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INTOXICACION POR PARACETAMOL

El paracetamol o acetaminofen (n-acetil-para-aminofenol) es un derivado del para


aminofenol al igual que la fenacetina, manteniendo, como ésta, un efecto antipirético y
analgésico, pero sin apenas efecto antiinflamatorio, a diferencia de otros analgésicos
antiinflamatorios no esteroides (AINES). [1]

La acetaminofén se ha convertido en el analgésico y antipirético más utilizado alrededor


del mundo. Se comercializa libremente sin necesidad de prescripción médica. Desde su
introducción al mercado en 1955, forma parte de gran cantidad de formulaciones y tiene
diversas presentaciones. Aunque su ventana terapéutica es bastante amplia, lo que lo
califica como un fármaco seguro, la sobredosis es un evento común y se ha demostrado
que conduce a necrosis hepática que puede ser fatal. Se sospecha que esto se da con mayor
frecuencia con dosis repetidas que con una dosis única y se observa que existen ciertos
factores que predisponen a la injuria en el hepatocito. [2]

Mecanismo de acción y toxicidad

El acetaminofén es un metabolito activo de la fenacetina, analgésico derivado de la


anilina. Comprende efectos analgésicos y antipiréticos, sin embargo, su mecanismo de
acción no esta completamente definido. Presenta una acción antiinflamatoria débil y no
interactúa en la activación de los neutrófilos.

Se absorbe rápidamente en el tracto digestivo y alcanza su concentración máxima en 1 a


2 horas posterior a su administración. Tiene una vida media de 2 horas y se distribuye
uniformemente en los líquidos corporales.

La dosis terapéutica es de 10 a 15 mg/kg por dosis en niños y de 325 a 1000 mg en adultos.


Se administra cada 4-6 horas con una dosis máxima recomendada de 80 mg/kg en niños
y 4 g en adultos.

La dosis tóxica varia en cada individuo y se basa en los niveles basales de glutatión y en
otros factores como: la ingestión crónica de alcohol, el uso concomitante de fármacos
como anticonvulsivantes, drogas antituberculosas, la malnutrición, algunos
polimorfismos genéticos, los ancianos y los niños pequeños son grupos que por lo general,
son mas susceptibles a la sobredosis
Normalmente el 90-93% del paracetamol es conjugado en el hígado a glucorónidos o
sulfatos, que son eliminados en la orina, y cerca del 2% del paracetamol es excretado en
la orina sin cambios.

Aproximadamente el 3-8% del paracetamol es metabolizado en el hígado por el complejo


enzimático citocromo P450, por procesos de oxidación, esta ruta metabólica crea un
metabolito reactivo tóxico, N-acetil, para-benzoquinona imina (NAPQI), el cual es
rápidamente ligado al glutatión y desintoxicado.

Cuando los niveles de glutatión caen por debajo del 30% de lo normal o hay un exceso
de NAPQI que supera el sistema de desintoxicación, el NAPQI libre se adhiere a las
membranas celulares de los hepatocitos generando la muerte celular y la consecuencia
necrosis hepática. También puede generar una falla renal aguda por la producción de este
metabolito toxico en el riñón.

La intoxicación suele ocurrir dentro de distintos contextos:

En adultos:

 Ingestión intencionada aguda en grandes dosis con fines suicidas.

En niños:

 INGESTIÓN ACCIDENTAL.
 Cálculo erróneo de la dosis.
 Excesiva medicación por parte de los padres.
 Uso de fórmulas de adultos para niños.
 Errores en el reconocimiento de las distintas formas de presentación del fármaco
(solución ≠gotas).

