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El Residente

REVISIÓN - ENSAYO

Bcl-2: su papel en el ciclo celular,


apoptosis y cáncer
Miguel Ángel Ramírez-García,* Horacio Márquez-González,** Gilberto Barranco-Lampón,***
Javier Enrique López-Aguilar****

RESUMEN. El ciclo celular es un complejo proceso de reproducción que tiene como fin último la obtención
de dos células hijas idénticas. Durante tal proceso, la célula determina puntos de control y restricción a fin
de coordinar y evitar la presencia de errores que originen células biológicamente alteradas. En todas las célu-
las que cumplen un ciclo de vida, su desenlace puede apreciarse en dos escenarios: la necrosis, un evento no
deliberado, accidental y asociado con daño tisular; o la apoptosis, un mecanismo de muerte programada que
precisa energía. Su activación puede ser mediante la unión de ligandos (factor de necrosis tumoral alfa, fas,
interleucina 1) o por medio de proteínas que activan a las caspasas, permitiendo la liberación del citocromo c
al citoplasma. El Bcl-2 (B cell Lymphoma) fue descrito por vez primera en pacientes con linfoma; se trata de
una proteína perteneciente a una familia de proteínas subclasificada en tres grupos de acuerdo con su homo-
logía y su función: proapoptótica o antiapoptótica. La sobrexpresión o silenciamiento de éstas se encuentra
íntimamente relacionada con el desarrollo y la agresividad de las neoplasias, ya que puede ofrecerle a la célu-
la cancerígena atributos de inmortalidad que pueden perpetuar su malignidad y ensombrecer el pronóstico al
presentar poca respuesta terapéutica. En la siguiente revisión exponemos la relación que tienen las familias
de Bcl-2 en el ciclo celular, apoptosis y cáncer.

Palabras claves: Bcl-2, ciclo celular, cáncer, apoptosis.

ABSTRACT. The cell cycle is a complex process of reproduction that has the ultimate goal of obtaining two
identical daughter cells. During this process, the cell determines checkpoints and restrictions to coordinate and
avoid the presence of errors that create biologically altered cells. The outcome of all cells that perform a life
cycle can be seen in two scenarios: necrosis, an unintended, accidental damage and associated tisular event;
or apoptosis, a programmed cell death mechanism, which requires energy. Its activation can take place by the
binding of ligands (tumor necrosis factor, fas interleukin-1) or by activating proteins to caspases, allowing the
release of cytochrome C into the cytoplasm. The Bcl-2 (B cell Lymphoma) was first described in patients with
lymphoma; it is a protein belonging to a family of proteins subclassified into three groups according to their
homology and function: proapoptotic or antiapoptotic. Overexpression or silencing of these is closely related to
the development and aggressiveness of tumors since it can offer the cancerous cell immortality attributes that
can perpetuate its malignancy and obscure its prognosis in presenting little therapeutic response. In the follow-
ing review, we present the relationship of the Bcl-2 family on cell cycle, apoptosis and cancer.

Key words: Bcl-2, cell cycle, cancer, apoptosis.

* Residente de Neurogenética, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía «Dr. Salvador Velasco Suárez».

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** Residente de Cardiopatías Congénitas, Hospital de Cardiología, Centro Médico Nacional «Siglo XXI».
*** Residente de Hematología, Hospital General de México.
**** Oncología Pediátrica, Jefe del Departamento de Oncología Pediátrica, Hospital de Pediatría «Silvestre Frenk Freund» del Centro
Médico Nacional «Siglo XXI».

Correspondencia:
Horacio Márquez González
E-mail: horaciomarquez84@hotmail.com

Recibido: 21 de mayo del 2014. Aceptado con modificaciones: 2 de julio del 2014.

Este artículo puede ser consultado en versión completa en: www.medigraphic.com/elresidente

Septiembre-Diciembre 2014 / Volumen 9, Número 3. p. 84-94


Ramírez-García MA y cols.

