel regional. Los efectos adversos observados se deben co-
municar a las Autoridades Sanitarias a través de los centros
mencionados, y en caso necesario serán las Autoridades Sani-
tarias nacionales las que los transmitan a esferas internacionales
para su conocimiento y coordinación según el esquema del
«Sistema Rápido de Alerta Europeo».
El impreso oficial para la notificación de los efectos adversos
observados es la denominada «tarjeta amarilla», muy similar
en todos los países, pero en caso de no disponer de ella el in-
forme se puede enviar con los datos necesarios sin formato es-
pecífico.
ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFÁRMACOS 249

La importancia de la notificación de las reacciones adversas


no tiene solamente valor estadístico. Antes bien, la evaluación
de esa información permite detectar efectos adversos no cono-
cidos, lo que permite discernir si son debidos a factores perso-
nales, interacciones con otros medicamentos, defecto de calidad
del medicamento administrado, etc. En caso justificado se puede
realizar la inmovilización cautelar y retirada de un medicamen-
to, o de un determinado lote, para evitar que se produzcan pre-
visibles efectos adversos graves; en último caso podría suponer
la retirada del registro de un medicamento si se comprueba que
no resulta seguro en las condiciones normales de uso.
La coordinación internacional en materia de Farmacovigi-
lancia permite la comunicación de experiencias a las Autoridades
Sanitarias de otros países donde se haya distribuido el mismo
medicamento, ya que pueden verse afectados por fenómenos si-
milares.
La efectividad de las medidas de inmovilización y retirada de
un medicamento depende en gran medida de la trazabilidad
del producto, del control que los distribuidores de medicamen-
tos tengan de los medicamentos distribuidos por ellos y de los
datos conservados: marca, lote, unidades, incidencias, persona
a la que se suministró, etc.
A nivel nacional los medicamentos radiofarmacéuticos están
sometidos a las disposiciones sobre Farmacovigilancia desde la
publicación de la Ley del Medicamento (1990) por acuerdo de
la Comisión Nacional de Farmacovigilancia, e indicación expre-
sa en la regulación sobre medicamentos radiofarmacéuticos.

8.4.7. Radiofarmacia hospitalaria


Los medicamentos radiofarmacéuticos se autorizan como
especialidades farmacéuticas de uso hospitalario, por lo que
su adquisición, custodia, preparación y dispensación deberá
realizarse según las disposiciones sobre medicamentos a nivel
250 MANUAL DE RADIOFARMACIA

hospitalario, además de observar las disposiciones sobre sus-


tancias radiactivas y protección radiológica.
La gestión y responsabilidad de los medicamentos radio-
farmacéuticos a nivel hospitalario corresponderá a la Unidad
de Radiofarmacia (Radiopharmacy o Nuclear Pharmacy en la
literatura de habla inglesa), siendo responsable de la misma un
facultativo especialista en Radiofarmacia, cualificado tanto
para la gestión de medicamentos como de sustancias radiac-
tivas.
Toda la normativa referente al empleo de medicamentos
radiofarmacéuticos a nivel hospitalario está sometida a las de-
más disposiciones de mayor rango sobre medicamentos.

8.4.8. Otros aspectos

Otros aspectos de los medicamentos regulados por la legis-


lación farmacéutica, que son aplicables igualmente a los medi-
camentos radiofarmacéuticos, son los referentes a la fijación de
precio, normas de etiquetado, publicidad, muestras gratui-
tas, etc.
Finalmente cabe recordar que la manipulación indebida de
productos medicinales, su alteración no autorizada, y en general
toda manipulación indebida, también podría suponer una vio-
lación del Código Penal (artículo 341 y siguientes).

8.4.9. Disposiciones sobre sustancias radiactivas

Independientemente de la consideración sanitaria de los ra-


diofármacos y de su regulación propia, los componentes radiac-
tivos de los productos radiofarmacéuticos también están someti-
dos a las disposiciones que regulan a este tipo de sustancias. El
objeto de estas medidas legales es evitar un empleo incontrola-
do de las sustancias que pudiera suponer un riesgo de irradia-
ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFÁRMACOS 251

ción para los trabajadores, para los pacientes y para el público


en general.
La legislación sobre sustancias radiactivas y la sanitaria so-
bre medicamentos no deben interferirse entre sí, y así se señala
explícitamente en la legislación farmacéutica. Las normas sobre
sustancias radiactivas se aplican a todas las sustancias que con-
tienen radionúclidos, ya sean medicamentos radiofarmacéuti-
cos, fuentes encapsuladas, reactivos radiactivos o combustible
nuclear.
En España, y con ligeras variaciones en los demás países, la
adquisición, posesión, manipulación, transporte, etc., de sus-
tancias radiactivas necesita una autorización concedida por las
autoridades competentes nacionales o autonómicas, previo in-
forme del Consejo de Seguridad Nuclear. Dicha autorización y
control abarca la instalación donde se desarrollen las opera-
ciones con sustancias radiactivas, al personal profesionalmente
expuesto a las radiaciones ionizantes, y la actividad básica de la
instalación.
Los locales donde se almacenen o manipulen sustancias ra-
diactivas deben satisfacer los criterios mínimos de radioprotec-
ción exigibles según la actividad de la instalación.
El personal de una instalación radiactiva que va a trabajar
con las sustancias radiactivas y que estará expuesto a la radia-
ción necesita una licencia concedida tras un entrenamiento ade-
cuado y demostrar sus conocimientos sobre las radiaciones,
las medidas de radioprotección y las funciones concretas de la
instalación, realizando normalmente un curso de capacitación
para ello. En el desempeño de su trabajo deberán observar todas
las medidas de radioprotección.
El transporte de sustancias radiactivas también está sujeto a
regulación específica como sustancias peligrosas.
La instalación autorizada debe consignar en un registro todo
el movimiento de radionúclidos, resultados de las medidas de
252 MANUAL DE RADIOFARMACIA

