You are on page 1of 11

AMIODARON SEBAGAI OBAT ANTI ARITMIA DAN

PENGARUHNYA TERHADAP FUNGSI TIROID

Starry H. Rampengan

Bagian Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah


Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi Manado
Email: starryh_rampengan@yahoo.com

Abstract: Amiodarone is a highly effective anti-arrhythmic agent used in certain arrhythmias


from supraventricular tachycardia to life-threatening ventricular tachycardia. Its use is
associated with numerous side-effects that could deteriorate a patient’s condition. Consequently,
a clinician should consider the risks and benefits of amiodarone before initiating the
treatment.The thyroid gland is one of the organs affected by amiodarone. Amiodarone and its
metabolite desethyl amiodaron induce alterations in thyroid hormone metabolism in the thyroid
gland, peripheral tissues, and probably also in the pituitary gland. These actions result in
elevations of serum T4 and rT3 concentrations, transient increases in TSH concentrations, and
decreases in T3 concentrations. Both hypothyroidism and hyperthyroidism are prone to occur in
patients receiving amiodarone. Amiodarone-induced hypothyroidism (AIH) results from the
inability of the thyroid to escape from the Wolff-Chaikoff effect and is readily managed by
either discontinuation of amiodarone or thyroid hormone replacement. Amiodarone-induced
thyrotoxicosis (AIT) may arise from either iodine-induced excessive thyroid hormone synthesis
(type I, usually with underlying thyroid abnormality), or destructive thyroiditis with release of
preformed hormones (type II, commonly with apparently normal thyroid glands). Therefore,
monitoring of thyroid function should be performed in all amiodarone-treated patients to
facilitate early diagnosis and treatment of amiodarone-induced thyroid dysfunction.
Keywords: amiodarone, thyroid function, side effect, management, monitoring

Abstrak: Amiodaron adalah obat antiaritmia yang cukup efektif dalam menangani beberapa
keadaaan aritmia mulai dari supraventrikuler takikardia sampai takikardia ventrikuler yang
mengancam kehidupan. Namun penggunaan obat ini ternyata menimbulkan efek samping pada
organ lain yang dapat menimbulkan perburukan keadaan pasien. Sehingga, dalam penggunaan
amiodaron, klinisi juga harus menimbang keuntungan dan kerugian yang ditimbulkan oleh obat
ini. Salah satu organ yang dipengaruhi oleh amiodaron adalah kelenjar tiroid. Amiodaron dan
metabolitnya desetil amiodaron memengaruhi hormon tiroid pada kelenjar tiroid, jaringan
perifer, dan mungkin pada pituitari. Aksi amiodaron ini menyebabkan peningkatan T4, rT3 dan
TSH, namun menurunkan kadar T3. Hipotiroidisme dan tirotoksikosis dapat terjadi pada pasien
yang diberi amiodaron. Amiodarone-induced hypothyroidism (AIH) terjadi karena ketidak-
mampuan tiroid melepaskan diri dari efek Wolff Chaikof, dan dapat ditangani dengan
pemberian hormon substitusi T4 atau penghentian amiodaron. Amiodarone-induced
thyrotoxicosis (AIT) terjadi karena sintesis hormon tiroid yang berlebihan yang diinduksi oleh
iodium (tipe I, biasanya sudah mempunyai kelainan tiroid sebelumnya) atau karena tiroiditis
destruktif yang disertai pelepasan hormon tiroid yang telah terbentuk (tipe II, biasanya dengan
kelenjar yang normal). Pemantauan fungsi tiroid seharusnya dilakukan pada semua pasien yang
diberi amiodaron untuk memfasilitasi diagnosis dan terapi yang dini terjadinya disfungsi tiroid
yang diinduksi amiodaron.
Kata kunci: amiodaron, fungsi tiroid, efek samping, penanganan, pemantauan

