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Rev. Fac, Creve. SaLun. Uw. Cauen Vou 3 Not Manzo 2001 7 'ARTICULOS DE REVISION} - APOPTOSIS: uN Nuevo RumsBo PARA LA INVESTIGACION BIOMEDICA SS Myriam Bravo de Insuasty * INTRODUCCION En condiciones normales un promedio diario de 70 millones de células son eliminadas del cuerpo humano; defectos en su erradicacién pueden acumular lesiones genéticas al in- terior de la célula levandola a inestabilidad genémica, inca pacidad para responder aestfmulos de! sistema inmune y a quimioresistencia. En un organismo sano existe un delica~ do equilibrio entre la proliferacién y la muerte celular. La pérdida de este equilibrio estérelacionada con un sinntime- ro de enfermedades como el cancer, procesos degenerativos, estados de autoinmunidad, nefropatias, in- fecciones virales, cl SIDA, ete; ahora conocemos que en la génesis de esas patologias, con frecuencia, el mecanismo que se encuentra alterado, es el de la muerte celular. Hasta hace sélo una década todos los esfuerzos de la co- munidad cientifica estaban orientados a develar los seere- tos del ciclo celular, en tanto que por fata de comprensién, se habia dejado a un lado la investigacién de los mecanis- ‘mos que rigen la muerte celular fisiol6gica, también deno- ‘minada suicidio celular 0 apoptosis, En los aos 80 se em- pieza.atener una idea clara de la importancia de conocer los mecanismos que entrafia este proceso y desde entonces Ia ‘comprension cientificade la regulacidn de la muerte celular répidamente empez6 a avanzar y actualmente constituye el mayor campo de investigacién biomédica + Medica Patéloga, Profesora Asociada, Departamento de Patologia, Facultad de Ciencias de la Sal El término apoptosis fue propuesto por Wyllie y Currie en 1972, para reemplazar el de “necrosis por encogimiento” planteado por Jhon Kerr en 1962. Sin embargo, hace mas de un siglo ya estaba descrito, pues Wirchow en 1858, anota ‘que existe un tipo de muerte celular diferente a la necrosis y To describe con el nombre de “necrobiosis: proceso en el cual la célula se encoge y después se esfuma”, ala fecha el ‘concepto aungue con otro nombre, tiene toda su vigencia, En 1885 Walther Flemming fue el primero que dibujé lo que hoy en dia se reconoce morfoldgicamente como apoptosis ylledio el nombre de “cromatolisis”, Intensas investigaciones han revelado que todas las célu- las animales estn provistas de maquinaria genética que les permite cometer suicidio. Bajo condiciones fisiol6gicas es- peciales, daiio 0 envejecimiento, la célula se sacrifica a si misma a través de apoptosis, Mucho de lo que actualmente se conoce sobre los meca- nnismos genéticos y moleculares de la apotosis es el resulta do del trabajo realizado en un nematodo denominado Caenorhabditis elegans; en este gusano, genes espectti- cos son activados para eliminar 131 células y dejar 959, que son las que constituyen al nematodo adulto. Los estudios _genéticos demostraron una estrecha relacién entre estos genes y los genes humanos que participan en la apoptosis; Universidad del Cauca. 28 ‘en general dicho proceso biolégico es similar en todos los ‘mamiferos. (1,23,4,5,6,7) APOPTOSIS: MUERTE CELULAR PROGRAMADA DEFINICION: La apoptosis es un tipo de muerte celular sgenéticamente programada que permite la desintegracion or- denada de las células después de que han cumplido su fun- cidn biolégica, Es un proceso necesario para mantener la homeostasis de los organismos ya que el balance de la pobla- ign celular no s6lo depende de la proliferacion sino tambien del control dela muerte celular. La apeptosisse activa cuando dlesapatecen las sellales de supervivencia en la célula, meca- rnjsmo util, porque previene la persistencia de células daftadas yy mantiene un nimero constante de células.(1.2,6,8,9) CARACTERISTICAS MORFOLOGICAS DELA APOPTOSIS + Disminucién del volumen de fa célula por contraecién del citoesqueleto + Picnosis: Condensacién y degradacién de la cromatina + Cariorrexis: Fragmentacién del nicleo + Formacién de vesiculas y cuerpos apoptoticos intracitoplasmaticos + Ruptura de la membrana celular que culmina con la liberacién de euerpos apoptsticos. = Cétulas apoptéticas en hepatitis aguda Figura 1 ‘Uno de tos rasgos caracteristicos de la hepatitis viral es Ja muerte celular por apoptosis, ef hepatacito apoptético es pequeto, con citoplasma intensamente eosinofilo, el nicleo puede presentar picnosis,fragmentacién o desaparicién, Rev. Fac. Ciene, Satu, Univ. Cauca Vous No.1 Marzo 2001 PROCESOS FISIOLOGICOS EN LOS QUE PARTICIPA LAAPOPTOSIS: Embriogénesis: Participa en la implantacién, orga- nogénesis, involucién de tejidos. Involucién de érganos hormonodependientes en el adulto: Involucién uterina posparto, involucién de la ‘mama después dela lactancia, descamacién endometrial del ciclo menstrual, atrofia de ovario en la menopausia, ete, Recambio en poblaciones celulares en proliferacién El reemplazo permanente de los epitelios: epidermis, epi- telio respiratorio, intestinal, genitourinario se realiza me- diante apoptosis, PROCESOS PATOLOGICOS ENLOS QUE PARTICIPA LA APOPTOSIS: Pérdida de los mecanismos de control de la muerte celular en tumores. Muerte de PMNN durante un proceso inflamatorio agudo Muerte celular inducida por linfocitos T citotoxieos O. Atrofia de érganos ocasionada por obstruccién de conductos ‘Muerte celular por infecciones virales que inerementan la tasa apoptética, Bjemplos: SIDA, hepatitis viral. 