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Trasplante Renal

y Enfermedad Renal Crónica


Sistema de leyes integradoras
Trasplante Renal
y Enfermedad
Renal Crónica
Sistema de leyes integradoras
(Fundamentación actualizada
de una idea original)
Dr. Sergio Arce Bustabad y colaboradores

ERRNVPHGLFRVRUJ
La Habana, 2009
Catalogación Editorial Ciencias Médicas

Trasplante renal y enfermedad renal crónica. Sistema de leyes integradoras / Sergio


Arce Bustabad y cols. -La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2009.
323 p. : il., tab.

WJ 368

1. Nefropatias / inmunología
2. Trasplante de Riñón /legislación & jurisprudencia
3. Legislación Médica

Edición: Lic. Maria L. Acosta Hernández


Diseño interior: Ac. Luciano O. Sánchez Núñez
Diseño de cubierta: Yisleidy Real Llufrío
Emplane: Amarelis González La O

© Sergio Arce Bustabad y colaboradores, 2009


© Sobre la presente edición:
Editorial Ciencias Médicas, 2009

ISBN 978-959-212-520-9

Editorial Ciencias Médicas


Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas
Calle 23 No. 177 entre N y O. El Vedado, Edificio Soto
Ciudad de La Habana, 10400, Cuba
Correo Electrónico: ecimed@infomed.sld.cu
Teléfonos: 838 3375 y 832 5338
CONSEJO CIENTÍFICO ASESOR
Dr. Charles Magrans Buch
Dr. Atilano Martínez Torres
Lic. Amparo Brito García

AUTOR PRINCIPAL

Sergio Arce Bustabad. Doctor en Ciencias. Doctor en Ciencias Médicas.


Especialista de II Grado en Nefrología. Especialista de II Grado en
Inmunología. Profesor Titular Consultante. Investigador Titular de Mérito.
Académico Titular.

AUTORES
Parte I
Sergio Arce Bustabad. Doctor en Ciencias. Doctor en Ciencias Médicas.
Especialista de II Grado en Nefrología. Especialista de II Grado en
Inmunología. Profesor Titular Consultante. Investigador Titular de Mérito.
Académico Titular.
Miguel Almaguer López. Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en
Nefrología. Profesor Auxiliar. Investigador Titular.
Raúl Herrera Valdés. Doctor en Ciencias. Doctor en Ciencias Médicas.
Especialista de II Grado en Nefrología. Profesor Titular Consultante. Investi-
gador Titular de Mérito. Académico Titular.
Charles Magrans Buch. Doctor en Ciencias Médicas. Especialista en Me-
dicina Interna. Especialista de II Grado en Nefrología. Profesor Titular
Consultante. Investigador Titular de Mérito. Académico Titular.
Orestes Benítez Llanes. Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en
Nefrología. Profesor Titular. Investigador Titular.
Raidel Reyes Arencibia. Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en
Urología. Profesor Auxiliar. Investigador Agregado.
Jorge F. Pérez-Oliva Díaz. Doctor en Medicina. Especialista de II Grado
en Nefrología. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar.
Alexis Pérez Rodríguez. Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en
Nefrología. Profesor Auxiliar. Investigador Agregado.
Alexander Mármol Sóñora. Doctor en Medicina. Especialista de II Grado
en Nefrología. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar.
Juan Carlos Pérez de Prado Valdivia. Doctor en Medicina. Especialista de
II Grado en Nefrología. Profesor Instructor. Investigador Agregado.
Reynaldo Mañalich Comás. Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de
II Grado en Nefrología. Profesor Titular Consultante. Investigador Titular de
Mérito. Académico Titular.
José Manuel Dávalos Iglesias. Doctor en Medicina. Especialista de II
Grado en Nefrología. Profesor Titular. Investigador Auxiliar.
Jorge P. Alfonso Guerra. Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II
Grado en Nefrología. Profesor Titular Consultante. Investigador Titular de
Mérito.
Atilano Martínez Torres. Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en
Nefrología. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar.

Parte II
Roberto Fraxedas Mayor. Licenciado en Física. Especialista en Física Mé-
dica. Investigador Titular. Profesor Titular.
Yolanda Trujillo Álvarez. Licenciada en Biología. Especialista en
Inmunología. Investigadora Auxiliar. Profesora Auxiliar.
Sergio Arce Bustabad. Doctor en Ciencias. Doctor en Ciencias Médicas.
Especialista de II Grado en Nefrología. Especialista de II Grado en
Inmunología. Profesor Titular Consultante. Investigador Titular de Mérito.
Académico Titular.
Marcia Lagarde Ampudia. Doctora en Medicina. Especialista de II Grado
en Hematología. Investigadora Auxiliar. Profesora Auxiliar.
Raúl Bohórquez Rodríguez. Doctor en Medicina. Especiales de II Grado
en Nefrología. Investigador Titular. Profesor Auxiliar.
Mercedes Elena Herrera Vilches. Doctora en Medicina. Especialista de I
Grado en Nefrología. Investigadora Agregada. Profesora Instructora.
Anselmo Abdo Cuza. Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en Cui-
dados Intensivos.
Betsy Coro García. Doctora en Medicina. Especialista de I Grado en
Nefrología.
Roberto Rivas Sierra. Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en
Nefrología. Investigador Titular. Profesor Auxiliar.
Guillermo Juan Guerra Bustillo. Doctor en Medicina. Especialista de II
Grado en Nefrología. Profesor Auxiliar.
Juan Carlos Michelena Piedra. Doctor en Medicina. Especialista en Medi-
cina Interna.
Porfirio Hernández Ramírez. Doctor en Ciencias. Doctor en Ciencias Mé-
dicas. Especialista de II Grado en Hematología. Académico Titular. Investiga-
dor de Mérito.

COLABORADORES
Francisco Zayas Crespo. Licenciado en Bioquímica. Especialista en
Radiofarmacia. Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Investigador Titular.
Profesor Instructor.
Adolfo Gómez Calá. Licenciado en Matemática.
Rolando Rodríguez Fernández. Licenciado en Química. Investigador Auxiliar.
Aymara Badell Moore. Doctora en Medicina. Especialista de I Grado en
Nefrología.
María Esther Raola Sánchez. Doctora en Medicina. Especialista de II Gra-
do en Nefrología. Investigadora Auxiliar. Profesora Instructora.
Roberto Sánchez Tamaki. Doctor en Medicina. Especialista de I Grado en
Urología.
Yolanda Sotolongo Molina. Doctora en Medicina. Especialista de II Grado
en Anestesiología. Investigadora Agregada. Profesora Auxiliar.
Blas Nuviola González. Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en
Cirugía. InvestigadorTitular. Profesor Titular.
Ángel Fong Baltar. Doctor en Medicina.
Amparo Brito García. Licenciada en Biología.
Natacha Peña Fresneda. Licenciada en Laboratorio Clínico y Banco de
Sangre. Profesora Instructora.
Nelioska Díaz Báez. Licenciada en Laboratorio Clínico y Banco de sangre.
Silvia Fernández-Vega García. Doctora en Medicina. Especialista de I
Grado en Nefrología.
Lino Muñoz Cuellar. Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en
Inmunología. Profesor Instructor.
Raymed A. Bacallao Méndez. Doctor en Medicina. Especialista de I Grado
en Nefrología. Profesor Instructor.
Gilberto Pérez Bosque. Doctor en Medicina. Especialista de I Grado en
Nefrología. Profesor Instructor.
Juan Alberto Falcón Álvarez. Doctor en Medicina. Especialista en Medici-
na Interna.
Al profesor Abelardo Buch López, pionero de la Nefrología
y el Trasplante Renal en Cuba.
AGRADECIMIENTOS

A todas las personas cubanas o extranjeras que, con su ayuda desintere-


sada y solidaria, contribuyeron tanto en el orden práctico como en el
teórico, durante más de cuatro décadas, a la realización de esta modes-
ta obra.
La Ciencia es el arte de descubrir las relaciones esenciales entre los
fenómenos, para después utilizarlas en provecho de la sociedad.
El éxito del Trasplante Renal comienza con la prevención de la Enfer-
medad Renal Crónica…Continúa con la diálisis…
Y prosigue con el propio trasplante, la rehabilitación y la reincorpora-
ción del individuo trasplantado a una vida normal.
El Trasplante Renal exitoso es el resultado de un proceso continuo e
indivisible, íntimamente concatenado.
CONTENIDO
INTRODUCCIÓN / 1
PARTE 1 Sistema de leyes integradoras. Sergio Arce Bustabad / 5
Sistema de leyes integradoras del trasplante renal: una visión panorámica / 7
PRIMERA LEY Diagnóstico epidemiológico y tratamiento precoz de la Enfer-
medad Renal Crónica y sus factores de riesgo. Miguel Almaguer López / 23
Enfermedad Renal Crónica como problema de salud pública / 24
Concepto de Enfermedad Renal Crónica / 25
Impacto de las intervenciones / 26
Consideraciones finales / 29
Referencias bibliográficas / 32
SEGUNDA LEY Enfermedad Renal Crónica: Problemas biológico, psicoló-
gico y social. Raúl Herrera Valdés / 32
Enfermedad Renal Crónica: Enfermedad Vascular Crónica / 32
Objetivos de la intervención médica en los pacientes con Enfermedad ..
Renal Crónica / 35
Evaluación de la función renal (12) / 38
Diagnostico y tratamiento de la causa de la enfermedad.
Anormalidades patológicas y de imágenes / 39
Referencias bibliográficas / 49
TERCERA LEY Morbimortalidad en diálisis y supervivencia del Trasplante
Renal. Orestes Benítez Llanes y María Esther Raola Sánchez / 52
Supervivencia del Trasplante Renal y su influencia en la morbimortalidad
en diálisis / 59
Causas de las pérdidas de los injertos renales / 60
Aspectos generales de riesgo cardiovascular en trasplante renal / 62
Aspectos pretrasplante renal / 63
Hipertensión arterial /63
Diabetes mellitus / 64
Otros factores de riesgo cardiovascular (homocisteína-microinflamación-
función renal) / 64
Dislipemia / 65
Tabaco / 66
Referencias bibliográficas / 68
CUARTA LEY Necesidad de un desarrollo armónico de los programas de
diálisis y trasplante renal. Charles Magrans Buch y Aimara Badell Moore / 73
Programas de diálisis y trasplante renal / 74
Métodos y tipos de diálisis / 75
Métodos y tipos de trasplante renal / 76
Referencias bibliográficas / 84
QUINTA LEY Elementos principales para el resultado exitoso del proceso
donación implante. Raidel Reyes Arencibia, Roberto Sánchez Tamaki,
Yolanda Sotolongo Molina y Blas Nuviola González / 87

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Selección del donante de cadáver o donante vivo / 87
Evaluación del donante vivo / 88
Compatibilidad biológica donante-receptor / 89
Técnica de extracción quirúrgica depurada / 89
Técnica de perfusión del riñón y calidad de las soluciones / 89
Trabajo de cirugía de banco cuidadosa / 90
Tiempo de isquemias caliente y fría dentro de límites aceptables
para la viabilidad del órgano / 90
Técnica de conservación para el traslado de la víscera / 90
Técnica quirúrgica de implantación vascular y urológica / 91
Seguimiento clínico-quirúrgico estrecho en el postoperatorio inmediato y
el mediato / 92
Principales complicaciones quirúrgicas que afectarían al postrasplante,
si no se contemplan los requisitos señalados / 93
Referencias bibliográficas / 95
SEXTA LEY Incremento brusco y desproporcionado de centros donadores y
de las donaciones de riñones. Jorge F. Pérez-Oliva Díaz / 95
Problemas y nuevos desafíos de la donación de órganos / 98
Referencias bibliográficas / 98
SÉPTIMA LEY Incremento brusco y desproporcionado de trasplantes
renales en relación con el resto del sistema. Su carácter contraproducente.
Jorge F. Pérez-Oliva Díaz / 102
Consideraciones finales / 102
Referencias bibliográficas / 103
OCTAVA LEY Necesaria adecuación del número de trasplantes que reali-
zar cada año por centro, según sus condiciones particulares. Alexis Pérez
Rodríguez y Ángel Fong / 105
Referencias bibliográficas / 105
NOVENA LEY Isquemia fría permisible. Sergio Arce Bustabad, Yolanda
Trujillo, Amparo Brito, Natacha Peña y Betsy Coro/ 108
Referencias bibliográficas / 110
DÉCIMA LEY Eras de inmunosupresión. Alexander Mármol Sóñora y
Silvia Fernández-Vega García/ 116
Referencias bibliográficas / 121
DECIMOPRIMERA LEY Eras de histocompatibilidad. Sergio Arce
Bustabad, Amparo Brito, Yolanda Trujillo, Lino Muñoz y Natacha Peña / 123
Compatibilidad y respuesta inmune. Concepción amplia / 126
Era del FK506 y el Micofenolato / 128
Cross match linfocitario / 130
Sensibilización histórica del receptor contra antígenos HLA / 130
Monitoreo postrasplante de la producción de anticuerpos
anti-HLA postrasplante / 131
Referencias bibliográficas / 136
DECIMOSEGUNDA LEY Compatibilidad HLA y supervivencia del injerto
renal Sergio Arce Bustabad/ 139

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¿Por qué incompatibilidades y no compatibilidades HLA? / 141
Bases biológicas del efecto de la compatibilidad HLA sobre la supervi
vencia del injerto renal. Razones teóricas / 143
Referencias bibliográficas / 143
DECIMOTERCERA LEY Tamaño mínimo de la lista de espera para la
expresión clínica de la compatibilidad HLA. Alexander Mármol Sóñora
L, Anselmo Abdo, Alexis Pérez Rodríguez y Sergio Arce Bustabad / 146
Referencias bibliográficas / 146
DECIMOCUARTA LEY Proceso de distribución de vísceras que trasplan-
tar. Alexander Mármol Sóñora, Silvia Fernández-García Vera, Alexis
Pérez Rodríguez, Juan Carlos Pérez de Prado Valdivia y Sergio Arce
Bustabad/ 149
Referencias bibliográficas / 152
DECIMOQUINTA LEY Desarrollo armónico del sistema de trasplante.
Juan Carlos Pérez de Prado Valdivia, Ángel Luis Fong Baltar, Alexis
Pérez Rodríguez y Sergio Arce Bustabad / 155
Factores organizativos / 156
Factores inmunológicos / 157
Factores clínicos / 158
Factores quirúrgicos / 159
Factores que intervienen en el éxito del trasplante renal / 161
Factores que afectan la integridad del trasplante renal / 161
Referencias bibliográficas / 162
DECIMOSEXTA LEY Desarrollo armónico del Sistema Nacional
de Trasplante Renal, del Sistema de Trasplantes de Órganos y Tejidos,
y del Sistema Nacional de Salud. Alexis Pérez Rodríguez, Alexander
Mármol Sóñora y Anselmo Abdo Cuza/ 164
Referencias bibliográficas / 167
DECIMOSÉPTIMA LEY Desarrollo científico-técnico y social
en general. Reynaldo Mañalich y Raymed Bacallao / 170
Fuentes de xenoinjertos / 170
Barreras para el xenotrasplante / 171
Limitaciones fisiológicas del injerto / 174
Limitaciones infecciosas / 174
Consideraciones éticas / 174
Indicaciones futuras / 175
Trasplante de órganos inmunológicamente incompatibles / 176
Desensibilización ABO / 176
Sensibilización HLA / 177
Manipulación de la diferenciación celular / 180
Plasticidad celular / 180
Células troncales del adulto / 181
Células troncales embrionarias / 181
Obstáculos que superar / 182

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Células troncales e inmunología / 182
De la célula al órgano / 182
La supervivencia a largo plazo: La inducción de tolerancia / 183
Células Presentadoras de Antígenos (CPA) y tolerancia / 184
Regulación intercelular / 185
Equilibrio TH1-TH2 / 185
Linfocitos reguladores CD4+CD25+ / 185
Linfocitos CD8+CD28- / 186
Células NKT / 186
Referencias bibliográficas / 186
DECIMOCTAVA LEY Factores objetivos y subjetivos. Efecto centro. José
Manuel Dávalos Iglesias y Gilberto Pérez Bosque / 189
Factores que dependen del donante / 190
Factores que dependen del receptor: / 190
Factores que dependen de la pareja donante-receptor / 190
Referencias bibliográficas / 191
DECIMONOVENA LEY Seguimiento evolutivo sistemático y rehabilita-
ción. Jorge P. Alfonso Guerra / 194
Seguimiento postoperatorio inmediato / 194
Seguimiento desde el primero hasta el sexto meses / 198
Disfunción Renal Crónica (DRC), rechazo crónico o glomerulopatía del
trasplante en la supervivencia del injerto / 200
Complicaciones cardiovasculares en la supervivencia del injerto renal / 201
Alteraciones hepáticas en la supervivencia del trasplante renal / 201
Cáncer en la supervivencia del trasplante renal / 202
Referencias bibliográficas / 202
VIGÉSIMA LEY Bases éticas y desarrollo del trasplante. Atilano Martínez
Torres / 205
Principios éticos de carácter general / 208
Referencias bibliográficas / 209
PARTE II. ANEXOS / 210
ANEXO 1 / 212
Algunos aspectos metodológicos generales vinculados con el tema tratado
en esta obra / 212
Aspectos lógicos / 213
Aspectos Matemáticos / 214
Relaciones funcionales entre variables: Aproximación lineal / 214
Referencias bibliográficas / 217
ANEXO 2 / 218
Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Sistema HLA / 219
Organización genética del Complejo Mayor de Histocompatibilidad HLA / 220
Estructura de las moléculas de histocompatibilidad / 220
Estructura de las moléculas HLA de clase I / 206
Estructura de las moléculas HLA de clase II / 221

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Distribución tisular de las moléculas HLA clase I y clase II / 221
Función de las moléculas HLA clase I y clase II / 222
Referencias bibliográficas / 222
ANEXO 3 / 224
Tolerancia al trasplante e inmunorregulación: conceptos actuales / 210
El paradigma th1/th2 / 225
Patrón de citocinas Th-1 (proinflamatorio) / 226
Patrón de citocinas Th-2 (antiinflamatorias) / 226
Patrón Th-1 / 226
Patrón Th-2 / 227
La hipótesis Th-17 / 231
Referencias bibliográficas / 235
ANEXO 4 / 237
Eritropoyetina una mini revision / 237
Eritropoyetina. Sitio de producción y acciones generales / 237
Receptor de EPO / 238
Regulación de la expresión del gen EPO / 239
Agentes estimulantes eritropoyéticos biosimilares / 239
Agentes estimulantes de la eritropoyesis sintéticos / 240
Estabilizadores del factor inducible por hipoxia / 242
Usos clínicos y dosis de los Agentes Estimulantes de la Eritropoyesis
convencionales / 243
Las manifestaciones extraeritropoyéticas de los AEE / 245
Eritropoyetina y sistema nervioso / 245
Eritropoyetina y riñón / 246
Controversia de la EPO en cáncer / 247
Eritropoyetina y corazón / 247
Eritropoyetinas con acciones extrahematológicas / 248
Referencias bibliográficas / 248
ANEXO 5 / 251
Diálisis peritoneal y trasplante renal / 251
Referencias bibliográficas / 256
ANEXO 6 / 258
Mantenimiento del donante de órganos / 258
Criterios para la donación renal / 258
Mantenimiento del donante / 259
Principales problemas relacionados con la muerte encefálica / 260
Injuria de reperfusión en el donante / 264
Referencias bibliográficas / 265
ANEXO 7 / 267
Donante de órganos en el proceso donación-trasplante renal / 267
Donantes de órganos: clasificación / 267
Detección e identificación del donante de órganos / 267
Muerte encefálica. Concepto, incidencia y epidemiología / 268

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Muerte encefálica. Diagnóstico / 268
Mantenimiento del donante potencial de órganos / 269
Evaluación del donante potencial de órganos / 269
Contraindicaciones absolutas para ser donante de órganos / 255
Contraindicaciones absolutas para utilizar un órgano para trasplante / 270
Donantes con Criterios Ampliados / 270
Referencias bibliográficas / 272
ANEXO 8 / 273
Bases fisiopatológicas y moleculares del Síndrome de Muerte Encefálica.
Su repercusión en el injerto renal / 273
Cambios hemodinámicos asociados con lesión neurológica grave y
muerte encefálica(16,17,3) / 275
Trastornos de la coagulación / 276
Isquemia-reperfusión. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica / 276
Referencias bibliográficas / 278
ANEXO 9 / 280
Cuidados intensivos en el paciente con trasplante renal / 280
Referencias bibliográficas / 288
ANEXO 10 / 290
Efecto Centro. Enfoque desde la perspectiva del Hospital Clínico-Quirúrgico .
"Hermanos Ameijeiras" / 290
Referencias bibliográficas / 292
ANEXO11 / 293
Sistema nacional de salud y sistema nacional de trasplante de órganos y
tejidos en cuba: su desarrollo e integración / 293
Oficina Nacional de Coordinación de Trasplantes / 294
Grupos territoriales de coordinación de trasplante. Sus funciones / 295
Hospitales / 295
Funciones del servicio de coordinación de trasplantes / 296
Referencias bibliográficas / 297
ANEXO 12 / 298
Medicina regenerativa y enfermedades renales / 298
Células madre / 299
Potencialidad celular / 301
Terapia regenerativa en nefropatías / 309
Aplicación de la terapia celular en enfermedades renales / 312
Referencias bibliográficas / 320

ERRNVPHGLFRVRUJ
INTRODUCCIÓN

Esta obra surge por la necesidad, del autor principal, de demostrar a clínicos,
cirujanos y otros profesionales de la salud, incluidas las autoridades competen-
tes de la Salud Pública, la importancia de la histocompatibilidad y la inmunología
del trasplante para el éxito clínico de este método terapéutico. Abarca un traba-
jo permanente, durante más de 36 años: comenzó en 1973, después de una
estancia en Francia con los Profesores Jean Dausset, descubridor del Sistema
Mayor de Histocompatibilidad (HLA; siglas en inglés: Human Leococyte Antigen)
y Premio Nobel de Medicina, y Jean Hamburger, pionero de la nefrología mun-
dial, en los hospitales Saint Louis y Necker, respectivamente.
Distintas generaciones de interlocutores lo condujeron a intentar la búsque-
da de argumentos científicos cada día más sólidos y actualizados, y a la vez
sistematizar su explicación para ser más convincente, lo cual es parte del traba-
jo científico, la divulgación de los conocimientos para conquistar y aunar volun-
tades alrededor de una tarea de desarrollo, y aplicación social de un aspecto
cualquiera de la ciencia.
Así surgió la idea de expresar matemáticamente ciertas regularidades obje-
tivas y estables que traducían relaciones de causa-efecto, entre factores esen-
ciales que integran al Trasplante Renal, y entre diferentes componentes y etapas
de la atención sanitaria de la Enfermedad Renal Crónica. En otras palabras, es
nuestro propósito no hacer un enfoque aislado del Trasplante Renal, sino abor-
darlo en el contexto más amplio de la Enfermedad Renal Crónica, con una
óptica integradora y holística.
El empleo de fórmulas matemáticas, de proporcionalidad, directa e indirecta,
brotó a partir de la necesidad médico-asistencial-organizativa, de analizar, obje-
tivamente, los problemas con una metodología uniforme y un determinado grado
de cuantificación, como exige cada vez más la cientificidad en el estudio de los
fenómenos más complejos y multifactoriales. El Trasplante Renal y la Enferme-
dad Renal Crónica constituyen ejemplos de este tipo.
La interpretación del efecto de un factor aislado, cualquiera que sea su im-
portancia y peso per se, se ve metamorfoseado, alterado, en las condiciones
actuales cambiantes de realización del Trasplante Renal. Esto es válido, tanto
para la compatibilidad HLA, los tiempos de isquemias frías o la inmunosupresión
empleada, por solo señalar algunos. Estas nuevas condiciones, surgidas espe-
cialmente a partir de la década de los 90 son, entre otras, las siguientes:
1. Etáreas: donantes y receptores más viejos.
2. Donantes subóptimos.
1

ERRNVPHGLFRVRUJ
3. Receptores con enfermedades sistémicas: Diabetes mellitus, Lupus Erite-
matoso Sistémico e Hipertensión maligna.
4. Trasplantes de donante vivo "no relacionados".

Se produce un cambio cualitativo que incide sobre cada componente del


Trasplante Renal, que determina cambios en su influencia particular sobre los
resultados clínicos. A estos factores negativos se oponen otros de tendencia
contraria:
1. Métodos preventivos modernos.
2. Mejores métodos dialíticos.
3. Empleo de la Eritropoyetina.
4. Vacunación antihepatitis.
5. Drogas inmunosupresoras más eficientes.
6. Nuevas generaciones de antibióticos.
7. Técnicas quirúrgicas novedosas.
8. Métodos superiores de conservación de los órganos y tejidos.
9. Mejor manejo del donante.
10.Métodos de histocompatibilidad más exactos.
11. Métodos de seguimiento inmunológico postrasplante más avanzados.
12.Diagnósticos imagenológicos y microbiológicos sofisticados.
13.Métodos de rehabilitación más eficientes.
14.Mayor experiencia científico-asistencial.
15.Métodos organizativos más eficaces (comunicación, informática, transporte, etc.).
16.Otros.

Esta lucha entre el incremento de la supervivencia del Trasplante Renal y lo


que conspira contra ella, es inherente a las necesidades actuales de la asistencia
médica a la Enfermedad Renal Crónica (ERC) en general y del Trasplante
Renal en particular.
Se ha tratado de emplear una metodología general que considere a los fenó-
menos en estudio (ERC y Trasplante Renal) de una manera integral y dinámica.
Un método analítico-sintético capaz de descubrir sus relaciones internas y con
otros procesos vinculados a estos, objetivamente, y poner de manifiesto los
cambios y transformaciones que se van produciendo en estas relaciones duran-
te su desarrollo. En otras palabras, un método científico no mecanicista ni
reduccionista, sino integrador y dialéctico, donde se tenga en cuenta que lo
biológico y lo social se entremezclan y combinan de diferentes maneras en un
fenómeno médico tan complejo y cambiante como el estudiado aquí.
2

ERRNVPHGLFRVRUJ
Las relaciones funcionales entre variables, que expresan matemáticamente
las leyes aquí expuestas, sirven de hilo conductor a esta obra. Un ejemplo de
estas se expone en el cuadro siguiente:

TERCERA LEY
Calidad de la diálisis
1
Morbimortalidad α
en diálisis Supervivencia del injerto

Carácter inversamente proporcional

A α 1/ B

En relación con la simbología utilizada para la mejor comprensión de las


leyes que se expresarán, se define la letra griega alfa (α) como signo de propor-
cionalidad (no exacta), lo cual significa, que en una expresión que esté mediada
por este signo, los elementos que aparecen a ambos lados de esa expresión
guardan relación entre sí, la cual será directa, si ambos elementos aparecen en
los numeradores o inversa, si uno de estos elementos aparece en el numerador
y el otro en el denominador, por ejemplo:

La expresión A α B.
Esta expresión refiere que A es directamente proporcional a B
Por otra parte la expresión A α 1/B.
Esta expresión refiere que A es inversamente proporcional a B.

En esta modesta obra se intenta, mediante la combinación de un método


matemático simple, lógico y comprensible, con los conocimientos médicos más
actualizados, ordenar y hacer más eficiente la actividad del Trasplante Renal,
considerada en el contexto de la ERC.
Hemos intentado descubrir y poner de manifiesto en el pensamiento médico-
clínico, empleado fundamentalmente en este trabajo, los mecanismos lógicos y
la cuantificación elemental (semicuantificación) de los fenómenos observados,
ambos inconscientes, subyacentes, en el pensar cotidiano y la práctica médica
diaria, , pero presentes en estos. Tratamos de simplificarlos en la fórmula mate-
mática expuesta anteriormente, que sin ser la misma cosa, tiene similitudes
estructurales generales con estos mecanismos lógicos y matemáticos simples,
espontáneos y no concientes. Al hacerlos concientes y más aún al simplificar-
los, creamos un "instrumento para pensar", posible de emplear con facilidad en
3

ERRNVPHGLFRVRUJ
el trabajo diario en el campo que nos ocupa; con eso ordenamos nuestro pensa-
miento de acuerdo con lo que acaece, objetivamente. Con eso posibilitamos una
actividad práctica más eficiente.
Se obtiene así un instrumento de trabajo teórico-práctico simple y "manua-
ble", aplicable a diferentes situaciones médicas, para realizar estudios unifor-
mes y comprensibles para todos y que sean a la vez un reflejo "aproximado" de
la realidad objetiva.
En la primer tema del libro, "Sistema de leyes integradoras del Trasplante
Renal: Una visión panorámica", se trató de conservar, siempre que fue posible,
el formato original de las conferencias que le dieron origen; la fórmula matemá-
tica que sintetiza a las leyes propuestas es seguida del comentario correspon-
diente, hecho en esas exposiciones. Luego siguen otros temas, cada uno escrito
por expertos en la materia correspondiente que sirve de fundamentación a la ley
que se trate. En la segunda parte (Anexos) se incluyen temas diversos de inte-
rés, que apoyan a la trama central de esta obra, pero preferimos desarrollarlas
aparte, para no alterar su de cursar lógico.
El deseo de los autores de esta obra es que la manera "no habitual" de
enfocar la materia tratada, sea de utilidad para el lector que nos honre con su
atención.

Dr. SERGIO ARCE BUSTABAD

ERRNVPHGLFRVRUJ
SISTEMA DE LEYES INTEGRADORAS DEL TRASPLANTE RENAL: UNA VISIÓN PANORÁMICA

Parte I

SISTEMA DE LEYES
INTEGRADORAS

ERRNVPHGLFRVRUJ
SISTEMA DE LEYES INTEGRADORAS DEL TRASPLANTE RENAL: UNA VISIÓN PANORÁMICA

SISTEMA DE LEYES INTEGRADORAS


DEL TRASPLANTE RENAL: UNA VISIÓN
PANORÁMICA

Sergio Arce Bustabad


La Ley es una categoría filosófica que el materialismo Dialéctico define de
la forma siguiente:
Ley: Conexión interna, esencial y estable que determina el desarrollo nece-
sario de los fenómenos. Es una relación de causa-efecto entre esencias.
Sistema: Conjunto de elementos (en este caso se trata de leyes), que tienen
relaciones y conexiones entre sí y determinada unidad o integridad. Cada siste-
ma posee una tendencia u orientación estable y cierta "regularidad" de los
cambios que se producen en su seno.
En este primer tema se presenta una síntesis de lo que denominamos "Leyes
del Trasplante Renal". En total son 20 leyes, cada una representa un nódulo de
conocimiento, vertebrado al resto de manera armónica. La interdependencia
objetiva entre estas leyes permite clasificar al conjunto de estas, como un siste-
ma, el cual constituye la trama de esta obra y su carácter novedoso.
La panorámica que aquí ofrecemos al lector, permite destacar la concatena-
ción necesaria que existe entre diferentes factores preventivos, diagnósticos,
terapéuticos y de rehabilitación, de las diferentes etapas por las que decursa la
Enfermedad Renal Crónica (ERC) y las correspondientes intervenciones sani-
tarias que conllevan, especialmente el Trasplante Renal (TR); todo considera-
do, siempre, en los contextos económico-social, científico-técnico, organizativo
y ético, con los cuales presenta interconexiones recíprocas objetivas y necesarias.
A continuación se presenta, de manera sistemática, el "Sistema de Leyes del
Trasplante Renal" y las explicaciones correspondientes de cada ley, realizados
durante las conferencias que dieron origen a este libro:

PRIMERA LEY

Diagnóstico epidemiológico Desarrollo de la prevención


y tratamiento precoz α y enlentecimiento de la progresión
de la Enfermedad Renal Crónica de la ERC y de su daño sistémico
(ERC)* y de sus factores de riesgo**

Carácter directamente proporcional

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** Factores de riesgo de la ERC α = símbolo de proporcionalidad


− Diabetes mellitus. no exacta
− Hipertensión arterial.
− Enfermedad cardiovascular.
− Sobrepeso.
− Obesidad.
− Litiasis renal.
− Enfermedades infecciosas: malaria, hepatitis, HIV, lepra, estreptococos, tu-
berculosis y otros.

El tratamiento de los factores de riesgo de la ERC puede prevenir su inicio y


el diagnóstico precoz de esta enfermedad y el tratamiento de sus factores de
progresión, una vez comenzada, posibilita el enlentecimiento de su evolución.

SEGUNDA LEY
Desarrollo
de la prevención 1
y enlentecimiento α
Morbimortalidad
de la Enfermedad Renal en diálisis
Crónica (ERC)
y su daño sistémico
Carácter inversamente proporcional

El diagnóstico epidemiológico precoz y el tratamiento de los factores de ries-


go de la ERC, deben prevenir su aparición o enlentecer su progresión, lo que
posibilita que los pacientes que arriben al estado de Insuficiencia Renal Crónica
Terminal (IRCT) y a la diálisis, en general, lo hagan en mejores condiciones
clínicas, lo cual debe contribuir a la disminución de la morbimortalidad en el
programa de diálisis.

TERCERA LEY

Calidad de la diálisis
Morbimortalidad 1
en diálisis α Supervivencia del injerto

Carácter inversamente proporcional

La morbimortalidad en diálisis, es un indicador general de la calidad de este


método terapéutico.
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SISTEMA DE LEYES INTEGRADORAS DEL TRASPLANTE RENAL: UNA VISIÓN PANORÁMICA

La diálisis y el Trasplante Renal (TR) tienen un carácter consustancial, de


un programa de diálisis con elevada morbimortalidad, que ofrece al programa
de trasplante los enfermos subdializados, desnutridos, anémicos, infectados por
diferentes virus como los de las hepatitis B y C o VIH, con enfermedades
cardiovasculares y otros padecimientos, por esto no se puede esperar, en gene-
ral, una elevada supervivencia del TR.
Estos enfermos tratados, deficitariamente en diálisis, arrastran sus padeci-
mientos al programa de trasplante, disminuyendo la supervivencia del injerto y
del paciente trasplantado.
De una mala diálisis no se debe esperar un buen TR.
CUARTA LEY

Obligada correspondencia entre diálisis y trasplante renal

Grado de desarrollo del Grado de desarrollo del


Sistema de Diálisis α Sistema de Trasplante
Renal

Carácter directamente proporcional

Necesario desarrollo proporcional e interdependencia recíproca


entre los programas de Diálisis y de Trasplante Renal

Debe existir una proporción adecuada entre los programas de Diálisis y los
de Transplante. Dada la interdependencia recíproca entre estos programas, la
falta de correspondencia afectará, indefectiblemente, a ambos.
De un programa de diálisis de escaso desarrollo cuanticualitativo, no se pue-
de esperar un programa de Trasplante Renal (TR) exitoso.
Lo contrario también es verdadero, un TR hipodesarrollado y de resultados
bajos, repercutirá sobre el programa de diálisis de manera negativa. Los TR
fracasados, regresarán a los programas de diálisis (si no fallecen) y los recarga-
rán, cuantitativamente y, por lo general, lo harán en peores condiciones clínicas
de las que presentaban pretrasplante. En otras palabras, los programas de diálisis
crecerán como "bolas de nieve" y se tornarán cada vez menos eficientes y
costeables.