El funcionamiento celular comprende una al público. Este sencillo ejemplo puede emular lo
compleja red de interacciones moleculares fi- que sucede en el microcosmos celular y cómo una
namente secuenciadas que ocurren de manera señal emitida de manera errónea o a destiempo
simultánea entre la célula y su microambiente, puede irrumpir la homeostasis celular y favo-
permitiéndole llevar a cabo el metabolismo de recer el desarrollo de un estado alterado en la
sustancias, el mantenimiento de la comunica- regulación del crecimiento y la división celular,
ción célula-célula y el equilibrio de degeneración- predisponiendo a los tejidos a estados morbosos,
regeneración tisular por medio de la división ce- como en el caso del cáncer.
lular, de manera similar a lo que ocurre en un La mayor parte de los tejidos de la economía
concierto de orquesta donde las notas emitidas a corporal tienen una capacidad regenerativa
tempo por un instrumento pueden entonar una para el adecuado mantenimiento de su función;
melodía que, al ser acompañada por otras me- este proceso es posible gracias a la formación de
lodías, permite crear una sinfonía. El director células hijas genética y fenotípicamente idénti-
guía cada sonido liberado por los instrumentos, cas pero funcionalmente independientes, como
sumando o restringiendo la emisión de sonidos resultado de progresivas divisiones. A esta serie
para mantener la sincronía; si ésta es discordan- de procesos se le conoce como ciclo celular, el
te, cuenta con la autoridad de silenciar al emi- cual consta de dos fases principales: la interfase
sor equívoco y, así, evitar que el ruido disguste y la mitosis.1

Proteínas
que inhiben
INK4 p27 p53 p21 p53 p21
el progreso

Cicl
Ckd 4 E2 Ckd 2 A
Proteínas F E2 Ckd 1
que permiten F C Cicl
Ckd 6 Rb
el progreso E B

Célula Crecimiento
Célula Material Célula
genético

Punto 0 Fase G1 Fase S Fase G2

Punto de restricción Punto de control 1 Punto de control 2

• Punto de control G1/S: al final de la G1, si este punto de restricción no se supera, se compromete todo el ciclo celular. La meta final de
este punto es que las cinasas 4 y 6 fosforilen a una proteína llamada Rb (proteína del retinoblastoma) para que libere al factor de transcrip-

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ción E2F y estimule la producción de la cinasa 2 y la ciclina E, que son necesarias para la fase S; entonces, la INK4 (p16) y la CIP (p27)
bloquean a las cinasas y ciclinas evitando la fosforilación del Rb e impidiendo irremediablemente que la célula pase a la fase S.
• Segundo punto de control o control G2/M: participan la cinasa 2 y la ciclina E (activadas en el punto de restricción), que inactivan a la Rb
favoreciendo que la E2F inicie la síntesis de ADN. En este punto, existen proteínas inhibidoras, el factor de transcripción p53 y una CIP, la
p21, que al encontrar errores en el material genético bloquean a la cinasa 2 y ciclina E, deteniendo la replicación.
• Tercer punto de control o control M: el complejo cinasa 1 y ciclina A y B, que se encargan de inducir el ensamble del huso mitótico y
corroborar que los cromosomas se ajusten a éste, así como la condensación del material genético. La p53 y la p21 tienen la autoridad de
inhibir el complejo cdk1-ciclina A, B si existen condiciones poco favorables.

Figura 1. Etapas del periodo de interfase del ciclo celular y proteínas relacionadas.

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Bcl-2: su papel en el ciclo celular, apoptosis y cáncer

Llamaremos «interfase» a todo proceso com- son aproximadamente 10 pertenecientes a cua-