protección radiológica, dosimetría, e incidencias que se pro-


duzcan, debiendo comunicar a las autoridades las incidencias y
los accidentes que se pudieran producir.
Las medidas de radioprotección para evitar la irradiación de
las personas profesionalmente expuestas y del público en ge-
neral están recogidas en el Reglamento de Protección Sanitaria
contra las Radiaciones Ionizantes, y su aplicación a cada caso
concreto están contenidas en el Reglamento de Funcionamiento
de cada instalación, y en el Plan de Emergencia.
También están reguladas las medidas de protección radioló-
gica de los pacientes sometidos a exploraciones y tratamientos
basados en radiaciones ionizantes. De acuerdo con estas dispo-
siciones, cualquier acción que someta a un paciente a radiacio-
nes ionizantes debe estar médicamente justificada, debe signifi-
car un beneficio para el paciente, y debe ser la menor exposición
posible.

8.5. NORMAS DE BUENA PRÁCTICA


RADIOFARMACÉUTICA (BPR) A NIVEL
HOSPITALARIO

La preparación, control y dispensación de medicamentos


debe realizarse según unas reglas que aseguren la calidad del
medicamento. Esas reglas, comúnmente aceptadas, se derivan
de unos principios generales establecidos por ley; son las «Nor-
mas de Correcta Fabricación» (NCF). Esas normas se aplican
no solo a nivel industrial, sino también a nivel hospitalario y
oficinal.
La preparación de radiofármacos, en tanto que son medica-
mentos, también está sometida a la aplicación de estas nor-
mas. Sin embargo, debido a su naturaleza radiactiva, a su utili-
zación clínica, y al tamaño relativo de su producción, las NCF
deben se adaptadas. De esta forma, las reglas que se aplican en
la preparación de radiofármacos, las «Normas de Buena Prác-
ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFÁRMACOS 253

tica Radiofarmacéutica» (BPR), son una combinación de las


Normas de Correcta Fabricación y de las normas de protección
radiológica.
En el ámbito industrial, las normas a aplicar dependen del
tipo de laboratorio de que se trate, de los productos concretos
que elabore, de la forma farmacéutica de los mismos, etc.; las
normas BPR a aplicar a nivel hospitalario, más homogéneas,
son las que se esbozan a continuación, y están incluidas en el
Real Decreto 479/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los
medicamentos radiofármacos de uso humano.
A nivel hospitalario la aplicación de esas normas depende
de una serie de factores bien definidos, entre los que destacan la
dotación humana, locales y equipos disponibles, procedimientos
de trabajo, control de calidad, documentación, etc.

8.5.1. Personal

La preparación, control y dispensación de radiofármacos a


nivel de usuario, es decir, la práctica de la Radiofarmacia hos-
pitalaria, precisa de una dotación humana mínima que depen-
derá del tipo y volumen del trabajo a desempeñar. El personal
comprenderá tanto al personal facultativo como al personal au-
xiliar, técnico, administrativo, etc.
Todo el personal debe tener la formación teórica y práctica
necesaria para el desempeño de su función concreta, y a un
nivel adecuado a su responsabilidad. Esta formación debe aten-
der a la doble naturaleza de los radiofármacos: medicamentos y
sustancias radiactivas. La consideración de los radiofármacos
como medicamentos precisará una formación específica en pre-
paración y manipulación de medicamentos, técnicas asépticas,
higiene, conocimientos galénicos, etc. La manipulación de sus-
tancias radiactivas exigirá un adecuado conocimiento en las
técnicas de protección radiológica.
254 MANUAL DE RADIOFARMACIA

La responsabilidad final de la gestión de los radiofárma-


cos, considerados tanto como medicamentos o como sustancias
radiactivas, recaerá sobre un facultativo radiofarmacéutico au-
torizado para la manipulación de sustancias radiactivas. Este fa-
cultativo será el responsable de la adquisición, establecimiento
de los protocolos de trabajo, verificación de los equipos, auto-
rización de la dispensación de las dosis y radiofármacos prepa-
rados y conservación de los registros necesarios.

8.5.2. Locales y equipos

Los locales donde se ubique la Unidad de Radiofarmacia,


responsable de la gestión de los radiofármacos y productos ra-
diofarmacéuticos a nivel hospitalario, deben estar adaptados a
este tipo de actividad, atendiendo a la doble naturaleza de los
radiofármacos, como medicamentos y como sustancias radiac-
tivas. Así, deberá reunir los requisitos exigidos a una depen-
dencia farmacéutica, y estar autorizada como una Instalación
Radiactiva.
El diseño y la construcción de los locales debe permitir las
operaciones de limpieza y mantenimiento, minimizando el ries-
go de errores, contaminaciones y accidentes.
Los locales y equipos serán los necesarios para realizar las
funciones de recepción, almacenamiento, preparación, control
de calidad, preparación de dosis, dispensación, gestión de resi-
duos, etc., atendiendo siempre a la doble naturaleza de estos me-
dicamentos. El equipamiento necesario estará en función del tipo
y volumen de trabajo, pero debe permitir la preparación y mani-
pulación de radiofármacos en condiciones higiénicas y seguras, y
su control de calidad según lo dispuesto en la Farmacopea.
Las medidas necesarias para asegurar las condiciones higié-
nicas de la instalación, en las que se van a preparar y manipular
los radiofármacos, abarcan diferentes aspectos: ropa de trabajo,
instalaciones y superficies, equipos, etc.
ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFÁRMACOS 255

Los procedimientos de limpieza, desinfección, calibración y


verificación deben estar especificados en los correspondientes
procedimientos de trabajo. Periódicamente debe realizarse una
monitorización de las condiciones higiénicas de las instalacio-
nes y equipos.
Las condiciones de higiene, en el caso de preparación y
manipulación de radiofármacos, deberán ser las necesarias para
la preparación de medicamentos inyectables, ya que esta es la
forma farmacéutica más común entre los medicamentos radio-
farmacéuticos.
La limpieza del material no desechable, tal como recipientes
blindados para el transporte de dosis individuales o protectores
de jeringas, debe realizarse con un especial cuidado, ya que
además de la posible presencia de trazas de radiofármaco con-
taminante puede existir una contaminación con restos de sangre
de los pacientes inyectados anteriormente.