84
Rampengan: Amiodaron sebagai obat anti aritmia... 85

Amiodaron adalah obat aritmia yang saat ini tatalaksana kelainan tiroid akibat amio-
banyak digunakan pada keadaan aritmia daron.
mulai dari atrial fibrilasi paroksismal sampai
takiaritmia ventrikuler yang mengancam hi-
dup. Potensi dan kegunaan amiodaron su- AMIODARON SEBAGAI OBAT ARIT-
dah diteliti dalam beberapa uji klinis besar. MIA
Hasil studi European Myocardial Infarction Struktur kimia
Amiodarone Trial (EMIAT) dan Canadian
Amiodaron Myocardial Infarction Arrhyt- Amiodaron adalah derivat benzofuran
mia Trial (CAMIAT) menunjukkan bahwa yang mengandung dua atom iodium per
pemberian amiodaron dapat menurunkan ke- molekul. Amiodaron mengandung iodium
matian akibat aritmia dan ventrikular fibril- sebanyak 37% dari beratnya. Sekitar 10%
asi (VF) yang diresusitasi setelah kejadian molekul ini mengalami deiodinasi perhari.
infark jantung. GESICA dan CHF-STAT, Karena mengandung iodium, amiodaron
uji klinis yang meneliti pemberian amio- berpotensi menyebabkan disfungsi tiroid.
daron pada pasien gagal jantung menunjuk- Dosis pemeliharaan sebesar 200-600 mg per
kan bahwa obat ini aman diberikan pada pa- hari melepaskan 6-21 mg iodium bebas per
sien gagal jantung. Dengan berbagai bukti harinya. Beban iodium ini jauh melebihi
dari uji klinis ini, penggunaan amiodaron rekomendasi World Health Organisation
makin meningkat dalam mengatasi arit- (WHO) terhadap asupan optimal iodium per
mia.1,2 hari yaitu 0,15-0,3 mg per hari. Pada pasien
Penggunaan amiodaron ternyata juga yang diberi amiodaron, kadar iodium an-
dikaitkan dengan efek samping yang bisa organik di urin dan plasma ditemukan me-
berakibat fatal. Amiodaron dan metabolit- ningkat 50-100 kali melebihi kebutuhan
nya yang bersifat lipofilik didistribusikan ke iodium harian.5-8
berbagai jaringan. Karena ini, efek samping
amiodaron dapat melibatkan berbagai organ Farmakokinetik
seperti kulit, mata, hati, paru, saraf dan Amiodaron bersifat sangat lipofilik dan
tiroid.1,3 didistribusikan ke berbagai jaringan seperti
Amiodaron mempunyai beberapa efek jaringan adiposa, miokardium, hati dan
terhadap fungsi tiroid bahkan tanpa adanya paru-paru. Sekitar 35-65% obat ini diab-
tirotoksikosis atau hipotiroidisme. Amioda- sorbsi setelah pemberian oral. Waktu beker-
ron dapat meningkatkan kadar tiroksin (T4), janya setelah pemberian oral berlangsung
reverse triiodothyronine (rT3), thyroid sti- lambat dan kadar yang stabil dalam darah
mulating hormone (TSH), dan menurunkan (amiodaronisasi) mungkin belum tercapai
triiodotironin (T3). Walaupun terjadi per- selama beberapa bulan, kecuali bila dosis
ubahan pola hormon tiroid, pasien yang besar diberikan pada awal pemakaian. Bah-
mendapat amiodaron dapat terus berada kan dengan pemberian intravena, efek penuh
dalam keadaan eutiroid. Kelainan tiroid, ba- elektrofisiologisnya lambat tercapai. Saat
ik tirotoksikosis maupun hipotiroidisme, ke- pemberian awal secara intravena amiodaron
duanya dapat menyebabkan perburukan pa- intravena seakan cepat ‘menghilang’ dari
da pasien yang sudah mengalami aritmia plasma karena redistribusi ke jaringan bukan
sehingga penting sekali untuk memonitor karena eliminasi keluar dari tubuh. Karena
fungsi tiroid pada mereka yang mendapat- redistribusi di jaringan ini dibutuhkan load-
kan terapi amiodaron.4-8 ing dose sebelum konsentrasinya stabil
Pengaruh amiodaron terhadap fungsi ti- (steady state) di jaringan. Amiodaron tidak
roid yang meliputi pengaruhnya terhadap diekskresikan melalui ginjal namun melalui
metabolisme dan sintesis hormon tiroid, per- kelenjar lakrimal, kulit, dan traktus biliaris.
ubahan pola hormon tiroid, dan kelainan ti- Sebagian besar (66-75%) dieliminasi mela-
roid yang diinduksi oleh amiodaron, perlu lui empedu dan feses.3,5-7
dipahami dengan baik untuk efisiensi Amiodaron mengalami metabolisme di
86 Jurnal Biomedik, Volume 3, Nomor 2, Juli 2011, hlm. 84-94

hati menjadi metabolit aktif, yaitu desetil sebagai pilihan utama untuk takiaritmia
amiodaron (DEA). Terdapat variasi indivi- ventrikuler.1
dual antara konsentrasi amiodaron dan Amiodaron direkomendasikan untuk
desetil amiodaron yang dihubungkan dengan beberapa keadaan, antara lain: terapi pada
supresi antiaritmik. Kadar terapeutik dalam VT tanpa nadi atau VF yang refrakter ter-
plasma sampai saat ini belum didefinisikan hadap defibrilasi; terapi VT polimorfik atau
dengan pasti, mungkin berkisar antara 1,0- takikardia dengan QRS kompleks yang lebar
2,5 mg/ml dan hampir semuanya (95%) ter- yang tidak diketahui sebabnya; kontrol VT
ikat dengan protein. Kadar yang lebih tinggi dengan hemodinamik stabil apabila kar-
(> 2,5 mg/ml) dihubungkan dengan mening- dioversi tidak berhasil, sangat berguna ter-
katnya toksisitas.5-7 utama bila fungsi ventrikel kiri menurun; se-
Pada analisis jaringan post mortem, di- bagai obat tambahan pada kardioversi supra-
temukan konsentrasi amiodaron yang ber- ventrikular takikardia atau paroksismal
variasi di berbagai jaringan. Konsentrasi supraventrikular takikardi; dapat digunakan
amiodaron intratiroid dan DEA ditemukan untuk terminasi takikardia atrial multifokal
14mg/kg dan 64mg/kg, sedangkan di jaring- atau ektopik dengan fungsi ventrikel kiri
an lain yaitu adiposa sebesar 316 mg/kg dan yang masih baik; dapat digunakan untuk
76 mg/kg , hepar 391 mg/kg dan 2354 kontrol denyut jantung pada atrial fibrilasi
mg/kg. Dalam satu studi, pada 8 pasien sete- atau atrial flutter bila terapi lain tidak efek-
lah pemberian amiodaron jangka panjang tif.8
eliminasi terminal waktu paruh rata-rata
52,6 ± 23,7 hari untuk amiodaron dan 61,2 ± Dosis
31,2 untuk DEA. Di studi lain ditemukan Pada keadaan di mana efek antiaritmia
eliminasi waktu paruh adalah 40 + 10 hari amiodaron dibutuhkan cepat, dosis awal oral
untuk amiodaron dan 57 + 27 hari untuk (loading dose) dapat sebesar 800-1600
DEA. Hasil di atas menjelaskan mengapa mg/hari dalam 3-4 dosis sedangkan secara
setelah penghentian amiodaron obat dan me- intravena dalam satu hari dapat diberikan
tabolitnya tetap ada untuk jangka waktu sampai 1000 mg. Pada keadaan yang lebih
yang lama. 3,7 ringan amiodaron oral diberikan dengan
dosis awal 600 mg per hari. Loading dose
Indikasi ini dapat diberikan selama 7-14 hari sampai
aritmia dapat dikontrol lalu diturunkan lagi
Efek antiaritmia amiodaron merupakan
menjadi 400-800 mg/hari untuk satu sampai
hasil interaksinya dengan sistem konduksi
tiga minggu berikutnya. Besar dosis peme-
jantung. Penggolongan obat antiaritmia di-
liharaan yang diberikan untuk jangka pan-
bagi menjadi empat kelas berdasarkan me-
jang tergantung dari aritmianya; pada atrial
kanisme ionik dan reseptor obat pada proses
flutter atau fibrilasi atrial dosisnya dapat le-
potensial aksi di sistem konduksi jantung.
bih kecil yaitu 100 mg/hari dibandingkan
Amiodaron termasuk golongan III, yaitu o-
dengan 200-400 mg/hari untuk kontrol
bat aritimia yang terutama bekerja di saluran
aritmia ventrikuler.1
K+ sehingga memperpanjang durasi poten-
sial aksi dan interval QT. Mekanisme kerja
amiodaron juga meliputi aktivitas obat arit- Efek samping
mia kelas I, II, dan IV sehingga disebut Penggunaan amiodaron telah dihubung-
sebagai obat aritmia dengan spektrum luas kan dengan beberapa efek samping kardiak
dan cukup efektif digunakan pada berbagai dan non kardiak. Amiodaron dapat menye-
macam aritmia.1 Di antaranya adalah parok- babkan blok pada nodus SA atau AV se-
sismal supraventrikuler aritmia sebagai agen hingga dapat menyebabkan bradikardia be-
pilihan kedua setelah adenosin dan calcium rat dan membutuhkan alat pacu jantung per-
channel blocker nondihidropiridin, sebagai manen. Bradikardia ini jarang terjadi dan
obat kardioversi untuk fibrilasi atrium, dan biasanya terjadi pada pasien dengan dis-
Rampengan: Amiodaron sebagai obat anti aritmia... 87