prendido entre una división celular (mitosis) y tro diferentes clases (ciclinas A, B, D y E).
otra. Para su estudio, puede ser subdividida a La activación periódica de complejos CDK-
su vez en otras tres fases (Figura 1). La fase G1 ciclina específicos en cada fase dirige la progre-
(growth 1) inicia tras una precedente mitosis, sión del ciclo celular. Por ejemplo, la síntesis de
en la cual de forma primaria es llevado a cabo ciclina D es estimulada por señalización de fac-
un proceso de supervisión de integridad celular; tores de crecimiento formando complejos activos
una vez que se completa esta evaluación, la cé- con CDK4 y CDK6 tempranamente en G1. El
lula se prepara metabólicamente almacenando principal sustrato de CDK4/6 en su forma activa
energía en forma de ATP (adenosín trifosfato) es la proteína Rb (pRb), la cual lleva su función
y produciendo la maquinaria biomolecular ne- de inhibición de progresión del ciclo al unirse y
cesaria para la entrada a la fase subsecuente. reprimir la actividad del factor de transcripción
La fase S (synthesis) se caracteriza por la re- E2F, en su forma hipofosforilada. Por el contra-
plicación del ADN (ácido desoxirribonucléico), rio, al encontrarse hiperfosforilada por el com-
y la fase G2 otorga un tiempo de organización, plejo CDK4/6-ciclinaD, pRB se disocia de E2F,
mayor almacenamiento de energía en forma de permitiendo la transcripción de diversos genes
biomoléculas y condensación del material gené- necesarios para la entrada a la fase S, incluyen-
tico en forma de cromosomas para preparar a la do las ciclinas protagonistas de la subsecuente
célula antes de la división.2 Previo a que la célu- fase, las ciclinas E; este complejo sistema de res-
la llegue a la fase de división per se, han pasado tricción/progresión del ciclo se denomina «punto
pasos primordiales que aseguran que el conte- de control G1/S».5 La subsiguiente activación
nido celular está en condiciones óptimas para del complejo CDK2-ciclina E dirige la superación
que las células hijas sean totalmente autosufi- y progresión de G1 a S y, para llevar a cabo una
cientes. Esto se logra por medio de un complejo adecuada replicación del genoma durante S, adi-
proceso de regulación integrado por puntos de cionalmente la célula requiere la subsecuente ac-
control estratégicos necesarios para continuar tivación del complejo CDK2-ciclina A.
la secuencia de procesos bioquímicos y definir Como ha podido entenderse, la progresión
si la célula se encuentra en condiciones o no de y superación de cada fase del ciclo requiere la
continuar a la siguiente fase. formación de complejos específicos; de forma
La regulación positiva o favorecedora del ci- similar, la entrada a mitosis requiere la forma-
clo celular es llevada a cabo por la interacción ción del complejo CDK1-ciclina B; sin embargo,
de dos tipos de proteínas:3 las ciclinas y las ci- previo a la formación de este último complejo,
nasas dependientes de ciclina (CDK, por sus si- la célula se encarga de supervisar la adecuada
glas en inglés). Las células humanas contienen replicación del material genético (2n, 4C) y que
múltiples loci que codifican para CDK y ciclinas cuente con la maquinaria biomolecular necesaria
(13 y 25 loci, respectivamente).4 para la entrada a mitosis. Este proceso es conoci-
Las ciclinas son moléculas sintetizadas y de- do como «segundo punto de control o control
gradadas en momentos críticos durante la pro- G2/M». Una vez que se inició la mitosis, duran-
gresión de las distintas fases del ciclo. Sin em- te la etapa de metafase la célula se asegura de
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bargo, sólo un subconjunto de complejos CDK-
ciclina se encuentran directamente involucra-
que los cromosomas se encuentren dispuestos en
el plano ecuatorial, se haya formado adecuada-
dos en dirigir la progresión del ciclo celular. mente el huso mitótico y, de esa manera, se logre
Estas incluyen tres CDK de interfase (CDK2, una adecuada segregación para la formación de
CDK4 y CDK6) y una CDK de mitosis (CDK1, dos células hijas con una dotación equilibrada de
también conocida como proteína 2 de control material genético (2n, 2C).
de la división celular, CDC2), mientras que las Por lo contrario, si la célula no forma ade-
ciclinas participantes en la regulación del ciclo cuadamente el huso acromático, no se continúa