8.5.3. Preparación de radiofármacos

Las operaciones a desarrollar a nivel hospitalario, desde la


adquisición de los productos radiofarmacéuticos hasta la dis-
pensación de estos, abarcan diferentes acciones.

a) Preparación de dosis individuales de radiofármacos


listos para su uso

Son las dosis que se preparan a partir de un radiofármaco


preparado, y garantizado, para cumplimentar una prescripción
concreta, ya que es frecuente que estos radiofármacos se distri-
buyan en viales multidosis.
Las operaciones a desarrollar en la preparación de dosis
individuales son procesos simples (fraccionamiento, dilución,
reconstitución, etc.) que deben realizarse en condiciones hi-
256 MANUAL DE RADIOFARMACIA

giénicas. Las dosis preparadas deben ser etiquetadas, indicando


la identificación del radiofármaco, actividad, plazo de validez,
precauciones, etc. Son operaciones muy similares a la prepara-
ción de dosis individuales realizadas con medicamentos con-
vencionales.

b) Preparación de radiofármacos a partir de equipos


reactivos y radionúclidos precursores o generadores

Los radiofármacos preparados de forma extemporánea a


partir de equipos reactivos y radionúclidos precursores, o ge-
neradores, son la inmensa mayoría de los radiofármacos em-
pleados. Esto se debe a que los radionúclidos empleados ac-
tualmente tienen un semiperiodo corto, lo que normalmente
obliga a la preparación del radiofármaco inmediatamente antes
de su administración.
Los generadores de radionúclidos de semiperiodo corto de-
ben ser controlados para verificar que cumplen los requisitos de
pureza exigidos; los radionúclidos precursores, al igual que los
equipos reactivos, ya vienen garantizados por el laboratorio
fabricante.
La preparación de cada radiofármaco concreto debe reali-
zarse siguiendo escrupulosamente las instrucciones particulares
dadas por el fabricante del equipo reactivo: actividad a emplear,
condiciones del marcaje, precauciones especiales, etc.
Tras la preparación es necesario verificar los parámetros
de calidad necesarios no garantizados por el fabricante, espe-
cialmente la pureza radioquímica del radiofármaco preparado.

c) Preparación de otros radiofármacos

Entre estos radiofármacos preparados a partir de sustancias


no garantizadas por un fabricante destacan los radiofármacos
ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFÁRMACOS 257

autólogos, basados en proteínas o células sanguíneas del propio


paciente tras su marcaje con un radionúclido.
Estos radiofármacos deben ser preparados en condiciones de
esterilidad, ya que frecuentemente es necesario prepararlos por
procedimientos abiertos, en los que el riesgo de contamina-
ción microbiana es alto.

8.5.4. Control de calidad


El control de calidad, parte esencial de las normas de BPR,
supone la garantía de que cada radiofármaco preparado, y cada
dosis dispensada, satisface las características establecidas para
ese radiofármaco para que pueda ser administrado.
El control de calidad incluye el mantenimiento y calibrado
de equipos, condiciones higiénicas, control analítico de los ra-
diofármacos, etc.
Cada radiofármaco dispensado debe estar totalmente garanti-
zado en todos los aspectos (físicos y físico-químicos, radiológi-
cos, biológicos y galénicos) por un responsable. Los productos
fabricados a nivel industrial, autorizados y comercializados,
vienen garantizados por el fabricante, por lo que una manipu-
lación cuidadosa en condiciones higiénicas para preparar las do-
sis a administrar es suficiente. Sin embargo, en los radiofárma-
cos de preparación extemporánea la pureza radioquímica no
viene garantizada por el fabricante, sino que debe ser el usuario
quien la controle y garantice.
Cada radiofármaco debe tener su propio plan de control de
calidad en función de su naturaleza.

a) Radiofármacos listos para su uso


Estos radiofármacos vienen garantizados por el fabricante.
Por tanto, su control solo requerirá la comprobación de la inte-
gridad, identidad y cantidad a la recepción de los mismos.
258 MANUAL DE RADIOFARMACIA

b) Radiofármacos preparados de equipos reactivos,


generadores y radionúclidos precursores
Los productos radiofarmacéuticos de preparación industrial
vienen garantizados por el fabricante; es el radiofármaco fi-
nal, el que se va a administrar al paciente, el que es necesario
garantizar, ya que el marcaje del equipo reactivo con un radio-
núclido es el último paso en la síntesis del radiofármaco.
En estos radiofármacos posiblemente sea la pureza radio-
química el punto más importante. Para ello, las instrucciones de
los equipos reactivos para la preparación del radiofármaco final
incluyen la descripción de un método analítico que permite
verificar fácilmente este parámetro, y la pureza radioquímica
mínima para poder ser administrado.

c) Otros radiofármacos
En la preparación de otros radiofármacos, como los basados
en muestras autólogas, el control de calidad estará adaptado a la
naturaleza del radiofármaco, teniendo en cuenta que dicho con-
trol debe garantizar las cualidades del producto final.

