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“Model Farmacocin6tico Flujo-Dependiente.

Aplicación Clínica a la
Digoxina”

La Farmacocinética ha permitido describir la absorción y disposición de


los medicamentos en los organisnios vivos, analizando la evolución
temporal de las concentraciones de fármaco en diferentes fluidos
biológicos. Para su interpretación se ha valido de modelos
compartimentales, los cuales pueden agruparse en Clásicos y
Fisiológicos. Los modelos Clásicos fueron y son los 1os más
comúnmente utilizados, en donde cada compartimiento no tiene correlato
anatómico sino que refiere a un conjunto de órganos o partes de órganos
que equilibran en forma simultánea sus concentraciones.15
En este artículo se propondrá un modelo intermedio entre Clásico y
Flsiológico, que permita estudiar la farmacocinética de los medicamentos
teniendo en cuenta las variaciones fisiológicas y fisiopatológicas del
paciente (modelo SIMULFIS: simulador fisiológico).

El modelo esquematizado, es uno de los más sencillos que se pueden


formular según esta concepción de flujos sanguíneos, pero a su vez
permite una buena adaptación a situaciones multicompartimentales
clásicas. La complejidad del modelo SIMULFIS puede aumentar acorde
al objetivo que persiga el investigador. Nótese que no interesa por el
momento investigar la distribución tisular del fármaco en órganos tales
como intestino, hígado o riñón. El modelo propuesto se adapta bien a
situaciones operativas de un estudio farmacocinético, en donde las
muestras sanguíneas pueden ser tomadas de una vena alejada del sitio de
acción (compartimiento 91, o de la arteria (compartimiento 5), de la vena
(compartimiento 6) y del sitio de acción (compartimiento 7).
La administración puede ser parenteral, ya sea intravenosa por bolus
(compartimiento 12), ya sea perfusión intravenosa con cinética de orden
cero (compartimiento 12), ya sea intramuscular, percutánea, sublingual o
rectal con velocidad de absorción de primer orden (compartimiento 12),
ya sea intraarterial (compartimientos 5, 8 u 11).
Los valores de volúmenes compartirnentales y constantes de velocidad,
no necesitan ser obtenidos de experiencias in vitro, in situ o ex vivo. Es
necesario contar con un estudio farinacocinético realizado en el hombre,
por ejemplo, e interpretado de acuerdo al modelo farmacocinético
Clásico. A partir de las microconstantes del modelo Clásico y
consideraciones fisiológicas de flujos sanguíneos, se adaptan las
constantes al modelo SIMULFIS. Como ejemplo trabajaremos sobre una
experiencia clínica efectuada en nuestro laboratorio, que consistió en la
administración oral de 0,75 mg de Digoxina a un voluntario sano. Se
procesaron datos de concentraciones plasmáticas de Digoxina durante 30
horas de monitoreo seriado. El análisis farmacocinético compartimental
clásico produjo las siguientes microconstantes: fracción de dosis
biodisponible asignada de 0,85; volumen de Compartimiento Central de
70000 mL (Vc); constante de velocidad de absorción de 5 11-1 (k12);
constante de velocidad de transferencia Central-Periférico de 0,59 h-1
(k21); constante de velocidad de transferencia Periférico-Central de 0,22
h-1 (k21); constante de velocidad de eliminación de 0,20 h-1 (k,J. La
constante de velocidad de eliminación se descompuso en hepática de 0,04
h-1 (k10hepática) y renal de 0,16 h-1 (k10 renal), según información
bibliográfica.

INTERACCIONES FISIOLOGICAS SIMULADAS PARA LA DIGOXINA


Reduccidn del flujo sanguíneo esplácnico-renal (caso 1) Con esta
simulación se pretende estudiar la afectación del perfil plasmático de
Digoxina cuando se reduce a la mitad el flujo esplácnico-renal, dirigiendo
la sangre a las zonas 1, 2 y 3 del modelo SIMULFIS

INTERACCIONES FARMACOCINETICAS SIMULADAS PARA LA


DIGOXINA

Lejos de haber agotado las posibilidades del modelo SIMULFIS para


analizar las variaciones fisiológicas de un individuo con relación a la
Digoxina, máximo teniendo en cuenta que las mismas se producen
espontáneamente y/o periódicamente a lo largo del día, analizaremos
algunas interacciones desde el punto de vista farmacocinético.