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el proceso, generándose fracaso mitótico; este La apoptosis puede ser mediada por diversas
método de comprobación es conocido como el vías de señalización molecular bajo un estricto
«tercer punto de control o control M». Fi- control regulador, ya que la desregulación de
nalmente, para lograr la formación del huso y tales señalizaciones se asocia al desarrollo de
permitir la salida de mitosis, es necesaria la de- enfermedades autoinmunes y cáncer.9
gradación de las ciclinas tipo B.6 En los mamíferos, la apoptosis puede ser
Adicionalmente, para asegurar un adecua- iniciada por dos diferentes vías:10 una de ellas,
do paso a través de cada una de las fases, los dada por estímulos intrínsecos (promuerte)
complejos CDK-ciclina pueden ser regulados como la activación excesiva de oncogenes, daño
por inhibidores específicos de CDK (CKI, por a DNA o liberación de proteínas efectoras;
sus siglas en inglés), conformados por dos gran- mientras que la otra se da en respuesta a es-
des familias: INK4 (p16, p15, p18 y p19) y KIP tímulos extrínsecos, por ejemplo, la unión de
(p21/WAF1, p27/KIP1 y p57), mientras que otra los ligandos Fas y TNF-α a los receptores de
forma de control es llevada por la degradación superficie como parte de la fase efectora de la
de la ligasa de ubiquitina SFC. respuesta inmune. Empero, estas vías conver-
El paso y superación de cada uno de los pun- gen al actuar sobre la membrana mitocondrial
tos de control sirve a la célula como mecanismo externa.11
de control de calidad biológico, puesto que al Una vez dada la señal hacia muerte, la cé-
detectarse posibles errores la célula puede co- lula será desintegrada por un grupo de pro-
rregir y proseguir con el ciclo, o bien, generar teasas mantenidas en forma de zimógenos,
arresto y optar por el suicidio. Sin duda, esta denominadas caspasas debido a la presencia
capacidad de autorregulación tisular es un cam- de cisteína en su sitio catalítico y su especi-
po fascinante de estudio. ficidad para escindir residuos de aspartato.
En la especie humana, se conocen al menos
APOPTOSIS 11 caspasas; las caspasas 1 y 11 se encuen-
tran involucradas en el procesamiento de ci-
El término «apoptosis» (del griego teosis, caída tocinas, mientras que las caspasas 2, 3, 4, 5,
de las hojas) fue propuesto por Kerr7 desde hace 6, 7, 8, 9 y 10 se asocian con la regulación de
varias décadas para hacer referencia a la muerte la apoptosis.12,13 Este grupo de proteínas com-
celular deliberada. Este proceso se ha mostrado parte similitudes en su secuencia de aminoá-
como un mecanismo indispensable para lograr cidos, estructura y especificidad de sustrato.
una adecuada homeostasis, por ejemplo, la re- Son expresadas como zimógenos (30 a 50 kDa)
gresión de la glándula mamaria tras la lactancia con tres dominios: un dominio N-terminal,
o la involución endometrial en el ciclo ovulatorio; una subunidad larga (20 kDa) y una pequeña
asimismo, durante el desarrollo embrionario, la (10kDa). Su activación requiere procesamien-
muerte programada de agrupados celulares es- to proteolítico entre sus dominios, seguido
culpe las porciones distales de las extremidades; por la asociación entre la subunidad larga y
sin embargo, este proceso también es desenca- pequeña que conforman un heterodímero; al
denado como respuesta frente a eventos como el asociarse dos heterodímeros, forman un tetrá-
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daño irreparable al DNA o la hipoxia. La apop-
tosis –de manera contraria a la necrosis– es
mero con dos sitios catalíticos.14
En el proceso de apoptosis, las caspasas pue-
un mecanismo activo dependiente de energía, den ser estudiadas de acuerdo con su función
genéticamente determinado y sin presencia de efectora (caspasas 3 y 7), las cuales presentan
inflamación, mientras que esta última es un fe- un dominio pequeño y cuya activación es dada
nómeno accidental, no dependiente de energía, por escisión de este último por otras caspasas;
que puede afectar diversos agrupados celulares por otro lado, una función iniciadora (caspasas
y favorecer una reacción inflamatoria.8 8 y 9) en respuesta a señales proapoptóticas.15

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Bcl-2: su papel en el ciclo celular, apoptosis y cáncer