8.5.5. Documentación

El sistema de documentación juega un papel primordial en


las normas de BPR. Esta documentación abarca dos aspectos
bien distintos: de una parte, la descripción escrita y pormenori-
zada de los protocolos y procedimientos normalizados de tra-
bajo (PNT) que se van a seguir en la preparación y control del
radiofármaco; de otra parte, el registro de los datos referentes a
la aplicación de esos procedimientos: materiales de partida
para la preparación de radiofármacos, proceso de preparación,
resultados del control de calidad, preparación de las dosis soli-
citadas, etc.
ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFÁRMACOS 259

Los procedimientos y protocolos a seguir deben estar deta-


llados por escrito, estableciendo exactamente los pasos a
seguir, en cada caso concreto, para la preparación de radiofár-
macos, su control de calidad, preparación de dosis individua-
les, etc. Estos protocolos deben ser revisados y actualizados
periódicamente.
Entre los datos a consignar en los diferentes registros fi-
guran los relativos a los productos adquiridos (marca, lote, ca-
libración y fecha, caducidad, etc.), del generador (fecha, hora
y eficiencia de elución; pureza química, radioquímica y ra-
dionucleídica del eluido), de los radiofármacos preparados
(denominación, procedimiento de marcaje y rendimiento, ta-
maño de partícula), de los radiofármacos dispensados (radio-
fármaco, peticionario, actividad dispensada, fecha y hora de
caducidad), etc. Los datos de cada radiofármaco, así como
las órdenes de dispensación, deben quedar archivados para
verificar el cumplimiento de las características del medica-
mento.

8.6. PRINCIPALES NORMAS LEGALES QUE


REGULAN LOS MEDICAMENTOS
RADIOFARMACÉUTICOS Y LAS SUSTANCIAS
RADIACTIVAS

A continuación se relacionan las principales normas legales


que regulan y afectan a los diferentes aspectos relativos a los
medicamentos radiofarmacéuticos, tanto en su consideración de
medicamentos de uso humano como de sustancias radiactivas.
Las normas legales incluyen a Directivas y Reglamentos
comunitarios, y a nivel nacional incluyen Leyes generales, y
Reales Decretos.
260 MANUAL DE RADIOFARMACIA

8.6.1. Directivas y Reglamentos Comunitarios

Las Directivas comunitarias son disposiciones comunita-


rias que tienen fuerza legal supranacional, es decir, son obliga-
torias y están por encima de la legislación de los países. Estas
disposiciones van dirigidas a los Estados miembros, no a los
ciudadanos, y deben ser traspuestas a la legislación nacional de
cada país.
Por su parte, los Reglamentos comunitarios también tienen
fuerza legal supranacional, pero son obligatorios directamente
en todo el territorio de la Unión Europea sin necesidad de ser
traspuestos a la legislación nacional de cada país.
Las Directivas que regularon en la Unión Europea a los
medicamentos, incluidos los radiofármacos, en los años prece-
dentes, han sido resumidas y sustituidas por nuevos textos le-
gales aunque sin alterar sustancialmente el contenido de las
primeras disposiciones. Los principales Directivas y Regla-
mentos actualmente vigentes son:
a) Directiva 2001/83/CE, por la que se establece un código
comunitario sobre medicamentos de uso humano (modi-
ficada por las Directivas 2002/98/CE, 2003/63/CE,
2004/24/CE y 2004/27/CE).
b) Directiva 2001/20/CE, relativa a la aproximación de las
disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de
los Estados miembros sobre la aplicación de buenas
prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de
medicamentos de uso humano.
c) Directiva 2003/94/CE, por la que se establecen los prin-
cipios y directrices de las prácticas correctas de fabrica-
ción de los medicamentos de uso humano y en investi-
gación.
d) Directiva 89/105/CE, relativa a la transparencia de las
medidas que regulan la fijación de precios de los medi-
ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFÁRMACOS 261

camentos para uso humano y su inclusión en el ámbito


de los sistemas nacionales del seguro de enfermedad.
e) Reglamento del Consejo 2309/93, por el que se estable-
cen los procedimientos comunitarios para la autoriza-
ción y supervisión de medicamentos de uso humano y
veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para
la Evaluación de Medicamentos (Reglamento EC/726/
2004).
f) Reglamento de la Comisión 540/95, que establece las
modalidades para el informe de sospecha de reacciones
adversas inesperadas no graves, producidas en la Co-
munidad o en un tercer país, y que afecta a los medica-
mentos de uso humano y veterinario autorizados de
acuerdo con el Reglamento 2309/93.
g) Reglamento de la Comisión 1084/2003, relativo a la re-
visión de los términos de una autorización de comercia-
lización de medicamentos de uso humano y veterinario
concedida por la autoridad competente de un Estado
Miembro.
h) Reglamento de la Comisión 1085/2003, relativo a la re-
visión de los términos de una autorización de comercia-
lización de medicamentos de uso humano y veterinario
incluida en el ámbito del Reglamento del Consejo
2309/93.
i) Directiva 80/836/EURATOM, por la que se modifican
las Directivas que establecen las normas básicas relativas
a la protección sanitaria de la población y los trabajado-
res contra los peligros que resultan de las radiaciones io-
nizantes.
j) Directiva 84/466/EURATOM, por la que se establecen
las medidas fundamentales relativas a la protección ra-
diológica de las personas sometidas a exámenes y trata-
mientos médicos.
262 MANUAL DE RADIOFARMACIA

k) Directiva 84/467/EURATOM, por la que se modifica la


Directiva 80/836/EURATOM en lo que se refiere a las
normas básicas relativas a la protección sanitaria de la
población y los trabajadores contra los peligros que re-
sultan de las radiaciones ionizantes.

8.6.2. Leyes Generales

a) Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad.


b) Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.
c) Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional
de los medicamentos y productos sanitarios.