fungsi nodus SA atau blok AV. Dari satu menormalkan kembali sintesis hormon
meta-analisa, amiodaron hanya dihentikan tiroid. Kemampuan tiroid untuk lepas dari
pada 1,6% pasien karena bradikardia. efek Wolff Chaikoff melindungi seseorang
Pemberian amiodaron juga dapat menyebab- dari kemungkinan hipotiroid yang disebab-
kan Torsade de Pointes, namun dari bebera- kan oleh efek ini.5-7,9
pa studi amiodaron insidens komplikasi ini
cukup rendah (< 0,5%). Insidens komplikasi Efek amiodaron terhadap metabolisme
ini dihubungkan dengan keadaan peman- hormon tiroid
jangan interval QT, hipokalemia atau tok- Di dalam jaringan, amiodaron mempu-
sisitas digitalis.1,2 nyai kemampuan spesifik menghambat de-
Pada organ non kardiak, amiodaron da- iodinasi T4 oleh enzim 5’ monodeiodinasi.
pat menyebabkan fotosensitivitas di kulit,
Perubahan konsentrasi serum dari T4, T3,
deposit mikro di kornea, toksisitas paru, rT3 dan TSH yang disebabkan amiodaron
hepatotoksisitas, neuropati perifer, tirotok- ini bersifat dose-dependent.5,6
sikosis dan hipotiroidisme. Pada dosis yang Amiodaron menghambat aktivitas
besar (> 400mg/hari), pneumonitis dan fi- 5’monodeiodinase tipe I secara kuat dan me-
brosis paru dapat terjadi pada 10-17% pa- nyebabkan penghambatan konversi fraksi-
sien. Efek pada paru ini mungkin tergantung
onal T4 menjadi T3. Menurunnya proses ini
dosis dan jarang sekali terjadi pada dosis < dapat diamati pada hampir semua jaringan,
200 mg/hari. Uji klinis Amiodarone Trials namun paling nyata di kelenjar tiroid dan
Meta-Analysis Investigators melaporkan se- hati. Aksi inhibisi ini menetap selama
banyak 1% pasien yang mendapat kom- beberapa bulan setelah terapi amiodaron,
plikasi ini dengan penggunaan amiodaron sehingga selama periode ini konsentrasi T3
selama satu tahun. Studi ini juga mela- plasma dan jaringan menurun, sedangkan
porkan persentase efek samping lain yaitu konsentrasi T4 meningkat. Perubahan
0,6% untuk toksisitas hati, 0,3% untuk neu- konsentrasi hormon tiroid ini dapat dideteksi
ropati perifer, dan 0,9% untuk tirotoksiko- sekitar dua minggu setelah pemberian
sis. Hipotiroidisme ternyata lebih sering ter- amiodaron.4,5,7
jadi, yaitu sebanyak 6% pasien.2 Amiodaron secara tidak langsung mem-
pengaruhi metabolisme tiroid dengan cara
AMIODARON DAN FUNGSI TIROID menghambat masuknya hormon tiroid ke
dalam sel. Hasil dari studi kinetik menun-
Amiodaron dan metabolitnya DEA jukkan transfer T4 dari plasma ke jaringan
mempengaruhi hormon tiroid pada kelenjar seperti di hati menurun. Hal ini mengurangi
tiroid, jaringan perifer, dan mungkin pada simpanan substrat T4 intrasel sehingga me-
pituitari. Aksi amiodaron ini menyebabkan nurunkan produksi T3. Penurunan selektif
peningkatan T4, rT3 dan TSH, namun me- transport T4 di hati juga ditunjukkan pada
nurunkan kadar T3. Baik hipotiroidisme hepatosit tikus dan gangguan ambilan T3 di-
maupun tirotoksikosis dapat terjadi pada observasi terjadi di sel-sel pituitari.7,9,10
pasien yang diberi amiodaron. Perubahan kadar hormon TSH bukan
hanya disebabkan oleh perubahan kadar hor-
Efek amiodaron terhadap sintesis hor- mon tiroid. Ternyata amiodaron dapat mem-
mon tiroid pengaruhi sintesis dan sekresi TSH langsung
Iodium dalam jumlah besar yang dile- di tingkat pituitari. Amiodaron atau DEA
pas selama metabolisme amiodaron menye- menghambat 5’ monodeiodinase tipe II di
babkan inhibisi adaptif ambilan iodium oleh pituitari. Perubahan TSH ini bahkan dapat
tiroid dan biosintesis hormon tiroid (efek dideteksi pada hari pertama pemberian
Wolff-Chaikoff). Walaupun efek ini jelas amiodaron dengan dosis loading intravena.
terjadi dalam dua minggu pertama terapi, Selama pemakaian jangka panjang dengan
paparan lebih lanjut terhadap iodium akan amiodaron, fluktuasi kadar TSH dapat
88 Jurnal Biomedik, Volume 3, Nomor 2, Juli 2011, hlm. 84-94