Alteración de la biodisponibilidad. Es conocida la interacción de los


antiácidos, algunos alimentos y los laxantes sobre la biodisponibilidad de
la Digoxina . También ha merecido publicaciones la variable
biodisponibilidad de la Digoxina, condicionada por la Forma
Farmacéutica y la cinética de disolución del fármaco. Investigaciones de
nuestro grupo de trabajo han permitido identificar alteraciones en la
cinética de disolución de comprimidos de Digoxina cuando están
presentes antiácidos a base de Hidróxidos de Aluminio y Magnesio, o
leche, o fibras evacuantes intestinales. Modificando racionalmente las
constantes de absorción y/o eliminación desde la luz intestinal del modelo
SIMULFIS, se han simulado las consecuencias clínicamente
demostradas.

CONCLUSIONES
El inodelo SIMULFIS, que interpreta el análisis farmacocinético de los
modelos Clásicos a través de los flujos sanguíneos, es una herramienta de
investigación de potenciales derivaciones en su aplicación clínica. Las
interacciones medicamentosas que afectan la distribución de los flujos
sanguíneos, es un área de aplicación inmediata. La acción
farrnacodinámica de la Digoxina sobre el sistema simpático, tanto a nivel
periférico corno central, puede autoinducir una redistribución que afecte
su disposición en el organismo. En tal sentido la velocidad de absorción
condicionada por la Forma Farmacéutica, puede afectar la
biodisponibilidad en el tejido cardíaco. Este es un aspecto que nuestro
grupo intenta delucidar para la Digoxina.
“Dosificación de digoxina: lo habitual y lo óptimo”

La digoxina constituye uno de los fármacos clásicos en el tratamiento de


la insuficiencia cardiaca.Su uso ha fluctuado a lo largo de la historia
debido a los controvertidos datos sobre su utilidad y ha llegado a estar en
entre dicho en ciertos momentos ante los controvertidos resultados
obtenidos con algunos otros inotrópicos
Aunque se utiliza este fármaco desde hace más de dos siglos, aún se
discute el mecanismo de acción en la insuficiencia cardiaca.
El tratamiento con digoxina parece modificar esta situación como
demostró un estudio prospectivo en 26 pacientes ambulatorios con grados
variables de insuficiencia cardiaca (clase funcional NYHA de I a III), en
los que los niveles de norepinefrina plasmática descendieron
significativamente. El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca
antes y después de tratamiento crónico con digoxina reveló un aumento
en la actividad del parasimpático, con una considerable reducción de la
actividad del sistema nervioso simpático
Del simple esquema de la restricción de ejercicio, la digoxina y los
diuréticos se ha pasado a un auténtico arsenal terapéutico, que aun así no
ha mejorado notablemente el pronóstico. El éxito conseguido en el
pronóstico de pacientes con disfunción sistólica con los inhibidores del
enzima convertidor de angiotensina (IECAs), ha puesto en evidencia la
importancia del bloqueo neurohumoral y de cómo bloqueando otros
sistemas hormonales se puede obtener un efecto aditivo, aspecto en el que
se centra actualmente la terapia de la IC
Ya en el estudio RADIANCE se había encontrado como la digoxina
mejoraba la capacidad funcional y se reducían los síntomas en la mayoría
de los pacientes. Además en aquellos pacientes que estaban siendo
tratados con digoxina, diuréticos y un IECA, y la digoxina era
suspendida, la probabilidad de presentar un deterioro clínico era de seis
veces mayor respecto a los que no la dejaban de tomar.
. En este estudio se demostró sobre un amplio número de pacientes con
IC en ritmo sinusal, el efecto neutro sobre la mortalidad del tratamiento
con digoxina (con este fármaco se produce una disminución del riesgo de
muerte en insuficiencia cardiaca pero con un pequeño aumento del
número de infartos de miocardio y muertes súbitas). Se consiguió sin
embargo una disminución significativa de los ingresos hospitalarios en el
grupo con digoxina (p<0,001). Se podía concluir que la digoxina supone
hoy un fármaco con un leve efecto de mejoría del estado sintomático,
disminuyendo el riesgo de hospitalización sin afectar a la supervivencia
de los pacientes. Por ello la digoxina aparece hoy en día con unas
indicaciones claras en las guías de actuación en Insuficiencia Cardiaca de
las más prestigiosas sociedades científicas16
“Digoxinemia”
Se discute el uso de la digoxina como adyuvante en la terapia cardíaca; se
hace referencia a su mecanismo de acción y a los diferentes factores
fisiológicos y medicamentos que afectan su biodisponibilidad, así como
algunos de los factores que pueden alterar su cuantificación en líquidos
corporales.
A bajas concentraciones la digoxina hace que el atrio sea menos excitable
eléctricamente.En concentraciones moderadas, se reduce la taza de
despolarización de las fibras conductoras espontáneas (fibras de
purkinje), y en concentraciones tóxicas disminuye la despolarización del
miocardio ventricular