Cuando las dosis superan la capacidad de detoxificación hepática, queda abierta la puerta
a la producción de metabolitos altamente tóxicos, que pueden desencadenar rápidamente
una necrosis hepatocelular letal. Diferentes estudios retrospectivos sugieren que la dosis
aguda hepatotóxica sería superior a 250 mg/Kg de peso, habiéndose descrito lesión
hepática tras la ingestión crónica de 5 gr/día durante varios días. A los fines de la decisión
terapéutica, se prefiere aceptar una dosis umbral menor.
Con criterio precautorio, se considera dosis tóxica aguda capaz de producir daño hepático:

140 mg/kg en niños 7,5 a 10 gr en adultos. El paracetamol puede administrarse a razón


de 325 a 650 mg/dosis cada 4-6 horas, hasta llegar a la dosis máxima de 4 gramos por día
en caso de dolor o fiebre en adultos; y en niños: 10 mg/kg/dosis cada 4-6 h, dosis máxima:
2,6 gramos por día, destacándose para todos los casos, que el período de tratamiento no
debe superar los 3 a 5 días.

En 1966 Davidson, en Inglaterra, describe el primer caso de lesión hepática vinculado a


ingesta de paracetamol, pero recién a partir de 1975 comienzan las comunicaciones de
grandes series de pacientes. [3]

Manifestaciones clínicas

El diagnóstico precoz de la intoxicación por paracetamol es vital, pero frecuentemente se


ve dificultado por el retraso en la aparición de los primeros síntomas de enfermedad (a
veces hasta 48 horas), hecho que demora la consulta y eleva significativamente la
morbimortalidad

Estadio I:

Es generalmente un periodo latente. Se considera


entre las 0 y 24 horas tras la ingestión. Los
enfermos suelen encontrarse completamente
asintomáticos, pero también es habitual la
aparición de náuseas, vómitos y malestar general,
que pueden acompañarse de palidez y sudoración.
No existe, de todas formas, correlación alguna
entre la aparición de síntomas menores en un
principio y el desarrollo posterior de una mayor o
menor lesión hepática, sino más bien parece un
proceso idiosincrásico.

Estadio II:

Entre las 24 y 48 horas post-ingestión. Suponen el comienzo de la Hepatotoxicidad, son


típicos de hepatitis e incluyen dolor en hipocondrio derecho, náuseas, cansancio y
malestar general. En la exploración física a menudo se palpa Hepatomegalia. La elevación
de las transaminasas comienza entre las 24 y 36 horas, pero en algunos casos puede
ocurrir a las 16 horas o antes. En los estudios de laboratorio la bilirrubina y el tiempo de
protrombina son normales o se encuentran ligeramente elevados.

Estadio III:

Es la fase de mayor lesión hepática. Comprende el tiempo transcurrido entre las 48 y 96


horas tras la ingesta. Los marcadores de fallo hepático se hacen más evidentes. Sin
embargo, cuando el tratamiento ha sido exitoso el pico de transaminasas puede ocurrir
antes. El fallecimiento ocurre de tres a siete días tras la ingestión y se produce por
alteraciones metabólicas intratables, complicaciones secundarias como edema cerebral y
arritmias, o hemorragia por coagulopatía, a lo que se puede sumar fracaso renal agudo.
El fracaso renal anúrico u oligúrico suele deberse a necrosis tubular aguda y con
frecuencia se acompaña de dolor en flancos. Aunque el fallo renal sea severo, éste
también es casi siempre reversible.

Estadio IV

Comprende el periodo entre el cuarto día y las 2 semanas. La recuperación es a menudo


completa en 5-6 días en pacientes poco afectados, pero si la toxicidad ha sido importante,
la recuperación se prolonga dos semanas o más. El hígado se regenera, si suficientes
hepatocitos permanecen viables y el paciente sobrevive. Existen, sin embargo, pacientes
en los cuales persisten de forma crónica algunas alteraciones hepáticas.