8.6.3. Reales Decretos

a) Real Decreto 479/1993, de 2 de abril, por el que se re-


gulan los medicamentos radiofármacos de uso humano.
b) Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se es-
tablecen los requisitos para la realización de ensayos
clínicos con medicamentos.
c) Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se re-
gula la evaluación, autorización, registro y condiciones
de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros
medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.
d) Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que
se desarrolla y regula el régimen de autorización de los la-
boratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos
y la garantía de calidad en su fabricación industrial.
e) Real Decreto 53/1992, de 24 de enero, por el que se
aprueba el Reglamento sobre Protección Sanitaria contra
las Radiaciones Ionizantes.
ASPECTOS LEGALES DE LOS RADIOFÁRMACOS 263

f) Real Decreto 1132/1990, de 14 de septiembre, por el


que se establecen medidas fundamentales de protección
radiológica de las personas sometidas a exámenes y tra-
tamientos médicos.
Estos Reales Decretos, que se adoptaron como desarrollo de
la Ley del Medicamento, serán modificados en breve plazo
para desarrollar la reciente Ley de garantías y uso racional del
medicamento.

BIBLIOGRAFÍA

1. The rules governing medicinal products in the European Union,


vol. 1: Pharmaceutical Legislation. EudraLex. European Comi-
sión, GD Enterprise and Industry, F2 Unit. Brussels.
2. Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. BOE de 22
de diciembre de 1990.
3. Real Decreto 479/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los
medicamentos radiofármacos de uso humano. BOE de 7 de mayo
de 1993.
4. Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional de los
Medicamentos y Productos Sanitarios. BOE de 27 de julio de
2006.
5. Mallol, J: Radiofarmacia, 2.a ed. Farmacia Hospitalaria, cap. 3.4,
pp. 544-559. SEFH-Glaxo. Madrid, Editorial Médica Internacio-
nal, S. A., 1992.
6. Guidelines on current Good Radiopharmacy Pratice (cGRPP) in
the preparation of raiopharmaceuticals.
EANM Radiopharmacy Committee, 2007.
Apéndices

A.1. DEFINICIONES Y UNIDADES RADIOLÓGICAS

A.1.1. Actividad

La actividad es la cantidad de radiactividad de una muestra


radiactiva en un momento dado; la actividad depende del nú-
mero de átomos radiactivos que se desintegran en cada unidad
de tiempo. La unidad de actividad en el Sistema Internacional
(SI), actualmente vigente, es el becquerelio (Bq); otra unidad
aún empleada es el curio (Ci), con múltiplos y submúltiplos.
El becquerelio es la actividad de una muestra que tiene
una desintegración por segundo, y el curio corresponde a
3,7  1010 desintegraciones por segundo.
La concentración radiactiva es la actividad contenida por
unidad de masa o de volumen.
La actividad específica de un compuesto radiactivo es la
relación entre la actividad del radionúclido y la masa del com-
puesto considerado. Se expresa en unidades de actividad por
masa.
265
266 MANUAL DE RADIOFARMACIA

A.1.2. Exposición
La exposición indica el efecto de la radiación  y los rayos
X sobre el medio, expresándola como la ionización producida
en el aire. La unidad es el culombio por kilogramo (C/kg) y el
roentgen (R).
El roentgen se define como la exposición a la radiación  o
X que al incidir sobre un volumen de aire seco en condiciones
normales ioniza al aire induciendo la formación de una carga
electrostática de cada signo por centímetro cúbico.
La tasa de exposición es la exposición por unidad de tiempo.

A.1.3. Dosis absorbida


La dosis absorbida mide el efecto global de la radiación
sobre la materia. Se define la dosis absorbida como la energía
cedida por la radiación por unidad de masa. Las unidades son el
gray (Gy) y el rad (radiation absorbed dose).
El rad equivale a la absorción de una energía de 100 ergios
por gramo, y el gray es la absorción de 1 julio por kilogramo.
La tasa de dosis absorbida es la dosis absorbida por unidad
de tiempo.

A.1.4. Dosis equivalente


La dosis equivalente mide el efecto biológico de la radia-
ción, para lo que se multiplica la dosis absorbida por un factor
de calidad (Q) que depende de cada tipo de radiación. La uni-
dad de dosis equivalente en el SI es el sievert (Sv); la unidad
clásica de esta magnitud es el rem (roentgen equivalent man).
Un rem es el producto de la dosis absorbida, en rads, por el
factor de calidad, mientras que el Sievert es el producto del fac-
tor Q por la dosis absorbida en grays.
APÉNDICES 267

Factor de calidad Q para distintas radiaciones


Rayos Rayos Partículas Neutrones Neutrones Partículas
X γ β lentos rápidos α
1 1 1 2,5 10 20

La tasa de dosis equivalente es la dosis equivalente por uni-


dad de tiempo.

TABLA DE EQUIVALENCIA DE LAS UNIDADES


RADIOLÓGICAS DEL SISTEMA INTERNACIONAL
(SI) Y OTRAS UNIDADES

Magnitud Unidad (SI) Unidad (no SI) Relación


Actividad Becquerelio (Bq) curio (Ci) 1 Bq  2,7  1011 Ci
1 Ci  3,7  1010 Bq
Exposición C/kg roentgen (R) 1 C/kg  3,879  R
1 R  2,58  104 C/kg
Dosis Gray (Gy) rad 1 Gy  100 rads
absorbida 1 rad 0,01 Gy
Dosis Sievert (Sv) rem 1 Sv 100 rems
equivalente 1 rem 0,01 Sv

A.2. CONVERSIÓN DE UNIDADES DE ACTIVIDAD


DEL SISTEMA INTERNACIONAL (SI)
AL SISTEMA CLÁSICO, Y VICEVERSA

Conversión de bequerelios (Bq) a curios (Ci):


kBq Ci
n MBq  0,027  m mCi
GBq Ci
268 MANUAL DE RADIOFARMACIA

Conversión de curios (Ci) a bequerelios (Bq):


Ci kBq
m mCi  37  n MBq
Ci GBq

A.3. MONOGRAFÍAS DE LA REAL FARMACOPEA


ESPAÑOLA DE PREPARACIONES
RADIOFARMACÉUTICAS (2002)