terjadi pada pasien dengan klinis eutiroid.7 Pada hewan coba anjing, perubahan sub-
seluler tiroid tidak terdeteksi pada pemberi-
Efek sitotoksik amiodaron terhadap ke- an amiodaron intravena dosis tinggi. Ke-
lenjar tiroid lainan nyata baru terjadi setelah pemberian
injeksi berulang selama satu minggu.7
Chiovato et al. melaporkan efek sito-
toksik amiodaron terhadap sel tiroid, yaitu
terjadinya lisis folikel tiroid manusia, yang Efek amiodaron terhadap autoimunitas
bertambah pada peningkatan konsentrasi kelenjar tiroid
amiodaron (Gambar 2). Studi dengan hewan Efek amiodaron terhadap autoimunitas
coba memperlihatkan amiodaron juga ber- kelenjar tiroid masih dalam perdebatan. Stu-
sifat sitotoksik terhadap sel-sel jaringan lain. di prospektif pada 37 pasien secara random
Data ini menunjukkan bahwa amiodaron diberikan plasebo dan amiodaron. Antibodi
mempunyai efek langsung sitotoksik ter- antitiroid peroksidase dalam serum ditemu-
hadap sel-sel tiroid. DEA yang merupakan kan de novo pada 6 dari 13 (55%) pasien
metabolit utama amiodaron ternyata bersifat yang menerima amiodaron, namun tidak
lebih sitotoksik terhadap sel-sel tiroid.11 pada satupun pasien yang menerima plase-
bo. Autoantibodi yang ditemukan di awal
pemberian amiodaron ini tidak terdeteksi
setelah enam bulan penghentian obat. Fe-
nomena ini mungkin diakibatkan oleh efek
toksik amiodaron yang menyebabkan pele-
pasan autoantigen tiroid dan memicu reaksi
autoimun. Beberapa studi lain menemukan
hasil yang berbeda. Safran et al tidak mene-
mukan peningkatan insiden autoantibodi
antitiroid pada 47 pasien yang menerima
amiodaron. Foresti et al menemukan auto-
antibodi tiroid titer rendah pada 2 dari 23
pasien yang mendapat amiodaron.7

Profil hormon tiroid pada pemberian


amiodaron
Gambar 2. Efek sitotoksik amiodaron terhadap
folikel tiroid manusia. Batang hitam menun- Perubahan metabolisme tiroid yang di-
jukkan sel yang viable; batang putih menunjuk- sebabkan amiodaron seperti yang telah di-
kan sel yang lisis. Sumber: Chiovato et al, deskripsikan sebelumnya menjelaskan bah-
1994.11 wa tes fungsi tiroid pada pasien eutiroid
yang menerima amiodaron mempunyai ki-
saran berbeda dengan pasien eutiroid yang
Pada hewan coba tikus, terdapat per- tidak diberikan amiodaron. Efek akut pem-
ubahan histopatologik sel-sel tiroid yang berian amiodaron terhadap fungsi tiroid pa-
mengindikasikan efek sitotoksik amiodaron. da 24 pasien dengan artimia diteliti selama
Perubahan ini termasuk distorsi yang nyata 10 hari pertama terapi. Kadar TSH diobser-
pada arsitektur tiroid, apoptosis, nekrosis, vasi sejak awal terapi dan didapatkan pe-
badan inklusi, lipofusinogenesis, infiltrasi ningkatan lebih awal secara bermakna se-
makrofag, dan pembengkakan retikulum en- lama studi, dan mencapai nilai 2,7 kali dari
doplasma yang nyata. Kelainan yang serupa nilai basal saat hari kesepuluh. Kadar T3 to-
juga dideteksi pada organ-organ lain, seperti tal menurun progresif mulai dari hari kedua
hati, paru-paru, jantung, kulit, kornea, saraf studi sedangkan rT3 meningkat secara pro-
tepi dan leukosit; nampaknya dihubungkan gresif dan bermakna, paralel dengan ke-
dengan pemberian obat jangka panjang.12 naikan TSH.
Rampengan: Amiodaron sebagai obat anti aritmia... 89

Tabel 1. Profil hormon tiroid pada pasien dalam keadaan eutiroid. 5


Durasi Pengobatan
Parameter (serum) < 3 bulan > 3 bulan
T4 atau T4 bebas   (naik sampai 40% > dari nilai dasar)
T3 atau T3 bebas   atau normal rendah
Reverse T3 (rT3)  
TSH  (sampai 20 mU/l) Normal

Tabel 2. Perbedaan AIT tipe I dan II.7


AIT tipe I AIT tipe II
Abnormalitas tiroid yang + -
sudah ada sebelumnya
Pemeriksaan leher Struma multinoduler atau Normal atau struma
difusa yang kecil
Durasi tirotoksikosis Lama Biasanya sementara
Ambilan radioaktif Normal sampai tinggi Rendah atau absen
Kadar IL-6 serum Normal atau sedikit tinggi Sangat tinggi
Aliran darah parenkim pada + -
Color flow Doppler
*
Perbedaan yang nyata tidak selalu terjadi karena tipe I dan II dapat terjadi
bersamaan