10,11) Bloqueo de mecanismos proapoptéticos. Ejemplos: Herpes virus, virus de papiloma humano. (10) Muerte celular producida por estimulos nocivos a bajas dosis: calor, radiacién, téxicos, farmacos anticancerigenos. Estos agentes a altas dosis causan ‘muerte celular por necrosis, Muerte de células endoteliales y eélulas de miseulo liso vasculares por liberacién de radicales libres de oxigeno. (11) Muerte de células endoteliales por hipoxia. (12) Muerte de células endoteliales en la destruccién del parénquima pulmonar en el enfisema relacionado con consumo de cigarrillo.(13) Muerte celular en enfermedades autoinmunes. En al- gunas enfermedades de éste genero se ha observado tun defecto en un paso de la cascada apoptética, que puede ser generado por sefiales equivocas de Facto- res de crecimiento ode linfocitos T. (4,5) Rey. Fac. Ciene, SALUD. Univ, Cauca Vou 3 “Not Manzo 2001 29 DIFERENCIA ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS Difieren profundamente. La necrosis es un fenémeno pasi- vo no seleetivo; es un insulto “téxico” para la célula, en la que ésta tempranamente presenta ruptura y pérdida de la funcion de la membrana citoplasmitica, con liberacién de ‘enzimas lisosomales las cuales desencadenan localmente tun proceso inflamatorio importante que data indistintamen- te los diversos tipos celulares que se encuentren en el area afectada, La apoptosis es un proceso normal, genéticamente controlado, activo dependiente de energia (ATP) y alta- mente selectivo; existen diferentes mecanismos 0 vias de activacion que actiian sobre grupos celulares especificos. Esto explica que s6lo actie sobre una linea celular determi- nada, sin afectacién de otros tipos de células circundantes. in la apoptosis hay preservacién de Ia integridad de la membrana citoplasmatica hasta las altimas fases, las organelas y los fragmentos nucleares se encuentran total- mente aislados dentro de los cuerpos apoptéticos. Cuando finalmente la membrana citoplasmatica se rompe, éstos son liberados y rapidamente fagocitados, sin el riesgo de esca- pe de los contenidos intracelulares potencialmente dafi- nos para el microambiente que la rodea. (5,6,7,8) ETAPASDELA APOPTOSIS La apoptosis tiene una secuencia de etapas reguladas que llevan a laeliminacion de a célula blanco, Cuadro 1 PRIMERA ETAPA: INDUCCION DE APOPTOSIS Mecanismos Internos Las células tienen la capacidad genética de inducirse suici- dio celular espontineamente por mecanismos no clatamen- te establecidos. Mecanismos Externos Diferentes estimulos pueden generar sefiales inductoras dle apoptosis ya sea a través de proteinas transmembrana 0 por accién directa al interior de la c&lula; este altimo meca- rnismo es utilizado para eliminar células con alteraciones que pueden Hlevar a pérdida del control de proliferacién celular. Los agentes inductores se clasifican en 4 grup 1. Agentes lesivos como radiaciones ionizantes, toxinas, radicales libres. Actian directamente sobre la célula ‘generando sefiales que inducen pérdida del potencial de membrana mitocondrial. (Ver glosario) Proteinas denominadas ligandos de muerte como el Factor de Necrosis Tumoral (ENT), la proteina FAS- ligando y el ligando TRAIL, actian a través de recep- tores transmembrana, (Ver glosario) 3. Hormonas y factores de crecimiento, Su disminucién 0 deprivacién inhiben estimulos proliferativos y favore- cen la apoptosis. Actian a través de receptores trans- membrana. 4. Linfocitos T citot6xicos: Tiene dos mecanismos a tra- vés de receptores transmembrana y por accién directa. G.67.8,14,15) Receptores que participan en la via de sefializacion dela Apoptosis: Los receptores transmembrana (también llamados recepto- res de muerte), que participan en la activacién de progra- mas de muerte celular son: + RENT: Receptor para FNT + CD95 también llamada FAS/Apo 1: Receptor para pro- teina FAS-ligando (3,6,7,8)(Ver Glosario) SEGUNDA ETAPA: ACTIVACION DE SENALES INTRACELULARES. Las senales de apoptosis generadas por los mecanismos de induceién, ya sean internos o externos actdan sobre molécu- las eguladoraso sobre objetivos intracclulares que asu vez, Vigan y activan unas proteasas denominadas caspasas, nor ‘malmente ubicadas en el citoplasma en forma inactiva como proenzimas. Las easpasas tienen un papel critico en la ejecu- cidn del programa de apoptosis. (Ver glosario) Las moléculas reguladoras encargadas de conectar las se- fiales de muerte con el programa de ejecucién tienen la ca- pacidad de interrumpir el proceso o permitir que se produz~ ca la apoptosis. Dichas proteinas son importantes porque determinan la vida o la muerte de grupos celulares implica- dos en procesos biolégicos vitales y pueden influir en la evolucién de las enfermedades. Las moléculas que partici- pan en la segunda etapa son: 1. Proteinas adaptadoras, Son proteinas activadoras de proteasas: a, FADD (Protein FAS Associated Death Domain: Prote‘- na asociada a FAS con dominio letal). También llamada proteina con regién de muerte asociada a FAS. Interviene