Monografía Número
Preparaciones radiofarmacéuticas (Monografía general) 0125
Agua (15O), disolución inyectable de 1582
Agua tritiada (3H), disolución inyectable de 0112
Amoniaco (3N), disolución inyectable de 1492
Cianocobalamina (57Co), cápsulas de 0710
Cianocobalamina (57Co), disolución de 0269
Cianocobalamina (58Co), cápsulas de 1505
Cianocobalamina (57Co), disolución de 0270
Cromato (51Cr) de sodio, disolución estéril de 0279
Cromo (51Cr), edetato de, disolución estéril de 0266
Estroncio (85Sr), cloruro de, disolución inyectable de 1475
Fibrinógeno humano yodado (125I) 0604
Fludesoxiglucosa (18F), disolución inyectable de 1325
Fosfato (32P) de sodio, disolución inyectable de 0284
Galio (67Ga), citrato de, disolución inyectable de 0555
Indio (111In), cloruro de, disolución de 1227
Indio (111In), pentetato de, disolución inyectable de 0670
Indio (111In) oxina, disolución inyectable de 1109
Iobenguano (123I), disolución inyectable de 1113
Iobenguano (131I) para uso diagnóstico, disolución inyectable de 1111
Iobenguano (131I) para uso terapéutico, disolución inyectable de 1112
Iodohipurato (123I) de sodio, disolución inyectable de 0564
APÉNDICES 269

Monografía Número
Iodohipurato (131I) de sodio, disolución inyectable de 0282
Yoduro (123I) de sodio, disolución de 0563
Yoduro (125I) de sodio, disolución de 0280
Yoduro (131I) de sodio, cápsulas de, para uso diagnóstico 0938
Yoduro (131I) de sodio, disolución de 0281
Kripton (81mKr), gas para inhalación 1533
L-Metionina (metil[11C], disolución inyectable de 1617
Monóxido de carbono (15O) 1607
Norcolesterol yodado (131I), disolución inyectable de 0939
Oxígeno (15O) 1620
Pertecneciato (99mTc) de sodio no obtenido por fisión,
disolución inyectable de 0283
Pertecneciato (99mTc) de sodio obtenido por fisión, disolución
inyectable de 0124
Talio (201Tl), cloruro de, disolución inyectable de 0571
Tecnecio (99mTc) y albúmina humana, disolución inyectable de 0640
Tecnecio (99mTc) y azufre coloidal, preparación inyectable de 0131
Tecnecio (99mTc) y estaño coloidal, preparación inyectable de 0689
Tecnecio (99mTc) y estaño pirofosfato de, disolución
inyectable de 0129
Tecnecio (99mTc) y etifenina, disolución inyectable de 0585
Tecnecio (99mTc), gluconato de, disolución inyectable de 1047
Tecnecio (99mTc), medronato de, disolución inyectable de 0641
Tecnecio (99mTc), mertiatida de, disolución inyectable de 1372
Tecnecio (99mTc), pentetato de, disolución inyectable de 0642
Tecnecio (99mTc) y succímero, disolución inyectable de 0643
Tecnecio (99mTc) y sulfuro de renio coloidal, preparación
inyectable de 0126
Tecnecio (99mTc), suspensión inyectable de macroagregados
de albúmina y 0296
Tecnecio (99mTc), suspensión inyectable de microesferas
marcadas con 0570
Xenón (133Xe), disolución inyectable de 0133
270 MANUAL DE RADIOFARMACIA

A.4. CARACTERÍSTICAS FÍSICAS DE LOS


RADIONÚCLIDOS EMPLEADOS
EN RADIOFARMACIA
Radionúclido Semiperiodo Emisión Energía característica (KeV)
11
C 20,4 min  960, 511
47
Ca 4,54 d  690 a 1.990
57
Co 270,9 d  122 y 136
58
Co 70,8 d  811
51
Cr 28 d  320
169
Er 9,5 d  340
18
F 110 min  633, 511
59
Fe 44,5 d  81 y 149
67
Ga 3,26 d  93, 185 y 300
123
I 13,2 h  159
125
I 60 d  35
rX 27 a 31
131
I 8,04 d  284, 337 y 365
 334 y 606
111
In 2,8 d  171 y 245 (*)
81m
Kr 13,3 sec  190
99
Mo 66,2 h  454 y 1.232
 181, 740 y 778
13
N 9,96 min  1.198, 511
15
O 2,03 min  1.732, 511
32
P 14,2 d  695
186
Re 3,7 d  980
81
Rb 4,58 h  253 y 446
 511
75
Se 118 d  136 y 265 (*)
153
Sm 46,3 h  640, 710, 810
 103
89
Sr 50,5 d  1.400
99
Tc 2,13  105 a  293
99m
Tc 6h  140
201
Tl 3,05 d  135 y 167
rX 69 a 83
133
Xe 5,3 d  80 y 347
90
Y 64 h  2.250
Abreviaturas y símbolos empleados: a  años; d  días; min  minutos; sec  segundos;
rX  rayos X; (*) indica la posible aparición de fotopicos no característicos debido al efecto de
suma de picos.
APÉNDICES 271

A.5. GLOSARIO DE TÉRMINOS FARMACÉUTICOS


Y DEFINICIONES

Las definiciones de los términos incluidos en el siguiente


glosario están tomadas de la legislación farmacéutica vigente.

Medicamento
Toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinacio-
nes destinadas a su utilización en personas o en los animales,
que se presenta dotada de propiedades para prevenir, diagnos-
ticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o dolencias o para
afectar a funciones corporales o al estado mental. También se
consideran medicamentos las sustancias medicinales o sus com-
binaciones que pueden ser administradas a personas o animales
con cualquiera de estos fines aunque se ofrezcan sin explícita
referencia a ellos.

Sustancia medicinal
Toda materia, cualquiera que sea su origen —humano, ani-
mal, vegetal, químico o de otro tipo— a la que se atribuye una
actividad apropiada para constituir un medicamento.