QUINTA LEY
Calidad en el proceso de obten- Calidad
α α Supervivencia
ción-preservación- implanta- del órgano del injerto
ción de los riñones que

Carácter directamente proporcional*


• Tratamiento de sostén del posible donante
• Técnicas de extracción quirúrgicas
• Técnicas de perfusión del riñón y calidad de las soluciones que utilizar
• Técnicas de conservación para el traslado de las vísceras

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SERGIO ARCE BUSTABAD

• Técnicas quirúrgicas de implantación


• Tiempos de isquemias caliente y fría dentro de límites aceptables
para la viabilidad del órgano que trasplantar ( < de 24 h )
• Seguimiento clínico y quirúrgico estrecho en el postoperatorio
inmediato

Desde el tratamiento de sostén del posible donante hasta el seguimiento


clínico y quirúrgico de postoperatorio inmediato del paciente trasplantado, la
participación de los cirujanos generales, urólogos, anestesistas y nefrólogos, y el
consiguiente apoyo de enfermería especializado es esencial.
La extracción de los riñones, su perfusión y la conservación correcta de las
vísceras para su posible traslado; la extracción de ganglios, bazo o sangre y su
conservación adecuada para la realización de la selección inmunológica de la
pareja donante-receptor, tratar de alcanzar tiempos de isquemias caliente y fría
lo más bajas posible, y la aplicación correcta de las técnicas quirúrgicas de
implantación del órgano, etc., son elementos necesarios para obtener una ópti-
ma supervivienda del injerto y del paciente.
El seguimiento postoperatorio clínico-quirúrgico estrecho es también garan-
tía de éxito.

SEXTA LEY

Incremento brusco y desproporcionado de centros donadores,


y donaciones de riñones

Incremento brusco y Cantidad de viséras desechadas


1
desproporcionado α α
de centros donadores Supervivencia del
Calidad vísceras utilizadas
y número de donaciones injerto renal
de riñones que trasplantar

Cuando se parte de la premisa de que "sin riñones no hay trasplante" y


esta no se complementa con la consideración de que "no solo con riñones se
establece y se desarrolla un programa de Trasplante Renal exitoso" surgen
problemas y consecuencias negativas.
Existe la tendencia organizativa "natural" de intentar el incremento de las
donaciones de órganos y el número de centros donadores. Esto es factible, de
una manera relativamente rápida, si existe una organización de salud centraliza-
da. Sin embargo, si el incremento es brusco y no se crean las condiciones pre-
vias en el sistema (objetivas y subjetivas), aumentará proporcionalmente, la
cantidad de vísceras desechadas por mala calidad, es decir, no se utilizarán. De
otro lado, disminuirá la calidad de los órganos que trasplantar.
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SISTEMA DE LEYES INTEGRADORAS DEL TRASPLANTE RENAL: UNA VISIÓN PANORÁMICA

Ambos efectos se derivan de la incapacidad del Sistema de trasplante para


asimilar un número de donaciones creciente y desproporcionado con sus condi-
ciones, lo cual, al ser sobrepasadas sus capacidades reales, lo hace "estallar".
Este factor contribuirá a la disminución de la supervivencia del injerto.

SÉPTIMA LEY

Incremento brusco y desproporcionado de trasplantes renales


en relación con el resto del sistema. Su carácter contraproducente.

Incremento brusco
y desproporcionado de la cantidad
1
de trasplantes renales α
Supervivencia del injerto renal

Carácter inversamente proporcional

Aún solucionada la desproporción entre el incremento de centros donadores


y donaciones de órganos, es necesario tener en cuenta el posible surgimiento de
nuevas contradicciones, si no se traza una estrategia de conjunto.
El consiguiente incremento brusco y desproporcionado del número de tras-
plantes renales será contraproducente y se traducirá en una supervivencia del
injerto, inversamente proporcional a tal incremento.
Los subsistemas clínicos, quirúrgicos, inmunológicos y organizativos de cada
centro de trasplante se verán sobrepasados, se agotarán los recursos existentes
no renovados, adecuadamente. Todo eso resultará en una indeseable mala cali-
dad de los trasplantes renales.

OCTAVA LEY

Necesaria adecuación del número de trasplantes renales que


realizar cada año por centro, según sus condiciones particulares
Número escaso o excesivo de
trasplantes renales cada año
1
en relación con las condicio- α
nes particulares Supervivencia
de cada Centro del injerto renal

Inversamente proporcional

Si el número de trasplantes renales por cada Centro es escaso o, por el


contrario, es excesivo; eso se traducirá en una baja supervivencia del injerto.
Los mecanismos para la realización del trasplante se afectarán por desuso en el
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primer caso, tanto los organizativos, como los clínicos, quirúrgicos e


inmunológicos.
La consecuencia de la pobre utilización de esos mecanismos se traducirá,
negativamente, no solo en los factores objetivos, sino también en los subjetivos.
Se afectará el entrenamiento clínico-quirúrgico-inmunológico-organizativo ne-
cesario y, peor aún, la actitud del personal y su disposición para realizar el
trasplante serán dañados por la molicie y el desgano. Si por el contrario, la
cantidad de trasplantes que realice ese Centro es excesivo en relación con sus
condiciones, se agotarán los recursos materiales disponibles y el personal se
agobiará por un excesivo trabajo. La supervivencia del injerto renal y del pa-
ciente se afectará por ambas situaciones.

NOVENA LEY

Isquemia fría permisible


Mala condición del donante
+
Síndrome de muerte cerebral 1
Potenciación de 1
+
Isquemia fría progresivamente α Viabilidad α mecanismos
α Supervivencia
mayor de 18 h, sobre todo por de la víscera inmunológicos del injerto
más de 36 h de rechazo

Es obvio que cada minuto de isquemia transcurrido repercute, de alguna


manera, en la viabilidad del órgano, pero si esto se absolutiza, incluso la propia
extracción quirúrgica del órgano, se verá invalidada. El trasplante de órganos no
existiría.
El problema estriba en emplear un tiempo mínimo de isquemia que permita la
realización del trasplante con garantías aceptables de éxito, a corto y largo
plazos.
¿Se deben trasplantar los riñones absolutizando el tiempo de isquemia fría?
Eso conducirá, indefectiblemente, al "trasplante local" y en general al tras-
plante con un grado de histocompatibilidad HLA bajo, y con más garantías de
éxito a corto plazo (1 año) a largo plazos (10 años o más).
¿Se debe obedecer, a ultranza, la compatibilidad para los antígenos HLA sin
tener en cuenta el tiempo de traslado del órgano y por ende la prolongación del
tiempo de isquemia fría y su consiguiente afectación de la viabilidad del órgano,
cuando se traspasa cierto límite (generalmente 18 h)?
¿No es más científico establecer un balance entre ambos factores, donde se
traten de aprovechar las ventajas de uno y otro para obtener el éxito del tras-
plante?
En otras palabras, combinar la máxima compatibilidad posible con el mínimo
tiempo de isquemia fría.
12

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SISTEMA DE LEYES INTEGRADORAS DEL TRASPLANTE RENAL: UNA VISIÓN PANORÁMICA

¿No es más científico delimitar, mediante programas de computación, espe-


cialmente diseñados, cuando un riñón se trasplanta de manera local o viaja en
busca de un receptor HLA más compatible?
Es cierto que isquemia fría corta+buena inmunosupresión, se traduce en
buenos resultados del Trasplante Renal, pero no es menos cierto que a mayor
compatibilidad HLA, la supervivencia del injerto, sobre todo a largo plazo es
superior, con las mismas condiciones antes señaladas.
¿Por qué no combinar, siempre que sea posible, ambas políticas, con un
equilibrio acertado entre estas, según el caso?
No se debe olvidar que la isquemia fría aislada solo comienza a constituir un
problema para la viabilidad del órgano, cuando se prolonga por encima de las 18
h y, especialmente, cuando supera las 24 h.
Otros factores dependientes del donante y anteriores al comienzo de la
isquemia fría, desempeñan un papel importante, hasta ahora atribuido solo a la
isquemia fría.

DÉCIMA LEY

Eras de Inmunosupresión Incremento progresivo de sucesivas


la supervivencia del Injerto α Renal

Directamente proporcional

• Los resultados clínicos del trasplante renal no dependen de un solo factor


aislado, sino de la "suma dialéctica" de muchos, que se integran en "conjun-
tos armónicos" diferentes y cada vez más amplios.
• Estos conjuntos o Eras van sucediendo, progresivamente, en el tiempo y
tienen como "marcador" que identifica a cada uno, un "medicamento
inmunosupresor específico" y de una generación superior, por su efectividad
terapéutica, al que caracteriza a la era precedente.
• Cada era de inmunosupresión corresponde a un tiempo determinado y posee
porcentajes de supervivencia del injerto, especialmente al año de realizado,
que superan a los precedentes.

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DECIMOPRIMERA LEY

Eras de histocompatibilidad α Incremento progresivo


de la supervivencia
del Injerto Renal

Directamente proporcional

Cada Era de inmunosupresión se corresponde con el empleo de un conjun-


to de técnicas de histocompatibilidad más avanzadas y exactas que las emplea-
das en la Era precedente, lo que se denomina Era de histocompatibilidad
Este desarrollo tecnológico contribuye al incremento progresivo de la su-
pervivencia del injerto.

DECIMOSEGUNDA LEY

Compatibilidad de la pareja donante- Supervivencia del injerto a


-receptor de trasplante renal para los α corto, mediano y, especial-
antígenos HLA mente, a largo plazos
Carácter directamente proporcional

Tanto en Trasplante Renal de donante vivo como de donante cadáver, la


supervivencia del injerto es superior en los casos de mayor compatibilidad HLA
entre donante y receptor, en el marco de un inmunosupresor dado (Aziatioprina,
Ciclosporina o FK 506).
La supervivencia del injerto se incrementa a corto y mediano plazos; mien-
tras mayor compatibilidad HLA se obtenga, es a largo plazo (10 años o más)
donde es más marcado este aumento. Lo anterior se expresa más en la vida media
del injerto, la cual es un indicador más exacto de la supervivencia a largo plazo.
La selección de las parejas donante-receptor, tanto en Trasplante Renal de
donante vivo como de cadáver debe tener en cuenta lo anteriormente referido.

DECIMOTERCERA LEY

Tamaño mínimo de la lista de espera para la expresión clínica


de la compatibilidad HLA

Cantidad de receptores aptos Impacto clínico de los estudios


incluidos en la lista de espera α de compatibilidad biológica
para Trasplante Renal entre donante y receptor

Carácter directamente proporcional

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SISTEMA DE LEYES INTEGRADORAS DEL TRASPLANTE RENAL: UNA VISIÓN PANORÁMICA

El Sistema Mayor de Histocompatibilidad (HLA en el hombre) es el más


polimórfico de los sistemas biológicos, posee un significado esencial en el pro-
ceso de adaptación, como garantía en los vertebrados de la identidad consigo
mismo.Este polimorfismo se expresa en cientos de antígenos HLA, distribuidos
en varios loci, de los cuales tres son los de mayor repercusión en el TR, DR, B
y A, en orden de importancia. Aunque los genes HLA se encuentran unidos en
conjuntos o haplotipos presentes en un mismo cromosoma (sexto par, brazo
corto), con frecuencias superiores a las que cabría esperar por el simple azar, y
esto se expresa en cada población humana en haplotipos más frecuentes que
otros, igual que en antígenos individuales con frecuencias génicas superiores.
Encontrar individuos no relacionados, familiarmente, que sean compatibles para
los 6 antígenos HLA más importantes para el TR es muy difícil. En poblaciones
que han permanecido relativamente homogéneas durante períodos históricos
prolongados o en aquellas en las que se han mezclado diferentes grupos raciales
durante largos períodos, estas diferencias tienden a ser menores; y la compati-
bilidad HLA donante-receptor puede ser más factible(1).Para lograrlo, es nece-
sario trabajar con listas de espera que contengan un número mínimo de receptores
aptos para ser trasplantados. Incluso, los países grandes, con largas listas de
espera nacionales (aproximadamente 10 000 pacientes), obtienen escasamente
15 % de parejas donante-receptor compatibles para los 6 antígenos HLA (loci
A, B y DR). Tal es el caso de los Estados Unidos de Norteamérica.Surge el
concepto de "compatibilidades HLA aceptables" que permiten aprovechar las
ventajas que ofrece la compatibilidad HLA en relación con la supervivencia a
largo plazo, aunque no sean las óptimas.

DECIMOCUARTA LEY

Proceso de distribución de vísceras que trasplantar

Organización Científica del


Trasplante Renal Distribu- α Supervivencia del injerto renal
ción de vísceras basada en
las leyes biológicas del tras-
plante
Carácter directamente proporcional

Sobre la base de lo señalado antes se crean las bases científicas de la distri-


bución de los órganos que trasplantar.
Una organización de Trasplante Renal de cadáver que, partiendo de sus
posibilidades de comunicación, transporte, de las distancias a recorrer y otras

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condiciones generales, de los métodos de conservación y de los inmunosupresores


disponibles, debe ser capaz de establecer un balance adecuado para cada caso,
de dos factores esenciales:

Tiempo de isquemia fría Grado de histocompatibilidad


permisible y
HLA obtenible aceptable

Eso debe regir el proceso de distribución general de los riñones que trasplantar.

DECIMOQUINTA LEY

Desarrollo armónico del Sistema de Trasplante Renal (TR)

Se debe lograr una proporcionalidad y una armonía en el desarrollo de


los distintos factores que componen al TR, para lograr su efecto clínico
positivo de conjunto.

Desarrollo proporcional, simultáneo


y sincrónico de los factores α Éxito del TR
organizativos, clínicos, quirúrgicos
e inmunológicos del TR

Carácter directamente proporcional

Esta ley o principio válido en el seno del propio sistema de TR, destaca la
necesaria armonía y proporcionalidad entre los principales factores que lo com-
ponen (quirúrgicos, clínicos, inmunológicos y organizativos).
El desarrollo escaso o el exagerado de cualquiera de estos sería un freno
para el resto y afectaría por ende el conjunto, ejemplo, priorizar la organización
de las donaciones aisladamente. Incluso es necesaria una sincronía en este
desarrollo y no estimular algunos factores, dejando de la mano el de otros,
ejemplo, priorizar la inmunosupresión por encima de la selección inmunológica
de la pareja donante-receptor. El éxito del trasplante se afectaría por este
desfase.

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SISTEMA DE LEYES INTEGRADORAS DEL TRASPLANTE RENAL: UNA VISIÓN PANORÁMICA

DECIMOSEXTA LEY

Desarrollo armónico del Sistema Nacional de Trasplante Renal, del Sistema de Tras-
plantes de Órganos y Tejidos, y del Sistema Nacional de Salud

Grado de desarrollo del Grado de desarrollo del Grado de desarrollo


Sistema de Trasplante α Sistema General de α del Sistema Nacional
Renal (TR) Trasplantes de Salud

El desarrollo del trasplante de órganos comenzó por el renal, en la década de


los 50 del siglo pasado; luego se fueron sumando los de corazón, hígado, etc. En
la actualidad, en los países de cierto desarrollo en la trasplantología, se realizan
varios tipos de trasplantes, incluso combinaciones de estos en un mismo recep-
tor (hígado-corazón, corazón-riñón, riñón-páncreas, corazón-pulmón).
Integrando los diferentes elementos comunes existentes entre los distintos
tipos de trasplante, se encuentra uno muy importante, el donante múltiple de
órganos y tejidos.
Cada vez son más necesarias las organizaciones generales de trasplante que
poseen, como subsistemas interrelacionados, programas de trasplante de riñón,
corazón, hígado, páncreas, pulmón, etcétera.
La práctica social demuestra la conveniencia de estas organizaciones y su
necesaria interrelación armónica con los sistemas nacionales de salud, los cua-
les han de alcanzar un mínimo desarrollo organizativo y científico- técnico para
que el trasplante de órganos y tejidos se realice de manera socialmente útil.

DECIMOSÉPTIMA LEY

Desarrollo científico-técnico y social en general

Avances en otras esferas Incremento progresivo de la su-


de las Ciencias Médicas α pervivencia del injerto renal
y de la ciencia y la socie-
dad en general
Carácter directamente proporcional

Cada Era de inmunosupresión y su complementaria era de histocompatibilidad,


forman parte de otro conjunto más amplio, dado por los avances producidos en
las Ciencias Médicas y en el contexto del desarrollo científico-técnico y econó-
mico-social de la sociedad en general.

17

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El grado de desarrollo de estos conjuntos se expresará en los resultados de


supervivencia del injerto correspondientes.
El Trasplante Renal (TR), el trasplante de órganos y tejidos, las Ciencias
Médicas y la Ciencia en general, en un país dado, constituyen subsistemas que
van a integrar otros de una jerarquía superior que de conjunto, integran la socie-
dad de ese país. Lo anterior puede extrapolarse a nivel internacional.
La autonomía de cada subsistema científico-técnico es solo relativa y transi-
toria; en última instancia, la interrelación entre estos es determinante. No es
posible sustraer el grado de desarrollo científico-técnico, alcanzado de conjunto
en un país determinado, del de la ciencia y la técnica a escala mundial. El TR no
es ajeno a esta interrelación.
Los avances en las Ciencias Médicas y de la Ciencia, y la sociedad en
general, se plasmarán proporcionalmente en un incremento progresivo de la
supervivencia del injerto renal.

DECIMOCTAVA LEY

Factores objetivos y subjetivos. Efecto centro

Características del centro


Condiciones materiales generales α Supervivencia del injerto
y grado de desarrollo tecnólogico
+
Experiencia médico- asistencial
y científica del personal
+
Valuntad de trabajo y sacrificio
del personal

Directamente proporcional

• Los avances científico-técnicos y organizativos generales del país, se ex-


presarán en cada centro de trasplante, de una manera concreta, de acuerdo
con sus condiciones materiales y particulares, la experiencia asistencial y
científica acumulada, y la disposición y voluntad de su personal para llevar
a cabo esta compleja y la sacrificada tarea
• "El efecto centro" influye de una manera importante en los resultados del
Trasplante Renal (TR)

Aun en los países más desarrollados, en los planos económico y científico-


técnico, y con organizaciones de trasplante avanzadas, no todos los centros
poseen el mismo grado de desarrollo material ni su personal ostenta una expe-
riencia científico-técnica y médico-asistencial, de niveles comparables.
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SISTEMA DE LEYES INTEGRADORAS DEL TRASPLANTE RENAL: UNA VISIÓN PANORÁMICA

Los Estados Unidos de Norteamérica posee centros con 90 %- 95 % de


injertos renales primarios de cadáver funcionales al año de realizados, pero
tiene otros donde los porcentajes son casi la mitad (50 % - 60 %). En este
desnivel influyen factores de diversa índole, materiales y subjetivos. A eso se
denomina "Efecto centro", que influye de manera importante en los resultados
del TR.
Entre los elementos más importantes del Efecto centro se encuentra uno
subjetivo: "La disposición y voluntad de su personal para realizar esta compleja
y sacrificada tarea".

DECIMONOVENA LEY
Seguimiento evolutivo sistemático y rehabilitación

Seguimiento evolutivo Supervivencia del injerto a corto,


(clínico - quirúrgico) siste- α mediano y largo plazo
mático y de por vida del pa-
ciente trasplantado renal y
su rehabilitación
Carácter directamente proporcional

El Trasplante Renal (TR) exitoso es una terapia superior a la diálisis en los


planos fisiológico-clínico, económico y social. Sin embargo, el riñón trasplantado
(generalmente uno solo), no alcanza nunca la eficiencia funcional óptima de dos
riñones normales; la masa renal funcional sería, en el mejor de los casos, la
mitad de estos. Siempre existiría un grado mayor o menor de insuficiencia renal.
Si a lo anterior se une que se requiere una inmunosupresión de por vida, con
el peligro permanente de rechazo agudo y el de infecciones de la más variada
índole, cáncer de distintos tipos y una declinación funcional paulatina por la
hiperfiltración derivada de una menor masa renal que la normal y cierto grado
de rechazo crónico que, por lo común, subyace y progresa más o menos lenta-
mente, se comprende la necesidad de una observación clínica y quirúrgica pe-
riódica de por vida.
Cuando el paciente se encuentra en edad laboral, su reinserción en la socie-
dad plantea retos especiales.

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SERGIO ARCE BUSTABAD

VIGÉSIMA LEY

Bases éticas y desarrollo del trasplante


Principios éticos científicamente Desarrollo socialmente eficiente
fundamentados y de carácter α del Programa de Trasplante
humanista del trasplante
de órganos y tejidos

El Trasplante Renal (TR), como todos los campos de la Medicina, plantea


dilemas morales múltiples que no pueden ser resueltos solo por las Ciencias
Médicas, ya que por su carácter y grado de generalización conciernen a otra
disciplina, la Filosofía, y particularmente a una parte integrante de esta, la Ética
(o la Bioética). Hay dos elementos que destacar:
El carácter clasista de la Filosofía y por ende de la Ética (o Bioética). La
diálisis y el TR, por ser métodos costosos, están signados por el dilema riqueza-
pobreza, el cual no puede ser soslayado en lo que a Ética de estas conductas
terapéuticas se refiere.
La Moral es una forma de la conciencia social que refleja las condiciones
materiales de vida, en especial la base económica de la sociedad, de una mane-
ra particular y diferente a otra forma de esta conciencia, la Ciencia. Sin embar-
go, posibilitada por la existencia de interrelaciones entre la Filosofía (y la Ética)
y la Ciencia, se produce una influencia determinante de la Ciencia sobre la
moral cada vez con más fuerza, desplazando a otra de las formas de la concien-
cia social, en otras épocas omnipotente en el campo de la Ética, la Religión. El
fenómeno inverso, la repercusión de la Ética sobre la Ciencia también existe.
La Ética se sustenta cada vez más en fundamentos científicos, lo cual es válido
en todos los ámbitos de la vida social.
En relación con el TR y su consustancial, la diálisis, su vínculo con la Ética es
de importancia primordial:
1. Los programas de diálisis y de Trasplante Renal de Cadáver (TRC) son
patrimonio de los países que poseen, al menos, un grado mínimo de desarro-
llo económico- social.
2. Dentro de cada país capitalista, solo las clases medias y ricas de la población
y en un mayor o menor grados los trabajadores que poseen seguro social,
son los que acceden a estos procedimientos. Se excluyen, generalmente, los
desempleados e inmigrantes.

Un importante dilema organizativo en el Trasplante renal es la distribución


nacional basada en la compatibilidad HLA para obtener supervivencia a largo
plazo o si los riñones obtenidos se trasplantan, localmente, buscando tiempos de

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ERRNVPHGLFRVRUJ
SISTEMA DE LEYES INTEGRADORAS DEL TRASPLANTE RENAL: UNA VISIÓN PANORÁMICA

isquemia cortos y sin compatibilidad HLA, con vistas a elevar la supervivencia


a corto plazo (cortoplacismo), lo que muchas veces esconde intereses regiona-
les, institucionales e incluso personales, en detrimento del interés nacional, por
ofrecer resultados superiores a largo plazo, es decir, 10 años o más sobre la
base de la histocompatibilidad.
¿Se acepta la compra de riñones a individuos pobres como ocurre, por lo
general, para implantarlos a enfermos de posiciones privilegiadas económica-
mente?.
Estos y otros problemas científico-éticos exigen de posiciones principian-
tes para ser resueltos con justicia para las mayorías…

21

ERRNVPHGLFRVRUJ
PRIMERA LEY

PRIMERA LEY

DIAGNÓSTICO EPIDEMIOLÓGICO Y TRATAMIENTO


PRECOZ DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
Y SUS FACTORES DE RIESGO

Miguel Almaguer López


El diagnóstico epidemiológico y el tratamiento precoz de la Enferme-
dad Renal Crónica y sus factores de riesgo tienen un carácter directamen-
te proporcional con la prevención y el enlentecimiento de la progresión de
la Enfermedad Renal Crónica.
La Enfermedad Renal Crónica (ERC) es un problema de salud pública que
se incrementa rápidamente en la mayoría de los países. Puede progresar a la
Insuficiencia Renal Crónica (IRC) y a la Insuficiencia Renal Crónica Terminal
(IRCT) y los pacientes necesitar Tratamiento de Reemplazo Renal (TRR), diálisis
o Trasplante Renal para sobrevivir.
La ERC es una seria afección asociada con una prematura mortalidad,
discapacidad y disminuida calidad de vida e incrementados costos en los servi-
cios de salud. Sus resultados están determinados por un proceso en el cual se
debe considerar la historia natural de la enfermedad, así como las modificacio-
nes de esta como consecuencia de las intervenciones que son variables según
los pacientes, las comunidades y los países.
Por tal motivo hay que realizar un análisis global y sistémico del proceso, en
el cual una determinada condición, estadio o momento de la enfermedad no se
puede ver aislado de los otros, sin tener en cuenta la relación, vínculo o interacción
entre estos. Uno es consecuencia del otro o los otros, lo que resulta complejo
por lo multifactorial del proceso.
El propósito de este tema es demostrar que la prevención y el control de los
factores de riesgos de la Enfermedad Renal Crónica puede prevenir su inicio y
que ambos el diagnóstico y el tratamiento precoz de la enfermedad renal de
base y de los factores de progresión pueden contribuir a la detención o al
enlentecimiento de la progresión de la enfermedad.

23

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Miguel Almaguer López

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA COMO PROBLEMA


DE SALUD PÚBLICA

Se ha estimado que la ERC afecta a más de 50 millones de habitantes (1) y


de esos más de un millón están recibiendo TRR a nivel mundial (2). Sin embar-
go, estudios epidemiológicos de base poblacional realizados en algunos países
reportan una prevalencia creciente de ERC. El Third National Health and
Examination Survey (NHANES III) realizado en los Estados Unidos de
Norteamérica, estudió una muestra representativa de la población de 20 años o
más de edad, durante el período 1988-1994, y encontró una prevalencia de 11 %
(3) que se incrementó a 16,8 % en el período 1999-2004 (4). En Groningen,
Holanda, el estudio PREVEND reportó una prevalencia de 10,6 % en una muestra
de población entre 28 y 75 años de edad (5, 6) y el estudio ISYS en la Isla de la
Juventud, Cuba, reportó 18,5 % en una población total (7). Si estos resultados se
extrapolan de manera bruta a la población mundial con más de 6 000 millones de
habitantes, la epidemia de ERC pudiera alcanzar una mayor magnitud que la
estimada en la actualidad y afectar a más de 600 millones de habitantes (8).
Esta incrementada prevalencia se debe a múltiples causas, entre estas, so-
bre todo, al incremento de la Diabetes mellitus y la hipertensión arterial presen-
tes en 44,9 % y 27,2 %, respectivamente, de los pacientes incidentes de diálisis
en los Estados Unidos de Norteamérica de Norteamérica, durante el período
2000-2004 (9). Otros países reportan mayor proporción de pacientes con Dia-
betes mellitus en pacientes incidentes de diálisis, como Puerto Rico 62,2 % y
México 60 % (10). Se estima que en el mundo hay más de 135 millones de
diabéticos y que se incrementará a 300 millones para el año 2025, la mayoría en
los países en vías de desarrollo (11) y más de 1 000 millones de hipertensos (12)
que se incrementará a 1 560 millones para el año 2 025, también principalmente
en los países en vías de desarrollo (13). Estas enfermedades se incrementan
más rápido en los países desarrollados y en vías de desarrollo que están en una
transición de los tradicionales a los modernos estilos de vida (14).
Varios estudios indican que la ERC es subdiagnosticada y, como consecuen-
cia, los pacientes son subtratados y se obtienen resultados adversos. Los resul-
tados en la ERC están en correspondencia con varios factores, y a continuación
trataremos de analizar algunos de estos, considerados de mayor relevancia, que
van desde la estandarización de los criterios para la definición conceptual de
ERC, los problemas relacionados con el diagnóstico de esta que comprenden
las pruebas para la detección temprana y su interpretación, la confirmación del
diagnóstico, la prevención o retardo de la progresión de la enfermedad y la
organización de los servicios de salud para la prevención, el tratamiento curati-
vo, la recuperación y la rehabilitación de los pacientes.
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PRIMERA LEY

CONCEPTO DE ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA


El concepto de ERC no existía hasta fecha muy reciente, por tal motivo eran
variables los criterios que se empleaban, lo cual impedía evaluar de una manera
efectiva el impacto de la carga de enfermedad y sus resultados en la población
general.

Definición

Un consenso inicial para establecer un ordenamiento en la comunidad cien-


tífica fue alcanzado en el año 2002 por un grupo de expertos bajo los auspicios
de la National Kidney Foundation (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
K/DOQI) en las Guías Prácticas para la Enfermedad Renal Crónica, sobre la
definición y la clasificación por estadios de la enfermedad y demás recomenda-
ciones para las estrategias de intervención (15), posteriormente se hicieron al-
gunas consideraciones específicas para los niños (16) y otras adicionales sobre
el documento inicial (17).
La ERC, según K/DOQI, se ha definido con los criterios siguientes:
1. Daño en el riñón durante 3 meses o más, definido por anormalidades estruc-
turales o funcionales del riñón, con o sin filtrado glomerular disminuido
manifiestado por una u otra de estas condiciones:
a) Anormalidades patológicas.
b) Marcadores de daño renal, incluyendo anormalidades en la composición
de la sangre o la orina, o anormalidades en las investigaciones con imágenes.
2. Filtrado glomerular < 60 mL/min/1,73 m2, durante 3 meses o más, con daño
del riñón o sin este.

La ERC es definida, según la presencia o ausencia de marcadores de daño


renal y el nivel de función renal, independientemente del tipo de enfermedad
que provocó el daño en el riñón.

Daño del riñón y marcadores de daño renal

Daño del riñón es definido como anormalidades estructurales o funcionales


del riñón, inicialmente sin disminución del Filtrado Glomerular (FG), pero que a
lo largo del tiempo pueden conducir a una disminución de este.
Como se describió, previamente, los marcadores de daño en el riñón inclu-
yen anormalidades en la composición de la orina, la sangre o en pruebas de
imágenes.
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Miguel Almaguer López

Clasificación por estadios

Entre los pacientes con ERC, los estadios son definidos según el nivel del FG
(Tab. 1.1).
TABLA 1.1. Clasificación por estadios

Estadios FG Términos relacionados


de la ERC mL/min/1,73 m2

1 ≥ 90 Proteinuria, albuminuria, microalbuminuria,


macroalbuminuria, hematuria
2 89 - 60 Proteinuria, albuminuria, microalbuminuria,
macroalbuminuria, hematuria
3 59 - 30 IRC, IRC temprana
4 29 - 15 IRC, IRC tardía, IRC prediálisis
5 < 15 (o diálisis) Insuficiencia renal, IRCT

La definición y la clasificación por estadios de la ERC es un sistema simple


que ha tenido un consenso global, contribuye a brindar un claro entendimiento a
las comunidades nefrológicas y no nefrológicas, a los políticos y decisores en el
sector de la salud, y facilitar los programas educativos orientados a la población
general.

IMPACTO DE LAS INTERVENCIONES


La historia natural de la ERC puede ser modificada por las intervenciones.
En este proceso interactivo con la enfermedad, existen momentos que pudieran
definirse como <momentos de la ERC>, que son períodos que no tienen un
límite en el tiempo y una duración precisos, pero agrupan una serie de condicio-
nes que lo caracterizan, y que son sucesivas y continuas en el tiempo. Estos
momentos abarcan mayor amplitud que los estadios propios de la enfermedad,
aunque están enmarcados dentro de estos. Identificar estos momentos equivale
a identificar la oportunidad, es decir, el momento oportuno para la intervención y
alcanzar resultados efectivos.
Se pudiera identificar un momento inicial de riesgo para el origen de la ERC,
que se corresponde con el período prepatogénico de la enfermedad, en el cual
están interactuando los factores de susceptibilidad y de inicio de la enfermedad,
que aún no está presente, pero si no se controlan esos factores pueden dar
origen a la afección. Es el momento para la promoción de salud y la prevención
primaria, identificando los riesgos y controlándolos. Cuando la enfermedad ya
está presente en los estadios más tempranos 1 y 2, existe un grupo de pacientes
en los cuales no se manifiesta clínicamente y es la oportunidad para la detección
26

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PRIMERA LEY

temprana mediante la detección sistemática o la pesquisa activa de los marcado-


res de daño renal en la población clasificada de mayor riesgo y el tratamiento
para prevenir la progresión de la enfermedad a la IRC. A partir del estadio 3 se
inicia la IRC, es el momento para intensificar acciones tratando de retardar la
progresión y prevenir la comorbilidad. A partir del estadio 4 es el momento
prediálisis que, además de las acciones para tratar de retardar la progresión de
la enfermedad, requiere de otras acciones adicionales para la preparación de
los pacientes para TRR. En el estadio 5, momento de la IRCT, hay que distin-
guir tres poblaciones de pacientes, los que continúan con tratamiento médico
conservador, los que se mantienen con tratamiento de diálisis y los que recibirán
un Trasplante Renal (TR). Las intervenciones para cada una de estas poblacio-
nes tienen sus especificidades.
En cada uno de estos momentos se requiere una intervención específica y
los resultados de los momentos sucesivos estarán en correspondencia con el
resultado anterior.