Existen tres mecanismos que activan a las lia incluye moléculas con actividad pro- y antia-
caspasas: poptótica. La mayor parte de los miembros antia-
poptóticos mantienen conservación de la secuen-
• Por activación de otra caspasa: una caspasa cia en sus cuatro dominios, mientras que aquéllas
iniciadora que pueda activar a un grupo de con actividad proapoptótica tienen menor conser-
efectoras; esta estrategia celular es útil para vación del primer segmento α-hélice BH4. Cuando
amplificar e integrar señales proapoptóticas. existe mayor proporción de alguna de estas activi-
• Inducida por proximidad: la caspasa-8 es dades, se determina la susceptibilidad de la célula
iniciadora en la vía de los receptores de la hacia la muerte o la supervivencia.19
muerte; estos complejos aumentan la con- La disposición espacial de estas proteínas, al
centración de zimógeno y cambian al resto parecer también se encuentra influenciada por
de las procaspasas a caspasas activadas. su actividad pro- y antiapoptótica. Aquéllas con
• Por subunidad reguladora: sucede a nivel mi- actividad antiapoptótica se encuentran como
tocondrial mediante tres factores citosólicos:16 proteínas integrales de la membrana mitocon-
– El citocromo c: es una proteína que daña drial externa (MME), y también ha sido posible
el DNA, inactiva cinasas, activa recepto- dilucidar su presencia en membrana del retí-
res de superficie y la caspasa 3. culo endoplásmico (RE) y membrana nuclear,20
– Apaf-1: es una proteína que tiene seme- mientras que diversos miembros con actividad
janzas estructurales con algunas caspa- proapoptótica se encuentran en citosol o en
sas (1, 2 y 9); por lo tanto, actúa como do- asociación al citoesqueleto; una característi-
minio de unión de caspasas. ca relevante de estas últimas es su capacidad
– Procaspasa-9: para su activación es obli- para translocarse y asociarse como proteínas
gatoria del Apaf-1 y el citocromo c; una de membrana, regulando la vía apoptótica mi-
vez que esto sucede, la activación de la tocondrial al controlar la permeabilización de
caspasa 9 produce la activación de las la MME que libera al citocromo c y otros fac-
caspasas 3, 6 y 7 que destruyen las pro- tores apoptóticos hacia el citosol.21 Al parecer,
teínas celulares y membranales. esta asociación a membrana es llevada a cabo al
insertar sus dominios BH1 y BH2 del extremo
Bcl-2 Y LA APOPTOSIS carboxilo terminal en la MME.

El gen de Bcl-2 fue descubierto en células de un Las proteínas de la familia Bcl-2 de forma
linfoma folicular que mostraba una transloca- clásica han sido clasificadas en tres grupos (Fi-
ción entre los cromosomas 14 y 18, t(14;18); en gura 2):
esta aberración cromosómica, el gen Bcl-2 se
fusionaba con el locus de la cadena pesada de • Aquéllas con actividad prosupervivien-
imunoglobulina (IgH), dejando al gen Bcl-2 yux- cia; 22,23 en este grupo se incluyen las pro-
tapuesto bajo el control del promotor de IgH, lo teínas Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, MCL-1, BFL-1,
cual generaba una alteración en el producto BCL-B y A1, cuya función es protección a
funcional, adjudicándose una función prosuper- la célula de diversas alteraciones citotóxi-

mente se creía.17
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vivencia más que proliferativa, como anterior- cas como la radiación gamma y ultravioleta.
Como anteriormente se ha mencionado, su
Desde el descubrimiento de la proteína Bcl-2, efecto antiapoptótico se ejerce dependiendo
se ha integrado una familia creciente de molécu- del número de moléculas que contrarresten
las de acuerdo con su homología al compartir al su actividad.
menos uno de los cuatro dominios denominados • La segunda clase son representadas por
BH (del inglés, Bcl-2 homology domain) y desig- aquéllas con actividad proapoptótica,
nados como BH1, BH2, BH3 y BH4;18 dicha fami- como son24 Bax, Bak, Bid y Bok; tanto Bax,

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Ramírez-García MA y cols.

Pro-apoptóticas Anti-apoptóticas
Familia BH3: Bad, Bid, Bik, Blk, BimL, Familia Bcl-2: Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W MCL,
PUMA, NOX, BMF, HRK Bcl2A1, Bcl-B
Familia Bax/Bak: Bax, Bak, Bok

Fas TNF-α IL-1


Bcl-2
X Caspasa 8 Figura 2.
Bcl-2 Bid Inhibe
Se ejemplifican
Bax/Bad
las maneras de
Casp 9 Apaf CIT C activación de la
Mitocondria apoptosis; cuan-
Apaf CIT C Casp 9 do es mediada
Apoptosis por la familia
bloqueo
Caspasa 3,6,7 Bcl-2, se divide
Lisosoma IL-3 Autolisis en aquéllas con
Radicales libres Casp 1,2
bloqueo actividad proa-
Ca+
RER poptótica (a la
Bcl-W izquierda del dia-
Estrés IP3 r Ca+
Bcl-Xl grama) y aquéllas
Bax/Bak
bloqueo con actividad an-
tiapoptótica (a la
derecha).