Nilai rT3 mencapai dua kali dari nilai basal baran klinis dan tatalaksana sangat dibutuh-
pada hari ke-10. Hal ini diikuti oleh kan dalam penanganan yang efektif.
peningkatan kadar T4 total dan T4 bebas
yang bermakna, dimulai dari hari keempat Hipotiroidisme yang diinduksi oleh amio-
terapi. Kenaikan ini mungkin ka-rena daron (amiodarone-induced hypothyroid-
stimulasi langsung oleh TSH dan pe- ism, AIH)
nurunan bersihan T4.5-7 AIH disebabkan oleh ketidakmampuan
Setelah 1-4 bulan terapi amiodaron,
tiroid melepaskan diri dari efek Wolff-
kadar serum T4 meningkat, rata-rata 40% di Chaikoff. Biosintesis hormon tiroid tergang-
atas kadar sebelum terapi. Kadar TSH sering
gu karena hambatan persisten pada organi-
kali kembali ke nilai normal setelah pem- fikasi iodium intratiroid, yang dibuktikan o-
berian amiodaron secara kronik (> 3 bulan). leh hasil positif dari tes pelepasan perklorat
Normalisasi kadar TSH serum terjadi saat (perchlorate discharge test) pada pasien
konsentrasi T4 meningkat dan mencukupi AIH. Hal ini mungkin terjadi pada pasien
untuk mengatasi blok produksi T3. Namun yang memang fungsi tiroidnya abnormal
konsentrasi TSH dapat menurun bila terapi (seperti tiroiditis autoimun) sebelum terapi
amiodaron diberikan dalam jangka waktu amiodaron. Autoantibodi tiroid yang positif
yang lebih lama. Efek amiodaron terhadap ditemukan pada 40 % pasien yang meng-
profil hormon tiroid pada pasien eutiroid alami hipotiroid setelah pemberian amio-
dirangkum pada Tabel 1. daron. Hal ini menunjukkan bahwa kelebih-
an beban iodium dapat menyebabkan pe-
nyakit tiroid subklinis bermanifestasi klinis
GANGGUAN FUNGSI TIROID YANG
sebagai kegagalan fungsi tiroid.5-7
DIINDUKSI AMIODARON
Insidens AIH bervariasi namun terjadi
Pemahaman yang cermat mengenai me- lebih sering di area dengan asupan iodum
kanisme terjadinya hipotiroidisme dan tiro- yang cukup. Risiko meningkat pada wanita
toksikosis yang diinduksi amiodaron, gam- dengan rasio wanita : laki-laki 1,5 : 1, dan
90 Jurnal Biomedik, Volume 3, Nomor 2, Juli 2011, hlm. 84-94

risiko relatifnya sebesar 7,9. Insiden juga (contoh: Eropa Tengah) dibandingkan popu-
meningkat pada populasi usia tua. AIH lasi dengan asupan iodium cukup (contoh:
dapat timbul pada pasien dengan tiroid yang Amerika Utara dan Inggris) (Gambar 3).
normal atau yang sudah ada kelainan. Risiko Hipotiroidisme lebih banyak terjadi pada
relatif timbulnya AIH ditemukan 13 kali area dengan asupan iodium cukup seperti di
lebih tinggi pada wanita dengan antibodi Worcester, Amerika Serikat, sedangkan hi-
mikrosomal tiroid atau antibodi tiroglobulin pertiroidisme lebih banyak terjadi di area
yang positif. Risiko relatif timbulnya AIH dengan asupan iodium yang rendah seperti
sebesar 7,3 dengan adanya antibodi anti- di Tuscany, Italia Utara. Namun, salah satu
tiroid. Studi lain menunjukkan terjadinya studi di Belanda yang melibatkan subjek
AIH dengan pemakaian amiodaron jangka eutiroid dalam area di mana asupan iodium
panjang pada 5 dari 7 pasien dengan dinilai cukup, insiden AIT dua kali lebih ba-
antibodi antitiroid yang positif.4-7,13 nyak dari AIH.5,7,14
Risiko timbulnya hipotiroidisme ini ti-
dak tergantung pada dosis amidaron ku-
mulatif atau harian. AIH dapat berlangsung
sementara atau menetap. Kelainan yang me-
netap hampir selalu dihubungkan dengan
kelainan tiroid yang sudah ada sebelumnya.
Lain halnya dengan tirotoksikosis yang da-
pat muncul kapan saja selama terapi atau se-
telah terapi dihentikan, hipotiroidisme bia-
sanya terjadi pada awal terapi dan jarang
terjadi setelah 18 bulan pertama terapi.5-7
Gambaran klinis hipotiroidisme biasa-
nya tidak jelas. Pasien dengan AIH sering
mengeluhkan rasa lelah, letargi, tidak tahan
dingin, dan kulit yang kering. Diagnosis Gambar 3. Prevalensi hipertiroidisme dan
AIH dikonfirmasi dengan peningkatan kon- hipotiroidisme yang diinduksi amiodaron pada
sentrasi TSH (biasanya > 20mU/l) disertai area dengan defisiensi iodium di Tuscany Utara,
kadar T4 bebas yang rendah. Konsentrasi T3 Italia dan di area dengan asupan iodium yang
serum merupakan indikator yang tidak dapat cukup di Worcester, Massachussets, Amerika
diandalkan untuk diagnosis karena pada pa- Serikat. Gambar dikutip dari E. Martino et al.:
sien eutiroid kadarnya bisa rendah, sedang- Ann Intern Med 101:28–34, 1984 (62)
kan pada pasien hipotiroidisme kadar T3
bisa dalam kisaran normal. Walaupun ter-
dapat beban iodium yang besar pada terapi AIT dapat terjadi mendadak, saat awal
amiodaron, umumnya pasien AIH mempu- atau bahkan setelah beberapa tahun terapi
nyai hasil ambilan iodium radioaktif yang amiodaron. Trip et al melaporkan durasi ra-
meningkat.5-7 ta-rata terjadinya AIT adalah 3 tahun setelah
dimulainya terapi amiodaron. Mariotti et al
melaporkan AIT terjadi 21-47 bulan setelah
Tirotoksikosis yang diinduksi oleh amio- terapi amiodaron. Hal ini mungkin terjadi
daron (amiodarone-induced thyrotoxyco- karena amiodaron dan metabolitnya disim-
sis/AIT) pan di dalam jaringan sehingga efeknya
AIT ditemukan pada 2-12% pasien menetap untuk jangka waktu yang lama
yang diberikan amiodaron. Beberapa studi setelah amiodaron dihentikan. Seperti halnya
menununjukkan insiden yang bervariasi, hipotiroidisme, tidak terdapat hubungan
tergantung asupan iodium dalam populasi. antara dosis kumulatif amiodaron dengan
Pada beberapa studi, AIT lebih sering terjadi insiden tirotoksikosis.7
pada populasi dengan diet rendah iodium Pada pasien dengan kelainan tiroid,
Rampengan: Amiodaron sebagai obat anti aritmia... 91