Promoción de salud y prevención de la Enfermedad Renal Crónica

Se han identificado factores de susceptibilidad para la ERC que incrementan


las susceptibilidad para el daño renal (17), entre estos la edad avanzada, el
riesgo es 10 veces mayor en los de más de 60 años que en los más jóvenes (18),
la historia familiar de ERC, la reducción de la masa del riñón por cualquier
causa y el bajo peso al nacer, la raza negra o etnias en poblaciones minoritarias
(19,20,21,22,23) y bajos ingresos económicos y nivel educacional.
Se han reconocido, además, los llamados factores de iniciación de la ERC,
que originan directamente el daño renal (17), como la Diabetes mellitus, la
hipertensión arterial, enfermedades autoinmunes, infecciones sistémicas, infec-
ciones del tracto urinario, litiasis renal, obstrucciones del tracto urinario inferior,
enfermedades hereditarias y drogas nefrotóxicas, entre otros. Muchos de estos
factores son potencialmente susceptibles de prevención.
Hay otra condición que cobra singular particularidad, en los pacientes con
ERC, es que el riesgo cardiovascular aumenta, proporcionalmente, con la dismi-
nución de la función renal y el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares morta-
les o no, supera la progresión de la ERC y de hecho la tasa de mortalidad es
ocho veces mayor que la de TRR (24,25); es por eso que en la ERC, a diferen-
cia de lo que ocurre en la población general, las tasas ajustadas de mortalidad
por edad no se han disminuido en las últimas dos décadas (26). Por otra parte,
los factores de riesgo para el desarrollo del síndrome metabólico están estre-
chamente asociados con la Insuficiencia Renal Crónica a nivel poblacional (27).
La promoción de estilos de vida saludables relacionados con la actividad
física sistemática, una adecuada nutrición con ingestión de vegetales y frutas
27

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Miguel Almaguer López

con bajo contenido de grasas saturadas y sal, y no fumar, resultarían en la


prevención de la dislipidemia, el sobrepeso, la obesidad, el síndrome metabólico,
la Diabetes mellitus, y la hipertensión arterial y por consecuencia disminuiría el
riesgo cardiovascular y renal.

Detección temprana de la Enfermedad Renal Crónica

La presencia de ERC debe ser establecida basada en la presencia de mar-


cadores de daño renal y el nivel de la función renal, según el valor del FG.
La proteinuria es el marcador de más fuerza como expresión del daño renal,
el término proteinuria incluye albuminuria que se clasifica, convencionalmente,
según sus valores en microalbuminuria y macroalbuminuria. La presencia de
otros elementos formados en el sedimento urinario (hematíes, leucocitos o cilin-
dros celulares) puede indicar enfermedad renal de origen glomerular,
tubulointersticial o vascular y requerir posterior investigación en los pacientes.
Otros marcadores son en sangre (creatinina elevada), el FG disminuido o anor-
malidades en las pruebas diagnósticas de imágenes.
La detección de los marcadores es importante, pero no es suficiente para el
diagnóstico temprano de los verdaderos enfermos. Una muestra al azar de his-
torias clínicas del Medicare en los Estados Unidos de Norteamérica, en pacien-
tes hospitalizados por hipertensión arterial o Diabetes mellitus durante 1994, se
encontró que aunque las muestras de orina eran colectadas a 63 % de los
pacientes y la creatinina sérica realizada a más de 90 % de estos, no había
documentación de la albúmina en la orina o la función renal en estos pacientes
(28). Se necesita que, además de la presencia de los marcadores, se haga una
adecuada evaluación clínica de estos para la confirmación de la enfermedad y
realizar el diagnóstico temprano.
La enfermedad en sus estadios más tempranos (1 y 2) debe ser detectada
mediante exámenes de laboratorio de rutina en la práctica clínica. Resultados
adversos de la ERC pueden, a menudo, ser prevenidos o retardados por medio
de la detección temprana y el tratamiento.

Retardo de la progresión de la Enfermedad Renal Crónica

Se han identificado los llamados factores de progresión (16), que causan un


empeoramiento del daño renal y una disminución más rápida de la función renal
después de iniciado el daño renal. Entre estos un alto nivel de proteinuria (29),
elevado nivel de presión arterial (30), pobre control de la glicemia en los diabé-
ticos y, posiblemente, la dislipidemia y el hábito de fumar. Se ha demostrado que

28

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PRIMERA LEY

la disminución de la proteinuria (31) y el control de la presión arterial en los


pacientes hipertensos (32) están asociados con menor declinación de la función
renal en los años siguientes.Los ensayos clínicos en grupos de la población han
demostrado el efecto beneficioso del control de estos factores en el retardo de
la progresión de la enfermedad, pero aún no hay evidencias en estudios
longitudinales de base poblacional que hayan medido el impacto en la población
general.

Organización de los servicios de salud

La organización de los servicios de salud es un componente esencial dentro


del campo de la salud, y tiene un carácter determinante en los resultados del
estado de salud de la población.
La organización del momento de la remisión de los pacientes al nefrólogo, en
relación con el inicio del diálisis, influye en los resultados. Si comparamos la
remisión tardía considerada en menos de 3 meses con una remisión no tardía de
3 meses o más guarda relación con una mayor proporción de pacientes que inician
hemodiálisis con catéter 90 % vs. 67 % respectivamente (33), con un riesgo
mayor de infecciones y también una menor supervivencia 441±70 días vs.
1049±99 días, respectivamente (34); además, estos pobres resultados se rela-
cionan de manera significativa, entre otros factores, con un nivel de albúmina
sérica bajo que expresa el pobre nivel nutricional y clínico de los pacientes
remitidos, tardíamente.
Se ha demostrado que la atención multidisciplinaria de los pacientes con IRC
en una clínica de Enfermedad Renal Crónica no solo conduce a mejorar los
resultados renales, la estabilización del FG y demora en el inicio de los trata-
mientos de reemplazo de la función renal, sino también a la disminución de la
mortalidad (35, 36).
La organización de los servicios de salud debe integrar acciones individuales
y poblacionales de promoción de salud y de prevención, identificación y control
de personas con riesgo renal y cardiovascular, diagnóstico temprano de la ERC,
tratamiento y rehabilitación (37, 38, 39).

CONSIDERACIONES FINALES

Se puede enunciar que el diagnóstico epidemiológico y el tratamiento precoz


de la ERC y sus factores de riesgo tienen un carácter directamente proporcio-
nal con la prevención y el enlentecimiento de la progresión de la enfermedad.
Por otra parte, en el proceso continuo de la dolencia es de esperar que los
resultados de los pacientes que inician diálisis guarden relación según la efecti-
vidad de las intervenciones realizadas en el período prediálisis.
29

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Miguel Almaguer López

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Dirks, J. H. et al. : Prevention of chronic kidney disease and vascular disease. Toward global
health equity. The Bellagio 2004 Declaration. Kidney Int 2005; Suppl 98; S1-S6.
2. Lysaght, M. J. : "Maintenance dialysis population dynamics. Current trends and long-term
populations". J. Am. Soc. Nephrol. 2002; Suppl. 1 (13), S37-S40.
3. Coresh, J, B. C. Astor and T.: "Greene Prevalence of Chronic Kidney Disease and Decreased
Kidney Function in the Adult US Population: Third National Health and Nutrition Examination
Survey". Am. J. Kidney Dis. 2003; 41 (1): 1-11.
4. Saydah, S. et al.: Prevalence of Chronic Kidney Disease and Associated risk Factors. United
States 1999-2004. MMWR 2007; 56 (8): 161-165.
5. Hillege, H. L. et al.: "Microalbuminuria is common, also in a nondiabetic, nonhypertensive
population, and an independent indicator of cardiovascular risk factors and cardiovascular
morbidity". J. Int. Med. 2001; 249:519-526.
6. De Jong, P. E., H. L. Hillege, S. J. Pinto-Sietsma, D. de Zeeuw: "Screening for microalbuminuria
in the general population: a tool to detect subjects at risk for progressive renal failure in an
early phase?" Nephrol. Dial Transplant. 2003; 18: 10-13.
7. Herrera, R. et al.: "Estudio epidemiológico en la comunidad de Enfermedad Renal Crónica,
enfermedad cardiocerebrovascular, hipertensión arterial y Diabetes mellitas". ISYS. Isla de la
Juventud. Cuba. 2006. (Datos no publicados.)
8. Almaguer, M., R. Herrera y J. Pérez-Oliva: "Epidemia global de enfermedades vasculares
crónicas. Un nuevo paradigma y desafío". Rev. Hab. Ciencias Méd. 2007; 6 (3): 5.
9. USRDS. Annual data 2004. Annual Report 2006. Am. J. Kidney Dis. 2007; 49: (Suppl. 1).
10. Cusumano, A. M. et al.: End Stage Renal Disease ant its treatment in Latin America in the
Twenty-First Century. Renal Failure 2006; 28 (8): 631-637.
11. King, H., R. E. Aubert and W. H. Hermann: "Global burden of diabetes, 1995-2025, prevalence,
universal estimates and projections". Diabetes Care 1998; 21: 1414-31.
12. Chobanian, A. V. et al.: "The JNC 7 Report. The Seventh Report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure".
JAMA 2003; 289 (19): 2 534-2 573.
13. Kearney, P. M. et al.: "Global burden of hypertension: analysis of worldwide data". Lancet
2005; 365: 217-223.
14. Zimmet, P.: "Globalization, coca-colonization and the chronic disease epidemic doomsday
scenario be averted". J. Am. Intern. Med. 2000; 247: 301-310.
15. National Kidney Foundation: "K/DOQI. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney
Disease: Evaluation, Classification and Stratification". Am. J. Kidney Dis. 2002; 39 (Suppl.
1): S-1 - S-266.
16. Hogg, R. J. et al.: "National Kidney Foundation. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease in Children and Adolescents:
Evaluation. Classification, and Stratification". Pediatrics 2003; 111 (6): 1 416-1 421.
17. Levey, A. S. et al.: Definición y clasificación de la Enfermedad Renal Crónica: Propuesta de KDIGO
(Kidney Disease: improving global outcomes). Kidney Int. (ED. esp.) 2005; 1: 135-46.
18. Hsu, C. Y., E. Vitinghoft, F. Lin and M. G. Shlipak: "The incidence of end-stage renal disease
is increasing faster than the prevalence of chronic renal insufficiency". Ann. Intern. Med.
2004; 141: 95-101.
19. Pugsley, D.J., L. Agodoa and R. Nelson: "Renal disease in racial and ethnic minority groups.
Introduction". Kidney Int. 2003; 63 (Suppl. 83): S1-S2.
20. Herrera, J., B. Rodríguez-Iturbe: "End-stage renal disease and acute glomerulonephritis in
Goajiro Indians". Kidney Int. 2003; 63 (Suppl. 83): S22-S26.

30

ERRNVPHGLFRVRUJ
PRIMERA LEY

21. Hoy, W. E., P. R. Baker, A. M. Kelly and Z. Wang: "Reducing premature death and renal
failure in Australian aboriginals. A community-based cardiovascular and renal protective
program". Med. J. Aust. 2000; 172: 473-478.
22. Valencia, M. E. , E. J. Weil, R. G. Nelson and J. Esparza: "Impact of lifestyle on prevalence of
kidney disease in Pima Indians in Mexico and the United State". Kidney Int. 2005; 68 (Suppl.
97): S141 - S144.
23. Bianchi, M. E., E. F. Farías, J. Bolaño and P. U. Mássari: "Epidemiology of renal and
cardiovascular risk factors in Toba aborigines". Renal Failure 2006; 28 (8): 665-670.
24. Go, S. A. et al.: "Chronic Kidney Disease and the risks of death, cardiovascular events and
hospitalization". N. Eng. J. Med. 2004; 351: 1 296-1 035.
25. Keith, D. et al.: "Longitudinal follow up and outcomes among a population with chronic
kidney disease in a large managed care organization". Arch. Intern. Med. 2004; 164: 659-663.
26. Eknoyan. G. et al.: "The burden of kidney disease: improving global outcomes". Kidney Int.
2004; 66: 1 310-1 314.
27. Chen, J. et al.: "The metabolic syndrome and chronic kidney disease in US adults". Ann. Int.
Med. 2004; 140: 167-174.
28. McClellan, W. M. et al.: "Early detection and treatment of renal disease in hospitalized
diabetic and hypertensive patients. Important differences between practice and published
guidelines". Am. J. Kidney Dis. 1997; 29: 368-375.
29. Locatelli, F. et al.: "Proteinuria and blood pressure as causal components of progression to
end-stage renal failure". Nephr. Dial. Transplant 1996; 11: 461-467.
30. Klag, M. J. et al.: "Blood pressure and end-stage renal disease in men". New Eng. J. Med.
1996: 334, 13-18.
31. Gansevoort, R. T. et al.: "Long-term benefits of the antiproteinuric effect of ACE inhibition in
non-diabetic renal disease". Am. J. Kidney Dis. 1993; 2: 202-206.
32. Advestrand. A., A. Gutiérrez, H. Bucht and J. Bergstrom: "Reduction of blood pressure
retards the progresión of chronic renal failure in man". Nephrol. Dial. Transplant 1988; 3:
624-631.
33. Leite, E. B. and M. J. Rosado: "The impact of late referral to nephrologists and lack of health
insurance in starting maintenance hemodialysis by catheter among patients treated in Salva-
dor". Brazil enrolled in the PROHEMO study. 7th World Congress of Nephrology. Brazil.
Book of Abstract 2007: (S-PO-0239); p. 112.
34. Williams, A. W., R. Whitaker and M. J. Kumwenda: "Albumina predicting a poorer outcome
for established renal patients referred late to nephrology services: a 7-year historical cohort
study in a district general hospital. 7th World Congress of Nephrology". Brazil. Book of
Abstract 2007: (S-PO-05557): 198.
35. Serrano, A. H. et al. "Stabilization of GFR in advanced chronic kidney disease. A two-year
follow up a cohort of CKD patients stages 4 and 5". Adv. Chronic Kidney Disease 2006 (in
press).
36. Batlle, D., P. Ramadugu and M. J. Soler: "Progress in retarding the progression of advanced
chronic kidney disease: Grounds for optimism". Kidney Int. 2006; 70 (Suppl. 104): S40-S44.
37. Almaguer, M. et al.: "Primary health care strategies for the prevention of end-stage renal
disease in Cuba". Kidney Int. 2005; 68 (Suppl. 97): S4-S10.
38. Almaguer, M.: "Disease in Cuba. Epidemiological estudies, integral medical care and strategies
for prevention". Renal Failure 2006; 28 (6): 631-637.
39. Herrera, R. and M. Almaguer: "Strategies for national health systems and centers in the
emerging world. Central America and the Caribbean: the case of Cuba". Kidney Int. 2005; 68:
S66-S68.

31

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RAÚL HERRERA VALDÉS

SEGUNDA LEY

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA: PROBLEMAS


BIOLÓGICO, PSICOLÓGICO Y SOCIAL

Raúl Herrera Valdés


El paciente que arriba a la diálisis o al Trasplante Renal, alguna vez en su
vida fue una persona saludable; transita de la salud a la enfermedad por un largo
sendero que va acumulando riesgos hasta llegar a un momento en que, por la
cuantía y el sinergismo entre estos se desarrolla la enfermedad y, al unísono, se
transforman esos riesgos en factores de progresión y de daño sistémico. En la
medida que la identificación de estos riesgos y la ejecución de acciones preven-
tivo-curativas sean más tardías, mayor será el grado de daño renal, vascular y
sistémico que va acumulando el paciente.
La Enfermedad Renal Crónica (ERC) tiene una causa primaria o secunda-
ria, una tendencia a progresar y desencadena un daño sistémico que la globaliza
como una enfermedad multiorgánica crónica. Cuando el paciente llega a la
diálisis y al trasplante no solo tiene una Insuficiencia Renal Crónica Terminal
(IRCT), sino una insuficiencia multiorgánica crónica, habitualmente avanzada,
que conspira con la supervivencia del paciente en diálisis y, si es trasplantado,
con la del injerto y del propio paciente.
A los factores de susceptibilidad genética, y de otros tipos, de un individuo se
suman factores sociales y biológicos [Tab. 2.1 (1)] que, de acuerdo con su
intensidad y persistencia, generan mecanismos a nivel molecular que dañan las
células renales y su matriz [Fig. 2.1 (2)].
En la medida que disminuye la masa renal se alteran sus funciones excretoras,
reguladoras y endocrinas, y se labran diferentes vías fisiopatológicas (3):
1. Retención de sustancias tóxicas.
2. Trastornos hidroelectrolíticos y ácido base.
3. Cambios en las concentraciones hormonales.
4. Alteraciones metabólicas.
5. Deficiencia de elementos necesarios.
6. Disfunción celular generalizada.
7. Hipertensión arterial.
8. Disfunción inmunológica.

32

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SEGUNDA LEY

TABLA 2.1. Factores de riesgo para el desarrollo de Enfermedad Renal Crónica (ERC) y sus
consecuencias

Tipo Mecanismos Factores de riesgo

Factores Susceptibilidad incrementada Edad avanzada, historia familiar


de susceptibilidad al daño renal de ERC, reducción de la masa
nefronal, bajo peso al nacer, fac-
tores raciales, bajo ingreso eco-
nómico y bajo nivel educacional
Factores
de iniciación Inician directamente Diabetes, hipertensión arterial,
el daño renal enfermedades autoinmunes
Infecciones sistemáticas
Infecciones del tractus urinario,
litiasis renal, obstrucción del
tractus urinario bajo, toxicidad
por drogas y enfermedades here
ditarias

Factores Causan empeoramiento del Proteinuria, presión arterial alta,


de progresión daño renal y aceleran la hiperglicemia y dislipidemia
declinación de la función renal

Fig. 2.1 Mecanismo de daño renal.

33

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RAÚL HERRERA VALDÉS

Por medio de estas vías se lesionan todos los sistemas, aparatos, órganos y
células del organismo y se expresan mediante diferentes manifestaciones
bioquímicas y clínicas que, en su etapa más avanzada, caracterizan el llamado
Síndrome Urémico [Tab. 2.2 (4)], pero que se inician desde etapas muy tempra-
nas de la enfermedad.

TABLA 2.2. Manifestaciones clínicas y bioquímicas más peculiares de la ERC (Síndrome urémico)

Sistema Nervioso Sistema Locomotor

Encefalopatía urémica Prurito


Polineuropatía periférica Dolores óseos
Neuropatía autonómica
Sistema Hematológico Sistema Endocrino
Anemia Dislipidemia
Disfunción plaquetaria Alteraciones de la función sexual
Déficit inmune y la reproductora
Hiperglucemia
Ginecomastia (aumento de prolactina)
Hiperinsulinemia
Resistencia periférica a la insulina
Sistema Cardiovascular Tratornos electrolíticos
y del equilibrio ácido base

HTA Hiperfosfatemia
Pericarditis Hiponatremia
Insuficiencia cardiaca Hipocalcemia
Claudicación intermitente Hiperpotasemia
Angina de pecho Hipermagnesemia
Accidentes cerebrovasculares Acidosis metabólica
Aparato digestivo
Anorexia
Náuseas y vómitos

El compromiso biológico del paciente repercute, seriamente, en los planos


psicológico y social no solo en lo individual, sino también en lo familiar, y se
traduce por:
a)Disminución de la capacidad funcional de trabajo.
b) Deterioro de la autoimagen.
c) Merma o retiro de la actividad laboral.
d) Desajuste de la relación de pareja.
e) Disminución del ingreso monetario familiar.
f) Incremento de los gastos de la familia.
g) Disminución de la recreación familiar.
h) Dedicación o rechazo hacia la persona enferma.
i) Distorsión general de la dinámica familiar.

34

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SEGUNDA LEY

Todos estos factores constituyen estresores psicosociales crónicos que, uti-


lizando vías psiconeuroendocrinoinmunes (bioquímicas, moleculares, celulares
y otras), pueden contribuir a la progresión de la enfermedad (5).
La magnitud de la pandemia de esta enfermedad hace que este cuadro se
replique en decenas de miles o cientos de miles de individuos y sus familias en
un país, y en cientos de millones en el mundo. La dimensión de este fenómeno,
su elevada mortalidad, la complejidad organizacional y de infraestructura, la
cuantía de recursos humanos especializados, la complejidad de la tecnología
que requiere y los costos que conlleva el abordaje de la terapia de reemplazo en
estos pacientes, lo eleva a un problema social, económico y político no solo de
los ministerios de salud, sino de los gobiernos de los países y ha compulsado al
llamamiento de los organismos y sociedades médicas internacionales para su
prevención (6). Así se constata cómo cambios a nivel de estructuras moleculares
de un órgano específico generan ondas expansivas a diferentes orbitales en los
planos fisiopatológico, clínico y psicológico, para proyectarse en la sociedad
como un grave problema, con profunda repercusión, además de humana, en lo
económico y en lo político de un país (Fig. 2.2).

Fig.2.2. Enfermedad Renal Crónica: de lo molecular a lo social.

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA: ENFERMEDAD


VASCULAR CRÓNICA
La ERC comparte los mismos factores de riesgo y daño vascular
ateroesclerótico que otras enfermedades crónicas no transmisibles: la
cardiovascular, la cerebrovascular, la Diabetes mellitus, la hipertensión arterial

35

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RAÚL HERRERA VALDÉS

y la vascular periférica, de ahí que se les haya llamado enfermedades vasculares


crónicas por unos y enfermedad vascular crónica con diferentes formas clíni-
cas por otros (7). Este concepto entraña singular importancia por diferentes
razones:
1. Engloba un grupo de enfermedades que en su conjunto son responsables de
más de 60 % de todas las muertes a nivel mundial.
2. Al compartir los mismos riesgos, permite integrar acciones preventivas que
abarcan, en lo individual y en lo colectivo, grandes grupos poblacionales
identificables con facilidad.
3. El daño vascular común invoca mecanismos fisiopatológicos compartidos
que se traducen en que, en una misma persona, subyacen varias de estas
enfermedades y tienen un marcador de daño vascular y renal también co-
mún que es la albuminuria (8). Al utilizar este marcador para la pesquisa
emerge un tronco común de enfermedades.
4. Por ser el riñón el único órgano vascularizado que pone el endotelio de su
vasculatura en contacto con el exterior a través de un líquido que es la orina,
donde se detecta la albuminuria, transforma a la Enfermedad Renal Crónica
en una enfermedad trazadora para las demás enfermedades vasculares.

La Diabetes mellitus y la hipertensión arterial son las dos primeras causas de


ERC. La enfermedad cardiocerebrovascular es la primera causa de muerte en
los pacientes con ERC, y en los pacientes diabéticos e hipertensos, la ERC es la
segunda causa de muerte de los pacientes diabéticos, en estos el daño vascular
sistémico es la norma (9).La presencia de una ERC incrementa los factores de
riesgo tradicionales de Enfermedad Cardiovascular (ECV) descritos en el estu-
dio de Framingham y añade un número aún mayor de riesgos no tradicionales
que hacen del enfermo renal crónico un principal grupo de riesgo para la morta-
lidad cardiovascular [Fig. 2.3 (10)].

OBJETIVOS DE LA INTERVENCIÓN MÉDICA EN LOS PACIENTES


CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

Los objetivos son los siguientes:


1. Confirmar el diagnóstico de ERC.
2. Estimar la función renal.
3. Diagnosticar y tratar la causa de la enfermedad.
4. Regresar, detener o enlentecer la progresión del daño renal y sistémico.
5. Disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
6. Identificar y tratar las complicaciones inherentes a la disminución de la fun-
ción renal.
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SEGUNDA LEY

Fig. 2.3. Factores de riesgo de ECV por la ERC.

Confirmación del diagnóstico de Enfermedad Renal Crónica.


Marcadores de daño renal y vascular (11)

EN ORINA

Proteinuria: La proteinuria se refiere al incremento en la excreción de cual-


quier proteína urinaria, incluyendo albúmina y otras proteínas séricas, y proteí-
nas sintetizadas por el túbulo o en el tractus urinario inferior. La presencia de un
tipo particular de proteinuria ayuda al diagnóstico de un tipo particular de enfer-
medad renal. La excreción aumentada de albúmina es un marcador más sensi-
ble y específico de enfermedad renal por diabetes, hipertensión y glomerulopatías,
de ahí su utilidad en las causas más frecuentes de ERC en el adulto. Niveles de
albuminuria aún en valores normales altos se asocian con riesgo incrementado
de enfermedad cardiovascular. La confirmación de la proteinuria-albuminuria
debe ser cuantificada en la primera orina de la mañana en relación con la
creatinina (tasa proteína-creatinina o albúmina-creatinina), o en su defecto
proteinuria de 24 h.
La proteinuria tiene valor como marcador de daño renal, de acuerdo con su
cuantía y calidad ayuda al diagnóstico de la enfermedad, es un factor de riesgo
para la progresión de la enfermedad renal y de riesgo incrementado para la
enfermedad cardiovascular, es una diana terapéutica y un factor de pronóstico
evolutivo de la enfermedad.
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RAÚL HERRERA VALDÉS

Otros marcadores. La presencia de hematuria persistente, descartando los


falsos positivos, principalmente en la mujer en edad reproductiva, obedece a un
amplio espectro de enfermedades glomerulares, tubulointersticiales, vasculares,
urológicas y tumorales. La existencia de cilindros hemáticos y de hematíes
dismórficos sugiere fuertemente la existencia de una glomerulopatía. El estudio
epidemiológico de Enfermedad Renal Crónica realizado en la Isla de la Juven-
tud arrojó que el 42 % de las personas portadoras de hematuria tenían un filtrado
glomerular por debajo de 90 mL/min, es decir, tenían una ERC de estadio 2 en
adelante. El análisis cuanticualitativo del sedimento urinario (cituria) ofrece el
estudio de 4 marcadores de daño renal: proteínas, hematíes, leucocitos y cilin-
dros, cuya evaluación cuidadosa ofrece una valiosa información, además de
otras informaciones cualitativas como son la presencia de cristales, bacterias,
parásitos u hongos. Esta técnica debe realizarse con la mayor calidad por per-
sonas bien entrenadas y sus resultados mejor explotados.

EN SANGRE

En la sangre se pueden constatar las alteraciones paramétricas que suelen


acompañar a los síndromes tubulares, como las alteraciones del metabolismo
mineral, ácido base o de algunos metabolitos como el ácido úrico.

EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL (12)


La evaluación de la función renal debe ser realizada de forma ideal por
medio del Filtrado Glomerular (FG). Múltiples métodos son utilizados para eso,
desde la medición del aclaramiento de inulina, que se considera la regla de oro,
hasta métodos radioisotópicos como el 125 I- iodotalamato, 99m Tc-DTPA y el
51 Cr-EDTA, que son métodos precisos, pero caros, de difícil realización técni-
ca para ser aplicados en la práctica clínica diaria frente a la masividad de esta
enfermedad. La cistatina C se ha utilizado, pero, de acuerdo con sus resultados,
no existe un consenso para su aplicación en la práctica clínica. La medición de
la creatinina sérica no es un parámetro que de forma aislada sirva para cuanti-
ficar la función renal, sino a partir de esta estimarla por aclaramiento de esa
sustancia, recolectando orina de 24 h o a partir de esta aplicar ecuaciones ma-
temáticas. Por estar influenciado el metabolismo de la creatinina por factores
como la masa muscular, la edad, el sexo y la raza, entre otros, para una misma
cifra de creatinina, distintas personas pueden tener diferente función renal. La
recolección de la orina de 24 h es engorrosa e insegura y no aporta mayor
fidelidad que las fórmulas matemáticas, quedando lo primero limitado a las con-
diciones extremas de edad o superficie corporal, malnutrición extrema u obesi-
dad, amputaciones, cuadri o paraplejías, enfermedades musculoesqueléticas y
dieta vegetariana, entre otras.
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SEGUNDA LEY

En la actualidad, para el adulto, dentro de múltiples ecuaciones, existen dos


que son las más utilizadas, la Modification Diet Renal Disease (MDRD) que
mide el FG y la de Cockcroft-Gault que mide el aclaramiento de creatinina.

Ecuación MDRD:
FG = 186 x Crs (mg/dL)-1,154 x edad-0,203x 1,212 (si negro) x 0,742 (si
mujer).

Ecuación Cockcroft-Gault:
Acl.Cr = (140 - edad) x peso (kg) / 72 x Crs (mg/dL) x 0,85 (si mujer).
Se debe equiparar de forma ideal a la superficie corporal: 1,73 / SC.
SC = Peso (kg) 0,425 x Altura (m) 0,725 x 0,007184 / 1,73.

La aplicación de estos resultados permitirá clasificar la ERC por los diferen-


tes estadios en asociación con los marcadores.

DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LA CAUSA DE LA ENFERMEDAD.


ANORMALIDADES PATOLÓGICAS Y DE IMÁGENES
El término Enfermedad Renal Crónica es un concepto genérico que obede-
ce a múltiples enfermedades causales primarias del riñón o secundarias a otras
dolencias, pero que encierra la potencialidad de evolucionar al daño renal terminal.
La identificación de la enfermedad de base es vital porque constituye el
principal factor de progresión de la ERC y se debe hacer el mayor esfuerzo en
su tratamiento efectivo.
Una forma de clasificar las enfermedades renales es en tres grandes grupos (12):
1. Enfermedad renal diabética, referente a la diabetes tipo1 y 2.
2. Enfermedades renales no diabéticas, donde quedan incluidas las enfermeda-
des glomerulares, las vasculares, las tubulointersticiales y las quísticas.
3. Enfermedad renal en el trasplante, concerniente al rechazo agudo, la nefropatía
del trasplante y las enfermedades recurrentes.La aplicación del método clí-
nico, auxiliado por técnicas de laboratorio más exhautivas, la imagenología y
la histopatología conforman el diagnóstico preciso de una de estas enferme-
dades y permiten la implementación del tratamiento indicado.

Regresión, detención o enlentecimiento de la progresión del daño renal y


sistémico

Además de la enfermedad de base, existen mecanismos cuya presencia


acelera la velocidad con que ocurre el daño de las estructuras renales una vez

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RAÚL HERRERA VALDÉS

iniciada la afección, o aún estar presentes, aunque se haya eliminado la enfer-


medad causal. Estos mecanismos pueden ser:
1. Hemodinámicos.
2. Metabólicos.
3. Consecutivos al daño renal.
4. Tóxicos.
5. Obstructivos.

HEMODINÁMICOS
En la medida que disminuye la masa renal funcional ocurre un proceso
adaptativo de las nefronas residuales que consiste en cambios anatómicos y
funcionales, se produce una hipertrofia de la nefrona y una hiperdinamia
glomerular caracterizada esta última por un aumento del flujo plasmático renal,
de la presión capilar glomerular y del filtrado glomerular por nefrona residual
individual (13).
La hipertensión capilar glomerular generada se considera como uno de los
principales mecanismos lesionales del riñón (14) y produce las alteraciones si-
guientes:
a) Distiende y tensiona los capilares glomerulares.
b) Lesiona las células residentes del riñón.
c) Recluta a las células inflamatorias que infiltran el riñón.
d) Incrementa la producción y liberación de mediadores de inflamación.

Cuando disminuye la masa renal funcional, existe una nefropatía previa o en


determinados tipos de hipertensión arterial, ocurre un defecto de la
vasoconstricción de la arteriola aferente y la coexistencia de una hipertensión
arterial sistémica se transmite al capilar glomerular e incrementa aún más la
presión en su interior, de aquí la importancia de normalizar la tensión arterial
cuando existe una enfermedad renal.
En el estudio epidemiológico de la Isla de la Juventud (Estudio ISYS) la
población hipertensa presentó una positividad de marcadores de daño
vasculorrenal de 34,5 %, mientras que la no hipertensa ofreció 15,0 %, para un
OR de 2,982 [Fig.2. 4 (15)].
METABÓLICOS

Existen tres trastornos metabólicos que, principalmente, acompañan a la ERC


en un elevado porcentaje de los pacientes: la hiperglicemia, la dislipidemia y la
obesidad. La primera, por ser la causa más frecuente de ERC en el adulto y la
segunda por ser un dismetabolismo compartido con el síndrome cardiometabólico
que primero tienen muchos de los pacientes, porque la propia ERC lo genera y
porque es habitual acompañante de la obesidad, que tiene un comportamiento
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SEGUNDA LEY

Fig.2.4. Estudio ISYS: Factores de riesgo y marcadores en orina de daño vascular y renal.

pandémico en progreso y que subyace como factor desencadenante de la dia-


betes, la hipertensión, la Enfermedad Renal Crónica y la cardiocerebrovascular.La
hiperglicemia daña al riñón sobre todo por los mecanismos (16) siguientes:
a) Efecto tóxico celular directo
b) Aumento en la producción de los productos de la glicosilación avanzada.
c) Incremento del estrés oxidativo.
d) Activación del segundo mensajero intracelular proteína cinasa C.
e) Elevación en la producción y liberación de factores de crecimiento, citocinas
y sustancias vasoactivas.

El Estudio ISYS mostró que las personas diabéticas presentaron un 43,1 %


de positividad de marcadores de daños vasculorrenales frente a 19,6 % en los
no diabéticos, para un OR de 1,384 [Fig. 2.4 (15)].
La dislipidemia provoca los cambios (17,18) siguientes:
a) Favorece la infiltración de células inflamatorias.
b) Incremento del estrés oxidativo.
c) Daño directo de las células residentes del riñón.
d) Disminución del óxido nítrico.
e) Aumento del TGF-β.

La obesidad acelera la progresión de una enfermedad renal subyacente,


favorece la aparición de las dos primeras causas de ERC, la diabetes y la
hipertensión, y genera enfermedad renal primaria, la glomeruloesclerosis
segmentaria y focal de la obesidad (19), y la litiasis renal (20).

41

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RAÚL HERRERA VALDÉS

Las razones del daño renal en la obesidad son las siguientes (21):
a) Aumento de las adipocinas.
b) Hiperinsulinismo.
c) Dislipidemia.
d) Hipertensión arterial y glomerular.
e) Aumento del estrés oxidativo.
f) Elevación del sistema renina angiotensina aldosterona.
g) Hipoxia.
h) Inflamación.