Clínica atípica

Existen otros tipos de toxicidad, mucho menos frecuentes y/o banales, cuyo mecanismo
de producción es desconocido en la mayoría de los casos e incluso es dudoso que puedan
estar relacionados con la toxicidad directa que pueda producir el acetaminofeno. Éstas
son las formas atípicas:

 Reacciones de hipersensibilidad: urticaria u otros tipos de erupción cutánea. El


angioedema, edema laríngeo o la broncoconstricción son extremadamente raros.
 La hepatotoxicidad no dosis-dependiente (idiosincrasia) ha sido descrita en dos
ocasiones en la literatura médica.
 La insuficiencia renal crónica asociada a altas dosis del fármaco es cuestionable.
 También raro, el fracaso renal agudo tras una sobredosis del fármaco sin aparecer
fracaso hepático, aunque suele recuperarse en pocas semanas.
 Pancreatitis, incluso necrohemorrágica.
 Daño cardíaco: Necrosis miocárdica difusa, en casos fatales. Arritmias.
Miocardiopatías. Anormalidades en el ECG.
 Coma no hepático *.
 Acidosis metabólica *.
 Fallo multisistémico (Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica).
 Metahemoglobinemia.
 Anemia hemolítica.

Diagnóstico Diferencial:

En ausencia de información sobre el origen de la intoxicación, el único sistema de


averiguar la etiología del accidente tóxico es la determinación, cualitativa en orina y
posteriormente cuantitativa en plasma, de paracetamol. Recordemos que durante las
primeras 24 horas la clínica está ausente o es absolutamente inespecífica, por lo que no
será orientativa para hacer un diagnóstico etiológico del origen del accidente tóxico. [4]
Hepatitis virales u otras hepatitis tóxicas

Tratamiento

Si la atención es realizada en las primeras 2 horas de la ingestión, es de rigor proceder


con las medidas de rescate gastrointestinal convencionales: - Lavado Gástrico (produce
un descenso medio del 39% de la concentración de paracetamol en plasma) y - Carbón
Activado (reduce una media de 52% la curva de concentración de paracetamol,
administrado dentro de la primera hora post ingesta). - El uso de carbón activado seriado
cada 4 horas se decidirá en función de la disponibilidad del antídoto (NAC) para uso
parenteral. Si la NAC se puede administrar por vía parenteral, el CA se mantendrá no
menos de 48 horas (por tener el paracetamol circuito entero-hepático).

Queda totalmente contraindicado cuando la NAC es administrada por vía oral. Con el
carbón activado seriado se indicará una dosis de catártico al día. Junto a las acciones de
rescate se aplicarán las medidas de soporte vital, basadas en la protección de vía aérea,
control de la mecánica ventilatoria, aporte de oxígeno y apoyo hemodinámico.

Además de mantener un buen balance hidroelectrolítico, administrar plasma fresco si el


tiempo de protrombina se prolonga, y suministrar soluciones glucosadas ante la
confirmación de hipoglucemia. Todo enfermo debe ser ingresado a la unidad de cuidados
intensivos ante la confirmación de toxicidad hepática, a fin de permanecer
cuidadosamente monitoreado, manteniendo bajo estricta vigilancia la evolución de
funciones hepática y renal. En todo momento se evitará el uso fármacos potencialmente
hepatotóxicos.

Antídoto

Desde hace más de 20 años se utiliza la N-acetilcisteína (NAC) como antídoto específico
que ha mejorado la supervivencia de los intoxicados por paracetamol. Ya en 1974 algunos
artículos apuntaban que esta sustancia es regeneradora del glutatión (donante de grupos
sulfhidrilos), debiendo ser indicada por vía oral o I.V. dentro de las primeras 8 horas tras
la ingestión. El plazo puede prolongarse hasta las primeras 24 horas, si bien el riesgo de
desarrollar una lesión hepática irreversible aumenta a medida que se retrasa el comienzo
del tratamiento. Como alternativa, otro medicamento útil es la metionina, Ante la
imposibilidad de medir la concentración plasmática dentro de las primeras 4-8 horas, se
recomienda empezar con la NAC si el paciente ha ingerido más de 7,5 gr (adultos) o 140
mg/kg (niños).