Bak y Bok son muy similares a Bcl-2 en se- poptótica, la cual es dada por el uso de uno
cuencia y estructura, ya que comparten los o ambos de dos posibles mecanismos: 1) ac-
motivos BH1, BH2 y BH3. Se dividen en pro- tivación directa mediante la unión a Bax y
teínas efectoras, las cuales comprenden la Bak (tBID, Bim y PUMA), o 2) indirecta-
proteína antagonista asesina de Bcl-2, Bak mente al insertar su dominio BH dentro del
(6p21.2) y la proteína X asociada con Bcl-2, surco hidrofóbico de proteínas Bcl-2 con ac-
Bax (19q13.3-q13.3); después de su activa- tividad antiapoptótica. Por ejemplo, tras un
ción, Bak y Bax se homo-oligomerizan den- estímulo apoptótico, Bax y Bak se translocan
tro de los poros proteolipídicos de la mem- del citosol hacia la MME; una vez ahí, cam-
brana mitocondrial externa para promover bian su conformación insertándose dentro
su permeabilización.25 de la membrana, oligomerizan e inducen la
• Una tercera clase son aquéllas que compar- liberación del citocromo c.28 Bajo condiciones
ten únicamente el motivo BH3 26,27 (del basales, este grupo de proteínas son inacti-
inglés, only-HB3) debido a que sólo mantie- vas o se encuentran en bajos niveles en la
nen homología de este dominio de los cuatro célula.
diferentes motivos BH. Dicho motivo es una • En los últimos tiempos se ha integrado una
región de 10-20 aminoácidos con gran con- cuarta clase de proteínas Bcl-2 que tiene como
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servación entre los diferentes miembros de
la familia y la designación en número fue de
principal característica la falta de actividades
pro- y antiapoptóticas, relacionándose princi-
acuerdo con el orden de su descubrimiento. palmente con funciones fisiológicas a nivel ce-
Al menos ocho miembros se conocen (Bid, lular. Estas funciones no canónicas de la fami-
Bad, Bik, Bim, BMF, HRK, NOXA y PUMA), lia Bcl-2 incluyen la capacidad para alterar la
con un tamaño que oscila entre los 100-200 conformación mitocondrial para la regulación
aminoácidos. Este motivo BH3 es indispen- de autofagia y la modulación de inmunidad in-
sable para llevar a cabo su actividad proa- nata durante infecciones virales.29

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Bcl-2: su papel en el ciclo celular, apoptosis y cáncer

Bcl-2 Y EL CÁNCER to alteraciones en el DNA que ocasionan la su-


presión de subfamilias proapoptóticas, la más
Diariamente, los tejidos de la economía corpo- importante, el complejo Bax y la sincrónica su-
ral se toman la tarea de coordinar de manera presión del p53 (Figura 3), lo que ocasiona que
simultánea el nacimiento de 60 millones de cé- el primer punto de control pase por alto errores
lulas; algunas de ellas llevan a cabo el proceso génicos graves y que no existan proteínas que
de manera exitosa, pero otras arrastran erro- anulen a estas células enfermas.32
res genéticos severos que pueden predisponer La proteína p53 tiene actividad supresora de
la codificación alterada de proteínas. La fami- tumores y tiene un papel central en la regula-
lia de proteínas Bcl-2 es partícipe para que es- ción de la apoptosis, como hemos mencionado
tas clonas alteradas no proliferen y enfermen previamente en la regulación del ciclo celular y
al organismo. Las «propiedades» de Bcl-2 son la senescencia como respuesta a un amplio ran-
tan relevantes y diversas que pueden decidir el go de factores estresores tales como el daño a
desenlace de una célula, ya sea por apoptosis, DNA, activación de oncogenes e hipoxia; el gen
necrosis o autofagia. Sin embargo, dicha capaci- p53 o su producto proteico se ha encontrado in-
dad, si es mal regulada, puede permitir que cé- activado en más del 50% de todos los cánceres.33
lulas alteradas sobrevivan y den origen a estir- Su actividad como supresor tumoral puede es-
pes con dichas características y adicionalmente, tar relacionada a mecanismos independientes
adquieran otras.30 o dependientes de transcripción. La vía depen-
Usualmente, Bcl-2 se mantiene metilado por diente de transcripción se relaciona con la acti-
microRNA (miRNA)31 y la sobrexpresión de esta vación transcripcional de efectores apoptóticos,
proteína antiapoptótica confiere una «inmorta- tales como PUMA, NOXA, Bid, Bax, etcétera,
lidad» a la célula tumoral. mientras que reprime la transcripción de genes
No sólo la actividad de las proteínas antia- antiapoptóticos como Bcl-2 y survivina. Una vía
poptóticas se encuentra alterada, se han descri- independiente de transcripción ha demostrado

Célula TNF- Fas IL-1

DNA DNA

Bloquea Bcl-2↓ Bcl-2↑ Favorece


p53↑ p53↓
secuencialización secuencias erróneas

Mitocondria
Normal

Liberación de citocromo C
www.medigraphic.org.mx Cáncer

Liberación de citocromo C
Caspasas
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Figura 3.