Antes se descubrió que tabletas de potencias similares producidas por


diferentes fabricantes resultaban en concentraciones de plasma
marcadamente diferentes. Esto con el tiempo se demostró que se debía a
modificaciones en las formulaciones, lo que provocaba granes diferencias
en la biodisponibilidad(definido como una medida de la magnituda con
que la droga alcanza la circulación general).

Hoy en día se ha regulado la calidad de tabletas de digoxina, de forma tal


que su solubilidad sea mayor al 65% en un minuto, ya que la
biodisponibilidad de esta sustancia es fuertemenete influenciada por
esto.Ahora, se debe esperar biodisponibilidades que generen niveles de
75-85% de absorción de la dosis oral.

En cuanto a distribución y excreción, podemos decir que la digoxina se


distribuye en el organismo siguiendo el modelo de dos compartimentos.El
central corresponde al plasma y al líquido extracelular, en el que la
digoxina alcanza un rápido equilibrio; y un segundo representado por
tejidos periféricos como músculos y piel, en donde el equilibrio se
alcanza mucho más lentamente
La eliminación se da por vía renal, siguiendo la cinética de primer orden,
el 60-80% de digoxina se elimina sin cambio alguno, o en forma de mono
y disacáridos de dihidrodigoxina, siendo el principal mecanismo la
filtracion glomerular, disminuye su excreción y, por lo tanto, aumenta s
vida media en el organismo.El resto es eliminado por medio del
metabolismo hepático, y no es afectado por enfermedades menores de ese
órgano, o por drogas que afectan su función; de allí es eliminado por
heces.
En el plasma, la digoxina se encuentra unida a proteína en un 25%
Uso de la digoxinemia
El análisis de digoxina en suero, es muy útil, y permite al clínico ofrecer
al paciente un recurso que, bajo control profesional, proporciona efecto
terapeútico adeuado con seguridad. Pero también podría producir
complicaciones indeseadas si es usado incorrectamente

En conclusión, la digoxina es una droga útil en el tratamiento de varios


desórdenes cardíacos sin embargo, debe tenerse presente los problemas
que pueden originarse por su toxicidad, y la utilidad en evitarlos que
permite su monitoreo en sangre.
Los factores que determinan los niveles sanguíneos de la digoxina
incluyen la formulación del medicamente, la absorción intestinal, y la
interacción con otras drogas.17

REFERENCIAS

15.- FAGIOLINO P., EIRALDI R, VAZQUEZ M;Model


Farmacocinético Flujo-Dependiente.
Aplicación Clínica a la Digoxina.Cátedra de Farmacología y
Biofarmacia.
acta farmacéutica bonaerense -vol. 15 no 4 - año 1996

16.-Conthe P, Montoto C. Dosificación de digoxina: lo habitual


y lo óptimo. An Med Interna (Madrid) 2002; 19: 329-330.

17.Apestegui A. Deuyore J;Digoxinemia.Acta médica


Costarricense. Edición por el colegio de Médicos y Cirujanos
de Costa Rica.Diciembre, 1996