El estudio ISYS constató que las personas con sobrepeso y obesidad presen-
taron 26,6 % de positividad de marcadores de daño vasculorrenal, mientras que las
de peso normal y bajo peso fue de 17,3 %, para un OR de 1,56 [Fig. 2.4 (15)].
CONSECUTIVOS AL DAÑO RENAL: CROTEINURIA

La hipertensión arterial sistémica y la hipertensión glomerular asociadas a


las alteraciones de la barrera de filtración glomerular inducen la hiperfiltración
de proteínas hacia el espacio urinario y se produce un aumento en la concentra-
ción de proteínas en la membrana basal, el mesangio, la cápsula de Bowman y
el líquido tubular, lo cual genera una toxicidad intrínseca renal. La carga anóma-
la en cantidad y calidad de proteínas que llega al túbulo y es reabsorbida por las
células epiteliales tubulares, muy por encima de sus capacidades, activa even-
tos intracelulares que llevan a la inflamación y fibrosis tubulointersticial. Dentro
de las proteínas filtradas se encuentran citocinas inflamatorias, quimocinas y
factores de crecimiento procedentes del proceso previamente iniciado en el
glomérulo y que alcanzan la zona tubulointersticial, en la llamada comunicación
glomérulo tubular que incrementa el daño esclerofibrótico tubulointersticial
(22).La proteinuria se considera un principal factor de riesgo independiente
para la progresión de la enfermedad y la muerte renal, y el mejor predictor de la
evolución de la ERC.

Tóxicos
Dentro de estos se encuentran, entre otros, los medicamentos nefrotóxicos,
los medios de contraste y el tabaquismo. Previo a la utilización de medicamen-
tos con potencialidad tóxica para el riñón, entre los más utilizados están los
antiinflamatorios no esteroideos y los aminoglucósidos (23) o el empleo de me-
dios de contraste iodados, se debe realizar una evaluación por filtrado de la
función renal, principalmente en personas por encima de los 60 años de edad o
con antecedentes de enfermedades renales, cardiopatía isquémica, diabetes o
hipertensión. La deshidratación es uno de los factores agonistas de la
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SEGUNDA LEY

nefrotoxicidad de estos agentes. En el caso de los antibióticos, se deben utilizar


dosis individualizadas o ajustadas y en el tiempo estrictamente necesario.
Más de la tercera parte de la población tiene el hábito de fumar, este consti-
tuye uno de los principales factores de riesgo para el daño vascular en general
y en particular para el renal. En el Estudio ISYS se encontró que las personas
fumadoras mostraron positividad para los marcadores de daño vasculorrenal
del 25,1 %, mientras en las no fumadoras fue de 19,5 %, para un OR de 1,384
[Fig. 2.4 (15)].
El tabaquismo produce los siguientes efectos nocivos en la ERC (24,25):
a) Hipertensión arterial y glomerular.
b) Hiperfiltración glomerular.
c) Isquemia renal.
d) Procoagulación.
e) Daño endotelial.
f) Dislipidemia.
g) Hiperinsulinismo.
h) Aumento de la morbilidad extrarrenal.

Los efectos antes señalados son de mayor intensidad ante la existencia de


una nefropatía previa, y su eliminación es de vital importancia.
OBSTRUCTIVOS

La presencia de una obstrucción del tractus urinario constituye un factor


potencialmente reversible de lesión renal, siempre y cuando sea diagnosticado y
tratado a tiempo adecuadamente; la no solución conlleva a un empeoramiento
progresivo e irreversible de la función renal.
La obstrucción del tractus urinario genera lesión anatómica del parénquima
renal por (26):
a) Hiperpresión ureteropielocaliceal.
b) Disminución de la filtración glomerular.
c) Desarrollo de inflamación.
d) Infección.

Disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular

La ERC se ubica en el grupo de más alto riesgo de Enfermedad


Cardiovascular (ECV), y esta constituye la principal causa de muerte del pa-
ciente renal crónico con independencia del estadio en que se encuentre y tiene
mayor probabilidad de muerte por causa cardiovascular que de arribar al esta-
dio de falla renal terminal con necesidad de tratamiento sustitutivo de la función
renal. En el enfermo renal crónico, aumenta la prevalencia de factores de
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RAÚL HERRERA VALDÉS

riesgo tradicionales con relación a la población normal y ocurre la incidencia de


múltiples factores de riesgo no tradicionales consecutivos a la fisiopatología de
la ERC, su tratamiento medicamentoso y a las terapias de reemplazo de la
función renal. La proteinuria incrementa el riesgo de muerte por ECV (27,28).
Acciones (29):
1. Evaluar los factores de riesgo tradicionales y tratar los susceptibles.
2. Disminuir los factores de riesgo no tradicionales.
3. Reducir la proteinuria.
4. Identificar y tratar la Diabetes mellitus:
a) Glicemia y HgbA1c lo más cerca de lo normal posible.
5. Normalización de los lípidos:
a) LDL < 100 mg/dL.
b) Utilización de Ateromixol y estatinas (pueden tener otros efectos
pleotrópicos).
6. Cesación del hábito de fumar.
7. Evaluar la obesidad.
8. Entrenamiento aerobio.

Identificación y tratamiento de las complicaciones inherentes


a la disminución de la función renal

Las complicaciones son multisistémicas, dentro de estas las más importan-


tes son:
1. Hipertensión arterial.
2. Anemia.
3. Alteraciones del metabolismo fosfocálcico y enfermedad ósea.
4. Estado nutricional.
5. Neuropatía.
6. Afectación de la calidad de vida.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL (29,30)
a) Causa y consecuencia de ERC.
b) Puede ocurrir en cualquier estadio de ERC.
c) Afecta a 50 %-75 % de los pacientes.
d) Acelera la progresión de la ERC.

Acciones:
− Medición regular de la Tensión Arterial (TA).
− TA deseada < 130 y 80; si proteinuria > 1 g/24 h: < 125 y 75.
− Cambiar estilos de vida y supresión de sal (valorar en nefritis perdedoras de
sodio).
− Combinar hipotensores, si es necesario, para lograr la TA deseada.

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SEGUNDA LEY

− Valorar comorbilidades.
− Descartar enfermedad vascular de la arteria renal.

Hipotensores:
− Preferibles los Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA)
y los Antagonistas de los Receptores de Angiotensina (ARA), especialmente
en diabéticos y cuando exista proteinuria - albuminuria > 200 mg/L.
− Uso de diuréticos para la generalidad de los pacientes.
− Valorar ? bloqueadores en ECV.
Precauciones con los IECA:
− No utilizarlos en el embarazo.
− Vigilar el empeoramiento de la función renal e hiperpotasemia.
− Precaución en el anciano, en la enfermedad vascular aterosclerótica y cuan-
do exista FG <30 mL/min.
− Monitorear la función renal; realizar creatinina cada 1-3 meses y, si existe
riesgo, cada 1-2 semanas al inicio, la disminución del FG debe ser < 30 % en
4 meses.
ANEMIA (29,31)

a) Se desarrolla en el curso de la ERC.


b) El mecanismo primario es el déficit de Eritropoyetina.
c) Evaluar hemoglobina cuando FG < 60 mL/min.
d) Si Hb <110 g/Len la mujer premenopáusica o 125 g/Len el hombre o mujer
postmenopáusica, realizar estudio con:
− Constantes corpusculares.
− Conteo de reticulocitos.
− Sangre oculta en heces fecales.
− Metabolismo del hierro (hierro sérico, TIBC, ferritina y saturación de trans-
ferían.

Tratamiento:
a) Eritropoyetina humana recombinante u otros estimulantes de la eritropoyesis.
b) Suplemento de hierro.
ALTERACIONES DEL METABOLISMO FOSFOCÁLCICO Y ENFERMEDAD ÓSEA (29-33)

La disminución de la masa renal y del FG trae como consecuencias:


a) Disminución en la excreción de fósforo y consecuente hiperfosfatemia.
b) Disminución en la producción de vitamina D3 activada.
c) Disminución en la absorción de calcio y subsiguiente hipocalcemia.
d) Desarrollo de un hiperparatiroidismo secundario como consecuencia de los
factores anteriores.
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RAÚL HERRERA VALDÉS

Se deben hacer mediciones de calcio y fósforo:


− Si FG < 45 mL/min: cada 6-12 meses.
− Si FG < 30 mL/min: cada 3 meses y medir PTH-1 vez al año.

Tratamiento:
− Dieta baja en fósforo.
− Utilización de quelantes del fósforo. Peligro de calcificación vascular en los
quelantes con calcio.
− Utilización de vitamina D3 activada o sus análogos en indicaciones precisas.
ESTADO NUTRICIONAL (29,34)

a) Evitar dietas ricas en proteínas.


b) Si FG < 25 mL/min:
− Proteínas: 0,6 - 0,75 g/kg/día y garantizar calorías de 35-40 cal/kg/día.
− Si existe diabetes u obesidad, aumentar proteínas a 0,8 g/kg/día y reducir
calorías a 25 cal/kg/día.
c) Otras posibles restricciones: fósforo, potasio, sodio y lípidos.
d) Se debe observar, cuidadosamente, y evitar el riesgo de desnutrición sobre
todo en los estadios avanzados.
NEUROPATÍA (29)

a) Valorar síntomás neurológicos centrales o periféricos.


b) 65 % de los pacientes tienen neuropatía al iniciar la diálisis.
AFECTACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA (35)

Es una tendencia del nefrólogo que atiende pacientes con ERC y en lo par-
ticularmente en su estadio terminal concentrarse en el manejo de los parámetros
biológicos del paciente y el entorno biotecnológico que los circunda, menor aten-
ción se le brinda a la calidad de vida de este, a la situación psicosocial y al medio
ambiente sociofamiliar en que se desenvuelve.
Existe un cuerpo sustancial de evidencias en la literatura que documenta el
impacto psicológico y la carga social de las personas que viven con una ERC.
La depresión, el empeoramiento en la calidad de vida, la dificultad del soporte
social y con la capacidad vocacional, y los síntomas somáticos representan
diferentes manifestaciones del estrés psicosocial que sufren estas personas y
están asociados a un incremento de la morbilidad y la mortalidad, específicamente
relacionada con la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular.
Diferentes estudios han demostrado que los pacientes con tratamiento de
diálisis sufren de múltiples síntomas que impactan de manera negativa la sensa-
ción de bienestar, y contribuyen a la depresión y el empeoramiento de la calidad
46

ERRNVPHGLFRVRUJ
SEGUNDA LEY

de vida. Algunos de estos síntomas asociados con la mala calidad de vida son
altamente prevalentes en estos pacientes, como el dolor, la disfunción sexual y
los trastornos del sueño.
El soporte social se refiere a la intrincada red en que una persona puede dar
y recibir información, ayuda, y puede encontrar respuesta a sus necesidades
emocionales. Esta red incluye las relaciones interpersonales con los cónyuges,
la familia, los amigos y otras personas, así como, la participación en organizaciones
sociales, comunitarias, religiosas y ocupacionales. El soporte social se ha clasi-
ficado en tres tipos principales:
1. El soporte cognoscitivo, referido a la información adicional o conocimiento
que le brinda a un individuo.
2. El soporte emocional se refiere a la convergencia de los sentimientos y ex-
pectativas con otras personas, que puede conducir al incremento del soporte
social.
3. El soporte material, que se refiere a la provisión de bienes y servicios parti-
culares que conducen a un soporte social incrementado.

El soporte social es un factor de riesgo importante y modificable en los pa-


cientes con Enfermedad Renal Crónica Terminal (ERCT). El incremento en
soporte social tiene la potencialidad de mejorar los resultados biopsicosociales
en estos pacientes mediante diferentes mecanismos que incluyen la disminución
de la depresión, el incremento de la percepción por parte del paciente de su
calidad de vida, el incremento del acceso a los servicios de salud., el incremento
de la adaptabilidad de los pacientes a los diferentes tratamientos y el efecto
fisiológico directo sobre el Sistema Inmune. Este enfoque es muy importante en
la relación con los cónyuges y el resto de la familia, dado que es la fuente
primaria de soporte social de cuidados de confidencialidad y soporte emocional.
Adecuados niveles de soporte social han estado vinculados con la mejoría de
la supervivencia de los pacientes con ERCT. La relación entre la pérdida de
soporte social y la mortalidad se ha establecido bien en aquellos pacientes con
menores niveles de soporte e incremento de riesgo para la mortalidad.
Los nefrólogos y otros trabajadores de la salud deben prestar particular aten-
ción al sistema de soporte social de los pacientes y deben tratar de introducir
cambios en las unidades de diálisis que puedan aumentar la percepción de los
pacientes del soporte recibido.
De lo expuesto anteriormente podemos colegir que la ERC es un complejo
proceso evolutivo de la salud a la enfermedad, que a punto de partida de fenó-
menos biológicos que se extienden al organismo en su conjunto, tienen una
profunda repercusión psicológica en el paciente y que ambas esferas cambian
47

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RAÚL HERRERA VALDÉS

su entorno social, y unas repercuten sobre las otras. Este análisis conduce a un
cambio del paradigma médico contemporáneo biologicista por el humanista
integrador, de ver al paciente como un cuerpo con alma, donde además de la
supervivencia se busque la calidad de vida en su más amplio concepto. Para
lograrlo es necesario un enfoque epidemiológico en sistema, que abarque todos
los niveles de prevención, desde la población supuestamente sana y en cada
etapa de la vida del paciente para evitar el riesgo y la enfermedad, hacer regre-
sar, detener o enlentecer el daño renal, prevenir el daño sistémico, en lo particular la
ECV, y preservar su calidad de vida.
Para alcanzar este objetivo es imprescindible un abordaje multidisciplinario,
en que partiendo de la medicina general integral y coordinado por la nefrología
se reclute a las especialidades básicas y diagnósticas, a las clínicas y las quirúr-
gicas, de manera que permita integrar la diversidad y cuantía de los conocimien-
tos que salen a la luz cada día en función del paciente.
Las características del sistema nacional de salud cubano ofrecen el marco
más adecuado para la implementación de las políticas y estrategias preventivas
curativas en relación con esta dolencia y las enfermedades vasculares asocia-
das, con la utilización en red de sus instalaciones sanitarias desde la comunidad
hasta las unidades más especializadas, sus valiosos recursos humanos, el sopor-
te tecnológico existente, y la prioridad política y económica que tiene la salud de
la población.
La política sanitaria del país permite, además, por medio de las estructuras
de gobierno, lograr la participación de todos los sectores de la sociedad en el
soporte social global que requiere este paciente.
Si se alcanzan los objetivos previamente señalados, se disminuirán los ries-
gos, la incidencia y la prevalencia de la enfermedad, se preservará la calidad de
vida de los pacientes en lo biológico, psicológico y social, y aquellos en los que
no se pueda impedir que lleguen a la diálisis o al trasplante, lo harán en mejores
condiciones integrales que redundarán en la evolución exitosa de su rehabilitación
social por medio de estas técnicas de reemplazo de la función renal.
El incremento de la ERC y demás enfermedades vasculares crónicas es
considerado como un problema global de la salud publica. Existen evidencias
convincentes de que la ERC puede ser detectada utilizando tests sencillos de
laboratorio, y que el tratamiento puede prevenir o demorar las complicaciones
consecutivas a la disminución de la función renal, enlentecer la progresión de la
enfermedad renal y reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Trasladar
estos avances a las estrategias de la salud pública debe ser un objetivo a nivel
mundial (36).
48

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SEGUNDA LEY

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Levey, A. S. et al.: Definición y clasificación de la Enfermedad Renal Crónica: Propuesta de
KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes). Kidney Int. (Ed. Español) 2005; 1:
135-46.
2. Herrera Valdés, R.:"Mecanismos de daño en la Enfermedad Glomerular y la repercusión
tubulointersticial". Tratado de Nefrología. Dr. Alejandro Treviño Becerra. Editorial Prado,
S.A. de CV. México D.F. 2003: 523-76.
3. Klahr, J.: "Insuficiencia Renal Crónica. Consideraciones generales y fisiopatología". Insufi-
ciencia Renal Crónica, diálisis y trasplante. Ed. F. Valderrábano. Editorial Norma, Madrid,
1990: 1-18.
4. Bailey, J. W. E. Match.: "Pathophisiology of Uremia". The Kidney. Barry M. Brenner. 7th ed.
Saunders. Pennsylvania. USA., 2004: 2139-164.
5. Arce Bustabad, S.: "Inmunología cínica, psiconeuroendocrinoinmunología y regulación
neuroinmune. Definición y consideraciones generales". Inmunología Clínica y Estrés. Ed.
Ciencias Médicas, 2007: 11-15.
6. Dirks, J. H. et al.: Prevention of chronic kidney and vascular disease: Toward global helth
equity-The Bellagio 2004 Declaration. Kidney Int 2005; 68 (Suppl. 98): S1-6.
7. Dirks, J. H. et al.: Meeting report on the Bellagio Conference ´prevention of vascular diseases
in the emerging world: An aprproach to global health equity´. Kidney Int. 2006; 70: 1397-402.
8. "Albuminuria as early test for vascular disease". Lancet 2005; 365: 556-7.
9. USRDS. 2006 Annual Data Report: Atlas of CKD & ESRD in the United States. Am. J.
Kidney Dis. 2007; 49(1) Suppl.1: S67-84.
10. Sarnak M. J. et al.: "Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease:
A statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular
Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and
Prevention". Circulation 2003; 108: 2 154-69.
11. National Kidney Foundation, K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney
Disease: Evaluation, Clasification and Stratification. Am. J. Kidney Dis. 2002;
39(Suppl.1):S76-111.
12. Vassalotti, J. A., L. A. Stevens and A. S. Levey: "Testing for Chronic Kidney Disease: A
position Statement From the National Kidney Foundation". Am. J. Kidney Dis. 2007; 50:
169-80.
13. Brenner, B. M. and H. S.: Mackenzie Nephron máss as a risk factor for progression of renal
disease. Kidney Int. 1997; 52: 124-7.
14. Fogo, A. B.: Glomerular hypertension, abnormal glomerular growth, and progression of renal
diseases. Kidney Int. 2000; 57: 15-21.
15. Estudio Epidemiológico en la Comunidad de Enfermedad Renal Crónica, Enfermedad
Cardiocerebrovascular, Hipertensión Arterial y Diabetes mellitus. Isla de la Juventud, Cuba.
Estudio ISYS. Centro Coordinador Nacional. Instituto de Nefrología. Habana, Cuba. 2006.
16. Schena, F. P. and L. Gesualdo: ""Pathogenetic Mechanisms of Diabetic Nephropathy". J. Am.
Soc. Nephrol. 2005;16: S30-33.
17. Lynn, E.G. and Y. L. Siow: Very low density lipoprotein stimulates the expression of monocyte
chemoattractan protein-1 in mesangial cells. Kidney Int. 2000; 57: 1472-83.
18. Hao ChM, Breyer MD. Roles of lipid mediators in kidney injury. Sem. Nephrol. 2007; 27:
338-351.
19. Kambham, N. et al.: Obesity-related glomerulopathy: An emerging epidemic. Kidney Int.
2001; 59: 1498-09.
20. Taylor, E. N., M. J. Stampfer and G. C. Curhan: "Obesity, weight gain, and the risk of kidney
stones". JAMA 2005; 293: 455-62.

49

ERRNVPHGLFRVRUJ
RAÚL HERRERA VALDÉS
21. Chalmers, l., F. J. Kaskel and O. Bamgbola: "The role of obesity and its bioclinical correlates
in the progression of chronic kidney disease". Adv. Chronic. Kidney Dis. 2006; 13: 352-64.
22. Zandi-Nejad, K. et al.: Why is proteinuria an ominous biomarker of progressive kidney
disease? Kidney Int. 2004; 66 (Suppl. 92): S76-S89.
23. Saldaña Valdez, H.: "Mecanismos celulares de nefrotoxicidad por drogas". Tratado de
Nefrología. Dr. Alejandro Treviño Becerra. Editorial Prado, S.A. de C.V. México D.F. 2003:
373-387.
24. Orth,S.:"Smoking - a renal risk factor". Nephron. 2000; 86: 12-26.
25. Halimi, J. H., C. Philippon and A. Mimran: "Contrasting renal effects of nicotine in smokers
and non-smokers". Nephrol. Dial Transplant. 1998; 13:940-4.
26. Chevalier, R. L.: "Molecular and cellular pathophisiology of obstructive nephropathy". Pediatr.
Nephrol. 1999; 13: 612-9.
27. Fort, J.: Chronic renal failure: A cardiovascular risk factor. Kidney Int. 2005; 68 (Suppl. 99):
S25-S29.
28. Goicoechea, M. et al.: Predictive cardiovascular risk factors in patients with chronic kidney
disease (CKD). Kidney Int. 67 (Suppl. 93): S35-S38.
29. New assessment and guidelines for the patient with CKD. Disease management strategies.
Mayo Foundation for Medical Education and Research. 2006.
30. "National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical practice guidelines on hypertension and
antihypertensive agents in chronic kidney disease". Am. J. Kidney Dis. 2004; 43(Suppl.1):
S1-S290.
31. "Nacional Kidney Foundation.K/DOQI clinical practice guidelines and clinical practice
recommendations for anemia in chronic kidney disease". Am. J. Kidney Dis. 2006; 47
(Suppl. 3):S1-S145.
32. "National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and
disease in chronic kidney disease". Am. J. Kidney Dis. 2003; 42: S1- S201.
33. Moe, S. et al.: Definición, evaluación y clasificación de la osteodistrofia renal: Propuesta
KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes). Kidney Int. (Ed. español) 2006; 2:
57-65.
34. Fouque, D. and M. Aparicio: "Eleven reasons to control the protein intake of patients with
chronic renal disease". Nat. Clin. Prac. Nephrol. 2007; 3: 383-92.
35. Weisbord, S. et al.: "Mental health and quality of life in chronic kidney disease". Adv. Chronic
Kidney Dis. 2007; 14: 315-414.
36. Levey, A. S. et al.: Chronic kidney disease as a global public health problem: Approaches and
initiatives - a position statement from Kidney Disease Improving Global Outcomes. Kidney
Int. 2007; 72: 247-259.

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ORESTES BENÍTEZ LLANES Y MARÍA ESTHER RAOLA SÁNCHEZ

TERCERA LEY

MORBIMORTALIDAD EN DIÁLISIS Y SUPERVIVENCIA


DEL TRASPLANTE RENAL

Orestes Benítez Llanes y María Esther Raola Sánchez


SUPERVIVENCIA DEL TRASPLANTE RENAL Y SU INFLUENCIA
EN LA MORBIMORTALIDAD EN DIÁLISIS

"Cada proceso patológico tiene su cadena patogénica -la serie de aconteci-


mientos que la originan y conservan- y la comprensión de esta cadena en cada
enfermedad permite, no solo reconocer de manera más clara sus manifestacio-
nes clínicas, sino también cualesquiera eslabones débiles que pudieran explotar-
se para profilaxis o tratamiento" (1). Estas palabras, expresadas por McDermott
hace algunos años, no han perdido vigencia.
Uno de los principales retos a que se enfrenta, actualmente, la Nefrología
es al número creciente de pacientes que desarrollan Enfermedad Renal Termi-
nal (ERT), los cuales durante años, tienen un deterioro crónico de la función
renal antes de requerir de un tratamiento sustitutivo (2). El desarrollo de estos
tratamientos en sus distintas variantes -hemodiálisis (HD), diálisis peritoneal
(DP) y Trasplante Renal (TR)_ ha logrado rescatar de la muerte a una gran
cantidad de pacientes con Insuficiencia Renal Crónica Terminal (IRCT).
En la década de los 60, la imposibilidad de tratar con HD periódicas a
todos los pacientes que lo necesitaban y el desconocimiento de sus resultados a
largo plazo obligaron a establecer una estricta selección (3), de tal manera, que
únicamente eran dializados los pacientes menores de 45 años de edad que no
padecían enfermedad sistémica asociada y no tenían factores de comorbilidad
importantes. Bajo estas condiciones, el número de pacientes con IRC someti-
dos a tratamiento renal sustitutivo creció, lentamente, cuando se demostró que
era posible mantener vivas a estas personas y ofrecerles un grado razonable de
rehabilitación sociolaboral, una calidad de vida aceptable y una importante su-
pervivencia. Simultáneamente, se ha producido un aumento de la expectativa
de vida, con un envejecimiento notable de la población. Se considera que en el
año 2000 25 % de la población del mundo occidental habría alcanzado los 65 años
de edad (4). Esto, además de las mejores condiciones biológicas para llegar a
edades avanzadas, el desarrollo de las técnicas de depuración extrarrenal y el
crecimiento de los recursos destinados al tratamiento de la IRC hizo posible, no
solo que se incrementara la cantidad de pacientes tratados con diálisis y TR,
52

ERRNVPHGLFRVRUJ
TERCERA LEY

sino que cada vez los pacientes con más edad, un gran número de diabéticos o
con otras enfermedades sistémicas y con un mayor índice de comorbilidad aso-
ciada recibieran estos tratamientos.
En la actualidad, no existe ningún criterio de exclusión absoluta en relación
con la edad, la enfermedad de base o la asociada, ni con la comorbilidad; por lo
que solamente la valoración individualizada contribuirá a formar una opinión en
cada caso.
De acuerdo con el reporte del Sistema de Datos Renales de los Estados
Unidos de Norteamérica de Norteamérica, en el año 2003 la población prevalente
en diálisis de ese país alcanzó, aproximadamente, 325 000 pacientes, 3,8 % más
alta que en el año 2002, con un incremento proyectado de 660 000 para el año
2010 (5). En Cuba se observa un crecimiento sostenido de los enfermos
prevalentes en métodos dialíticos, con una tasa en el año 2002 de119 pmp; 2003,
134 pmp; 2004, 149 pmp; lo que significó un incremento anual de 10,3 %, 11,2 %
y 11,1 %, respectivamente (6).
Hasta hace pocos años, la optimización en el manejo de la diálisis fue la
forma principal de alcanzar mejores resultados en los pacientes con IRCT (7,8).
Sin embargo, con la mejor comprensión de los riesgos cardiovasculares (9)
durante los estadios iniciales de la Enfermedad Renal Crónica (ERC) y el surgi-
miento de medidas terapéuticas que lentifican la progresión de la ERC y de las
morbilidades asociadas (10-13), se ha señalado que la falta de atención
nefrológica prediálisis pudiera ser causa de mala evolución de la IRCT.
Pese a los reconocidos beneficios de la atención nefrológica temprana
(14), un porcentaje significativo de pacientes con ERC son remitidos, tardía-
mente, al nefrólogo (15-17). En un estudio realizado (18) en pacientes que co-
menzaron la diálisis a los ≥ 67 años de edad, se observó una mortalidad de 36 %
durante el primer año, después del inicio del tratamiento.
Los pacientes con < 3 consultas de atención nefrológica durante los 6 meses
previos al inicio de la diálisis, tuvieron una mortalidad más baja (25 %) que los
pacientes con < 3 consultas (41 %). El análisis multifactorial ajustado por
comorbilidad puso en evidencia que la mayor edad, el número mayor de
comorbilidades y el no uso de Eritropoyetina antes del inicio del tratamiento
dialítico se asoció con una mayor mortalidad.
Es importante identificar a los pacientes que requieren una terapia sustitutiva
renal, ya que su adecuada preparación incidirá, positivamente, en la reducción
de la morbimortalidad. La identificación temprana permite no solo que la diálisis
pueda ser iniciada en el momento óptimo con un acceso vascular funcional, sino
que también permite la discusión sobre el tipo más apropiado de terapia sustitutiva
renal de acuerdo con el estilo de vida del paciente.
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ORESTES BENÍTEZ LLANES Y MARÍA ESTHER RAOLA SÁNCHEZ

La información sobre el tipo de tratamiento dialítico, bajo circunstancias


no emergentes, reduce la probabilidad de un cambio subsiguiente en la modali-
dad de diálisis (19). Adicionalmente, la atención nefrológica temprana puede
permitir el reclutamiento y evaluación de miembros de la familia para la realiza-
ción de un Trasplante Renal precoz.
Diferentes estudios han mostrado que los pacientes referidos, tardíamen-
te, se presentan de manera invariable con índices bioquímicos de anemia seve-
ra, inminente necesidad de diálisis (20,21) y reducción de la capacidad psicológica
para aceptar la terapia sustitutiva renal a largo plazo. También se ha reportado
que estos tienen menos probabilidades de recibir un TR (22).
Pese a un mejor manejo de los pacientes en diálisis, la morbimortalidad de
los pacientes con IRCT continúa siendo alta. La tasa de mortalidad anual de los
pacientes con IRCT en los Estados Unidos de Norteamérica de Norteamérica
se aproxima a 20 % (23), mientras que la supervivencia a los 5 años, de todos
los pacientes que en ese país iniciaron el tratamiento dialítico entre 1982 y 1987,
fue de solo 40 %, en comparación con 59 % en Europa y l 61 % en Japón (24).
Una vez que la terapia de sustitución renal es iniciada, la expectativa de
vida mostrada por el Sistema de Datos Renales de los Estados Unidos de
Norteamérica en el reporte de 2004 fue de 7-11 años (varía con la raza) para los
pacientes en diálisis de 40-44 años de edad y 4-6 años para los de 60-64 años (25).
Estos valores en pacientes más viejos son mejores que en los enfermos con
cáncer pulmonar y mucho peores que en los de la población general. A pesar de
esto, hay evidencias de que las tasas de mortalidad entre pacientes incidentes
en diálisis han disminuido en los últimos años, quizás como consecuencia de un
mejor tratamiento (25).
No existen dudas acerca de que una diálisis inadecuada es un contribu-
yente a una supervivencia más baja. Estudios en Alemania y los Estados Unidos
de Norteamérica de Norteamérica han documentado la relación entre tiempo
de diálisis más corto y pobre evolución (26, 27). Pacientes dializados durante
menos de 3,5 h 3 veces por semana tienen aproximadamente 2 veces el riego de
mortalidad comparado con pacientes dializados 4 o más h 3 veces por semana (26).
Factores adicionales asociados con el procedimiento dialítico, como es el
tiempo de permanencia en diálisis, está relacionado con un mayor riesgo de
muerte; con cada año de tratamiento en diálisis, se incrementa el riesgo de
muerte en, aproximadamente, 6 % (8).

Factores de riesgo no relacionados con la diálisis

Un gran número de factores de riesgo no relacionados con el procedimiento


de la diálisis inciden, negativamente, sobre la supervivencia de los pacientes.
54

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TERCERA LEY

Condiciones comórbidas

La presencia de enfermedad comórbida es un problema cada vez más co-


mún (29-31). Como fue observado en el reporte anual del 2004, la Diabetes
mellitus fue la causa principal de IRCT en aquellos que iniciaron HD en los
Estados Unidos de Norteamérica [(42 % (31)]. La supervivencia a los 10 años
es menor para los diabéticos cuando se les compara con los no diabéticos [4 vs.
11-14 % (25)].
La enfermedad cardiaca es muy común en la población en diálisis. Aproxi-
madamente 80 % de los pacientes enrolados en el estudio HEMO se observó
que tenían alguna forma de enfermedad cardiaca, alrededor de 40 % de esos
padecían enfermedad cardiaca isquémica (32). Se ha estimado que alrededor
de 27 % de los pacientes que entran a un régimen de HD tienen un
ecocardiograma normal, mientras 19 % tiene Hipertrofia ventricular Iz-
quierda ( HVI) severa (33). Además, alrededor de 75 % de la población total
con IRCT tiene 50 % de estrechamiento de al menos una arteria coronaria. Aún
los pacientes con IRC ligera a moderada están en riesgo cardiovascular (CV)
marcadamente aumentado; la ERC se considera como un riesgo equivalente a
la enfermedad cardiaca coronaria (34,35). .
Además del antecedente de enfermedad de arteria coronaria, factores adi-
cionales comunes en pacientes en diálisis pueden promover el desarrollo de
enfermedad coronaria y mortalidad CV amentada: La hipertensión arterial, la
cual está presente en casi 80 % de los pacientes al iniciar el tratamiento dialítico
y con control efectivo de los líquidos, en cerca de 25-30 % al final del primer
año. Las anormalidades metabólicas, particularmente la hiperfosfatemia, un pro-
ducto fofocálcico elevado y niveles incrementados de la hormona PTH (36).
La hipertrofia ventricular izquierda, causada en parte por hipertensión arterial,
anemia crónica, función renal disminuida, hiperlipidemia y la DM son principa-
les factores de riesgo para la enfermedad de arteria coronaria (en pacientes
con Insuficiencia Renal (IR) o sin esta. Adicionalmente, la presencia concu-
rrente de otras condiciones que atentan contra la vida, como enfermedad malig-
na no cutánea, enfermedad vascular periférica, infección VIH, enfermedad
sistémica autoinmune o cirrosis afectan también la supervivencia (30,37).

Enfermedad renal subyacente

La supervivencia a los 5 años entre pacientes en diálisis es mayor con enfer-


medades glomerulares crónicas y enfermedad renal poliquística, intermedia con
la enfermedad renal inducida por hipertensión arterial y peor con la nefropatía
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ORESTES BENÍTEZ LLANES Y MARÍA ESTHER RAOLA SÁNCHEZ

diabética (25).La supervivencia a los 5 años del paciente con nefropatía diabé-
tica es solamente de 20 % (38).
La supervivencia declina con el aumento de la edad, siendo mejor en pacien-
tes menores de 45 años de edad (39). Los pacientes ancianos con enfermedad
vascular renal parecen tener el peor pronóstico; estos tienen tasas de supervi-
vencia entre 5 y 10 años de solo 16 % y 5 %, respectivamente (40).

Factores psicosociales

Los factores psicosociales también parecen afectar, de manera significativa,


la mortalidad, independientemente de la presencia de otras condiciones
comórbidas. Los niveles aumentados de apoyo social, una tolerancia aumenta-
da y percepciones positivas sobre los efectos de la enfermedad, están asocia-
das con un riesgo disminuido de muerte (41).