tirotoksikosis mungkin merupakan akibat timbul aritmia supraventrikular seperti taki-


dari kelebihan sintesis hormon tiroid yang kardia atrial atau atrial fibrilasi, maka AIT
diinduksi oleh iodium (AIT tipe I). Pato- perlu dicurigai sebagai penyebabnya. Tim-
genesisnya terkait dengan efek beban bulnya tirotoksikosis seringkali tidak dapat
iodium yang berlebihan pada kelenjar tiroid diprediksi, dapat terjadi mendadak dan
yang abnormal seperti nodul otonom atau eksplosif tanpa temuan biokimia subklinis
penyakit Grave yang laten. Karena perubah- sebelumnya, sehingga sangat penting untuk
an mekanisme autoregulasi intrinsik yang memberikan edukasi mengenai gejala tiro-
mengatur metabolisme iodium di tiroid, toksikosis dan untuk mendapatkan peng-
hipertiroid terjadi pada kelebihan iodium obatan secepatnya. Terjadi peningkatan ka-
pada mereka yang rentan (susceptible). Pada dar T4 serum, dengan TSH serum seringkali
pasien dengan abnormalitas tiroid (struma tertekan bahkan sampai tidak terdeteksi. Ka-
difusa atau noduler, penyakit Grave yang dar serum T3 dapat saja normal atau me-
laten) terjadi peningkatan ambilan iodium ningkat.
radioaktif (radioactive iodium uptake/ RAU) Walaupun pembedaan antara kedua
selama 24 jam lebih tinggi. Pada pemeriksa- bentuk AIT sering tidak mudah, namun hal
an ultrasonografi (USG) dengan color flow ini penting untuk pemberian terapi yang
Doppler, didapatkan gambaran tiroid yang tepat. Studi RAU pada tiroid dapat sangat
hiperfungsi dan hipervaskuler.5-7,14 membantu. Ambilan 24 jam biasanya nor-
Pada pasien dengan fungsi kelenjar mal sampai tinggi pada pasien AIT tipe I,
tiroid normal, tirotoksikosis disebabkan oleh namun rendah pada AIT tipe II. Pengukuran
kerusakan kelenjar sehingga terjadi pelepas- kadar IL-6 juga merupakan indikator, yang
an hormon tiroid yang sudah dibentuk ke di masa depan mungkin bisa digunakan
dalam sirkulasi (AIT tipe II). Studi histo- untuk membedakan kedua tipe AIT. Color
patologik memperlihatkan terjadinya keru- flow Doppler sonography dapat digunakan
sakan folikel, vakuolisasi sitoplasma, dan fi- untuk membedakan AIT tipe I dan tipe II
brosis jaringan tiroid. Temuan interleukin-6 dimana aliran darah parenkim meningkat
(IL-6) yang meningkat bermakna pada pada AIT tipe I dan nihil pada AIT tipe II.5-
7,16
pasien AIT tipe II mendukung penjelasan Tabel 2 merangkum perbedaan AIT tipe
mengenai proses destruktif akibat inflamasi. I dan II.
Pada pasien AIT tipe I kadar IL-6 normal
atau sedikit meningkat.7,15
Tirotoksikosis pada pasien AIT tipe II TATALAKSANA KELAINAN TIROID
biasanya self limiting, dan dapat dijelaskan YANG DIINDUKSI AMIODARON (AIH
dengan efek sitotoksik amiodaron. Saat DAN AIT)
konsentrasi amiodaron melebihi ambang
Tatalaksana AIH
tertentu, kerusakan sel menyebabkan tiro-
toksikosis karena kebocoran hormon ke AIH dapat ditangani dengan cara meng-
aliran darah. Konsentrasi amiodaron intra- hentikan terapi amiodaron atau pemberian
tiroid juga menurun dan terjadi perbaikan subsitusi hormon tiroid. Penghentian amio-
menuju keadaan eutiroid. Kadang-kadang daron mungkin tidak dapat dilakukan karena
hipotiroidisme terjadi akibat destruksi foli- adanya indikasi, terutama dalam penangan-
kel yang berlebihan dan pasien membu- an takiaritmia ventrikular. Alternatif yang
tuhkan substitusi hormon tiroksin.5,7 lebih aman adalah memberikan substitusi
Terjadinya tirotoksikosis dicurigai bila hormon terapi, dimulai dengan 25-50 µg
pasien yang diberi amiodaron mengalami laevothyroxine per hari, dan ditingkatkan
penurunan berat badan tanpa sebab yang dengan interval 4-6 minggu sampai gejala
jelas, berkeringat banyak, tremor, sinus berkurang dan target T4 serum tercapai. Tu-
takikardia atau perburukan aritmia. Namun juan terapi adalah meningkatkan T4 sampai
beberapa pasien mungkin saja tidak batas atas dari kisaran normal, sesuai de-
mengalami gejala klasik tirotoksikosis. Bila ngan gambaran pasien eutiroid yang men-
92 Jurnal Biomedik, Volume 3, Nomor 2, Juli 2011, hlm. 84-94

