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En la construcción del cerebro, el origen celular importa.

La corteza cerebral, el epicentro del cerebro de las funciones cognitivas de alto nivel,
como la formación de la memoria, la atención, el pensamiento, el lenguaje y la
conciencia, ha fascinado a los neurocientíficos durante siglos.

Los científicos han sabido durante mucho tiempo que este "centro de comando" está
organizado en seis regiones o capas distintas, pero la forma en que surge esta
organización compleja durante el desarrollo ha sido en gran medida un misterio.

Ahora, la investigación dirigida por científicos de la Escuela de Medicina de Harvard


proporciona algunas pistas nuevas y tentadoras sobre el desarrollo de la corteza cerebral
de los mamíferos.

Los experimentos, publicados el 6 de junio en Neuron, se realizaron en ratones. Si se


repite en otros estudios, estos hallazgos podrían cambiar nuestra comprensión de una
variedad de trastornos del desarrollo neurológico.

Los resultados revelan que una gran clave para la compleja organización de la corteza
de los mamíferos es un gen expresado en las células madre neurales durante el
desarrollo temprano, pero no las neuronas en sí. Cuando la función de este gen va mal al
principio del desarrollo, también lo hace la organización del córtex más adelante.

Para comprender mejor la organización de la corteza cerebral, los líderes del estudio
Corey Harwell, profesor asistente de neurobiología en la Escuela de Medicina de
Harvard, y José Manuel Baizabal, investigador en neurobiología en el laboratorio de
Harwell, se centraron en una proteína llamada PRDM16. Investigaciones anteriores
habían demostrado que esta proteína ayuda a mantener la integridad de las células
madre neurales, las células que producen neuronas, y ayuda a su progenie a convertirse
en neuronas a lo largo del desarrollo.

En un conjunto de experimentos iniciales, los investigadores analizaron la actividad del


gen que produce PRDM16 en las cortezas cerebrales de varias especies de mamíferos,
incluidos los humanos. Observaron que el gen está activo en todas las especies, una
conservación que subraya la importancia del gen durante el desarrollo neuronal en
múltiples organismos, dijeron los investigadores. Es importante destacar que este gen
solo está activo en las células madre neurales, pero no está activo en las neuronas que
posteriormente producen.

Para dilucidar el papel del gen en el cerebro, los investigadores crearon modelos
animales en los que se desactivó la actividad del gen. A medida que se desarrollaron los
cerebros de estos animales, sus cortezas crecieron hasta el mismo tamaño que las de los
animales con PRDM16 normalmente activo. Sin embargo, la organización de las
cortezas en animales con PRDM16 inactivo se vio significativamente alterada: las
neuronas ubicadas normalmente en las capas externas no encontraron su camino y
permanecieron "atascadas" en las capas más profundas.

"Este hallazgo sugiere que la migración de células neuronales desde donde 'nacen' en el
cerebro hasta donde finalmente terminan se ve afectada cuando el PRDM16 no está
funcionando", dijo Harwell. "Observamos que las neuronas de los animales cuyos
cerebros carecían de PRDM16 no podían encontrar las posiciones correctas, lo que daba
como resultado una arquitectura cortical inadecuada".

Pero los científicos se preguntaron por qué y cómo la eliminación de PRDM16 causó
una estructura tan desordenada y una maduración neuronal inadecuada. Investigaciones
anteriores ya habían demostrado que esta proteína se adhiere a muchos sitios en todo el
genoma de las células, lo que afecta la expresión de muchos genes al modificar
químicamente la estructura de su ADN sin cambiar la secuencia del ADN en sí. Cuando
los investigadores compararon la actividad de los genes en las células progenitoras
neurales de animales con cerebros deficientes en PRDM16 y aquellos con niveles
normales de proteína, encontraron que la eliminación de PRDM16 afectó a más de
1,000 genes y alteró su capacidad para producir sus proteínas respectivas.

Una mirada aún más cercana, agregó Harwell, mostró que el PRDM16 se adhiere a más
de 30,000 sitios del genoma que se consideran no codificados, lo que significa que no
producen proteínas directamente. Pero estos sitios son críticos porque coordinan la
actividad de los genes que participan en el establecimiento del número y la posición de
las neuronas. Harwell explicó que parece que esa regulación se transmite de progenitor
a progenitor y afecta a las células corriente abajo de aquellas en las que la actividad
PRDM16 está ausente. En otras palabras, solo las neuronas corticales que tienen el
linaje de células madre o pedigrí correctos son capaces de alcanzar su posición final en
la corteza cerebral.

Uno de estos genes directamente regulados por PRDM16, conocido como Pdzrn3,
parece ser un regulador clave de la organización final del cerebro. Los investigadores
demostraron que la eliminación de PRDM16 potenciaba la expresión de Pdzrn3 en
neuronas de nueva producción, lo que reducía la capacidad de estas células para migrar
a las capas externas del cerebro. Cuando los investigadores redujeron el Pdzrn3 a
niveles normales, la migración también volvió a ser normal.

Para asegurarse de que este efecto se derive de la capacidad de PRDM16 para modificar
la estructura del ADN para afectar la expresión genética y no otro efecto de esta
proteína, los investigadores eliminaron solo la sección de esta proteína responsable de
esta función. Luego volvieron a colocar esta proteína en el cerebro de los animales en
los que faltaba su PRDM16 nativo. La proteína mutante fue esencialmente no funcional,
lo que llevó a un desarrollo similar a no tener PRDM16 en absoluto.