Nutrición

La presencia de malnutrición previa a la iniciación de diálisis es un factor


que predice el incremento de mortalidad (42). Diferentes estudios han demos-
trado un mayor riesgo y mortalidad aumentada, en pacientes en diálisis desnutri-
dos (dado por un índice de masa corporal bajo), con hipoalbuminemia y niveles
plasmáticos de nitrógeno ureico y creatinina más bajos que lo esperado para la
intensidad de la diálisis (43,44). Como un ejemplo, una concentración de albúmi-
na plasmática por debajo de 4 g/dL es el hallazgo de laboratorio más relacionado
con una probabilidad aumentada de muerte. El incremento del riesgo con dosis
dependiente, se eleva, modestamente, en una concentración de albúmina
plasmática de 3,5 - 3,9 g/dL, pero es mucho más grande en valores por debajo
de 3 g/dL (43,45).
A la inversa, medidas de buen estado nutricional, como un alto índice de
masa corporal en combinación con masa muscular normal o alta, están asocia-
das con supervivencia aumentada, de acuerdo con lo observado en un estudio
realizado con pacientes incidentes en diálisis peritoneal (46).
Aunque la pobre nutrición es una causa común de hipoalbuminemia en pa-
cientes en diálisis, un número de condiciones inflamatorias crónicas puede tam-
bién reducir la concentración de albúmina sérica (47). Este efecto parece ser
mediado por citoquinas, como la interleuquina -1 y el factor de necrosis tumoral
alfa que suprime la síntesis de albúmina hepática (48). De esta forma, la pre-
sencia de un proceso inflamatorio subyacente no tratado puede contribuir a la
supervivencia disminuida observada entre pacientes en hemodiálisis crónica con
hipoalbuminemia.
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TERCERA LEY

Causas de muerte

Las principales causas de muerte en la población de pacientes en hemodiálisis


son la ECV seguida por la sepsis (25, 29, 49,50):
1. La ECV representa aproximadamente 50 % de las muertes. Mientras ha
ocurrido una declinación en las muertes CV en la población general, una
tendencia similar no fue observada en pacientes en diálisis (25). Esta discre-
pancia es, en parte, por las características demográficas de los pacientes
que inician tratamiento dialítico: cerca de 40 % son diabéticos; el promedio
de edad es ahora de casi 60 años, cerca de 20 % son mayores de 75 y
muchos pacientes tienen enfermedad cardiaca subyacente.
2. Las infecciones, las cuales son responsables de aproximadamente 15-20 %
de las muertes, son por lo general debido a organismos comunes (como el S.
aureus) y están relacionados con el acceso vascular.

Otros factores que inciden negativamente sobre la supervivencia de los pa-


cientes en hemodiálisis son:
1. No adaptación a la terapia de reemplazo mediante diálisis.
2. La no adaptación, que se puede definir como las omisiones al tratamiento
dialítico prescrito, regularmente, y el escaso apego a las restricciones dieté-
ticas se asocia con la mortalidad incrementada (51).

Supervivencia y KT/V

La utilización del Modelo Cinético de Urea (MCU) y el índice de KT/V


fueron, en parte, responsables de la disminución del tiempo de HD y el incre-
mento concomitante de la mortalidad en los Estados Unidos de Norteamérica.
El MCU se ha aplicado ampliamente después que los resultados del National
Cooperative Dialysis Study (NCDS) fueron publicados. El NCDS encontró que
un KT/V por encima de 0,9 con tratamiento 3 veces por semana proporcionaba
una prescripción de diálisis "adecuada". Sin embargo, datos observacionales
subsiguientes sugirieron que un KT/V más alto era beneficioso.
Tasas de supervivencia excelente se han reportado en Tassin, Francia (KT/
V mayor de 1,6) y Minnesota (KT/V mayor de 1,3) donde los pacientes, aun aque-
llos que están en grupos de alto riesgo, fueron intensamente dializados (39,52).
Tal vez el MCU se ha utilizado sin prestar la necesaria atención a todos los
detalles que deben caracterizar la prescripción de una diálisis óptima. Es muy
importante la valoración personalizada del paciente y la individualización del
tratamiento en relación con los factores siguientes:
1. Corrección de la hiperpotasemia. Mediante consejos dietéticos y un adecua-
do tratamiento médico y dialítico, con el objetivo de evitar arritmias o muer-
tes súbitas.
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ORESTES BENÍTEZ LLANES Y MARÍA ESTHER RAOLA SÁNCHEZ

2. Control de la acidosis, con el uso de bicarbonato como amortiguador en el


líquido de diálisis.
3. Control de la hiperfosforemia y del metabolismo fosfocálcico. El control de
la fosforemia es difícil en un porcentaje no despreciable de pacientes, a
pesar de una "dosis adecuada" de diálisis. Se debe prestar atención a la dieta
del paciente, al empleo adecuado de quelantes del fósforo y la presencia de
hiperparatiroidismo secundario.
4. Anemia. Su corrección mejora la supervivencia y la calidad de vida de los
pacientes en diálisis.
5. Nutrición. Para lograr un buen estado nutricional se debe adecuar la ingesta
calórica y proteica de los pacientes en diálisis.
6. Peso seco. Un paciente puede recibir la dosis apropiada de diálisis y sin
embargo la duración del tratamiento no ser suficiente para alcanzar la
euvolemia.
7. Control de la tensión arterial. Es considerada un importante factor de riesgo
cardiovascular.

Enfermedad subyacente del paciente

La mayor incidencia de pacientes con mayor edad, diabéticos o con enfer-


medades cardiovasculares, implica una adecuación del tratamiento atendiendo
a las características individuales de estos:
1. Eliminación de moléculas medias y grandes. Se han implicado en complica-
ciones a largo plazo como la polineuropatía urémica y la amiloidosis por ß2
microglobulina.
2. Biocompatibilidad. Debe ser uno de los objetivos fundamentales del trata-
miento hemodialítico.
3. Membranas de hemodiálisis. La supervivencia, adecuación de diálisis y la
biocompatibilidad de los distintos factores que intervienen en el circuito
extracorpóreo, entre estos la membrana del dializador, pueden estar estre-
chamente interrelacionadas. Estas diferencias en la supervivencia también
pueden ser debido a variaciones en la capacidad de las membranas de diálisis
para remover moléculas mayores que la urea, las denominadas moléculas
medias. Las membranas de alto flujo son capaces de remover tales sustan-
cias a diferencia de las membranas de bajo flujo.
4. Control del balance líquido e hipertensión. La remoción adecuada de líquido
depende de la capacidad técnica para remover el exceso de líquido, la tole-
rancia del paciente a la tasa de remoción y la adherencia del paciente a las
restricciones en el ingreso. Las diálisis más cortas necesitan de una remo-
ción de líquido más rápida, lo cual hacen más probable los episodios de
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TERCERA LEY

hipotensión, que son tratados con la administración de líquido. El efecto neto


es que el peso seco no es alcanzado, conduciendo a expansión de volumen
persistente, hipertensión y deterioro en la función ventricular izquierda. Es-
tas complicaciones pueden contribuir a una alta mortalidad cardiaca en pa-
cientes en diálisis.

El peso seco se define no solo como la ausencia de edema, sino como el


mínimo contenido de sodio y volumen de agua corporal que puede ser tolerado
sin inducir hipotensión (53). La remoción gradual de líquido con dializadores de
mayor superficie posibilita un mayor grado de remoción y alcanzar probable-
mente el peso seco. Por ejemplo, las diálisis lentas, como las hemodiálisis noc-
turnas, dan por resultado pacientes normotensos que no requieren el uso de
medicación antihipertensiva. Algunos datos sugieren que las intervenciones psi-
cológicas pueden mejorar la capacidad para adherirse a tales restricciones, aun-
que la calidad de la literatura médica es generalmente pobre (53).

Desórdenes del metabolismo mineral

Un número de reportes ha referido un riesgo aumentado de mortalidad


cardiovascular y por todas las causas en pacientes con desórdenes del metabo-
lismo mineral (54, 55, 56). Esto incluye anormalidades en los niveles de fosfato,
calcio, producto calcio - fósforo y hormona paratiroidea, dando lugar a
hiperfosfatemia, hipercalcemia e hiperparatiroidismo secundario. Aunque,
controversialmente, estos a su vez pueden estar asociados con aterosclerosis
acelerada, calcificación arterial y un riesgo aumentado de evolución cardiovascular
adversa, y muerte. Los pacientes en tratamiento depurador tienen como vía de
salida del programa varias alternativas, la muerte, el abandono y el Trasplante
Renal, así como la posibilidad de ser transferido a otro método.

SUPERVIVENCIA DEL TRASPLANTE RENAL Y SU INFLUENCIA


EN LA MORBIMORTALIDAD EN DIÁLISIS

La técnica de elección para tratar la IRT es actualmente el Trasplante Re-


nal (TR), ya que proporciona mayor supervivencia que la diálisis (57) y mayor
calidad de vida (58).
La introducción de la Ciclosporina A en la década de los 80 redujo la tasa de
rechazos agudos, mejoró la supervivencia a corto plazo de los injertos y de los
pacientes, y permitió que se ampliara la oferta de trasplante a más enfermos
(59). En la década de los 90 la introducción de nuevos y más potentes
inmunosupresores (Tacrolimus, Micofenolato, Rapamicina y anticuerpos frente
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ORESTES BENÍTEZ LLANES Y MARÍA ESTHER RAOLA SÁNCHEZ

a los receptores de la IL-II) ha permitido la reducción de la tasa de rechazo


agudo a cifras incluso inferiores a 10 % (60). Este control de los rechazos
agudos ha permitido una mejoría de la supervivencia a corto plazo. En los Esta-
dos Unidos de Norteamérica de Norteamérica la supervivencia de los injertos
de donante cadáver al año aumentó del 75,7 % en 1988 a 87,7 % en 1996 (61),
y a 95 % en 2001 (62). Parecería lógico esperar que la mejoría de los resultados
a corto plazo provocaran una mejoría de los resultados a largo plazo; las
primeras estimaciones confirmaron esta hipótesis (61), pero estudios posterio-
res no ya con estimaciones, sino con datos reales demostraron una mínima
mejoría de la supervivencia renal a medio plazo desde 1988 hasta 1996 (7,8). La
supervivencia renal estimada a los 10 años para los trasplantes de donante
cadáver estándar, según el registro americano en el período 1999-2003, es
de 51 % (65).
La situación actual en el TR es, por tanto, de un buen control de la supervi-
vencia renal inicial, pero con unos resultados a largo plazo en cuanto a supervi-
vencia del paciente y del injerto, que deben ser mejorados.

CAUSAS DE LAS PÉRDIDAS DE LOS INJERTOS RENALES


Las dos principales causas de pérdida de los injertos son la Nefropatía Cró-
nica del Injerto (NCI) y la muerte con injerto funcional (66).
La NCI es un proceso complejo, relacionado con causas inmunológicas y no
inmunológicas que, clínicamente, se manifiesta por deterioro progresivo de la
función renal, acompañado de proteinuria e hipertensión.
En la histología se destaca la atrofia tubular y la fibrosis intersticial con
obliteración de las arteriolas por fibrosis intimal.
Existen factores de riesgo identificados para desarrollar la NCI: mala com-
patibilidad HLA entre donante y receptor (aunque no está claro si este efecto es
o no independiente de la presencia de rechazo agudo), sensibilización postrasplante
frente a los antígenos HLA del donante, episodios de rechazo agudo sobre todo
los vasculares y los tardíos, el retraso en la función del injerto y las dosis exce-
sivamente bajas de inmunosupresores. Otros factores pueden acelerar la pro-
gresión de la NCI: donante de edad avanzada, hipertensión, proteinuria,
tabaquismo, hiperlipidemia, obesidad y nefrotoxicidad de algunos
inmunosupresores [Ciclosporina y Tacrolimus (67, 68)].
La muerte con injerto funcional es cada vez más frecuente. Es circunstan-
cial que muchos receptores añosos que reciben riñones de donantes más jóvenes,
tienen una esperanza de vida inferior a la de los riñones que reciben; así se ha
calculado que en los Estados Unidos de Norteamérica de Norteamérica, con los
trasplantes realizados entre 1990 y 2002 se han perdido 27 500 años de tras-
plante por muerte de receptores añosos con injerto funcional que procedía de
donantes más jóvenes (69).
60

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TERCERA LEY

La principal causa de estas muertes es la cardiovascular, en general su in-


cidencia en los trasplantados es más del doble que en la población general,
aunque depende del grupo de edad analizado: entre los 25 y 34 años la inciden-
cia es 10 veces superior y no se iguala hasta pasados los 75 años (70), normal-
mente el origen de la ECV es previa al trasplante y se inicia incluso en etapas
precoces de la IRC. Las infecciones y las neoplasias son también causas im-
portantes de mortalidad en estos pacientes inmunodeprimidos y suponen entre
17 y 10 % de las muertes, respectivamente (71).
ECV es la primera causa de mortalidad en los países desarrollados y empie-
za a serlo también en los que están en vías de desarrollo. Aunque la mortalidad
CV global ha disminuido en las últimas décadas, principalmente a expensas de
la reducción de la incidencia de accidente vasculocerebral (AVC), la de origen
coronario persiste casi igual, y aumenta poco a poco la prevalencia de Insufi-
ciencia Cardiaca Congestiva [ICC (72, 73)]. La ECV es responsable de casi la
mitad de las muertes en España, por lo que es muy importante el conocimiento
de los principales Factores de Riesgo Cardiovascular [FRCV (74,75)].
Los FRCV se dividen en tres grupos:
1. Factores mayores.
2. Factores menores.
3. Factores de reciente denominación.

Los factores mayores, clásicos, principales o independientes están constitui-


dos por edad, Hipertensión Arterial (HTA), Diabetes mellitus (DM), aumento
de Colesterol Total (CT), aumento de LDL-colesterol, disminución de HDL-
colesterol y tabaco. Los FRCV mayores, que son los que se han valorado en los
estudios de Framingham, se correlacionaron de forma independiente con todas
las formas de enfermedad arteriosclerótica (fundamentalmente cardiopatía
isquémica) y podrían explicar hasta 90 % del Riesgo Cardiovascular (RCV).
Los factores menores o predisponentes son obesidad, obesidad abdominal,
inactividad física, nutrición inadecuada, historia familiar de cardiopatía isquémica
precoz (< 55 años de edad en hombres y < 65 años en mujeres), sexo másculino
y resistencia a la insulina.
Los factores de reciente denominación o condicionales son triglicéridos, par-
tículas pequeñas de LDL, Lp (A), homocisteína, fibrinógeno, inhibidor del
activador del plasminógeno (PAI-1) y proteína C reactiva (PCR).
El RCV está definido por la probabilidad de padecer un evento CV en deter-
minado tiempo que, habitualmente, se establece en 10 años (74,75). Para cal-
cularlo existen métodos cuantitativos (probabilidad numérica) y cualitativos
(estratificación en grupos de riesgo).
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ASPECTOS GENERALES DE RIESGO CARDIOVASCULAR


EN TRASPLANTE RENAL

En los últimos tiempos, se asiste a una mejoría de la supervivencia del injerto


renal a largo plazo, sobre todo por la disminución de la incidencia de rechazo
agudo y por la profilaxis antiinfecciosa vigente. Todo eso ha conducido a una
disminución de la pérdida de injertos por Nefropatía Crónica del Trasplante
(NCT) o por muerte a causa de infecciones oportunistas (71); pero, en cambio,
ha ido aumentando progresivamente la incidencia de complicaciones CV (72).
Este aumento de ECV en transplante puede ser causado por tres motivos:
los cambios epidemiológicos y demográficos, disminución de la mortalidad en el
post-transplante renal inmediato (menos mortalidad infecciosa oportunista y por
hemorragia digestiva alta al utilizar menos esteroides y administrar inhibidores
de la bomba de protones) y al aumento de prevalencia de los FRCV (73).
Los cambios epidemiológicos y demográficos acaecidos últimamente son el
aumento de prevalencia de HTA y DM en diálisis, el aumento de la edad del
receptor y de la edad del donante, el cambio en la causa de muerte más fre-
cuente del donante que ya no es el traumatismo cráneo-encefálico, y el aumen-
to de retrasplantes [en la actualidad representan 15-20 % de los trasplantes ( 73,74)].
La causa más frecuente de pérdida de injerto es la muerte del paciente.
Según algunas series es de 30-45 % (72,76). En estos mismos estudios la causa
más frecuente de muerte es la de origen cardiaco (35 %).
Aunque la mortalidad anual en TR es superior a la de la población general
(0,55 % vs. 0,21 %), es menor que la de los pacientes que permanecen en lista
de espera y sensiblemente inferior a la de los pacientes que están en diálisis
[alrededor de 9-10 % (77,78). Dado que la mortalidad anual de TR es de 0,55 %
se puede hablar de que esta población es de alto riesgo para padecer una ECV.
La prevalencia de ECV en TR es de 13-22 %, según las diferentes series
publicadas. La prevalencia de cardiopatía isquémica es de 6-14 %, la
cerebrovascular de 2-8 % y la arteriopatía periférica de 3-11 % (78, 79,80).
Según una reciente publicación del Instituto Nacional de Nefrología, 16 % de
los pacientes con TR estables han tenido un evento cardiovascular no fatal
postransplante renal (69).
La prevalencia de los FRCV mayores en TR es elevada y sensiblemente supe-
rior a la de la población general (69.70, 71); no obstante, los FRCV mayores en
algunos estudios no fueron buenos predictores de ECV, precisamente por la alta
prevalencia y porque la intervención terapéutica en alguno de estos, como los
antihipertensivos e hipolipemiantes pueden haber influido en los resultados (70),
en cambio, en otros estudios sí se han demostrado como buenos predictores.
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TERCERA LEY

No se debe olvidar que aparte de los FRCV descritos, en la población gene-


ral existen otros específicos del paciente con nefropatía (anemia, función renal,
calcificaciones vasculares por hiperparatiroidismo, función renal, proteinuria,
etc.) que cada vez tienen mayor peso específico.

ASPECTOS PRETRASPLANTE RENAL


La ECV pretrasplante renal (pre-TR) va a tener un impacto muy importante
en el desarrollo de problemas CV post-TR (72). La prevalencia de ECV en
diálisis es elevada por la alta prevalencia de HTA, DM, HVI y cardiopatía
isquémica (74). La prevalencia de HVI llega a ser, en algunas series, hasta
de 80 %.
Hay múltiples FRCV que pueden explicar la muerte cardiovascular en diálisis
y que no son diferentes a los que están implicados en todas las fases de la
nefropatía crónica, tanto FRCV mayores como de reciente denominación.
Se ha visto que la estructura y la función del ventrículo izquierdo pre-TR es
un predictor independiente de muerte post-TR y por eso es interesante practi-
car un estudio detallado sobre posible cardiopatía pre-TR (67).
Un estudio practicado en 46 000 pacientes en lista de espera, de los que se
trasplantaron alrededor de 50 %, demostró que el riesgo relativo de muerte era
mayor en los que permanecían en diálisis respecto de los que se iban
transplantando a partir del primer año (67). Esta mejoría de la supervivencia se
puede explicar por la disminución de la HVI, tal como demuestran algunos
autores (68).

HIPERTENSIÓN ARTERIAL
La definición de HTA formulada por el Séptimo Informe de la Joint National
Commettee para el tratamiento de la HTA (75) y por el informe de la Organiza-
ción Mundial de la Salud (76), son vigentes en el paciente con TR. Se habla de
HTA cuando la presión arterial clínica es mayor de 140/90, cuando la presión
arterial ambulatoria es superior a 135/85, o cuando el MAPA supera de media
135/85 o bien cuando hay tratamiento antihipertensivo.
Los objetivos de control para el paciente transplantado se pueden también
extrapolar de estos dos documentos y establecerlos como mínimo en 130/85. Si
hubiera proteinuria los niveles deberían ser menores de 125/75.
La prevalencia de HTA en TR, según las diferentes series es de 70 %-85 %
(69,70) , pero la definición y el objetivo terapéutico de esta ha cambiado a lo

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largo de los años. La experiencia de algunos grupos, actualmente solo 13 % de


pacientes tienen Presión Arterial (PA) sistólica superior a 140 mmHg y 4,3 %
tienen PA diastólica superior a 90 mmHg (70).
Son varios los factores que pueden influir en tener HTA post-TR: HTA pre-
TR, injerto renal derecho, función renal retardada, isquemia fría elevada, isquemia
caliente elevada, donante añoso, donante mujer, Índice de Masa Corporal (IMC),
historia familiar de HTA, presencia de HVI en el Electrocardiograma (ECG)
del preoperatorio y el tipo de inmunosupresión utilizada.
La HTA en TR se asocia con aumento de riesgo de padecer ECV, aumento
de cardiopatía isquémica, HVI, muerte (74), y Nefropatía Cónica del Transplante
(NCT), y está implicada en la supervivencia a largo plazo del injerto renal
(74,77,78,79,80).

DIABETES MELLITUS

En 1998, la Asociación Americana de Diabetes estableció la definición y


tipos de diabetes, que siguen vigentes en la actualidad. Los objetivos de control
europeos los fijó el European Diabetes Policy Group en 1999 (81) a partir de
múltiples estudios de intervención practicados como el DCCT o el UPKDS (82).
Los pacientes con Diabetes mellitus son ya, directamente, población de alto
riesgo CV (82). Se ha demostrado que el nivel de glicemia influye en la morta-
lidad cardiovascular, tanto en diabetes como en pacientes con intolerancia a la
glucosa (83).
La prevalencia de Diabetes mellitus (PTDM) postrasplante siempre se ha
considerado de 10 % (82) con la definición antigua de esta, pero cuando se
aplican a los estudios los nuevos criterios esta prevalencia aumenta hasta 16-24 % (82),
en la población norteamericana. Los factores asociados a esta son la edad, la
historia familiar de Diabetes mellitus, la intolerancia a la glucosa pre-TR, raza
negra, sobrepeso y obesidad, determinados antígenos HLA (A28, A30, B18,
DR4), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C y la inmunosupresión utilizada.
Cada vez son más los estudios que demuestran que la Diabetes mellitus
está asociada a un aumento de falla de injerto y de mortalidad de los pa-
cientes con TR (84).

OTROS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR


(HOMOCISTEÍNA-MICROINFLAMACIÓN-FUNCIÓN RENAL)

La homocisteinemia se ha correlacionado con mortalidad coronaria en po-


blación general (85). Los ensayos clínicos que se han practicado en la población
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TERCERA LEY

general han mostrado discrepancias. No obstante, últimamente hay autores que


han encontrado una disminución de las reestenosis con ácido fólico, B6 y B12,
después de realizar una angioplastia. Un metanálisis estima que 10 % del riesgo
de enfermedad coronaria de la población general se atribuye al aumento de
homocisteína en sangre.
La homocisteína disminuye en alrededor de 14 % después de realizar un
TR (86). Esta disminución parece inferior a la esperada por la mejoría de la
función renal, pudiendo guardar relación con la concentración de folato (86).
El fibrinógeno es un predictor independiente de morbimortalidad
cardiovascular y de otros eventos cardiovasculares en la población general [los
niveles están aumentados en coronariopatías, es un predictor además de AVC,
y se relaciona con el aumento del grosor íntima-media de carótidas, así como la
severidad de las estenosis coronarias (87)].
Mediante metanálisis dirigido a evaluar el riesgo relativo de los nuevos mar-
cadores de RCV, el fibrinógeno está en la banda intermedia. En algunos artícu-
los se puede apreciar como la PCR parece ser un marcador más potente (51,88).
En cuanto al tratamiento de la hiperfibrinogenemia parece que es importante
no fumar, eliminar el consumo del alcohol, disminuir el peso, evitar el sedentarismo.
Se discute el papel de determinados fármacos (fibratos, estrógenos, ticlopidina).
Cada vez son más los estudios que están analizando la relación entre el nivel
de función renal, la proteinuria y la morbimortalidad cardiovascular en TR, y la
mayoría de los datos coinciden en señalar a los dos factores como FRCV inde-
pendientes (89).

DISLIPEMIA
Los grandes estudios poblacionales (Framingham, MRFIT, etc.) han demos-
trado que existe una asociación significativa entre el aumento de colesterol total
y la aparición de ECV, cosa que no se ha demostrado con el aumento aislado de
triglicéridos (TG). Asimismo al disminuir el CT disminuye la muerte
cardiovascular, tanto en prevención primaria como en secundaria (90). Los re-
sultados discrepantes en cuanto a los TG se deben a que se asocian mucho con
la disminución de HDL-colesterol y a su vida media corta (alrededor de 1 h), en
comparación con la HDL que tiene una vida media de días y por lo tanto niveles
en plasma más estables.
La dislipemia más encontrada en TR es la tipo IIA (aumento CT, aumento
LDL, TG normales o ligeramente aumentados, HDL normal) a diferencia de la
de diálisis donde predomina el aumento de TG con HDL disminuida, y CT y
LDL normales.
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La prevalencia en TR de dislipemia, según las series es de 60-75 %, sobre


todo a expensas del aumento de LDL, pero el objetivo terapéutico ha ido
cambiando con el tiempo igual que en el caso de la HTA. Así, en un estudio
multicéntrico español se demuestra que la prevalencia de hipercolesterolemia
(>240 mg %) es de 48 %, mientras que la de hipertrigliceridemia (>200 mg %)
es de20 % (91).
Sobre si la dislipemia es un FRCV para ECV en TR hay controversia, ya
que hay muchos artículos a favor y otros en contra, pero hay que destacar que
los que están a favor tienen un tamaño muestral más grande que los que están
en contra. En el estudio multicéntrico español no se ha podido demostrar la
influencia del colesterol sobre la mortalidad cardiovascular, pero sí se ha visto
una asociación entre esta y la hipertrigliceridemia a los 3 meses de TR, siendo el
protector el tratamiento con estatinas en cuanto a la supervivencia del injerto
renal (91, 92,94).

TABACO
En la población general, los fumadores tienen un riesgo relativo de padecer
cardiopatía isquémica 2,5 veces superior a los no fumadores. También tienen
más riesgo de sufrir AVC y vasculopatía periférica.
La prevalencia de tabaquismo en España en 1997 era de 35 % (45 % en
hombres y 27 % en mujeres). 1 El riego asociado al tabaquismo se incrementa
con el número de cigarrillos y con el consumo acumulativo en años.
El consumo de tabaco en pacientes con TR aumenta la incidencia de ECV y,
probablemente, favorece la progresión de NCT(93). No se sabe si la función
renal mejora al dejar de fumar.
La prevalencia en los Estados Unidos de Norteamérica del tabaquismo en
TR es de casi 25 %, muy parecido a la población en diálisis y a la general en
Europa; podría ser, según algunos estudios, de 35-40 %. Hay algunos estudios
que demuestran que el tabaquismo se asocia con un aumento de eventos
cardiovasculares en TR, y que tiene una influencia negativa sobre la supervi-
vencia del paciente (94).
Se han descrito diversos factores de riesgo de supervivencia del paciente y
del injerto, que pueden estar presentes antes o después del TR (95).
Entre los factores pre-TR se destacan:
1. Tiempo prolongado en lista de espera de TR: es un factor potente e indepen-
diente, así como potencialmente modificable poniendo a los pacientes en
lista de espera antes de su inclusión en diálisis.

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2. Alta incompatibilidad HLA entre donante y receptor.


3. Origen del donante:
a) Resultados muy superiores en la donación de vivo frente a la de cadáver.
b) Donantes a corazón parado.
c) Donantes marginales o con criterios expandidos: más de 60 años de edad.
Historia de HTA o ictus cerebral como causa de muerte, creatinina supe-
rior a 1,5 mg /dL e historia de Diabetes mellitus.
d) Tiempo de isquemia fría prolongado
e) Receptores sensibilizados con anticuerpos ant-HLA pretrasplante.

Entre los factores pos-TR se destacan:


1. Episodios de RA como principal factor de riesgo de desarrollar NCI (núme-
ro, intensidad, grado de respuesta al tratamiento, momento de aparición).
2. Función retardada del injerto al alta hospitalaria, a los 6 meses y al año del
TR, lo cual es, además, un importante factor de riesgo de mortalidad
cardiovascular independiente de los factores de riesgo tradicionalmente co-
nocidos.
3. Otros factores que tener en cuenta son la raza del receptor, la presencia de
HTA mal controlada y el tipo de tratamiento inmunosupresor.

Atendiendo a la causa de la IRC, la Diabetes mellitus y algunas


glomerulonefritis como la segmentaria y focal, y la membranoproloferativa tipo
I, son factores de riesgo en la supervivencia del paciente y del injerto. Todos
estos factores repercuten, negativamente, en la morbimortalidad del tratamien-
to de suplencia a su retorno.
Como se ha visto en esta revisión el paciente que ha recibido un TR durante
su andar evolutivo sufre complicaciones inmunológicas y no inmunológicas, pero
además está expuesto a muchos factores de riesgo que hacen que su expecta-
tiva de vida, en muchos casos, sea corta y aumente la morbimortalidad; algunos
fallecen, fundamentalmente, por eventos cardiocerebrovasculares.
Los pacientes que logran sobrevivir, pero con deterioro de la función renal,
los cuales son cada vez más numerosos (96), constituyen un porcentaje impor-
tante, en la actualidad, de pacientes incidentes en métodos de suplencia que
provocan un gran impacto sobre la morbimortalidad en diálisis y eso depende de
algunos factores, como:
1. Causa de la pérdida del injerto.
2. Presencia de enfermedad cardiovascular.
3. Estado nutricional.
4. Inmunosupresión recibida.

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5. Tiempo de permanencia en TR.


6. Precocidad con que haya comenzado el tratamiento sustitutivo (diálisis,
nuevos TR).
7. Tratamiento de la anemia y el nivel óptimo de cifras de Hb y Hematocrito.
8. Presencia de enfermedades infecciosas, fundamentalmente víricas (hepa
titis víricas, Epstein Bar, citomegalovirus, etc.).
9. Presencia de enfermedades oncoproloferativas.
10. Preparación temprana, desde los primeros momentos de la pérdida de la
función renal para reiniciar tratamiento depurador (preparación del acceso
vascular si no se tiene).

En este capítulo se ha analizado la preparación del paciente con IRC desde


sus inicios y el adecuado seguimiento en diálisis; tratando de disminuir los facto-
res de riesgo de morbimortalidad en diálisis se logra una buena supervivencia en
los programas de TR y viceversa, y la influencia que tienen sobre la
morbimortalidad en tratamiento depurador aquellos pacientes que retornan a
programas de diálisis y TR (segundos y terceros TR).

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. McDermott, W.: "La medicina en la sociedad moderna". Cecil-Loeb. Tratado de Medicina
Interna. México. Ed. Interamericana; 1978, pp. 14-16.
2. Wolf, G. and E. Riz: Combination therapy with ACE inhibitors and angiotensin II receptor
blockers to halt progression of chronic renal disease: Pathophysiology and indications. Kidney
Int. 2005; 67(3): 799- 12.
3. Alexander, S.: "They decide who lives, who dies". Life 1962; 53: 102.
4. Luño, J., S. García de Vinuesa Gómez y F. J. Campdera: "Aspectos éticos del tratamiento de
la IRC en el anciano". Nefrología 1998, XVIII (Supl. 4): 59.
5. Avram, M. M.: An introduction and overview to new therapeutic approaches to the
management of renal disease. Kidney Int. 2006; 70: S1-S3.
6. Pérez-Oliva, J. F. et al.: "Estado actual del tratamiento renal sustitutivo en Cuba". Nefrología
2005; 25(6): 721-22.
7. Port, F. K. et al.: "Dialysis dose and body máss index are strongly associated with survival in
hemodialysis patients". J. Am. Sco. Nephrol. 2002; 13:1061- 66.
8. Owen, W. F.: "Status of hemodialysis adequacy in the United States: Does it account for
improved patient survival"? Am. J. Kidney Dis. 1998; 32: S39-43.
9. Parfrey, P. and R. Foley: "The clinical epidemiology of cardiac disease in chronic renal
failure". J. A. M. Soc. Nephrol. 1999; 10: 1606-15.
10. Klahr, S. et al.: " For the modification of Diet in Renal Disease Study Group: The effects of
dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal
disease". N. England J. Med .1994; 330.
11. Peterson, J. et al.: "Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease.
The Modification of Diet in Renal Disease Study". Ann. Intern. Med. 1995; 123: 754-62.
12. Ruggenenti, P. et al.: "Renoprotective properties f ACE-inhibition in non-diabetic
nephropathies with non-nephrotic proteinuria". Lancet 1999; 354: 359-64.

68

ERRNVPHGLFRVRUJ
TERCERA LEY

13. Fried, L. F., T. J. Orchard and B. L. Kasiske: Effect of lipid reduction on the progression of
renal disease: A meta-analysis. Kidney Int. 2001; 59: 260-69.
14. Jungers, P. et al.: "Longer duration of pre-dialysis nephrological care is associated with
improved long-term survival of dialysis patients". Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16:
2357-64.
15. Sesso, R. and A. G. Belasco: "Late diagnosis of chronic renal failure and mortality on
maintenance dialysis". Nephrol. Dial .Transplant. 1996; 11: 2417-20.
16. Roderick, P. et al: "Late referral for end-stage renal disease: A region-wide survey in the south
west of England". Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17: 1252-59.
17. Kinchen, K. S. et al. "The timing of specialist evaluation in chronic kidney disease and
mortality". Ann. Intern. Med. 2002; 137: 479-86.
18. Khan, S. S. et al. Does predialysis nephrology care influence patient survival after initiation
of diálysis? Kiney Int 2005; 67 (3): 1 038-46.
19. Schmidt, R., J. Domico, M. Sorkin and G. Hobbs: "Early referral and its impact on emergent
first dialyses, health care costs, and outcome". Am. J. Kidney Dis. 1998; 32:278.
20. Jungers, P. et al.: "Late referral to maintenance dialysis: detrimental consequences".
Nephrol.Dial. Transplant.1993; 8(10):1089-93.
21. Jungers, P. et al.: Detrimental effects of late referral in patients with chronic renal failure: a
case-control study. Kidney Int. Suppl. 1993; 41: S170-3.
22. Cass, A., J. Cunningham, P. Snelling and J. Z. Ayanian: "Late referral to a nephrologist reduces
access to renal transplantation". Am. J. Kidney Dis. 2003; 42:1043.
23. US Renal Data System. USRDS 1999 Annual Data Report. Bethesda, MD: National Institutes
of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 1999.
24. Held, P. et al.: " Five-year survival for end-stage renal disease patients in the United States,
Europe and Japan, 1982 to 1987". Am. J. Kidney Dis. 1990; 15: 451-57.
25. United States Renal Data System. Excerpts from USRDS 2004 Annual Data Report. U.S.
Department of Health and Human Services. The National Institutes of Health, National
Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Am. J. Kidney Dis. 2005; 45
(Suppl. 1):S1.
26. Held, P. J. et al.: " Mortality and duration of hemodialysis treatment". JAMA 1991; 265:871.
27. Woods, J. D. et al.: Comparison of mortality with home hemodialysis and center hemodialysis:
A national study. Kidney Int. 1996; 49:1 464.
28. Chertow, G. M. et al.: Vintage, nutritional status, and survival in hemodialysis patients.
Kidney Int. 2000; 57:1176.
29. Wallen, M. D. et al.: "An analysis of cardiac mortality in patients with new-onset end-stage
renal disease in New York state". Clin. Nephrol. 2001; 55:101.
30. Goodkin, D. A., J. L. Bragg-Gresham, K. G. Koenig and R. A. Wolfe: "Association of comorbid
conditions and mortality in hemodialysis patients in Europe, Japan, and the United States:
the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS)". J. Am. Soc. Nephrol. 2003;
14:3 270.
31. 2004 Annual Report: ESRD clinical performance measures project. Am. J. Kidney Dis. 2005;
46 (Suppl. 2):S1.
32. Cheung, A. K. et al.: Cardiac diseases in maintenance hemodialysis patients: Results of the
HEMO study. Kidney Int. 2004; 65:2 380.
33. Parfrey, P. S.: "Cardiac and cerebrovascular disease in chronic uremia". Am. J. Kidney Dis.
1993; 21:77.
34. Sarnak, M. J., A. S. Levey, A. C. Schoolwerth and J. Coresh: Kidney disease as a risk factor
for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association
Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical
Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation 2003; 108:2 154.
35. "US Renal Data System. USRDS 2004 Annual Data report: Atlas of end-stage renal disease in
the United States". Am. J. Kidney Dis. 2005; 45 (Suppl. 1):S1.