dapat terapi amiodaron. Penting diperhati- 800 mg/hari). Walaupun dosis dapat ditu-
kan bahwa pada pasien dengan amiodaron runkan pada kebanyakan kasus setelah 6-12
kadar serum TSH nya dapat meningkat ri- minggu, terapi antitiroid jangka panjang di-
ngan walaupun sudah diberi substitusi hor- berikan pada pasien yang tetap memakai
mon tiroid yang cukup. amiodaron. Beberapa peneliti lebih memilih
Pada beberapa studi kecil, terapi de- melanjutkan terapi antitiroid untuk meng-
ngan perklorat menunjukkan bahwa fungsi hambat sintesis hormon daripada menghen-
tiroid kembali normal dengan cepat pada pa- tikan terapi amiodaron.5-7
sien AIH. Obat ini menghambat masuknya Bila tirotoksis berat dan pemberian
iodium ke kelenjar tiroid, sehingga me- tionamid tidak adekuat dalam mengatasi ti-
ngurangi efek inhibisi sintesis yang diaki- rotoksikosis, potasium perklorat dengan do-
batkan kelebihan iodium. Namun karena sis 250 mg setiap 6 jam dapat diberikan un-
toksisitas perklorat dapat terjadi pada pema- tuk kontrol yang efektif. Perklorat secara
kaian jangka panjang atau dengan dosis kompetitif menghambat iodium yang masuk
tinggi (> 1 g/hari), penggunaanya tidak dire- kelenjar tiroid melalui simporter Na+/I-,
komendasikan karena adanya alternatif namun tidak berefek melalui proses iodinasi.
pengobatan AIH yang lebih aman dan efek- Perklorat dikonsentrasikan oleh jaringan
tif yaitu dengan substitusi hormon tiroid.5-7 tiroid dengan cara serupa seperti halnya
Tidak adanya gejala hipotiroidisme atau iodium, namun tidak mengalami metabolis-
antibodi tiroid pada pasien dengan kadar me di kelenjar maupun jaringan. Kombinasi
serum TSH yang meningkat moderat (< 20 potasium perklorat dan metimazole nampak-
mU/l) namun T4 bebas meningkat atau nor- nya efektif pada pasien dengan tirotoksiko-
mal tinggi, merefleksikan perubahan para- sis berat, kemungkinan besar karena perklo-
meter fungsi tiroid yang diinduksi oleh rat menghambat transpor iodium ke dalam
amiodaron atau hipotiroid subklinis. Pada tiroid, sementara metimazole menghambat
kondisi ini pasien belum memerlukan terapi sintesis hormon dalam jaringan tiroid. Per-
substitusi tiroid namun perlu dipantau fungsi klorat harus diturunkan dosisnya (tapering
tiroidnya.5 off) dan dihentikan setelah periode 4-6
minggu, sedangkan metimazol dilanjutkan
sampai keadaan eutiroidisme tercapai. Peng-
Tatalaksana AIT
gunaan jangka panjang perklorat tidak di-
Tidak seperti hipotiroidisme yang re- anjurkan karena dapat menimbulkan efek
latif lebih mudah diobati dengan terapi sub- samping yang berat yaitu anemia aplastik,
titusi, manajemen tirotoksikosis lebih sulit agranulositosis, dan gangguan fungsi ginjal.
dan bisa bervariasi individual. Pasien de- Insidens toksisitas perklorat meningkat bila
ngan tirotoksikosis ringan dan kelenjar ti- dosis lebih dari 1 g/hari.5,17
roid normal atau terdapat struma kecil, per- Dalam salah satu studi kecil, penam-
baikan dapat terjadi cepat setelah peng- bahan litium karbonat (900-1350 mg/hari
hentian amiodaron. Tindakan ini dimung- selama 4-6 minggu) dilaporkan dapat mem-
kinkan bila aritmia jantung tidak mengan- percepat tercapainya keadaan eutiroid pada
cam hidup dan dapat dikendalikan dengan o- pasien dengan tirotoksikosis berat. Belum
bat antiaritmia lainnya. Terapi definitif juga diteliti pemakaian jangka panjang litium bila
diberikan seperti tionamid, dosis tinggi amiodaron terus diberikan pada pasien.7,18
kortikosteroid, perklorat, litium, plasmafare- Pada pasien dengan kelenjar tiroid nor-
sis, dan operasi.5-7 mal (AIT tipe II), tirotoksikosis biasanya
Pada pasien dengan kelenjar tiroid ab- hanya sementara dan membaik apabila
normal dan AIT tipe I yang berat, tionamid amiodaron dihentikan. Kadang-kadang re-
dapat menghambat sintesis hormon tiroid. misi spontan dapat terjadi walaupun pem-
Pada keadaan ini diperlukan dosis tinggi berian amiodaron diteruskan. Tionamid tan-
(sebagai contoh: carbimazole atau metima- pa atau dengan potasium perklorat bukanlah
zole 40-60 mg/hari, atau propiltiourasil 600- terapi yang tepat untuk AIT tipe II yang di-
Rampengan: Amiodaron sebagai obat anti aritmia... 93

sebabkan tiroiditis destruktif. Steroid adalah perlu USG tiroid. Pemeriksaan ini sebaiknya
terapi pilihan pada keadaan ini. Selain mem- dilakukan di awal sebagai data dasar dan
punyai efek anti-iflamasi, steroid juga dapat untuk mendeteksi adanya kelainan tiroid.
menghambat aktivitas enzim 5’deiodinase. Tes fungsi tiroid dievaluasi setelah tiga
Steroid telah digunakan pada pasien AIT de- bulan terapi amiodaron. Pada pasien eu-
ngan dosis yang berbeda (15-80 mg pred- tiroid, tes fungsi tiroid saat evaluasi ini
nison atau 3-6 mg dexametason per hari) dan merupakan nilai rujukan sebagai perban-
dengan durasi berkisar 7-12 minggu. dingan selanjutnya. Dalam follow-up selan-
Rekurensi tirotoksikosis dapat terjadi bila jutnya hanya kadar serum TSH dievaluasi,
terapi steroid dihentikan, sehingga pada ke- sedangkan indeks tiroid lainnya diperiksa
adaan ini pemberian steroid harus dimulai bila hasil TSH abnormal atau bila ada kecu-
lagi. Untuk pasien AIT bentuk campuran rigaan klinis terjadi disfungsi tiroid.5-7 Gam-
(AIT tipe I dan II) kombinasi metimazol, bar 6 memperlihatkan rangkuman algoritme
potasium perklorat, dan steroid mungkin pemantauan fungsi tiroid pada pasien yang
efektif.5-7,19,20 menerima amiodaron.5
Pada beberapa keadaan dimana tidak
ada respon dengan obat-obatan dan terapi
amiodaron harus diteruskan, tiroidektomi
total atau subtotal perlu dipertimbangkan
dalam mengendalikan tirotoksikosis. Setelah
tindakan ini, terapi amiodaron dapat di-
berikan.5-7
Iodium radioaktif biasanya tidak efektif
dalam manajemen pasien AIT karena kon-
sentrasi iodium yang tinggi mengakibatkan
ambilan radioisotop tidak adekuat. Namun
pada pasien dengan struma difusa atau
noduler mungkin saja mempunyai ambilan
iodium radioaktif yang normal atau tinggi;
pada mereka ini terapi ablasi mungkin
berespons. Pada pasien dengan riwayat AIT
dan memerlukan terapi amiodaron lagi
(setelah penghentian terapi ini), ablasi
dengan radioiodium perlu dipertimbangkan
untuk menghindari AIT.
Plasmaferesis telah dicoba dengan hasil
yang baik pada pasien dengan tirotoksikosis
berat dan tidak berespon terhadap medika-
mentasosa. Tujuan tindakan ini untuk meng-
hilangkan kelebihan hormon tiroid. Terapi
ini kadang-kadang berhasil namun efeknya
hanya sementara dan diikuti oleh eksa-
serbasi AIT.5,7 Gambar 6. Algoritme monitor fungsi tiroid
pada pasien yang diberi amiodaron.5
Pemantauan fungsi tiroid pada pasien
yang diberi amiodaron
Sangat penting untuk mengevaluasi pasien SIMPULAN
sebelum dan sesudah terapi dengan Amiodaron bekerja cukup efektif dalam
amiodaron. Evaluasi meliputi pemeriksaan menangani beberapa keadaaan aritmia mulai
fisik kelenjar tiroid, tes fungsi tiroid dan bila dari supraventrikuler takikardia sampai taki-
94 Jurnal Biomedik, Volume 3, Nomor 2, Juli 2011, hlm. 84-94