Relación entre el Bcl-2 y el p53


Destrucción celular en la apoptosis y el cáncer.

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Ramírez-García MA y cols.

que p53 puede translocarse a la mitocondria recombinación e hipermutación somática de


mediante la interacción con proteínas de la fa- las regiones variables de sus genes Ig que han
milia Bcl-2, quizá actuando de manera similar sufrido rearreglos. Estas células son probable-
que una proteína BH3; por ejemplo, p53 pude mente blancos de reparación por alteraciones
unirse a BAK en la membrana mitocondrial ex- en el ADN que pueden generar translocaciones
terna, de tal suerte que cataliza a BAK y libera cromosómicas como aquéllas que envuelven
al citocromo c.34 al oncogen C-myc. La expresión descontrola-
A nivel mitocrondrial, existe inactivación da de C-myc es una característica de las neo-
del complejo citocromo C/Apaf-1/procaspasa plasias de células plasmáticas. Por lo tanto, la
9
Estepor las estirpes
documento Bcl-XL
es elaborado y Bcl-W. 35 Por otro
por Medigraphic sobrexpresión de Myc y Bcl-xL bajo el control
lado, el retículo endoplásmico es especialmen- del promotor de IgH (Eμ) conlleva al desarrollo
te sensible a la regulación del calcio citosólico; de plasmocitoma de una manera más rápida.38
en condiciones normales, después de un estrés Bcl-xL también se ha asociado al desarrollo de
celular, se liberan grandes cantidades de cal- resistencia terapéutica en la leucemia mieloide
cio, mismas que atraen radicales libres de oxí- crónica BCR/ABL+.39
geno desembocando en autolisis; Bcl-2 sobrex- La expresión aumentada de Mcl-1 (célula de
presado
Este en neoplasias
documento disminuye
es elaborado por Medigraphic la liberación la leucemia mieloide 1) (1q21.3) se ha relacio-
del calcio a este nivel, haciéndolo impermea- nado con el incremento en el grado de severi-
ble, y a nivel lisosomal señaliza para evitar la dad de los linfomas foliculares.40 También se ha
ruptura de la membrana de este organelo, blo- encontrado aumento en el número de copias de
queando la liberación de peróxidos. Mcl-1 en ciertas neoplasias de pulmón y mama,
Como ya se ha expresado previamente, la relacionándolo como un factor de crecimiento y
vía de apoptosis regulada por Bcl-2 se activa en supervivencia crítico para las células tumorales.
respuesta a un amplio rango de estímulos noci- A1, el análogo murino de Bfl-1 (15q24.3), se
vos, como la ausencia de factores de crecimiento, expresa en un amplio rango de células hemato-
presencia de aberraciones cromosómicas o fár- poyéticas, incluyendo linfocitos B y T, macrófa-
macos quimioterapéuticos, y es comúnmente re- gos, neutrófilos, mastocitos y células dendríti-
lacionada al comportamiento de las neoplasias: cas. El estudio del perfil molecular de los lin-
Bcl-2 (18q21.33) está sobrexpresado en fomas de células B indica que la sobrexpresión
los linfomas B del centro folicular como con- de A1 puede ser característica en ciertas neo-
secuencia de la t(14;18); también se han de- plasias de células B y, por lo tanto, constituir
tectado altos niveles de Bcl-2 en la leucemia un blanco terapéutico; en algunos estudios se
linfocítica crónica, el linfoma difuso de células ha encontrado que la disminución de la expre-
grandes B y el linfoma de células del manto; sión de A1 incrementa la susceptibilidad de los
así mismo, se ha reportado en tumores sólidos linfomas linfoblásticos y de los linfomas difusos
como mama, sistema nervioso central y pul- de células grandes B al anticuerpo monoclonal
món. La función alterada de Bcl-2 en la leuce- anti-CD20, rituximab y a los agentes quimiote-
mia linfocítica crónica y otros tipos de cáncer rapéuticos convencionales.41
se ha atribuido a la hipometilación del pro- La sobrexpresión de Bcl-w (14q11.2-q12) se
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motor de Bcl-2 o, probablemente, a la pérdida
hemi- u homocigótica de los micro RNA 15a y
ha relacionado con la supervivencia, migración
y capacidad de invasión de las células de cáncer
16-1, que lo regulan negativamente.36,37 gástrico.42
Bcl-xL (20q11.21) se ha encontrado so- La vía de la apoptosis regulada por Bcl-2 se
brexpresado en el mieloma múltiple y ha sido activa en respuesta a un amplio rango de estí-
propuesto como promotor de supervivencia de mulos nocivos, como la ausencia de factores de
células B del centro germinal que se someten crecimiento o fármacos quimioterapéuticos. Las
al cambio de clase de inmunoglobulina (Ig), proteínas proapoptóticas BH3-only funcionan