69

ERRNVPHGLFRVRUJ
ORESTES BENÍTEZ LLANES Y MARÍA ESTHER RAOLA SÁNCHEZ
36. Ganesh, S. K. et al.: "Association of elevated serum PO4, Ca X PO4 product, and parathyroid
hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients". J. Am. Soc. Nephrol.
2001; 12:2 131.
37. Miskulin, D. C. et al.: "Comorbidity and its change predict survival in incident dialysis
patients". Am. J. Kidney Dis. 2003; 41:149.
38. "United States Renal Data System. Excerpts from the USRDS 2000 annual data report: Atlas
of end-stage renal disease in the United States". Am. J. Kidney Dis. 2000; 36 (Suppl. 2):S127.
39. Charra, B. et al.: Survival as an index of adequacy of dialysis. Kidney Int .1992; 41:1 286.
40. Mailloux, L. U. et al.: "Survival estimates for 716 chronic dialysis patients starting dialysis
from 1970 through 1991 (abstract)". ASAIO abstracts 1992; 76.
41. Kimmel, P. L. et al.: Psychosocial factors, behavioral compliance and survival in urban
hemodialysis patients. Kidney In.t 1998; 54:245.
42. Chung, S. H., B. Lindholm and H. B. Lee: "Influence of initial nutritional status on continuous
ambulatory peritoneal dialysis patient survival". Perit. Dial. Int. 2000; 20:19.
43. Owen, W. F. Jr. et al. : "The urea reduction ratio and serum albumin concentration as predictors
of mortality in patients undergoing hemodialysis". N. Engl. J. Med. 1993; 329:1001.
44. Dwyer, J. T. et al.: Are nutritional status indicators associated with mortality in the
Hemodialysis (HEMO) Study? Kidney Int. 2005; 68:1 766.
45. Goldwasser, P. et al.: "Predictors of mortality in hemodialysis patients". J. Am. Soc. Nephrol.
1993; 3:1613.
46. Ramkumar, N., L.M. Pappas and S. Beddhu: "Effect of body size and body composition on
survival in peritoneal dialysis patients". Perit. Dial. Int .2005; 25:461
47. Kaysen, G. A, F. T. Stevenson and T. A. Depner: "Determinants of albumin concentration in
hemodialysis patients". Am. J. Kidney Dis. 1997; 29:658.
48. Moshage, H. J. et al.: "Study of the molecular mechanisms of decreased liver synthesis of
albumin in inflammation". J. Clin. Invest. 1987; 79:1635.
49. Bloembergen, W.E., F. K. Port, E. A. Mauger and R. A. Wolfe: "Causes of death in dialysis
patients: Racial and gender differences". J. Am. Soc.Nephrol. 1994; 5:1231
50. United States Renal Data System. USRDS 1999 Annual Data Report. U.S. Department of
Health and Human Services. The National Institutes of Health, National Institute of Diabetes
and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, M. D, August 1999.
51. Unruh, M. L. et al.: "Skipped treatments, markers of nutritional nonadherence, and survival
among incident hemodialysis patients". Am. J. Kidney Dis. 2005; 46:1107.
52. Collins, A. et al.: "Urea index and other predictors of hemodialysis patient survival". Am. J
.Kidney Dis. 1994; 23:272.
53. Sharp, J., M.R. Wild and A. I. Gumley: "A systematic review of psychological interventions
for the treatment of nonadherence to fluid-intake restrictions in people receiving hemodialysis".
Am. J. Kidney Dis. 2005; 45:15.
54. Young, E. W. et al:. Predictors and consequences of altered mineral metabolism: The Dialysis
Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int. 2005; 67:1 179.
55. Slinin, Y., R. N. Foley and A. J. Collins: "Calcium, phosphorus, parathyroid hormone, and
cardiovascular disease in hemodialysis patients: The USRDS waves 1, 3, and 4 study". J. Am.
Soc. Nephrol. 2005; 16:1788.
56. Noordzij, M. et al.: "The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Guideline
for Bone Metabolism and Disease in CKD: association with mortality in dialysis patients".
Am. J. Kidney Dis. 2005; 46:925.
57. Wolfe, R. A. et al.: "Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis
awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant". N. Engl. J. Med.
1999, 341: 1 725-1 730.
58. Laupacis, A. et al. : A study of the quality of life and cost-utility of renal transplantation.
Kidney Int. 1996;50:235-42.

70

ERRNVPHGLFRVRUJ
TERCERA LEY

59. Merion, R. M. et al:. "Cyclosporine: five years' experience in cadaveric renal transplantation".
N. Engl. J. Med. 1984;310:148-54.
60. Ciancio, G. et al.: "The use of daclizumab, tacrolimus and mycophenolate mofetil in african-
american and Hispanic first renal transplant recipients". Am. J.Transplant. 2003;3:1 010-1 016.
61. Hariharan. S. et al.: "Stablein D: Improved graft survival after renal transplantation in the
United States, 1988 to 1996". N. Engl. J. Med. 2000; 342: 605-612.
62. USRDS.Atlas of ESRD in the United States. Am J Kidney Dis 2001;4:S117 S134.
63. Meier-Kriesche, H. U., J. D. Schold and B. Kaplan: "Long-term renal allograft survival: have
we made significant progress or is it time to rethink our analytic and therapeutic strategies"?
Am. J. Transplant. 2004;; 4:: 1 289--1 295.
64. Meier-Kriesche, H. U., J. D. Schold, T. R. Srinivas and B. Kaplan:" Lack of improvement in
renal allograft survival despite a marked decrease in acute rejection rates over the most recent
era". Am. J. Tranplant. 2004; 4: 378-383.
65. Cecka, J. M.: "The OPTN UNOS Renal Transplant Registry". In J. M. Cecka , P. I. Teresaki,
editors. Clinical transplants. The Angeles; 2004.
66. Hariharan, S.: "Long-term kidney transplant surviva"l. Am .J. Kidney Dis. 2001; 38( Suppl.
6):S44-50.
67. Joosten, S. A., Y. W. Sijpkens, C. van Kooten and L. C. Paul : Chronic renal allograft rejection:
pathophysiologic considerations. Kidney Int. 2005;68:1-13.
68. Pascual, M. et al.: "Strategies to improve long-term outcomes after renal transplantation". N.
Engl . J. Med. 2002; 346: 580-90.
69. Meier-Kriesche, H. U. et al.: "Kidneys from deceased donors: maximizing the value of a
scarce rmásurce". Am. J. Transplant. 2005; 5:1 725-1 730.
70. Foley, R. N., P. S. Parfrey and M. J. Sarnak: "Clinical epidemiology of cardiovascular disease
in chronic renal disease". Am. J. Kidney Dis. 1998;32( Suppl. 3):S112-S119.
71. Ojo, A. O. et al.: Long-term survival in renal transplant recipients with graft function.
Kidney Int. 2000; 57:307-13.
72. Plaza, I. et al.: "Control de la colesterolemia en España 2000. Un instrumento para la preven-
ción cardiovascular". Rev. Esp. Cardiol. 2000; 53: 815-837.
73. Listerri, J. L. et al.: "La insuficiencia cardiaca congestiva en atención primaria". Semergen.
2000; 26 (1): 5-13.
74. Wilson, P. W. F. et al.: "Prediction of coronary heart disease using risk factor categories".
Circulation. 1998; 97: 1 837-1 847.
75. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Pressure. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA. 2003; 289: 2 560-2 571.
76. OMS: Hipertensión arterial. Informaciones de un comité de expertos de la OMS. Ginebra:
Organización Mundial de la Salud, 1999:7-61. (Serie Informes Técnicos).
77. Hariharan, S., C. P. Johson and B. A. Bresnahan: "Improved graft survival after renal
transplantation in The United States". N. Engl. J. Med. 2000; 342: 605-610.
78. Ojo, A. O. et al.: Long term survival in renal transplant recipients with graft function. Kidney
Int. 2000; 57: 307-311.
79. Campistol, J. M.: "Cardiovascular risk in renal transplanted patient". Nefrología. 2002; 22
(Suppl. 1): 75-79.
80. Wheele,r D. C. and J. Steiger: "Evolution and etiology of cardiovascular diseases in renal
transplant recipients". Transplantation 2000; 70: SS41-SS45.
81. "European Diabetes Policy Group 1998-1999. A desktop guide to type 2 Diabetes mellitus".
Diabetic Medicine 1999; 16: 716-730.
82. "UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control whit sulphonilureas
or insulin compared whit conventional treatment and risk of complications in patients whit
type 2 diabetes (UPKDS 33)". Lancet. 1998; 352: 837-852.

71

ERRNVPHGLFRVRUJ
ORESTES BENÍTEZ LLANES Y MARÍA ESTHER RAOLA SÁNCHEZ
83. "The Diabetes Control and complications Trial Research group. The effect of intensive
treatment of diabetes on the developement and progression of longterm complicactions in
insulin-dependent Diabetes mellitus". N. Engl. J. Med. 1993; 329: 977-986.
84. UK Prospective Diabetes Study Group. Association of glycemia with macrovascular and
microvascular complications of type 2 diabetes (UPKDS 33). BMJ. 2000; 321: 405-412
85. Nygard, O. et al.: "Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery
disease". N. Engl. J. Med. 1997; 337: 230-236.
86. Ducloux, D. et al.: "Prevalence, determinants, and clinical significancia of
hyperhomocysteinemia in renal-transplant recipients". Nephrol. Dial. Transplant. 1998; 13:
2890-2893.
87. Kannel, W.B. et al. "Fibrinogen and risk of cardiovascular disease". JAMA. 1987; 258: 1 183-1 186.
88. Fried, L. P. et al.: "Risk factors for 5-year mortality in older adults. The Cardiovascular Health
Study". JAMA. 1998; 279: 585-592.
89. Ridker, P. M.: "Novel risk factors and sers for coronary disease". Adv. Intern. Med. 2000; 45:
391-418.
90. Kasiske, B. L., H. A. Chakkera and J. Roel: "Explained and unexplained ischemic heart disease
risk after renal transplantation". J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: 1 735-1 743.
91. Roodnat , J. et al. "Cholesterol an independent predictor of outcome after renal transplantation".
Transplantation 2001;68: 1 704-1 710.
92. West Of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastain and plasma
lipids on clinical events in the west of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS).
Circulation. 1998; 97: 1 440-1 445.
93. Aakhus, S. et al.: "Cardiovascular morbidity and risk factors in renal transplant patients".
Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14: 648-654.
94. Del Castillo, D. et al.: "Risk factors for chronic allograft nephropathy in Spain between 1990-
1998". Nephrol. Dial. Transplant. 2003; in press.
95. D. Ansell, V. P. Udayarai, R. Seekamp and C. R. K. Dudley: "Chronic Renal Failure in Kidney
Transplant Recipients.Do They Receive optimun care?". American Journal of Trnasplantation.
Vol 7, Issue 6, pp. 1 167 -1 176. 2007.
96. Jofré, R, J. M. Gómez and F. Valderrabano: Quality of Lifefor patients group. Kidney Int.
2000 ; 57:5121-130.

72

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CUARTA LEY

CUARTA LEY

NECESIDAD DE UN DESARROLLO ARMÓNICO


DE LOS PROGRAMAS DE DIÁLISIS Y TRASPLANTE RENAL
Charles Magrans Buch y Aymara Badell Moore

El tratamiento de los pacientes con Enfermedad Renal Crónica Terminal


(ERCT) o estadio 5 de la Enfermedad Renal Crónica [ERC(1)], a nivel nacio-
nal, que requieren de tratamiento sustitutivo, constituye un problema muy com-
plejo para la salud pública.
Existe un aumento creciente de la prevalencia de pacientes en los estadios
iníciales de la ERC, y de la incidencia y prevalencia de los que llegan a la ERCT,
requiriendo tratamiento de reemplazo de las funciones renales, procederes con
altos costos y, que a pesar de los avances tecnológicos incorporados en los
últimos años, aún mantienen una elevada morbimortalidad (2).
La ERC, es la cuarta causa de muerte por enfermedad crónica en los países
con niveles de salud adecuados y siguiendo a las enfermedades cardiaca, cere-
bro vascular y al cáncer, lo que constituye en estos momentos una epidemia
dentro de las enfermedades crónicas (3).
Se ha observado que la ERC es un factor de riesgo de muerte por enferme-
dad cardiaca y vasculocerebral (4); en la actualidad se valora como un importante
factor de riesgo independiente para la Enfermedad Cardiovascular [ECV (5, 6)].
La prevención del daño vascular sistémico, junto con la prevención de la
progresión de la enfermedad renal son los objetivos fundamentales del trata-
miento durante toda la evolución de la ERC, ya que estos se inician muy tem-
prano y aumentan a medida que disminuye la función renal; este riesgo es muy
elevado cuando el Filtrado Glomerular (FG) es < 45 mL/min/1,73 m2. En algu-
nas investigaciones se ha encontrado que la tasa de mortalidad es alrededor de
8 veces mayor en este período, que la probabilidad de llegar al estadio 5 o
ERCT (7, 8).
El riesgo cardiovascular de los pacientes en tratamiento de reemplazo de la
función renal por diálisis es altísimo: alrededor de 5 veces mayor que el normal
en las edades de 85- 95 años, 65 veces entre 45 y 54, y de unas 500 veces más
elevado que lo normal entre los 25 y 34 (9). Este riesgo solo se logra disminuir
cuando se alcanza un trasplante exitoso, mejorando la supervivencia de los pa-
cientes de forma ostensible (10, 11).

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CHARLES MAGRANS BUCH Y AYMARA BADELL MOORE

Estos hechos sugieren que en la ERCT se suman, para el gran daño


cardiovascular que presentan los pacientes:
1. Factores de riesgo no específicos de la ERC, donde algunos de estos son
más prevalentes, son los llamados Factores de Riesgo Cardiovascular
(FRCV), como edad, diabetes, hipertensión arterial, dislipidemia, tabaquis-
mo, sedentarismo, obesidad.
2. Factores de riesgo propios de la ERC, como anemia, hiperhomocisteinemia,
estrés oxidativo, hiperparatiroidismo, hipoalbuminemia, inflamación crónica, cal-
cificación vascular, desnutrición y disfunción endotelial, entre otros (12, 13, 14).
3. Factores relacionados con el proceder dialítico, como su poca eficiencia en
aclarar algunas toxinas urémicas, su dificultad para lograr un control ade-
cuado de los desequilibrios hidroelectrolíticos y acidobásicos, la rapidez con
que ocurren los cambios de la osmolaridad y del volumen durante el proce-
der dialítico, las reacciones de bioincompatibilidad con los materiales em-
pleados y la contaminación por endotoxinas de líquido de diálisis, entre otros,
así como la incapacidad para sustituir, durante la fase dialítica, muchas fun-
ciones metabólicas y hormonales del riñón normal.

La aplicación de tratamientos integrados para retrasar la progresión de la


enfermedad renal los pacientes con ERC desde sus estadios iniciales y durante
toda la evolución, haciendo énfasis en la prevención del riesgo cardiovascular,
mejorarán su supervivencia, tanto en los estadios avanzados de la ERC como
durante los tratamientos de reemplazo por la diálisis y el Trasplante Renal (TR),
logrará un menor daño vascular sistémico en esos (15,16).

PROGRAMAS DE DIÁLISIS Y TRASPLANTE RENAL


Los extraordinarios avances de la medicina en los últimos 50 años, permiten
ofrecer, a los pacientes con ERCT, la posibilidad de reemplazar algunas de las
funciones renales pérdidas, mediante la diálisis y casi todas mediante un TR
exitoso, para prolongar la vida y que esta sea de buena calidad (17).
Es de extraordinaria importancia que todo paciente al entrar en un programa
de diálisis y TR, esté bien informado, se le respeten sus preferencias en cuanto
al tipo de tratamiento que recibir y tenga una buena preparación psicológica
ante el cambio de estilo de vida que debe enfrentar.
Los pacientes con ERCT deben comenzar estos programas antes de que
empiecen a presentar las primeras manifestaciones del síndrome urémico, mu-
chas veces detectado por una disminución de la ingestión proteica o por retenciones
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CUARTA LEY

hidrosalinas ligeras. La demora en comenzar el tratamiento sustitutivo conlleva a,


que al daño vascular sistémico crónico que esos arrastran, se les sume un
cuadro agudo tóxico, metabólico, inflamatorio y nutricional que compromete
más su evolución ulterior en estos programas (18, 19, 20, 21).
Muchos piensan que, en general, la necesidad de diálisis comienza cuando el
FG es menor de 15 mL/min/1,73 m2. En algunos pacientes diabéticos, desnutri-
dos o con daño cardiovascular severo es necesario comenzar antes las diálisis,
con FG cercano a los 20 mL/min/1,73 m2 (22, 23, 24). También es imprescindi-
ble, para lograr buenos resultados en las diálisis, que todos los pacientes, salvo
contadas excepciones por causas médicas, lleguen a este tratamiento con una
fístula arteriovenosa autóloga lo más distal posible, madura, fácil de puncionar y
con un flujo de sangre óptimo (25), que asegure una dosis de diálisis, un control
del volumen, del equilibrio hidroelectrolítico y acidobásico adecuado, sin provo-
car una sobrecarga cardiaca excesiva e innecesaria.

MÉTODOS Y TIPOS DE DIÁLISIS


Cuando se habla de diálisis, se hace referencia a los métodos más emplea-
dos con el nivel de desarrollo actual:
1. Hemodiálisis Crónica Estándar (HDC). Se realizan 3 sesiones semanales,
con líquido de diálisis de bicarbonato, con membranas de bajo o alto flujo y
sesiones de 3,5 -4,5 h de duración.
2. Diálisis Peritoneal (DP). Puede ser continua, ambulatoria o con máquinas
automáticas de reciclaje.

El método y el tipo de diálisis que emplear dependen de factores psicológi-


cos, clínicos y sociales del paciente. La HDC y la DP no son excluyentes, al
contrario, coadyuvan durante la evolución de los pacientes en los programas de
diálisis y relacionados con las complicaciones que se presenten, para mantener-
los en el mejor estado clínico humoral posible. Durante el estadio dialítico, los
pacientes pueden pasar de peritoneal a hemodiálisis o viceversa, según las ne-
cesidades.
Cuando un paciente entra en un programa de diálisis, solo sale de este por:
1. Trasplante Renal.
2. Fallecimiento.
3. Abandono: que se debe considerar como una falla del programa, con muerte
en pocos días o semanas.
4. Recuperación de la función: evento muy poco frecuente en pacientes cróni-
cos y, habitualmente, con reingreso en el programa en algunos meses.
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MÉTODOS Y TIPOS DE TRASPLANTE RENAL


Los más empleados son:
1. Trasplante Renal de Donante Cadavérico (TRC). Este tipo de trasplante
tiene un contenido social muy importante y no conlleva la disminución de la
reserva funcional renal de ninguna persona, pero sí necesita de un Programa
de Obtención de Órganos muy desarrollado y de un Programa de Diálisis a
nivel nacional que permita:
a) Aceptar a los pacientes que lleguen a la ERCT sin dilaciones que dañen
su futuro.
b) Mantener a los pacientes en diálisis con el menor riesgo de daño vascular
y de infecciones virales, con la menor morbimortalidad posible, muy bien
estudiados para poder definir cuál de los métodos sustitutivos les ofrece
un pronóstico mejor, recordando que, de manera general, en la actuali-
dad el TR ofrece las mejores oportunidades (26, 27, 28, 29).
De esta forma se podrá contar con un banco de receptores aptos para el
TR y en las mejores condiciones clínicas posibles, que permita lograr
una mejor selección donante-receptor
c) Contar con laboratorios de inmunología desarrollados, capaces de reali-
zar estudios de calidad en los aspectos de compatibilidad HLA entre
donantes y receptores, así como la capacidad de respuesta de estos
últimos, que permitan una buena evaluación entre los aspectos
inmunológicos, clínicos y los relacionados con las características del ri-
ñón que va a ser trasplantado; que faciliten la selección de la pareja
donante-receptor con la posibilidad de obtener, en lo posible, los mejores
resultados a largo plazo.
d) Emplear un Programa Automatizado para la Selección Donante-Recep-
tor donde se aúnen todas las consideraciones necesarias, como grupos
sanguíneos, compatibilidades HLA, grados de sensibilización, edades,
pesos, tiempo en diálisis y posible tiempo aceptable de isquemia fría,
entre otros, que aseguren equidad en la distribución de los riñones obte-
nidos y logren un balance adecuado entre la oportunidad de los pacientes
para ser trasplantados y los resultados que obtener (30, 31, 32).
2. Trasplante Renal de Donante Vivo (TRV). Este trasplante tiene la ventaja
de poder ser programado, el daño del riñón que trasplantar es mínimo, habi-
tualmente sin falla renal aguda en el postrasplante inmediato. Estos pueden
ser de:
a) Donante vivo familiar: se logra con frecuencia mejor compatibilidad do-
nante- receptor y con excelentes resultados a largo plazo.
b) Donante vivo no familiar: en este se presentan algunas preocupaciones
éticas en relación con el comercio de órganos, pero los resultados que se
logran son muy buenos.
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CUARTA LEY

3. Trasplante prediálisis. Esta forma de TR está relacionada con el momento


en que este se realiza. Se debe efectuar en la ERCT, antes de comenzar las
primeras manifestaciones de la toxicidad urémica, pero de forma general, no
antes de lo recomendado en la actualidad, que es de un FG algo menor
de 20 mL/min/ 1,73 m2 de superficie. Con este tipo de trasplante se salta el
período de diálisis inicial, para evitar el importante daño vascular que ocurre
en el paciente.

Con el trasplante prediálisis se alcanzan muy buenos resultados. También es


una buena opción para los pacientes con trasplantes renales, cuando estos pier-
den la función y no presentan ninguna contraindicación para recibir un nuevo
TR. Los trasplantes renales prediálisis se pueden realizar con donante
vivo o con donante de cadáver, de los cuales el más empleado es el de donante
vivo, por la facilidad que tiene este tipo de donante, de ser programado, y con
controles previos del donante y del receptor.
Un TRC como primera opción de tratamiento sustitutivo, realizado antes
que la ERCT y la diálisis ocasionan sobre el individuo un avanzado e irreversible
daño sistémico, que mostraría sus efectos reversibles sobre el daño cardiovascular,
primera causa de morbimortalidad en estos pacientes, antes de que la hipertro-
fia ventricular izquierda, la calcificación vascular, la cardiomiopatía dilatada y
otras alteraciones, llegaran a un punto de no retorno.
El éxito del TR está estrechamente vinculado con el momento de su ejecu-
ción. El tiempo de exposición a diálisis es determinante en la evolución posterior,
en términos de supervivencia del enfermo y del injerto. La tasa de pérdida de
función del injerto aumenta con el tiempo en diálisis, previo al trasplante. A
pesar de los resultados positivos exhibidos, mundialmente, tras un TRV, se con-
sidera que si este se realiza en un individuo dependiente de diálisis por largo
tiempo, las tasas de supervivencia del injerto y del receptor son comparables e
incluso inferiores a las de un enfermo que recibe TRC en etapa prediálisis o
durante los primeros 6 meses de exposición a esta (33, 34, 35, 36).
El sujeto que se encuentra en diálisis, en lista de espera para trasplante,
tiene la misma expectativa de vida durante los siguientes 3-4 meses que el que
recibe un TR después de este período en lista de espera. Esto es a causa de las
complicaciones propias del acto quirúrgico y a la agresividad inicial de la
inmunosupresión; sin embargo, a largo plazo, los efectos agravantes de la diálisis
sobre la inflamación, malnutrición, aterosclerosis, calcificaciones vasculares,
metabolismo fosfocálcio, estrés oxidativo, potencialmente reversibles con el tras-
plante, disminuirán la supervivencia del individuo que permanece en lista de
espera y elevará la del paciente trasplantado.
Se cree que la menor incidencia de rechazo agudo en los primeros 6 meses
en el paciente con Trasplante Renal precoz que en el sometido a diálisis durante
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largos períodos, antes de la recepción de trasplante, responde a un factor


inmunológico relacionado con la diálisis. El paciente que no se ha sometido a
ningún método dialítico es inmunológicamente menos reactivo que el individuo
en diálisis, este último tiene un incremento en la magnitud de la respuesta inmu-
ne relacionada con una mayor reactividad de las células T, a diferencia del
enfermo urémico prediálisis en el que está demostrada la supresión de la activi-
dad de este grupo celular protagónico en la actividad de rechazo del órgano
trasplantado (37). A eso se añade que el proceder dialítico se asocia a una
mayor exposición de estímulos, como hemoderivados, endotoxinas y
bioincompatibilidades, lo que lo hace más proclive a rechazar agudamente el
injerto que el sujeto que se trasplanta antes de someterse a diálisis.
La función retardada del injerto puede que sea menos evidente en el pacien-
te que se trasplanta antes de la diálisis, al quedar enmascarada tras una función
renal residual pobre, pero suficientemente preservada como para evitar el re-
querimiento de diálisis en la semana posterior al trasplante.
Algunos estudios afirman que los efectos negativos de la diálisis sobre el
rechazo agudo del injerto, en la pérdida de la función renal residual, y en las
calcificaciones vasculares se hacen manifiestos después de unos 6 meses de
inclusión en el plan de diálisis, de modo que no se debe dilatar la entrada a
diálisis de un sujeto con comienzo del deterioro urémico, por la espera de un TR
como primera modalidad de tratamiento sustitutivo (38,39).
El trasplante prediálisis con donante de cadáver es una opción excelente, ,
pero necesita:
1. De un control y organización de los pacientes en el estadio 4 de la ERC, que
en muchos aspectos organizativos sería un programa parecido a los de diálisis.
2. De un programa de TR muy activo que permita trasplantar un número im-
portante de pacientes, antes de ser dializados.

Cuando un paciente entra en programa de trasplante, solo sale de este por:


1. Ingreso del paciente al programa de diálisis por pérdida de la función del
riñón trasplantado.
2. Fallecimiento del paciente.
3. Nuevo trasplante antes de pasar al programa de diálisis.
4. Abandono del tratamiento con altísimo riesgo de pérdida del riñón trasplantado.

Estado actual de los programas de trasplante renal a nivel mundial

Cuando se revisan en algunos países con niveles de salud pública adecuados


y con programas de diálisis y de TR, que les permiten una aceptación completa

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CUARTA LEY

o casi completa de los pacientes que llegan a la ERCT, que necesitan y desean
recibir tratamiento de reemplazo por diálisis y trasplante, y se analiza cuál es el
estado actual de esos programas y cómo han evolucionado en los últimos años
(40, 41, 42, 43, 44), se puede ver la magnitud del problema y la armonía que
debe existir en el desarrollo entre estos para alcanzar los mejores resultados. Se
revisan algunos datos obtenidos de los registros de cinco países y una región.
Los países se seleccionaron por tener programas bien balanceados, aunque con
características propias y de su región, porque además han logrado la tasa más
elevada a nivel internacional de trasplantes renales realizados durante el año
2004, con 64 por cada millón de población [pmp (40)].
Al analizar cómo han evolucionado las tasas de incidencia anual pmp de
pacientes con ERCT en los países seleccionados, se ve que los Estados Unidos
de Norteamérica tienen una incidencia muy alta de ERCT en programas de
sustitución (342 pmp, en el año 2004), más de 2 veces que el resto de los países
estudiados, que quizás dependa de las condiciones especiales de ese país. De
conjunto, tienen una tasa de incidencia anual promedio de 166 pacientes pmp en
el año 2004, con un crecimiento en los 5 años anteriores de 5,7 %, lo que hace
pensar que la incidencia se está estabilizando en esos países, alrededor de estas
cifras (Tab. 4.1), con un crecimiento anual relacionado con el envejecimiento
de la población, y cuánto se sea capaz de disminuir la mortalidad por daño
vascular en los estadios 3 y 4 de la ERC, en prevenir la ERC y evitar su progre-
sión al estadio 5.

TABLA 4. 1. Tasas de incidencia anual y de prevalencia de pacientes en Enfermedad Renal Crónica


Terminal con sustitución de la función renal. Tasa de trasplantes renales realizados

Incidencia* Prevalencia* R realizados* Crec*


País o región 2000 2004 2000 2004 2000 2004 (%)

Australia 92 95 609 707 28 32 + 14


Canadá 156 154 808 965 38 32 - 16
Cataluña, España 145 136 978 1 053 58 64 + 12
Estados Unidos de N. 324 342 1 378 1 563 52 58 + 11
Italia 131 161 789 1 022 24 30 + 25
Suecia 130 122 716 800 32 41 + 28
Uruguay 121 151 737 893 17 32 + 88
Promedio 157 166 859 1 000 36 41
Crecimiento (%) + 5,6 + 16 + 14

Datos tomados de los registros de: USDRS 2006 (40), Latin América 2006 (41), ERA-EDTA
2006 (42), Sociedad Española de Nefrología 2006(43), ANZDATA 2006 (44).
*: Tasas por cada millón de población.

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CHARLES MAGRANS BUCH Y AYMARA BADELL MOORE

En relación con la tasa de prevalencia pmp, también se encuentra que los


Estados Unidos de Norteamérica, con 1 563 pacientes, se separa de la media de
otros países en más de 1,5 veces. De conjunto, el promedio de la tasa en el
año 2004 fue de unos 1 000 pacientes prevalentes pmp en los Programas de
Diálisis y Trasplante Renal, y con un crecimiento en los 5 años anteriores de 16 %
en el período; además, en la mayoría de esos países el crecimiento es proporcio-
nalmente mayor, de los prevalentes con riñón trasplantado funcionando; esto
fue muy evidente en Cataluña, Italia, Uruguay y Suecia, este último país que ha
logrado, en el 2004, que 53 % de sus pacientes sean prevalentes por el
TR(Tabs. 4.2 y 4.3).

TABLA 4.2. Tasas de pacientes prevalentes en diálisis y con riñón trasplantado funcional

Año 2000 Año 2004


País TPDi* % TPTr* % TPDi* 1 (%) % TPTr* Crec.(%) (%)

Australia 335 55 274 45 395 + 12 56 312 +14 44


Canadá 488 60 320 40 588 + 20 61 377 +18 39
Cataluña,
España 551 56 427 44 554 + 0,6 53 499 +17 47
Estados
Unidos de N. 993 72 385 28 1 099 + 11 70 464 + 21 30
Italia 628 80 161 20 759 + 21 74 263 + 63 26
Suecia 339 47 377 53 375 + 11 47 425 + 13 53
Uruguay 649 88 88 12 742 + 14 83 151 + 72 17
Promedio 569 66 290 34 644 64 356 36
Crecimiento (%) + 13 + 23

Datos tomados de los registros de: USDRS 2006 (40), Latin América 2006 (41), ERA-EDTA
2006 (42), Sociedad Española de Nefrología 2006(43), ANZDATA 2006 (44).
TPDi: Tasas de pacientes prevalentes en diálisis.
TPTr: Tasas de prevalentes con riñón trasplantado funcional.
*: Tasas por cada millón de población.

La nefropatía diabética como causa de ERCT, con su altísimo riesgo de


daño vascular sistémico, continúa incrementándose en los pacientes que llegan
a los programas de diálisis y TR, en los países estudiados. La incidencia anual
alcanzó, en el año 2004, 29 % de la total con un aumento en los últimos 5 años
de 12 %. Las mayores incidencias de diabéticos en los programas las presenta-
ron los Estados Unidos de Norteamérica y Canadá con 46 % y 35 %, respecti-
vamente (Tab. 4.4).
Al estudiar cómo se comportan las probabilidades de supervivencia de pa-
cientes incidentes en los Estados Unidos de Norteamérica, a plazos de 5 y 10 años,
se ve que en el período 1985-1994 la supervivencia en hemodiálisis fue de casi

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CUARTA LEY

TABLA 4. 3. Tasa de prevalencia de pacientes en ERCT con sustitución de la función renal y


porcentaje de prevalencia en los distintos tratamientos

Año 2004 pmp


País TPT* TPDP* ( %) TPHD* ( %) TPT* ( %)

Australia 707 12,5 44 44


Canadá 965 12 49 39
Cataluña, España 1 053 3 50 47
Estados Unidos de N. 1 553 5 65 30
Italia 1 022 9 65 26
Suecia 800 11 36 53
Uruguay 893 6 77 17
Promedio 1 000 8 55 37

Datos tomados de los registros de: USDRS 2006 (40), Latin América 2006 (41), ERA-EDTA
2006 (42), Sociedad Española de Nefrología 2006(43), ANZDATA 2006 (44).
TPT: Tasa de prevalencia total.
TPDP (%): Porcentaje de Tasa de prevalencia en diálisis peritoneal.
TPHD (%): Porcentaje deTasa de prevalencia en hemodiálisis.
TPTR (%): Porcentaje de Tasa de prevalencia por trasplante renal.
*: Tasas por cada millón de población.