Calcule el tiempo transcurrido desde la ingesta para no perder tiempo con las medidas de
rescate que interfieren con la administración del antídoto. Sólo se requerirá un dosaje de
paracetamol plasmático entre las 4 y las 12 horas tras la ingesta y no será necesario
solicitar un nuevo control de laboratorio, ya que la decisión terapéutica se guía por el
nivel inicial obtenido. El paciente que precisa tratamiento con NAC, deberá ser internado
y recibir sistemáticamente hidratación parenteral, cimetidina y vitamina K1 (que permite
valorar mejor un descenso del tiempo de protrombina). N-acetil-citeína * Vía oral:
adquiere mejor concentración hepática que en forma parenteral, a razón de 140 mg/Kg
como primera dosis, seguido de 70 mg/Kg cada 4 horas hasta completar 17 dosis (72
horas de tratamiento o 1330 mg/Kg). Si hay vómitos abundantes, es obligada la
administración por vía IV. * Vía intravenosa (IV): 150 mg/kg en 200 ml de glucosa al 5%
a pasar en 15 min., luego 50 mg/kg en 500 ml de glucosa al 5% a pasar en 4 horas, y
finalmente 100 mg/kg en 1000 ml de glucosa el 5% a pasar en 16 horas. (20 horas y 15
minutos ó 300 mg/Kg). Retrasar la administración de NAC después de la intoxicación
por paracetamol aumenta significativamente el riesgo de mortalidad

Las reacciones adversas al tratamiento con NAC suelen ser frecuentes, pero raramente
serias, caracterizadas por vómitos, diarreas y cefaleas. Hay que tener presente la
eventualidad de una reacción anafiláctica a la NAC. Metionina Al igual que la NAC,
actúa como donante de grupos sulfhidrilos. Se utiliza por vía oral y la dosis es de 200
mg/kg/día cada 4 horas hasta un total de 4 dosis. En adultos se calcula 2,5 gr cada 4 horas.
Trasplante hepático

Esta posibilidad terapéutica, a considerar en los pacientes más graves, es controvertida,


ya que no hay publicaciones que demuestren acabadamente una mejoría en la
supervivencia de pacientes con fallo hepático fulminante. Las indicaciones de trasplante
hepático son cuatro:

 pH menor a 7,30;
 Tiempo de Protombina mayor de 100 segundos;
 Creatinina sérica mayor de 3 mg/dL (300 μg/L)
 Encefalopatía hepática grado III o mayor.

Las contraindicaciones son el edema cerebral con hipertensión endocraneal (> 25 mmHg),
fallo hemodinámico con shock refractario al tratamiento, sepsis y pancreatitis. Además
existiría una contraindicación psiquiátrica en enfermos con antecedentes de tentativas de
suicidio repetidas. Casos Especiales Si el paciente tiene diagnóstico tardío de hepatitis
tóxica por paracetamol, igualmente inicie y continúe con toda la pauta de NAC, por tarde
o inútil que parezca. Ante la presencia de daño hepático severo está indicada la
Hemodiálisis ó Hemoperfusión con Carbón Activado.

Bibliografía

[1] Secretaria del estado de Veracruz, «Guía de diagnóstico y tratamiento de


intoxicacion por paracetamol,» CITVER, p. 7, 2018.

[2] M. P. V. Castro, «INTOXICACIÓN POR ACETAMINOFÉN EN ADULTO,»


SCIELO, vol. 33, nº 1, p. 7, 2016.

[3] S. Saracco, «Intoxicación por Paracetamol – Diagnóstico y tratamiento,»


Asociacion de toxicologia Argentina, p. 7, 2016.

[4] F. J. M. G. DUEÑAS LAITA, «Manejo de la intoxicación aguda por paracetamol,»


SCCALP, vol. 31, pp. 19-27, 1990.