Forma galénica o forma farmacéutica


La disposición individualizada a la que se adaptan las sus-
tancias medicinales para constituir un medicamento.

Especialidad farmacéutica

El medicamento de composición e información definidas, de


forma farmacéutica y dosificación determinadas, preparado
para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para
su dispensación al público, con denominación, embalaje, enva-
272 MANUAL DE RADIOFARMACIA

se y etiquetado uniformes, al que la Administración del Estado


otorgue autorización sanitaria e inscriba en el registro de espe-
cialidades farmacéuticas.

Fórmula magistral

El medicamento destinado a un paciente individualizado,


preparado por el farmacéutico, o bajo su dirección, para cum-
plimentar expresamente una prescripción facultativa detallada
de las sustancias medicinales que incluye, según las normas
técnicas y científicas del arte farmacéutico, dispensado en su
farmacia o servicio farmacéutico y con la debida información al
usuario.

Fórmula oficinal

Aquel medicamento elaborado y garantizado por un farma-


céutico o bajo su dirección, dispensado en su oficina de farma-
cia o servicio farmacéutico, enumerado y descrito por el For-
mulario Nacional, destinado a su entrega directa a los enfermos
a los que abastece dicha farmacia o servicio farmacéutico.

Radiofármacos

Cualquier producto que cuando esté preparado para su uso


con finalidad terapéutica o diagnóstica contenga uno o más ra-
dionúclidos (isótopos radiactivos).

Equipos reactivos

Cualquier preparado industrial que deba combinarse con el


radionúclido para obtener el radiofármaco final.
APÉNDICES 273

Generadores de radionúclidos
Cualquier sistema que incorpore un radionúclido (radionú-
clido padre) que en su desintegración origine otro radionúclido
(radionúclido hijo) que se utilizará como parte integrante de un
radiofármaco.

Radionúclidos precursores
Todo radionúclido producido industrialmente para el mar-
cado radiactivo de otras sustancias antes de su administración.

Ensayo clínico
Toda evaluación experimental de una sustancia o medica-
mento a través de su aplicación a seres humanos, orientada ha-
cia alguno de los siguientes fines:
a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o re-
coger datos referentes a su absorción, distribución, me-
tabolismo y excreción en el organismo humano.
b) Establecer su eficacia para una indicación terapéutica,
profiláctica o diagnóstica determinada.
c) Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer
su seguridad.
Se considerará siempre evaluación experimental aquel es-
tudio en el que se utilice una sustancia no autorizada como es-
pecialidad farmacéutica o bien se utilice una especialidad far-
macéutica en condiciones de uso distintas de las autorizadas.

Acondicionamiento
a) Acondicionamiento primario: El envase o cualquier otra
forma de acondicionamiento que se encuentre en con-
tacto directo con el medicamento.
274 MANUAL DE RADIOFARMACIA

b) Embalaje exterior: El embalaje que se encuentra en con-


tacto directo con el medicamento. (En general, el mate-
rial de acondicionamiento es el conjunto compuesto por
el envase, embalaje, etiquetas y prospecto de una espe-
cialidad farmacéutica).
Índice analítico

A aspectos legales, 243


abscesos, 195 autoclave, 30, 64
acetona, 69 autólogas, 64, 161
activación neutrónica, 14
actividad B
específica, 27, 63 bazo, 181
total, 26 beta (β), 7
aditivos, 46 bicisato, 139, 198
aerosoles, 189 biodistribución, 67, 79
afinidad, 5 biosíntesis, 35
albúmina bloqueo capilar, 8
radioyodada (SARI), 91, 203 Buena Práctica, 44, 252
serica bovina (BSA), 41
serica humana (HSA), 107, 187 C
alfa (α), 7 cálculo del RIA, 231
alúmina, 21 cámara de positrones, 180
aluminio (Al3+), 26 cambio iónico, 9, 22, 60
alveolos pulmonares, 188 cáncer tiroideo, 210
analgésicos, 170 capa fina, 60
analogía estructural, 10 capilares, 188
angiogammagrafía, 187 captación tiroidea, 200
anticuerpo (RIA), 219 características de los radiofármacos, 4
anticuerpos (radiofármacos), 161, 175, células sanguineas, 161
195, 215 cianocobalamina, 156, 201
antígeno, 218 ciclotrón, 15
aparato digestivo, 195 cloramina T, 39
apirogenicidad, 29, 65 cobalto (57Co, 58Co), 156
articulares, 174 coloides, 116, 119, 183, 194, 199

275
276 MANUAL DE RADIOFARMACIA

columna esófago, 196


húmeda, 22 espectro, 28, 58
seca, 22 estaño (Sn2+), 48
concentración radiactiva, 26, 57 esterilidad, 30, 64
conservación, 11, 35, 41 estómago, 196
contaje, 230 estroncio (89Sr), 172, 212
contraindicaciones, 75 etifenina, 121, 182
control de calidad, 24, 49, 54, 67, 257 exametazima, 136, 198
correlación, 234 exploraciones
cortocicuito (shunt), 187 cardiovasculares, 186
cromatografía, 40, 60, 68 cerebrales, 198
cromazurol, 26 diagnósticas, 2
cromo (51Cr), 157 esplenicas, 183
gammagráficas, 177
D hepatobiliares, 182
degradación, 11, 35, 41 hepatoesplenicas, 181, 182
dialisis, 40 óseas, 192
dianas, 16 pulmonares, 188
difosfonatos, 128 sin imagen, 3
difusión, 9 tiroideas, 191
Directivas, 260
diseño de radiofármacos, 78 F
dispensación, 50 fagocitosis, 8
disponibilidad, 6, 42 Farmacia Nuclear, 250
distribución, 246 Farmacopeas, 247
DMSA, 114, 184 farmacovigilancia, 72, 248
documentación, 257 feocromocitoma, 213
dosimetría, 77 ferrocinetica, 206
dosis fibrinógeno, 101
individuales, 255 filtración
letal 50 (DL50), 66 glomerular, 184
DTPA, 123, 147, 184, 199, 202 por gel, 62
por resina de cambio iónico, 62
E fisión, 15
edetato, 158 fitato, 116
efecto suma, 58, 143, 147 fludesoxiglucosa (FDG), 167, 198
electroforesis, 60 formas farmacéuticas, 53
elución, 21 fósforo (32P), 169, 211, 212
eluido, 22, 103 función renal, 184
emisión radiactiva, 7 ventricular, 187
endotoxinas, 30, 65
ensayos clínicos, 244 G
equipos reactivos, 2, 45 galio (67Ga, 68Ga), 152, 195
erbio (169Er), 174, 212 gamma (γ), 7
eritrocitos, 162, 187 gammacámara, 179
desnaturalizados, 163, 184, 188, 204, gammagrafía, 2, 177
205 gammágrafo, 179
ÍNDICE ANALÍTICO 277