TABLA 4.4. Porcentaje de pacientes incidentes con nefropatía diabética*

Año 2000 Año 2004


País Porcentaje de diabéticos Porcentaje de diabéticos Diferencia (%)

Australia 22 30 + 36
Canadá 32 35 + 9
Cataluña, España 20 22 + 10
Estados Unidos de N. 46 46 0
Italia 17 16 - 6
Suecia 25 29 + 14
Uruguay 17 22 + 29
Promedio 26 29 + 12

Datos tomados de los registros de: USDRS 2006 (40), Latin América 2006 (41), ERA-EDTA
2006 (42), Sociedad Española de Nefrología 2006(43), ANZDATA 2006 (44).

31 % y 12 % a los 5 y 10 años, respectivamente, y TRC lograba 62 % y 27 % al


mismo tiempo de evolución. En el período 1995 -2004, la hemodiálisis solo logró
una supervivencia de 35 % y 12 % a esos tiempos evolutivos, mientras el TRC
alcanzó supervivencias de 70 % y 39 % a los 5 y 10 años, lo que señala que el
TR permite una supervivencia a largo plazo entre 2 y 3 veces mayor que la que
se logra con la hemodiálisis (Tab. 4.5).
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CHARLES MAGRANS BUCH Y AYMARA BADELL MOORE
TABLA 4.5. Probabilidades de supervivencia de pacientes incidentes.

Tratamiento de reemplazo de las funciones renales en los Estados Unidos de Norteamérica

Años 1985- 1994 Años 1995 2004


Supervivencia (%) HDC DP TRC TRV HDC DP TRC TRV

90 días 96,9 96,2 95,2 98,0 96,7 98,8 96,3 98,5


1 año 78,9 81,3 88,5 94,3 78,8 86,2 91,5 96,3
3 años 49,6 47,6 76,0 83,8 53,7 57,4 81,0 88,1
5 años 30,9 26,7 61,9 70,7 35,2 35,3 70,3 79,5
10 años 11,9 11,0 27,4 43,9 12,0 11,6 39,1 48,6

Datos tomados de USDRS 2006, Annual Data Report (40).

Cuando se analiza las tasas de mortalidad en los programas de los Estados


Unidos de Norteamérica, de los pacientes prevalentes en los años 1995 y 2004,
se encuentra que en ambas épocas el TR tiene mucha menor mortalidad que los
métodos dialíticos, siendo su tasa de mortalidad alrededor de la cuarta parte de
la lograda con diálisis y es el que ha logrado mayor disminución de la tasa de
mortalidad de los prevalentes en los últimos 10 años (Tab. 4.6).
TABLA 4. 6. Tasa de mortalidad anual por 1 000 años. Pacientes riesgo. Pacientes
prevalentes en el período
Método Año 1995 Año 2004 Cambio de tasa (%)
Hemodiálisis 216 207 -4
Diáisis peritoneal 266 226 - 23
Trasplante renal 56 42 - 33
Datos tomados de USDRS 2006, Annual Data Report (40).

Con respecto a la morbilidad de los prevalentes de los Estados Unidos de


Norteamérica, de estos años, los pacientes en diálisis tienen una tasa anual de
ingresos de casi 4 veces mayor que los pacientes trasplantados con riñón fun-
cional (Tab. 4.7) y en relación con la tasa de días de hospitalización por cada
paciente al año, los que tenían trasplante estuvieron hospitalizados menos de la
mitad del tiempo que los de diálisis (Tab. 4.8). Estos hechos orientan, como
señalan casi todos los investigadores, que la morbimortalidad en el TR es mucho
menor que en diálisis.
Cuando se comparan las causas de muerte entre los pacientes en diálisis y
trasplante, se comprueba que las cardiocerebrovasculares ocupan el primer
lugar, sobre todo en hemodiálisis con más de 50 % de las muertes (Tab. 4. 9).
En relación con los costos del tratamiento de la ERCT, aunque muy varia-
bles de país a país, son extraordinariamente elevados; al parecer el TR es el
menos costoso, visto globalmente [40, 45 (Tab. 4. 10)].
82

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CUARTA LEY

TABLA 4. 7. Tasa de Ingresos anuales por 1 000 años. Pacientes riesgo. Pacientes prevalentes en
el período

Método Año 1995 Año 2004 Cambio de tasa (%)

Hemodiálisis 2 010 2 030 +1


Diálisis peritoneal 2 177 1 963 - 10
Trasplante renal 1 051 962 -9

Datos tomados de USDRS 2006, Annual Data Report (40).

TABLA 4.8. Tasa de días de hospitalización por cada año. Pacientes riesgo.

Pacientes prevalentes en el período


Método Año 1995 Año 2004 Cambio de Tasa

Hemodiálisis 16 14 - 12
Diálisis peritoneal 19 16 - 16
Trasplante renal 9 7 - 22

Datos tomados de USDRS 2006, Annual Data Report (40).

TABLA 4. 9. Tasas totales de mortalidad por 1 000 años. Pacientes riesgo. Algunas causas de
muerte comparando los tratamientos y las tasas totales

EUA 2004
Mortalidad Hemodiálisis % Diálisis peritoneal % TR %

Tasas totales 207 226 42


T. Cardiovascular 111 53 88 38 6 14
T. en. infecciosas 32 15 34 15 4 10
T. enf. malignas 9 4 5 2 2,5 6

Datos tomados de USDRS 2006, Annual Data Report (40).

TABLA 4.10 . Costos aproximados del tratamiento sustitutivo por paciente por cada año

EUA 2004
Modalidad Características Costo en USD al año

Trasplante renal Primer año de trasplante 99,000


Año de la pérdida del riñón 76,000
Trasplante estable 38,000
Hemodiálisis Con catéter 75,000
Con prótesis vascular 65,000
Con fístula A-V antóloga 55,000
Diálisis peritoneal DPCA 49,000

Datos tomados de USDRS 2006, Annual Data Report (40).


The Cost of Carring for End-Stage Kidney Disease Patients: an Analysis Based on Hospital
Financial Transaction Records (45).

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CHARLES MAGRANS BUCH Y AYMARA BADELL MOORE

El aumento de la frecuencia en la población de factores de riesgo importan-


tes para la enfermedad renal, como la obesidad, la diabetes y la hipertensión
arterial, entre otros, así como el incremento de la expectativa de vida de la
población han hecho que la ERCT alcance niveles de prevalencia tan elevados,
que casi escapan del control y de la capacidad económica de cualquier sociedad
para enfrentarla. La disponibilidad de unidades de diálisis que den cabida a la
oleada de pacientes con ERCT que requieren cada año tratamiento depurador,
solo puede ser cubierta, si una puerta de salida libera pacientes de este proceder
para permitir la entrada a otros que lo necesitan. Esta puerta de salida debe ser
hacia el TR. Sin embargo, la demanda de órganos para trasplante supera la
oferta y, tristemente, muchos enfermos fallecerán en diálisis, en lista de espera
para la recepción de órganos, sin que esta posibilidad se haga factible. La ex-
pectativa debe cambiar, hay que realizar un esfuerzo mayor y mejor organizado
para la obtención de riñones útiles para satisfacer las necesidades de los pa-
cientes en ERCT. La diálisis, en la mayoría de los enfermos, no es la opción
óptima, en los aspectos relacionados con la calidad de vida y la supervivencia, ni
en relación con los costos del tratamiento.
Si se educan médicos generales, internistas, pediatras y urólogos, entre
otros, por necesidad de una temprana referencia al nefrólogo, se podría prepa-
rar a muchos de estos enfermos para que reciban un TR desde que su FG
alcance cifras algo menores de 20 mL/min, justo cuando los efectos sistémicos
y especialmente cardiovasculares de la ERCT comienzan a hacerse tan agresi-
vos, que dañan severamente a estos pacientes.
El TR como primera opción se presenta como una solución prometedora que
mejora el obstáculo del costo económico y de los riesgos que para la salud, la
supervivencia y la calidad de vida del individuo con ERCT representa el daño
cardiovascular que ocurre de forma creciente en diálisis. Como se observa, el
tratamiento de los pacientes que llegan a la ERCT, por medio del reemplazo de
las funciones renales, es un proceder muy complejo y costoso que necesita de
gran eficiencia y precisión, para lograr los objetivos de reincorporarlos a la
sociedad con buena calidad de vida y supervivencia, y al menor costo posible.
Esto solo se alcanza con un desarrollo armónico entre diálisis y TR, y aprove-
chando todos los avances científicos que se producen, para combinarlos del
modo más racional y humano posible, y mejorar continuamente la calidad de
vida y la supervivencia de nuestros pacientes.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. National Kidney Foundation, K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney
Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Am. J. Kidney Dis. 2002; 39 Supl 1:
S1-S266.

84

ERRNVPHGLFRVRUJ
CUARTA LEY

2. Eknoyan, C. et al.: The burden of kidney disease: Improving global outcomes. Kidney Int.
2004; 66:1310-14.
3. Máscie-Yaylor, C. G. and E. Karim: "The burden of chronic disease". Science 2004; 302:
1921-22.
4. Collins, A. J. et al.: Chronic kidney disease and cardiovascular disease in the Medicare
population. Kidney Int. 2003; 64 Supl. 87: S24-S31.
5. Chobanian, A. V. et al.: "The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,
Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: The JNC VII report". JAMA
2003; 289: 2560-73.
6. Sarnak, M. J. et al.: "Kidney disease as a risk factor for the development of cardiovascular
disease: A statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular
Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention".
Hypertension 2003; 42: 1050-65.
7. Go, S. A. et al.: "Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events and
hospitalization". N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1296-305.
8. Keith, D. et al.: "Longitudinal follow-up and outcomes among a population with chronic
kidney disease in a large managed care organization". Arch. Intern. Med .2004; 164: 659-63.
9. Foley, R. N., P. S. Parfrey and M. J. Sarrnak: "Epidemiology of cardiovascular disease in
chronic renal disease". J. Am. Soc. Nephrol. 1998; 9: 516-23.
10. Wolfe, R. A. et al.: "Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis
awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant". N. Engl. J. Med.
1999; 341: 1725-30.
11. Bonal, J., M. Cleries and E. Vela: "Transplantation versus haemodialysis in elderly patients.
Renal Registry Committee". Nephrol. Dial. Transplant. 1997; 12: 261-264.
12. Leve, A.S. et al..: "Controlling the epidemic of cardiovascular disease in chronic renal disease:
what do we know? What do we need to learn? Where do we go from here? National Kidney
Foundation Task Force on Cardiovascular Disease". Am. J. Kidney Dis. 1998; 32: 853.
13. Beattie, J. N. et al. "Determinants of mortality after myocardial infarction in patients with
advanced renal dysfunction". Am. J .Kidney Dis. 2001; 37: 1191-200.
14. "Clinical Practice Guidelines for Cardiovascular Disease in Dialysis Patients". Am. J. Kidney
Dis. 2005; 45 supl. S3: 1-154.
15. Zoccali, C.: Factores de riesgo cardiovascular y renal tradicionales, y emergentes: Perspectiva
epidemiológica Kidney International (Edicion español, 2006), 2: 88-95.
16. De Nicola, R. et al.: Abordaje global del riesgo cardiovascular en la Enfermedad Renal Crónica:
Realidad y oportunidades para la intervención. Kidney International 2006 (Edición español);
2: 13-21.
17. Verde, E., D. Sanz Guajardo y J. Luño: "Epidemiología de la enfermedad renal crónica y su
tratamiento sustitutivo. Indicaciones, Contraindicaciones y
opciones terapéuticas". En R. Jofre López y otros. Tratado de hemodiálisis. 2 a. ed. Barcelona:
Editorial Médica Jims; 2006. pp. 39-54.
18. Ismail N. Indications for initiation of dialysis in chronic renal failure. In Rose BD. UpToDate;
CD 15.2: Nephrology, Dialisis. Waltham MA: UpToDate; 2007.
19. Sydney, C. W. et al.: "Delaying initiation of dialysis till symptomatic uraemia is it too late?"
Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22 (7):1926-32.
20. Balogun, S. A., R. A. Balogun and J. Evans: "Age-related differences in renal function at onset of
renal replacement therapy in chronic kidney disease stage 5 patients". QJM 2006; 99: 595-99.
21. Nakamura, S., H. Nakata and F. Yoshihara: "Effect of early nephrology referral on the
initiation of hemodialysis and survival in patients with chronic kidney disease and cardiovascular
diseases". Circ. J. 2007; 71(4):511-16.
22. "K/DOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations 2006 Updates
Hemodialysis adequacy; Peritoneal Dialysis Adequacy; Vascular Access". Am. J. Kidney
Dis. 2006; 48 Sup.l S1: S1-S322.
23. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia in Chronic Kidney Disease in adults. Am. J.
Kidney Dis. 2006; 47 Supl. 3: S16-S85.

85

ERRNVPHGLFRVRUJ
CHARLES MAGRANS BUCH Y AYMARA BADELL MOORE
24. Balogun, S. A., R. A. Balogun and J. Evans: "Age-related differences in renal function at onset
of renal replacement therapy in chronic kidney disease stage 5 patients". QJM 2006; 99: 595.
25. Wasse, H. et al.: "Association of Initial Hemodialysis Vascular Access with Patient-Reported
Health Status and Quality of Life". Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 2: 708-14.
26. Post, T. W. and J. Vella: "Patient survival after renal transplantation". In B. D. Rose UpToDate;
CD 14.3: Nephrology, Transplantation. Waltham M A: UpToDate; 2006.
27. Ojo, A. O. et al.: "Prognosis after primary renal transplant failure and the beneficial effects of
repeat transplantation". Transplantation 1998; 66: 1 651-53.
28. Oniscu, G. C., H. Brown and J. L. Forsythe: "Impact of cadaveric renal transplantation on
survival in patients listed for transplantation". J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 1 859-63.
29. McDonald, S. P. and J. C. Craig: "Long-term survival of children with end-stage renal
disease". N. Engl. J. Med. 2004 Jun 24;350(26):2 654-62.
30. Meier-Kriesche, H. U. and B. Kaplan: "Waiting time on dialysis as the strongest modifiable
risk factor for renal transplant outcomes: a paired donor kidney analysis". Transplantation
2002; 74 (10): 1377-81.
31. Keith, D. S. et al.: " Effect of donor recipient age match on survival after first deceased
transplantation". J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15:1 086-91.
32. Brennan, D. C.: "HLA matching and graft survival in kidney transplantation. UpToDate; CD
14.3: Nephrology, Transplantation. Waltham M A; UpToDate 2006.
33. Kasiske, B. L. et al.: "Pre-emptive Kidney Transplantation: The Advantage and the
Advantaged". J. Am. Soc. Nephrol. 2002;3(5):1 358-1 364.
34. Mange, K. C., M. M. Joffe and H. I. Feldman: "Effect of the use or nonuse of long-term
dialysis on the subsequent survival of renal transplants from living donors". N. Engl. J . Med.
2001; 344: 726-731.
35. Meier-Kriesche, H. U. and J. D. Schold: "The impact of pretransplant dialysis on outcomes
in renal transplantation". Semin. Dial. 2005; 18:499-506.
36. Mange, K. and M. R.: "Weir Preemptive Renal Transplantation. Why not ?" Am. J . Transplant.
2003; 3 (11):1336-1340.
37. Moser, B. et al: "Aberrant T cell activation and heightened apoptotic turnover in end-stage
renal failure patients: a comparative evaluation between non-dialysis, haemodialysis, and
peritoneal dialysis". Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003; 308: 581-585.
38. Goldfarb-Rumyantzev, A. et al:. "Duration of end-stage renal disease and kidney transplant
outcome". Nephrol. Dial. Transplant. 2005; 20:167-175.
39. Debska-Slizie?, A. and W. Wo?yniec: "A single center experience in preemptive kidney
transplantation". Transplant. Pro. 2006; 38 (1): 49-52.
40. US. Renal Data System, USRDS 2006 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease
in the United States, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive
and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2006. URL: http://www.usrds.org/
41. Cusumano, A. et al.: "Dialysis and Transplant Registry Committee. End-Stage Renal Disease
and Its Treatment in Latin America in the Twenty-First Century". Renal Failure 2006; 28:
631-637.
42. ERA-EDTA Registry: ERA-EDTA Registry 2004 Annual Report Academic Medical Center,
Amsterdam, The Netherlands 2006. URL http://www.era-edta-reg.org
43. Unidad de Información de Registros Renales, Sociedad Española de Nefrología 2006. URL:
http://www.senefro.org
44. AD-Australia and New Zealand Dialysis and Transplant (ANZDATA) Registry, Queen
Elizabeth Hospital, Adelaide, Australia 2006. http://www.anzdata.org.au
45. Bruns, F. J. et al.: "The Cost of Carring for End-Stage Kidney Disease Patients: an Analysis
Based on Hospital Financial Transaction Records". J. Am. Soc. Nephrol .1998, 9: 884-90.

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QUINTA LEY

QUINTA LEY

ELEMENTOS PRINCIPALES PARA EL RESULTADO


EXITOSO DEL PROCESO DONACIÓN-IMPLANTE

Raidel Reyes Arencibia, Roberto Sánchez Tamaki,


Yolanda Sotolongo Molina y Blas Nuviola González
Es importante tener en cuenta los aspectos siguientes, para lograr resultados
alentadores, en el proceso donación-trasplante:
1. Selección del donante de cadáver o donante vivo.
2. Tratamiento de sostén del paciente donante de cadáver (muerte encefálica)
3. Evaluación del posible donante vivo.
4. Compatibilidad biológica donante-receptor.
5. Técnica de extracción quirúrgica depurada.
6. Técnica de perfusión del riñón y calidad de las soluciones.
7. Trabajo de cirugía de banco cuidadosa.
8. Tiempo de isquemias caliente y fría dentro de límites aceptables para la
viabilidad del órgano que trasplantar.
9. Técnica de conservación para el traslado de la víscera.
10. Técnica quirúrgica de implantación vascular y urológica.
11. Seguimiento clínico-quirúrgico estrecho en el postoperatorio inmediato y
mediato.

SELECCIÓN DEL DONANTE DE CADÁVER O DONANTE VIVO


Es importante conocer que los riñones que trasplantar provienen de dos fuentes
fundamentales, donantes de cadáver y donantes vivos, ambos implican enfo-
ques distintos para un mejor resultado del trasplante (1, 2, 3, 4, 5).

Donante de cadáver

Después de diagnosticada la muerte cerebral, se requiere una terapia de


sostén para garantizar la viabilidad de los órganos. En el caso del riñón en
posibles donantes con historia de Diabetes mellitus e hipertensión arterial se
evaluará de forma más precisa su utilidad como donante. Se establecerán
87

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RAIDEL REYES ARENCIBIA, ROBERTO SÁNCHEZ TAMAKI...

parámetros clínicos y de laboratorios que avalen las condiciones necesarias


para la utilización de cada órgano.
En los donantes añosos, hipertensos, diabéticos y otros considera-
dos como marginales, se realizará biopsia renal para determinar la viabili-
dad del órgano (1, 2, 3, 4).

Tratamiento de sostén al paciente con donante de cadáver (muerte


encefálica)

El tratamiento de sostén tiene como objetivo lograr la estabilidad


hemodinámica necesaria en el donante, con el propósito de mantener una ade-
cuada perfusión de los órganos que trasplantar (1, 2, 3, 4).
La cirugía de urgencia, en el caso de receptor de riñón de cadáver, tiene en
cuenta:
Ayuno por más de 4 h.
Evaluar la necesidad de diálisis.
Descartar focos sépticos.

Se debe contar con la evaluación previa, a cargo del servicio correspondien-


te, el cual debe dictaminar la aptitud para trasplante. Tal decisión se tomará con
participación multidisciplinaria.
El ejercicio del trasplante se comporta como una urgencia relativa, que
requiere una reevaluación con examen clínico de todas las enfermedades aso-
ciadas, que deben estar compensadas. Se hará énfasis en el aparato
cardiovascular, por lo general muy deteriorado. Además, se deben prescribir
exámenes complementarios que avalen el estado de compensación para hacer
posible la realización del trasplante.
La anestesia puede ser regional o general, aunque la mayoría de los grupos
prefieren la general por la mejor posibilidad de manejo hemodinámico, y la me-
jor aceptación del paciente. El manejo anestésico debe tener carácter
individualizado, según las características clínicas de cada caso partiendo de la
necesidad de preservar una adecuada perfusión renal.

EVALUACIÓN DEL DONANTE VIVO


Teniendo en cuenta que el donante vivo es una persona sana, se debe asegu-
rar que no se provoque daño alguno por la extracción del órgano, exceptuando

88

ERRNVPHGLFRVRUJ
QUINTA LEY

las inherentes a la intervención quirúrgica propiamente. Se requiere, por tanto,


un estudio exhaustivo del sistema urinario que contemple los aspectos anatómi-
cos y funcionales de los riñones, y las vías excretoras. Igual criterio se aplicará
en relación con los vasos renales (1, 2, 3, 4).

COMPATIBILIDAD BIOLÓGICA DONANTE-RECEPTOR


Establecer esta compatibilidad disminuye o evita el rechazo del órgano tras-
plantado, que se debe, precisamente, al cómputo inmunológico que se produce
entre donante y receptor, que es la causa más frecuente de pérdida del injerto.

TÉCNICA DE EXTRACCIÓN QUIRÚRGICA DEPURADA


Esta técnica requiere alto nivel de entrenamiento, con la finalidad de que
transcurra sin accidentes que puedan incidir desfavorablemente en el implante.
Existen varias técnicas de extracción del riñón y sus vías excretoras altas.
La opinión de los autores de este tema es que la extracción se debe realizar
en bloque, que comprende los grandes vasos abdominales (aorta y cava), inclu-
ye la grasa perirrenal y unido a eso los uréteres con la grasa o meso que los
envuelven lo más largos posible. Previo a eso se debe practicar la reperfusión
renal in situ con la finalidad de reducir el tiempo de isquemia caliente. Posterior-
mente se practica la cirugía de banco (1, 2, 3, 4, 5, 6).

TÉCNICA DE PERFUSIÓN DEL RIÑÓN Y CALIDAD DE LAS SOLUCIONES


La técnica de perfusión in situ que se relaciona con la técnica de extracción
empleada se realiza a través de la arteria mesentérica inferior o por la aorta
inferior, próxima a la bifurcación, para evitar el daño de la íntima de las arterias
renales y de otros órganos trasplantables. Se debe evaluar el flujo del líquido y
observar la coloración de este lavado renal a través de la vena cava, estos
signos avalan la calidad de las vísceras.
En los momentos actuales las técnicas quirúrgicas de extracción han pasado
a ser clásicas, pero no ocurre igual con las soluciones de perfusión, las cuales se
han ido desarrollando con calidad. En la actualidad, las soluciones utilizadas por
la mayoría de los grupos de Trasplante Renal (TR) ofrecen posibilidades de
conservación celular que permiten prolongar con seguridad el tiempo de isquemia
fría (1, 2, 3, 6).

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RAIDEL REYES ARENCIBIA, ROBERTO SÁNCHEZ TAMAKI...

TRABAJO DE CIRUGÍA DE BANCO CUIDADOSA


Este trabajo se realiza al terminar el tiempo correspondiente a la isquemia
fría del órgano, por lo tanto, debe ser cuidadoso sin presiones motivadas por este.
Esta disección debe partir de la arteria aorta, incidiendo, de manera
longitudinal, su cara anterior y posterior, y respetando el ostium de las arterias
renales; de la misma manera se debe proceder con la vena cava, separando
ambos riñones. Seguidamente, se procede a disecar la grasa perirrenal; los
cortes se realizan alejados de la cápsula renal, de manera que permitan ligar o
electrofulgurar los vasos nutricios, según su calibre.
Hay un elemento que, a juicio de los autores de este tema, desempeña un
papel importante, es contar con una mesa de cirugía de banco adecuada para tal
propósito y que tiene como diferencia una hendidura en el centro de esta que
permite la colocación de una bandeja, cuyas dimensiones sean de no menos
de 30 cm de largo y no menos de 30 cm de ancho. La profundidad debe ser
de 5 cm (1, 2, 3, 4, 6).

TIEMPO DE ISQUEMIAS CALIENTE Y FRÍA DENTRO DE LÍMITES ACEPTABLES


PARA LA VIABILIDAD DEL ÓRGANO

Aun cuando las nuevas soluciones de perfusión admiten tiempos de isquemia


fría prolongados, se considera que, dado el clima cálido de Cuba, se debe utilizar
un tiempo de isquemia fría con límite de 24 h, hasta tanto los resultados permitan
ir evaluando mayores tiempos de isquemia.
El tiempo de isquemia caliente primaria no debe exceder los 5 min y el tiem-
po de isquemia caliente secundaria que coincide con el tiempo de sutura vascular
no debe exceder de 30 min. No obstante, se trabaja por alcanzar niveles de
entrenamiento en la sutura de los vasos para poder disminuir el tiempo emplea-
do sin perder la meticulosidad que requiere esta cirugía (1, 2, 3).

TÉCNICA DE CONSERVACIÓN PARA EL TRASLADO DE LA VÍSCERA


Si el riñón requiere horas para ser utilizado o tiene que viajar en busca de un
receptor compatible, se debe introducir en bolsas de nailon que contengan solu-
ciones de líquidos apropiados. Se deben identificar, claramente, el riñón dere-
cho y el izquierdo. Estas bolsas se deben cerrar herméticamente y colocarlas
después en otra bolsa con los mismos cuidados. Es necesario que el líquido (de
perfusión) en la bolsa cubra bien el riñón y sus vías excretoras.
El recipiente, generalmente un termo, donde se conserve el riñón, debe per-
mitir una capa de hielo de fragmentos pequeños en la parte inferior, a los lados
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QUINTA LEY

y en la parte superior de las bolsas que contengan los órganos. Este termo debe
ser bien sellado y solo podrá ser abierto por el médico responsable designado
para esta actividad.
Otro aspecto que contempla la técnica, es la extracción de varios ganglios
linfáticos paraaórticos o bien los ubicados en el meso del tubo digestivo.
El bazo resulta otra opción cuando por algún motivo no se pueden obtener
ganglios; se coloca un fragmento de forma laminar en un tubo de ensayo con
tapa, en solución salina y se pueden utilizar también bolsas de nailon. El tubo
contentivo de los ganglios o la bolsa con el bazo deben estar debidamente identifi-
cados y después, según el caso, se introducen en el hielo picado y colocados en el
termo correspondiente (1, 2, 3, 6).

TÉCNICA QUIRÚRGICA DE IMPLANTACIÓN VASCULAR Y UROLÓGICA


El cirujano que realiza la técnica debe conocer con antelación la longitud de
los vasos y el uréter, ya que de eso depende el sitio en que disecarán los vasos
sanguíneos iliacos (arteria y vena). Esta disección debe ser mínima para reducir
los riesgos de trombosis vascular y evitar la disección amplia de vasos linfáticos
que favorecen la formación de linfoceles. Además, se debe tener en cuenta el
ángulo entre los vasos renales e iliacos, para facilitar el flujo arterial el y venoso,
y observar, cuidadosamente, que no se produzca torsión de los vasos sanguí-
neos renales que establecen isquemia y trombosis vascular. La apertura de los
vasos iliacos no debe ser solo longitudinal al vaso, sino que debe extraer un
parche que facilite un flujo adecuado, sobre todo en vena, que no siempre se
realiza. También, se debe vigilar el orificio de comunicación vascular resultante
de la sutura, y si es necesario, realizar sutura con puntos discontinuos principal-
mente en la arteria. Por último, tener en cuenta que los vasos iliacos de la fosa
iliaca derecha se encuentran anatómicamente más superficiales que el lado
izquierdo, para evitar riesgos de trombosis.
En la continuidad urológica, se apuntan dos consideraciones:
1. Antes de ubicar el riñón como parte de la creación del campo quirúrgico, se
debe disecar el área que será utilizada para reimplantar el uréter, incluso la
disección de la piel se debe tener en cuenta, sobre todo en aquellos centros,
hoy en día muy pocos, donde el trabajo urológico no lo realiza el mismo
cirujano que actúa en los aspectos vasculares.
2. Esta forma de abordaje del TR por dos cirujanos, no es correcta lo cual
requeriría un análisis particular.

Creadas estas condiciones, se pasa al implante del uréter; previamente se


debe instilar solución salina en vejiga a través de una sonda Foley ubicada du-
rante la preparación quirúrgica con todas las medidas de asepsia y antisepsia,
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RAIDEL REYES ARENCIBIA, ROBERTO SÁNCHEZ TAMAKI...

con el objetivo de provocar una distensión de esta. Este líquido debe incluir un
antibiótico, Gentamicina, Amikacina, etc., o una solución antiséptica como Iodo-
povidona. Hay grupos de TR que crean esta distensión una vez colocada la
sonda uretral, con eso distienden la vejiga, que muchas veces se encuentra
reducida en su capacidad y, por otra parte, el antibiótico que se instila previa-
mente, se mantiene en contacto con la pared vesical mayor tiempo. Otros lo
realizan antes de iniciar la parte urológica.
La técnica que aplicar va a depender de la experiencia de cada centro de
trasplante, las más utilizadas son las técnicas antirreflujo como Politano
Leadbetter, Woodruff. También es utilizada la Técnica de Taguchi que acorta el
tiempo quirúrgico, es de bajo costo y eficaz. Esta técnica puede ser modificada
utilizando un catéter ureteral tutor, que puede ser un catéter ureteral doble J
apropiado para el TR.
En la aplicación de cualquiera de estas técnicas se sugiere prestar atención
a la torsión del uréter sobre sí mismo, a su longitud (no muy largo ni a tensión) y
ligar el mesouréter a 1 cm del borde seccionado. Siempre se debe utilizar pinzas
vasculares para su manejo y con delicadeza, para evitar el daño vascular. No se
debe ubicar nunca por encima del cordón espermático (hombre) o el ligamento
redondo (mujer). El drenaje de la cavidad quirúrgica es controversial(1, 2, 3, 4, 5, 6).

SEGUIMIENTO CLÍNICO-QUIRÚRGICO ESTRECHO EN EL POSTOPERATORIO


INMEDIATO Y EL MEDIATO

El seguimiento del paciente es estricto durante esta etapa. Si la evolución es


favorable se evolucionaría dos veces al día. Si en una etapa la evolución clínica
contemplaba la auscultación del órgano trasplantado y la medida con cinta de
obstetricia, hoy se dispone de medios más confiables como el ultrasonido, reali-
zado por los médicos asistenciales (1, 2, 3, 4, 5, 6).

PRINCIPALES COMPLICACIONES QUIRÚRGICAS QUE AFECTARÍAN AL


POSTRASPLANTE

Si no se contemplan los requisitos señalados son (1, 2, 3, 6):


1. Complicaciones vasculares: Sangramiento, trombosis, estenosis e hpertensión
arterial.
2. Complicaciones urológicas: Fístula y obstrucción urinaria, Hematuria, infec-
ción del tracto urinario, litiasis urinaria y reflujo vesicoureteral.
3. Otros: Linfocele e hidrocele.

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QUINTA LEY

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. John, M. and M. D. Barry: "Renal Transplantation". En C. Patrick and M. D. Walsh (Editors).
Campbell's Urology. Eighth Edition. 2004. Baltimore Maryland.
2. Bretan Jr., P. N. and P. N. Barry:" Renal Transplantation". En E. A. Tanagho and J. W.
McAninch (Editors). Smith's General Urology. 2004, McGraw-Hill.
3. R. Talbot-Wrigh. R. y P. Carretero: Manual de Cirugía del Trasplante Renal. Edit. Med.
Panamericana. 1ra. Edición .1995.
4. Rivero, R.: "Complicaciones Quirúrgicas del Trasplante Renal". Revista de Cirugía. Rev.
Colomb. Cirug. Jun. 5:7 - 10, 1990.
5. Orret Cruz. D. y M. Trujillo Ricaño: "Evaluación Preoperatorio del Paciente que necesita un
Trasplante Renal". Revista Cubana Cirug. 46 no. 1. Ciudad de La Habana ene.-mar. 2007.
6. Pérez Fentes, D. A. y col.: Complicaciones Quirúrgicas postrasplante Renal. Estudio en 185
casos. Actas Urol. Esp. Vol. 29 no. 6. Madrid, jun. 2005.