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Bcl-2: su papel en el ciclo celular, apoptosis y cáncer

como sensores moleculares para iniciar la apop- Las tendencias actuales se dirigen a la crea-
tosis en respuesta al estrés celular; su habilidad ción de un mimético que actúe en el dominio
para matar a la célula depende de las proteínas BH3, bloqueando directamente la acción de
Bax y Bak. Se piensa que las proteínas BH3- Bcl-2 y Bcl-Xl; el ABT-737 es un fármaco que
only activan a Bax/Bak de manera directa o in- se está desarrollando y que tiene gran sensibili-
directa, liberándolas de las proteínas de la fa- dad para el bloqueo de esta subfamilia; sin em-
milia Bcl-2 antiapoptóticas; Bax/Bak activadas bargo, no es selectivo e inhibe al complejo Bax/
provocan la permeabilización de la membrana Bak, disminuyendo su potencial para favorecer
mitocondrial externa, lo que provoca la descar- la destrucción de la célula maligna.47
ga de factores proapoptosis (citocromo c, Smac/ El objeto principal es disminuir la resisten-
DIABLO). El citocromo c, junto con la proteína cia de los quimioterapéuticos y disminuir la su-
adaptadora Apaf-1, promueve la activación de pervivencia de la célula neoplásica.
la caspasa 9 que, a su vez, promueve la activa-
ción de las caspasas efectoras y la demolición CONCLUSIONES
celular. Por lo tanto, la alteración de alguno
de los integrantes de la familia de Bcl-2 puede • El ciclo celular es una secuencia ordenada
conllevar a la supervivencia celular anormal y de pasos que llevan con éxito a la división
génesis tumoral.43 celular; durante este proceso, hay puntos de
restricción y control que evalúan las carac-
NUEVAS TERAPIAS CONTRA terísticas intra- y extracelulares para otor-
EL CÁNCER A PARTIR DE Bcl-2 gar una célula sana. Algún error en esta se-
rie sistematizada puede dar como resultado
Una vez explicado el comportamiento del Bcl-2 un evento nocivo que puede perpetuarse.
y su comportamiento con el cáncer, es imperio- • La apoptosis es una manera de destrucción
so determinar su influencia en el tratamiento celular que no afecta a las demás células y
contra el cáncer. Aunque aún no existe en el que tiene dos cascadas, una intrínseca y una
mercado un fármaco que directamente bloquee extrínseca; las caspasas son las proteasas fi-
alguna de las subfamilias, sí existen medica- nales de esta fase.
mentos que tienen influencia sobre ellas, como • La familia de Bcl-2 es una serie de proteínas
es el caso de los glucocorticoides, que tienen con cualidades pro- y antiapoptóticas que
implicaciones directas sobre la activación de la tienen relación directa con el ciclo celular y
transcripción de Bim y PUMA. la apoptosis.
El imatinib, que es un inhibidor de tirosina • El cáncer es una alteración sinérgica en el
cinasa, se utiliza en la leucemia mieloide cróni- ciclo celular y la apoptosis, que origina cé-
ca e inhibe la acción del Bim y Bad.44 lulas enfermas inmortales; en este proceso,
Paclitaxel,45 es un túbulo estabilizador que interactúan alteraciones de Bcl-2.
actúa en los cánceres epiteliales y actúa sobre • En la terapéutica actual del cáncer, se están
el Bim, y el bortezomib46 y la epoxomicina son desarrollando líneas de investigación para
proteosoma-inhibidores y bloquean Bim, NOXA disminuir la resistencia a la quimioterapia en
y PUMA. www.medigraphic.org.mx los cánceres que expresen Bcl-2.
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