kardia ventrikuler yang mengancam kehi- 10. de Jong M, Docter R, van der Hoek H,
dupan. Namun perlu diwaspadai terjadinya Krenning E, van der Heide D, Quero
efek samping pada organ lain yang dapat C, et al. Different effects of amiodarone
menimbulkan perburukan keadaan pasien. on transport of T4 and T3 into the
Salah satu organ yang dipengaruhi oleh a- perfused rat liver. Am J Physiol.
1994;266(1):E44-49.
miodaron adalah kelenjar tiroid, dimana da-
11. Chiovato L, Martino E, Tonacchera M,
pat terjadi baik hipotiroidisme maupun tiro- Santini F, Lapi P, Mammoli C, et al.
toksikosis. Pemantauan fungsi tiroid seha- Studies on the in vitro cytotoxic effect of
rusnya dilakukan pada setiap pemberian a- amiodarone. Endocrinology. 1994; 34: 2277-
miodaron untuk memfasilitasi diagnosis dan 82.
terapi yang dini terhadap terjadinya dis- 12. Pitsiavas V, Smerdely P, Li M, Boyages
fungsi tiroid yang diinduksi amiodaron. SC. Amiodarone induces a different
pattern of ultrastructural change in the
thyroid to iodine excess alone in both the
DAFTAR PUSTAKA BB/W rat and the Wistar rat. Eur J
1. DiMarco JP, Gersh BJ, Opie LH. Endocrinol. 1997;137: 89-98.
Antiarrhythmic drugs and strategy. In 13. Trip MD, Wiersinga WM, Plomp TA.
Opie Drug of the Heart (Sixth Edition). Incidence, predictability, and pathogene-
WB Saunders: Philadelphia, 2005; p.236- sis of amiodarone-induced thyrotoxicosis
42. and hypothyroidism. Am J Med
2. Conolly SJ. Evidence-based analysis of 1991;91:507-11.
amiodaron efficacy and safety. 14. Thorne SA, Barnes I, Cullinan P,
Circulation. 1999;100:2025-34. Somerville J. Amiodarone-associated
3. Adams PC, Holt DW, Morley AR, thyroid dysfunction. Risk factors in
Callaghan J, Campbel RW. Amio- adults with congenital heart disease.
darone and its desethyl metabolite: tissue Circulation. 1999;100:149-54.
distribution and morphology changes 15. Bartalena L, Grasso L, Brogioni S,
during long-term therapy. Circulation. Aghini-Lombardi F, Braverman LE,
1985;72:1064-75. Martino E. Serum interleukin-6 in
4. Harjai K, Licata A. Effects of amiodarone thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab.
on thyroid function. Annals of Internal 1994;78:423-7.
Medicine. 1997;126:63-73. 16. Bogazzi F, Bartalena L, Brogioni S,
5. Loh KC. Amiodarone-induced thyroid Mazzeo S, Vitti P, Burelli A, et al.
disordes; a clinical review. Postgrad Med Color flow Doppler sonography rapidly
J. 2000;76:133-40. differentiates type I and type II amio-
6. Newman CM, Price A, Davies, Gray TA. darone-induced thyrotoxicosis. Thyroid.
Amiodarone and the thyroid: a practical 1997;7(4):541-5.
guide to the management of thyroid 17. Wolff J. Perchlorate and the thyroid gland.
dysfunction induced by amiodarone Pharmacological Review. 1998;50:89-
therapy. Heart. 1998;79:121-7. 106.
7. Martino E, Bartalena L, Bogazzi F. The 18. Dickstein G, Shechner C, Adawi F,
effect of amiodarone on the thyroid. Kaplan J, Baron E, Ish-Shalom S.
Endocrine Reviews. 2001;22(2):240-54. Lithium treatment in amiodarone-induced
8. Hazinski MF, Cummins RO, Field JM, thyrotoxicosis. Am J Med.1997;102:454-
editors. Handbook of Emergency 8.
Cardio-vascular Care for Healthcare 19. Osman F, Franklyn J, et al. Succesful
Providers (ACLS). American Heart treatment of amiodarone-induced thyro-
Association. 2000;55. toxicosis. Circulation. 2002;105:1275.
9. Seely EW, Williams GH. The heart in 20. Bogazzi F, Bartalena L, Cosci, et al.
endocrine disorders. In: Braunwald E, Treatment of type II amiodarone-induced
Zipes D, Libby P, editors. Heart Disease: thyrotoxicosis by either iopanoic acid or
A Textbook of Cardiovascular Medicine glucocorticoids: a prospective, randomiz-
(Sixth Edition). Philadelphia: WB ed study. J Clin Endocrinol Metab, May
Saunders Company, 2003; p.2159- 60. 2003, 88(5):1999–2002.