gases radiactivos, 159, 189 leucemia, 211


generador, 2, 17, 18 leucocitos, 164, 195
99
Mo/99mTc, 20 leyes, 262
control, 24 lipiodol, 214
81
Rb/81mKr, 24 locales, 254
glándulas
adrenales, 197
salivales, 196 M
glomérulo, 184 macroagregados (MAA), 108, 110, 190
gluceptato, 126 marcaje, 34, 38, 41
gluconato, 126 in vitro, 34
in vivo, 35
masa eritrocitaria, 204
H matástasis, 212
hapteno, 220 máxima ligazón (MB), 226
hematies mebrofenina, 121, 182
desnaturalizados, 163, 184, 188 mecanismo de acción, 8, 79
marcados, 162, 204 medicamentos, 239
hepatocarcinoma, 214 medio de separación, 223
hígado, 181 medronato, 128, 192
hipertiroidismo, 209 médula osea, 194
HPLC, 61 metabisulfito, 39
hueso, 192 metayodo bencil guanidina (MIBG), 96
metil etil cetona (MEK), 69
I microesferas de albúmina (MEA), 108, 112
IDA, derivados, 121, 182 microscopio, 55
incubación, 48 milimicroesferas de albúmina (MMA),
indio (111In), 51, 146, 150 121, 190
inercia, 5, moderador, 14
inmunorradiometría (IRMA), 225 molibdeno (99Mo), 20, 28
inmunorradioterapia, 175, 215 mucosa gástrica, 195, 197
integración, 10
interacciones medicamentosas, 73
intraarticular, 212 N
intracavitaria, 212 nanocoloides, 121
iobenguano, 96, 186, 197, 213 nefrona, 184
isótopos, 37 normas legales, 259
ITLC, 61, 68 noryodocolesterol, 99, 197
itrio(90Y), 173, 212, 215
O
K operaciones radiofarmacéuticas, 255
kits, 2, 45 órgano diana, 3, 8
kripton (81mKr), 24, 160 ortoyodohipurato, 93, 185, 203
otorrea, 202
L oxidantes, 39
lactancia, 76 oxidronato, 128, 192
LAL, 30, 66 oxinato, 151
278 MANUAL DE RADIOFARMACIA

P representación del RIA, 231


papel cromatográfico, 68 rinorrea, 202
paralelismo, 232 riñón, 184
partículas de albúmina, 54, 108, 121,
188, 190 S
pentetato, 123, 147, 184, 199, 202 samario (153Sm), 170, 212
penteteotrida, 148 secreción tubular, 184
perfusión secuestro celular, 9
cerebral, 198 selenio (75Se), 142
miocárdica, 186 seleniocolesterol, 143, 197
pulmonar, 189 sestamibi, 131, 186
personal, 253 sialadenitis, 89
pertecneciato, 47, 103, 104 síntesis
pH, 25, 56 in vitro, 34
pirofosfato (PYP), 130, 187 in vivo, 35
plaquetas, 165 sistema cardiovascular, 186
policitemia vera, 211 sistema urinario, 184
polioles, 126 succímero, 114, 184
positrones, 165 sustancias radiactivas, 250
precursor, 2 sustitución
preparación extemporánea, 43, 256 electrofílica, 39
proceso activo, 10 nucleofílica, 38
producción
de radionúclidos, 13 T
industrial, 243 talio (201Tl), 154, 186
productos radiofarmaceuticos, 1 tauroselcólico, ácido, 145
pureza tecnecio (99mTc, 99Tc), 20, 41
radionucleidica, 28, 58 hidrolizado, 68, 49
radioquímica, 28, 59, 68 tests
purificación, metodos, 40 de Schilling, 201
in vivo, 3, 199
R tetrofosmin, 140
radicales libres, 11 tiatida, 134, 185
Radiofarmacia, 249 tiroides, 86, 191
radiofármaco, 2, 239 tonicidad, 25, 57
ideal, 4 toxicidad, 66, 79
radioinmunoensayo (RIA), 217, 226 trazador, 33, 221
radiolisis, 11 túbulo renal, 184
radioterapia metabólica, 4, 207 tumores, 145
reacciones adversas, 72 adrenérgicos, 213
reactor nuclear, 13
real decreto, 262 U
recuperación, 234 Unidad de Radiofarmacia, 250
registro sanitario, 241, 245
Reglamentos, 260 V
renio (186Re), 174, 212 validación, 232
renograma, 203 ventilación pulmonar, 189
ÍNDICE ANALÍTICO 279

vida media Y
efectiva, 6, 79 yodinio, 39
eritrocitaria, 205 yodo (123I, 131I), 37, 84
vitamina B12, 156, 201 yodogen, 39
volumen plasmático, 203 yoduro
(123I), 86
X (123I, 131I), 84, 191, 200, 209, 210
xenon (133Xe), 159 (131I), 88

ERRNVPHGLFRVRUJ