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SEXTA LEY

SEXTA LEY

INCREMENTO BRUSCO Y DESPROPORCIONADO


DE CENTROS DONADORES Y DE LAS DONACIONES
DE RIÑONES

Jorge F. Pérez-Oliva Díaz


La Enfermedad Renal Crónica (ERC) en etapa de predialisis afecta hasta
11 % de la población mundial (1). Constituye un problema de salud que comien-
za en la prevención de la afección. Ese problema pasa por la adecuada realiza-
ción de intervenciones de salud específicas, según el momento de la enfermedad.
Ya en etapa sustitutiva de la función renal mediante diálisis, se debe garantizar
la excelencia de la calidad asistencial, lo que supone que los pacientes aqueja-
dos de ERC sean elegibles para recibir Trasplante Renal (TR) en las mejores
condiciones físicas y psíquicas posibles para que se alcancen altos índices de
supervivencia funcional. En tal sentido, el marco social del país no puede ser
ignorado (1).
Morir, inexorablemente, de una falla funcional orgánica es hoy evitable gra-
cias a la Terapia Renal de Reemplazo (TRR), por hemodiálisis, diálisis peritoneal
o TR, alternativas que han salvado a millones de seres humanos. La magnitud
de la ERC es de tal alcance en cuanto a incremento exponencial en prevalencia
y costos, que se ha conceptualizado como una enfermedad catastrófica y un
problema de salud pública mundial en el siglo XXI (2).
La aceptación de enfermos con mayores riesgos: ancianos, diabéticos, e
hipertensos complicados; la existencia de avances indiscutibles en la tecnología
de diálisis y el advenimiento de medicamentos cada vez más eficaces para
revertir la anemia, así como otras complicaciones del paciente en TRR y en-
frentar el rechazo inmunológico del órgano injertado, y otras), explican los resul-
tados actuales (3). La mejoría de los resultados es muy notable en hemodiálisis,
donde la mortalidad por cada 100 pacientes con riesgo por año disminuyó desde
27,8 en 1985 hasta 10,7 en 2001 (4).
El TR exitoso ofrece aún mejor supervivencia y calidad de vida, por lo que
representa la terapia de elección que ofrecer (5), pero la carencia de órganos
para efectuarlo, unido a poblaciones más añosas en planes dialíticos y con ma-
yor morbilidad, provoca que cada día sean más los enfermos que viven en diálisis
para siempre.
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JORGE F. PÉREZ-OLIVA DÍAZ

Cuba es una excepción dentro del cuadro generalizado de la situación de


salud en los países en vías de desarrollo de todos los continentes. En esos países
el panorama se caracteriza por insuficiente cobertura, accesibilidad y sin justi-
cia distributiva de los recursos. La Isla, con una clara voluntad política de res-
ponder a las necesidades de la población, trabaja para lograr el mayor bienestar
y la seguridad para todos, con el claro objetivo de alcanzar, sobre la base de
sólidos principios éticos, la excelencia en la prestación de servicios médicos,
con eficacia en salud (6).
En este marco conceptual y de realizaciones se halla la especialidad de
Nefrología, nacida y desarrollada en un país pobre, sometido a un férreo blo-
queo económico-financiero. Con limitaciones impuestas por las realidades, pero
con voluntad de desarrollarla dentro del contexto del perfeccionamiento general
de la salud pública (7).
La construcción de nuevas unidades de diálisis, acercándolas a las áreas de
residencia de los pacientes, la adquisición de modernas tecnologías y la forma-
ción de nuevos especialistas, demuestran la importancia concedida por el Esta-
do cubano a esta, en términos de equidad y justicia. La mejoría de los resultados
ha crecido en los últimos años (8, 9).
Para mejorar los resultados en el terreno de la extracción de órganos, en el
año 1997, se organizó en Cuba el Sistema Nacional de Rescate de Órganos y,
posteriormente, la Oficina Nacional de Procuración de Órganos para el Tras-
plante (10).
A lo largo del análisis de las leyes anteriores se ha visto la complejidad, y
multifactorialidad de los factores clínico-quirúrgicos y organizativos con un de-
finitivo carácter científico e integrador de la actividad de TR.
En cuanto a los aspectos organizativos básicos que no se pueden olvidar ni
obviar en la intención ingenua de desarrollar, aceleradamente, la actividad de
TR de modo brusco, a saltos, sobre todo al contar con un sistema que de mane-
ra centralizada y con real poder de dirección sobre las unidades asistenciales
del Sistema de Salud para que se establezcan metas no bien meditadas y haga
partícipe a los centros sin la adecuada preparación, negando que el necesario
incremento del número de trasplantes se produzca como consecuencia lógica
de un proceso de desarrollo coherente con la infraestructura disponible.
Estos factores organizativos son primarios para garantizar el éxito de un
programa de trasplante, estimular su crecimiento y garantizar el mejor índice de
aprovechamiento de los órganos obtenidos y la mayor supervivencia del paciente.
Los planes de diálisis continúan, internacionalmente, su crecimiento de ma-
nera exponencial, El trasplante mejora cada vez más sus resultados en términos
de supervivencia y calidad de vida. La escasez de órganos es el factor limitante
para responder a estas crecientes necesidades.

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SEXTA LEY

El trasplante es la expresión máxima del necesario trabajo en equipo a nivel


hospitalario y extrainstitucional. Más de 100 personas intervienen en el sistema:
detección, donación, realización de la selección basado en criterios inmunológicos,
envío de órganos, localización y traslado del receptor, hasta finalizar con el
implante (11). Internacionalmente, está bien identificado el hecho de que un
órgano de calidad es la principal variable vinculada con su exitoso implante y la
sobrevida del injerto a largo plazo (12, 13). Además, es conocido que las compli-
caciones técnicas son más frecuentes en el proceso de extracción del órgano y
condicionan otras al injertarlo (14).
Incrementar el número de órganos procurados es factible, de una manera
relativamente rápida, si existe una organización de salud centralizada. Sin em-
bargo, si el aumento es brusco y no se crean las condiciones previas (objetivas
y subjetivas) en el sistema, aumentará proporcionalmente la cantidad de vísce-
ras desechadas por mala calidad, o no se utilizarán. De otro lado, disminuirá la
calidad de los órganos empleados para el trasplante. Por tanto, se pudiera ha-
blar de otro y "nuevo efecto centro donador y extractor"
Mucho se ha escrito en el llamado "efecto centro" como uno de los que
influyen en la supervivencia de injertos y pacientes a corto y largo plazos, así
como de los aspectos éticos asociados (15, 16, 17).
Dos factores intervienen en este nuevo efecto centro donador y extractor
con el común denominador del incremento sin la debida preparación, supervi-
sión ni control, de:
1. Nuevas instituciones que obtengan potenciales donantes,
2. Organización de nuevos equipos de extracción sin la debida experiencia.

Ambos efectos se derivan de la incapacidad del sistema de trasplante para


capacitar y preparar, adecuadamente, al personal que participa en la actividad y
para asimilar un número creciente y desproporcionado de las donaciones por
equipos no profesionalizados.
¿Cómo superar este problema? La experiencia española, primer país del
mundo en la obtención de órganos para trasplante, pasa por la implantación de
un Programa de Garantía de Calidad en el Proceso de Donación, efectuado en
dos etapas de evaluación interna o autoevaluación y de evaluación externa.
En este se analiza la infraestructura, recursos humanos y técnicos, se pasa a
la autorización y acreditación de hospitales y se identifican problemas y cam-
bios que introducir para la mejora continua del sistema de calidad (18).
Ese programa fue implantado, exitosamente, en países como Argentina, como
"garantía de calidad en el proceso de donación-trasplante consistente en la
implementación de registros uniformes en todo el país, que facilitan el segui-
miento de los pasos operativos, desde la detección del potencial donante hasta
el trasplante en los receptores" (19, 20).
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JORGE F. PÉREZ-OLIVA DÍAZ

La figura del coordinador de trasplante hospitalario es clave a nivel de cada


centro (11). Esta experiencia es aplicada en Cuba. En resumen, las necesidades
identificadas son las siguientes:
1. Información social adecuada.
2. Capacitación y entrenamiento para todos los que se incorporen a la activi-
dad: mantenimiento del donante y cirugía experimental para los nuevos equipos.
3. Atención y estímulos adecuados a todos los participantes.
4. Infraestructura adecuada en los centros donantes.
5. Acreditación de los centros donantes y de los equipos extractores.
6. Selección adecuada de donantes.
7. Desarrollo de los laboratorios de tipaje inmunológico.
8. Coordinación intersectorial.
9. Registro y transparencia en la actividad.

PROBLEMAS Y NUEVOS DESAFÍOS DE LA DONACIÓN DE ÓRGANOS


No se puede dejar de mencionar los problemas bioéticos asociados con la
necesidad de trasplante que van desde la venta y compra de órganos hasta los
secuestros para extracciones y otras vías anómalas (21), internacionalmente
reprobadas(22, 23). En otras dimensiones y con nuevos retos éticos se mueve la
donación de órganos, lo que tampoco se puede dejar de señalar.
Interesantes debates ocurren en el mundo desarrollado para tratar de solu-
cionar la escasez de órganos y las inequidades que se reconocen en el acceso al
trasplante por las minorías étnicas (24, 25, 26). El hecho de que existan más
pacientes en diálisis y en lista de espera de trasplante provoca el surgimiento de
nuevas políticas: donantes de paro cardiaco no resucitado (27), otras modalida-
des no relacionadas de donante vivo, como el intercambio de riñones entre dos
parejas no compatibles entre sí, así como la valoración y la aceptación del
denominado "donante altruista" (28). Incluso se debate el posible papel de los
pacientes como participantes en la asignación de riñones para trasplante, tanto
en los Estados Unidos de Norteamérica, como en Europa (29,30, 31).
En Cuba, la creación de un sistema de distribución de vísceras para trasplan-
te en perfeccionamiento desde su creación, es un proceso concebido sobre
sólidas bases de justicia, equidad y transparencia, coherentes con la ética que la
obra de la Revolución ha sembrado en el terreno de la salud.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Levey, A. S. et al.: Definition and classification of chronic kidney disease: A position statement
from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO): Kidney Int.(67): 2089-2100; 2005.

98

ERRNVPHGLFRVRUJ
SEXTA LEY

2. Nwankwo. E. and A. Bello: Nahas A. M. Chronic kidney disease: stemming the global tide.
Am. J. Kidney Dis. No. 45:201-2084; 2005. US renal data system. USRDS 2005 annual data
report: atlas of end-stage renal disease in the United States . Bethesda, md: national institutes
of health, national institute of diabetes and digestive and kidney diseases: http://
www.thekidney.org/
3. Tilney, N. L.: Transplant: from myth to reality. New Haven, Conn.: Yale University Press; 2003.
4. Excerpts from the United States Renal Data System 2004 Annual Data Report: atlas of end-
stage renal disease in the United States. Am. J. Kidney Dis. 2005; 45 (S 1): A5-7.
5. Meier-Krieshe, H. U. et al.: "Survival improvement among patients with ESRD: trend over time for
transplant recipients and wait-listed patients". J. AM. Soc. Nephrol. 12: 1293-1296; 2001.
6. De la Torre, E. y otros: "Eficacia, eficiencia y equidad en salud: la salud para todos sí es
posible". Editorial Rev. Cubana Salud Pública. 2004; 30: (4).
7. Pérez-Oliva, J. F. y otros: "Día mundial del riñón y nefrología en Cuba. Tratar algo más que
la enfermedad renal 2007", 6 (2). Disponible en http//www.infomed.sld.cu/revistas medicas
cubanas.
8. Pérez-Oliva, J. F. et al.: "Current status in ESCKD in Cuba". Nefrología Española. 2005; 25
(6): 234-237.
9. Pérez-Oliva, J. F., R. Pérez Campa, R. Herrera y M. Almaguer: "Estado actual de los pacien-
tes en métodos dialíticos en Cuba" - 2005. Rev. Hab. de Ciencias Médicas. 2006 (5, 4)
disponible en http//www.infomed.sld.cu/revistas medicas cubanas
10. Carral, J. M., y J. Parellada: "Organización del rescate de órganos para trasplante". Carta al
Director. Rev. Cubana Cir. 2001; (40):1. 6ta. Ley.
11. Elizalde, J. y M. Lorente: "Coordinación y donación". An. Sist. Sanit. Navar. 2006; 29:2.
12. Lenhard, V. and K. Dreikorn: "Results of kidney transplantation in relation to HLA A-B-DR
matching and quality of donor organ". Procur. Eur. Dial. Transplant. Assoc. 1980; 17: 450-56.
13. Rosengard, B. and S. Feng: "Report of the Crystal City Meeting to maximize the use of organs
recovered from the cadaver donor". Am. J. Transplant. 2002; 2: 701-711.
14. Kahan, B. and C. Ponticelli: Principles and practice of renal transplantation. Surgical
complications. Edit. Dunitz Martin Ltd. London 2000; 6:219-250; 21:795-833.
15. Gjertson, D. W.: "A multi-factor analysis of kidney regraft outcomes". Clin. Transpl. 2002;:335-49.
16. Gjertson, D. W.: "Revisiting the center effec". Clin. Transpl. 2005;333-41.
17. Cecka, J. M.: "The OPTN/UNOS Renal Transplant Registry". Clin. Transpl. 2005:1-16.
18. Cuenten, N. y otros: "Programa de garantía de calidad en el proceso de donación y trasplante
de la Organización Nacional de Trasplantes de Andalucía". Disponible en http://
www.aulamedica.es/nefrologia/nefro4-01s/Pag%2065-76.pdf. Fecha de consulta: mayo 2007.
19. "Programa Federal de Procuración" (PDF 230 kb) http// www incucai.gov.ar/docs. Fecha de
consulta: junio 2007.
20. "Programa de Registro y Seguimiento de Glasgow 7: Epidemiología y Resultados en las
Unidades de Terapia Intensiva Argentinas" (PDF 517 kb), http// www incucai.gov.ar/docs.
Fecha de consulta: junio 2007.
21. Cameron, J. S. and R.: Hofferberg The ethics of organs transplantation reconsidered paid
donation and the use of executeded prisioners as donors. Kidney Int. 1999; 55: 733.
22. World Health Organization.Guiding principles on Human Organ Transplantation. World Health
Organization, 2006.
23. "Trasplante Renal en China y Taiwán". Disponible en Google. Consultado junio 2007.
24. Stuart, R. and C. Rodger: "Editorial: Kidneys for transplant. Radical changes should mean we
get more of them, better allocated". BMJ 2006;332:1105-1106.
25. Oniscu, G. et al.: "Equity of access to renal transplant waiting list and renal transplantation in
Scotland: cohort study". BMJ 2003;327: 1261.[Free Full Text] (27) . Rudge, C. J.

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JORGE F. PÉREZ-OLIVA DÍAZ
26. Johnson, R. J. J. O'Neill, S. V. Fuggle and J. L.R.: "Forsythe Renal transplantation for patients
from ethnic minorities". www.uktransplant.org.uk/ukt/statistics/ presentations/pdfs/ ethnicity.
pdf Consultado, junio 2007.
27. Cho, Y. W., P. I. Terasaki, J. M. Cecka and D. W. Gjertson: "Transplantation of kidneys from
donors whose hearts have stopped beating". N. Engl. J. Med. 1998;338: 221-5.Free Full
Text].
28. De Klerk, M. et al.:"The Dutch national living donor kidney exchange program". Am. J
Transplant. 2005;5: 2 302-5.
29. Geddes, C. C., R.S.C. Rodger, C. Smith and A. Ganai: "Allocation of deceased donor kidneys
for transplantation: opinions of patients with CKD". Am. J. Kid. Dis .2005; 46: 949-56.
30. Seagall, M. D. "The development of kidney allocation policy". Am. J. Kid. Dis .2005;46: 974-5.
31. Mayer, G. and G. G.: "Persijn Eurotransplant kidney allocation system (ETKAS): rationale
and implementation". Nephrol. Dial. Transplant. 2006.21: 2-[Free Full Text].

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JORGE F. PÉREZ-OLIVA DÍAZ

SÉPTIMA LEY

INCREMENTO BRUSCO Y DESPROPORCIONADO


DE TRASPLANTES RENALES EN RELACIÓN
CON EL RESTO DEL SISTEMA. SU CARÁCTER
CONTRAPRODUCENTE

Jorge F. Pérez-Oliva Díaz


Los costos derivados del Tratamiento Renal de Reemplazo (TRR) significan
una pesada carga económico-financiera para todos los estados (1,2) y son su-
periores a los 27 billones de dólares solo en los Estados Unidos de Norteamérica. Se
gasta para 0,1 % de los beneficiarios del Medicare, 1 % del presupuesto de este (3).
Está fuera de dudas la relación existente entre el desarrollo de los progra-
mas nacionales de enfrentamiento a las enfermedades crónicas no transmisi-
bles (4) y en particular a la ERC en métodos de TRR y el Producto Interno
Bruto de estos (5).
Esta realidad es aun más dramática para las naciones subdesarrolladas, en
muchas de las cuales no es posible ni para las minorías más ricas acceder a la
TRR (6). Entonces es evidente que la falta de desarrollo armónico entre los
recursos disponibles necesarios y el financiamiento existente pueden hacer pe-
ligrar los resultados del trasplante.
Los subsistemas clínico, quirúrgico, inmunológico, de diagnóstico no abiertos
a las necesidades del trasplante serán insuficientes y provocarán una calidad
inadecuada en el terreno de la trasplantología.
Es necesario tener en cuenta las posibilidades reales para priorizar centros e
instituciones, potencializar con el trabajo interinstitucional, buscar el apoyo de
diferentes establecimientos y organismos, incorporar a toda la sociedad en tor-
no a una problemática tan compleja como el Trasplante Renal (TR). Tal pro-
pósito es incluso de interés estatal y demás instituciones que deben desempeñar un
papel importante en el abordaje integral de un grave y costoso fenómeno de salud.

CONSIDERACIONES FINALES

Todo esfuerzo en la detección de potenciales donantes, para incitar social-


mente la donación, y la extracción de órganos y tejidos para trasplante debe ser

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SÉPTIMA LEY

estimulado. Contar con la comprensión y colaboración de la sociedad de con-


junto con los profesionales que laboran en los centros asistenciales donde se
pueden generar donaciones, capacitar a todos en el proceso, etc., es la base
para alcanzar los resultados potenciales que se esperan en esas instituciones e
incrementar el número de trasplantes con máxima calidad de los órganos obtenidos.
Las estadísticas demuestran que la posibilidad de los pacientes en TRR dialítica
es dos a tres veces superior que las de los trasplantados de riñón en los países
desarrollados (7). El efecto de la compatibilidad inmunológica en el trasplante
está evidenciado. Están por aclarar reportes recientes, vinculados quizás con el
empleo de drogas inmunosupresoras más potentes, acerca de la disminución del
efecto de las incompatibilidades en la supervivencia a largo plazo (8).
Se requiere un soporte financiero, organizativo, de gestión de insumos y re-
cursos logísticos, muy sólido, para enfrentar con éxito un proyecto de trasplante
y hacerlo viable. No obstante, olvidar los principios organizativos básicos de la
actividad es un suicidio para cualquier programa de TR.
Existe abundante información y evidencia al respecto. Formación, capacita-
ción continua, competencia, profesionalidad, aprender de los errores de otros y
de los propios, analizar continuamente el trabajo da cada vez mayor experiencia
y permitirá asumir los riesgos de esta compleja actividad con buenos resultados
y éxitos, lo que al final determinará el desarrollo de toda la actividad nefrológica
para enfrentar el reto que representa la ERC. Trabajar por eso y alcanzar la
excelencia en la atención médica es un desafío, una necesidad y nuestro deber (9).

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Rettig, R. A. and J. H. Sadler: "The economics of nephrology: Introducction". Semin. in
Nephrol. : 2000; 20(6): 503-504.
2. Atrill, E. and H. K. Johnson: "The cost of clinical Dialysis-A historical perspective". Semin.
in Nephrol.; 2000; 20 (6): 523-525.
3. "US renal data system. USRDS 2006 annual data report: atlas of end-stage renal disease in the
United States. Bethesda, md: national institutes of health, national institute of diabetes and
digestive and kidney diseases": http://www.thekidney.org.
4. World Health Organization. Preventing Chronic Diseases. A vital investment. World Health
Organization, Geneva , Switzerland ; 2005.
5. ESRD Patients in 2002. A global perspective. Fresenius Medical Care. Germany: 2003.
6. Chronic Kidney Disease in the Developing Word. An Iceberg Turned Volcano. Editorial
MEDICC. 2005; VII (5): 1-2.
7. Wolfe, R. A. et al.: "Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis
awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant". N. Engl. J. Med.
1999; 341: 1 725-30.[Abstract/Free Full Text]
8. Su, X. et al.: "Diminishing significance of HLA matching in kidney transplantation". Am. J.
Transplant. 2005;4: 1 501-8.
9. Selman-Housein, E.: Guía de acción para la excelencia en la atención médica. Editorial Cientí-
fico-Técnica. La Habana, 2002.

103

ERRNVPHGLFRVRUJ
OCTAVA LEY

OCTAVA LEY

NECESARIA ADECUACIÓN DEL NÚMERO DE TRASPLANTES


QUE REALIZAR CADA AÑO POR CENTRO, SEGÚN
SUS CONDICIONES PARTICULARES

Alexis Pérez Rodríguez y Ángel Fong


En el año 1952 se realizó, en el hospital Necker de París, el primer Trasplan-
te Renal (TR) a un joven de 16 años de edad, con un riñón procedente de su
madre. Inicialmente, la técnica fue exitosa, pero a los 21 días el órgano se
perdió por rechazo. Con anterioridad, los intentos de trasplantes en Francia y los
Estados Unidos Norteamérica, utilizando riñones de cadáveres o de recién na-
cidos anencefálicos no tuvieron éxito.
En el año1954, se realizó el primer TR exitoso en el Peter Bent Brigham
Hospital de Boston, entre una pareja de gemelos univitelinos de 23 años de
edad, hecho que marcó el inicio del desarrollo creciente de la actividad
trasplantológica renal, cuyo desarrollo progresivo explica el nivel actual de re-
sultados que la mayoría de los reportes señalan con una supervivencia anual de
los injertos mayor de 80 % al año y a los 5 años superior a 50 %.
El trasplante de órganos sólidos ha experimentado, en los últimos años, una
mejoría espectacular, convirtiéndose en la principal alternativa de tratamiento,
en caso de fracaso irreversible del órgano vital. La mejoría en los resultados del
trasplante de órganos obedece a factores como los programas en el campo de
la inmunología, la aparición de nuevos fármacos inmunosupresores, los avances
en las técnicas quirúrgicas, etcétera.
Para poder realizar un TR se requiere la participación de un personal médico
y paramédico que supere las 100 personas. La actividad que realizar reviste
gran complejidad y abarca desde la obtención del órgano hasta la realización del
implante y su posterior seguimiento. Como se trata de una actividad
multidisciplinaria, se necesita un gran entrenamiento por parte de todo este per-
sonal con el fin de lograr buenos resultados.
Entre los factores no inmunológicos que influyen en la supervivencia del
injerto se encuentra el efecto centro. En un análisis realizado de los factores
que influyen en la supervivencia a corto y largo plazos se ha encontrado que la
realización de un pobre número de trasplantes por centro afecta la supervivencia
de estos (10). En una revisión realizada y publicada en UpToDate se evidencia

105

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ALEXIS PÉREZ RODRÍGUEZ Y ÁNGEL FONG

que las diferencias encontradas en los resultados de supervivencia de los injer-


tos en distintos centros de los Estados Unidos de Norteamérica, Europa y Ca-
nadá está influenciada por el volumen de trasplantes que realiza el centro en
dependencia de su capacidad y experiencia acumuladas en el tiempo dedicado
a esta actividad, lo señalado constituye la base necesaria para obtener buenos
resultados (11). Para el logro de resultados favorables medidos en términos de
elevados índices de supervivencia, como aspectos que resultan de gran impor-
tancia porque favorecen el entrenamiento quirúrgico y de seguimiento clínico
evolutivo.
En estudios realizados (12) donde se analizan los resultados del trasplante en
diferentes centros entre los años 1995 y 2000 en los Estados Unidos de
Norteamérica se demuestra que los centros con poco volumen de trasplantes,
aunque no tienen mayor mortalidad en comparación con centros de gran volu-
men de trasplantes, si muestran un incremento en el riesgo de pérdida de los
injertos, frecuentemente por problemas técnico-quirúgicos relacionados con el
entrenamiento insuficiente del equipo (12).
En otros estudios se señala que el bajo volumen de trasplantes por centro no
solo influye en la supervivencia del injerto, sino también en la mortalidad como
se muestra en el reporte del departamento de cirugía de la universidad de
Michigan, donde el poco volumen de trasplantes por centro influyó
significativamente, afectando la supervivencia de los trasplantes y aumentando
de manera paralela la mortalidad de los pacientes (13).
Es necesario que el número de trasplantes por centros se corresponda con
las reales capacidades de estos para asumirlos, lo que ofrecería un marco
asistencial adecuado. Tal apreciación, que aborda el efecto que tiene el centro
sobre la supervivencia del trasplante se está analizando desde 1973, y numero-
sos estudios multicéntricos lo avalan (1).
El número de trasplantes que se realiza en dependencia de la capacidad de
cada centro, debe ser sometido a un análisis porque muchos factores depen-
dientes del centro influyen en la adecuada realización de la actividad
trasplantológica como se puede constatar al observar los resultados obtenidos
en otros reportes (2).
Tanto para el donante de cadáver como para el vivo es importante tener
presente el número de trasplantes que hace el centro donde se va a realizar el
injerto, hecho que influirá no solo en la supervivencia a corto plazo (12 meses),
sino también a largo plazo [5 años (3)]. En dependencia de la cantidad de tras-
plantes y la experiencia de cada centro, existirán muchos factores particulares
que harán que la supervivencia sea diferente y que los resultados sean variados,
y en general muy relacionados con los protocolos practicados. Recientemente,
se ha demostrado que cuando se adecua el número de trasplantes en función de
brindar la mejor asistencia médica, los resultados que muestran pequeños
106

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OCTAVA LEY

centros, realizadores de menor cantidad de implantes en comparación con grandes


centros, es similar. Tal observación queda evidenciada en un trabajo del profe-
sor Terasaki, que contempla más de 1 000 trasplantes seguidos en los últimos
10 años (4).
Es evidente que a mayor número de trasplantes realizados por un grupo de
trabajo, mayor entrenamiento, lo que equivale a menos complicaciones del en-
fermo y mejores índices de supervivencia. El Estudio Cooperativo para Tras-
plantes Pediátricos en Norteamérica pone de manifiesto la relación entre el
volumen del centro, y la supervivencia del paciente trasplantado y del injerto (5). Se
evidencia, en grandes series, que incluye gran número de centros trasplantológicos,
que lo más importante no es hacer gran cantidad de trasplantes, sino adecuar la
cantidad de trasplantes a la capacidad de cada centro. Por ejemplo, el estudio
realizado por Terasaki desde 1987 hasta 1999 consideró como centros con gran
volumen de trasplantes a los que efectuaron más de 1 000 trasplantes durante el
período señalado. Encontró que en tales centros, en comparación con los que
realizaban menos trasplantes, la supervivencia del injerto a los 10 años no era
mayor de 5 % (6).
En un estudio realizado en Canadá, tomando como muestra 20 centros de
trasplante, quedó demostrado que los centros que realizaron menos de 200 tras-
plantes en un período de 9 años, la sobrevida de los pacientes y del injerto eran
menores (7). Lo anterior se debe a que el entrenamiento del grupo
trasplantológico, tanto clínico como quirúrgico, es importante para el buen resul-
tado de la actividad. Precisamente por esa razón, todos los centros dedicados al
trasplante deben asumir y realizar los trasplantes suficientes para mantener el
necesario nivel de entrenamiento en el desarrollo del trasplante, desde la selec-
ción del receptor hasta el implante y su posterior seguimiento, afrontando con
calidad las posibles complicaciones.
Para el TR con órgano procedente de donante vivo, es muy importante la
capacidad del centro para realizarlo, su experiencia en la actividad y poseer un
programa que garantice su adecuado desarrollo, lo que influye en los resultados
tal y como se ha mostrado en distintos reportes, en los que la supervivencia del
injerto a corto plazo con menos complicaciones es mejor en centros que han
realizado mayor cantidad de trasplantes por año (más de 400) en comparación
con otros de menor actividad trasplantológica [menos de 100 (9)].
Cada centro que realice TR u otro trasplante de órgano sólido debe tener un
programa, una guía para realizarlo y este debe estar en correspondencia con el
número de trasplantes posibles que realizar en su sede, ya que debe estar dise-
ñado bajo tal concepción, partiendo de que un centro dedicado al trasplante
debe realizar más de 25 trasplantes al año, para garantizar así la adecuada
práctica de esa actividad (8).
107

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ALEXIS PÉREZ RODRÍGUEZ Y ÁNGEL FONG

Cuando se cumple con lo orientado por el programa diseñado, particular-


mente para cada centro, esto favorece la mejor supervivencia del injerto y la
menor mortalidad en los pacientes.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Ogura, K. and J. M. Cecka: "Center effects in renal transplantation". Clinical Transplant.
1991; 245-256.
2. Cho, Y. W. and J. M. Cecka: "Organ Procurement Organization and transplant center effects
on cadaver renal transplant outcomes". Clinical Transplant.1996; 427-441.
3. Opelz, G., M. R. Mickey and P. I. Terasak: "Comparison of kidney transplant survival among
transplant centers". Transplantation 1975; 19: 226-229 [Medline]
4. Gilks, W. R., N. Selwood and B. A. Bradley: "The variation among transplant center results
in the United Kingdom and Ireland from 1977 to 1981". Transplantation 1984; 38: 235-239
[Medline]
5. Giertson, D. W.: "Center and other factor effects in recipients of living - donor Kidney
transplant". Clin. Transpl. 2001; 209-21.
6. Terasaki, P. I. and J. M. Cecka: "The center effect: is bigger better? In J. M. Cecka and P. I.
Terasaki (eds.): Clinical Transplants 1999. UCLA Immunogenetics Center, The Angeles:
1999; 317-324.
7. Schurman, S. J. et al.: "Center volume effects in pediatric renal transplantation. A report of the
North American Pediatric Renal Transplant cooperative study". Pediatric. Nephrology. Volume
13, number 5. June, 1999.
8. Kim, S. J. et al.: "Center specific variation in renal transplant outcomes in Canada". Nephrol.
Dial. Transplant. 2004 jul.; 19 (7): 1856-61. Epub. 2004 apr. 6.
9. Hung - Molin, PhD. et al.: "Center - Specific Graft and patient Survival Rates". JAMA, 1998;
280: 1153-60.
10. Giertson, D. W.: "Center and other factor effects in recipients of living - donor Kidney
transplant". Clin. Transplant. 2001; 209-21. PMID: 12211785 (Pub. Med.-indexed for
MEDLINE).
11. Giertson, D. W.: "A multi - factor analysis of Kidney graft outcomes at one and five years
posttransplantation: 1996 UNOS Update". Clinic. Transplant. 1996; 243-60.
12. John Vella, M. D.: FACP, FRCPI. Risk factors for graft failure in Kidney transplantation.
UpToDate 15.3. April 12, 2007.
13. Mandal, A. K., N. Drew and J. A. Lapidus: "The effect of center volume on pancreas transplant
outcomes". Surgery. 2004 aug.; 136 (2): 225-31.
14. Axelrod, D. A. et al.: "Association of center volume with outcome after Liver and Kidney
transplantation". Am. J. Transplant. 2004 jun.; 4 (6): 844.

108

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SERGIO ARCE BUSTABAD, YOLANDA TRUJILLO, AMPARO BRITO ...

NOVENA LEY

ISQUEMIA FRÍA PERMISIBLE

Sergio Arce Bustabad, Yolanda Trujillo, Amparo Brito,


Natacha Peña y Betsy Coro

Se ha expandido, en los últimos veinte años, el concepto de que es necesario


reducir al máximo el tiempo de isquemia fría en el Trasplante Renal de Donante
de Cadáver (TRC) y acercarlo, en lo posible, al de Trasplante Renal de Donan-
te Vivo [TRV(1-8)]. Esto se basa en los resultados de supervivencia del injerto
superiores, obtenidos en el TRV, en relación con el TRC y también en un trabajo
publicado por Akinlolu y colaboradores (1997); estos autores, después de estu-
diar 37 216 trasplantes primarios de cadáver, realizados entre 1985 y 1992,
calcularon las relaciones existentes entre:
1. Tiempo de isquemia fría.
2. Función Retardada del Injerto (FRRI).
3. Rechazo agudo.
4. Supervivencia del injerto.

Llegaron a las conclusiones siguientes:


1. El tiempo de isquemia fría se asoció, fuertemente, con la función retardada
del injerto, con 23 % de riesgo incrementado de (FRRI), por cada 6 h de
isquemia fría (p<0,001).
2. El rechazo agudo del trasplante se presentó con más frecuencia en los injer-
tos con FRRI (37 % vs. 20 %, para p< 0,001).
3. La FRRI fue predictiva, independiente de la supervivencia del injerto a
los 5 años (p< 0,001).
4. La presencia conjunta de Rechazo Agudo (RA) y FRRI es predictiva de una
disminución de un 35 % de la supervivencia del injerto a los 5 años.
5. Una incompatibilidad HLA de 0 confiere una mejoría de 15 % en la supervi-
vencia del injerto entre 1 y 5 años, sin tener en cuenta el estatus funcional
temprano del injerto. Sin embargo, a los 5 años la supervivencia del injerto en
los riñones HLA incompatibles sin FRRI fue, significativamente, superior
que la de los riñones con 0 incompatibilidad HLA con FRRI (63 % vs. 51 %,
p< 0,001).
110

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NOVENA LEY

6. La FRRI es pronóstico de una significante reducción de la supervivencia


del injerto a corto y a largo plazos.
7. La FRRI y los episodios tempranos de rechazo ejercen un "Efecto Aditivo
Adverso" sobre la supervivencia del injerto.
8. El impacto deletéreo de la FRRI es comparativamente más severo que el
determinado por una compatibilidad HLA pobre.

En otra parte de este trabajo, los autores se preguntan, si el tiempo de isquemia


fría independiente compromete la supervivencia del injerto a largo plazo; al
analizar este aspecto señalan:
Un análisis estratificado de supervivencia basado en el Método de Cox, te-
niendo en cuenta 4 intervalos de isquemia fría (< 12 h, y de 13 - 24 h) se obtuvo
60 % y 61 %, respectivamente, de supervivencia del injerto a los 5 años. Sin
embargo, después de controlar la FRRI y el RA, los injertos tienen una supervi-
vencia inferior a los 5 años en los injertos con 13 -24 h, comparados con los de
< 12 h (52 % vs. 61 %, p< 0,001). Como conclusión apuntan: "Parece, que un
tiempo de isquemia fría excesivamente prolongado puede comprometer directa
e independientemente la supervivencia del injerto a largo plazo".
En relación con el trabajo de Akinlolu (1997), se debe recordar que la FRRI
puede tener diferentes causas, además de la isquemia fría:
1. Rechazo hiperagudo o rechazo retardado debido a anticuerpos anti-HLA no
detectados y que constituyen una expresión de incompatibilidad HLA.
2. Los anticuerpos dirigidos contra antígenos propios del endotelio vascular
(VEA), pueden causar el mismo efecto.
3. Rechazo agudo celular temprano subyacente, también por incompatibilidad
HLA, que se acopla, en ocasiones, con necrosis tubular aguda muchas veces.
4. La "tormenta cerebral" que se desencadena durante la muerte cerebral con
producción de citocinas proinflamatorias (IL-1, TNF, Inf-gamma) que dañan
al riñón y que es anterior al comienzo del tiempo de isquemia fría, actual-
mente se considera fundamental en relación con los demás factores.
5. A lo anterior se agrega el estado general del donante, que contribuye al
mayor o menor daño que sufre el injerto.

Lo expuesto, anteriormente, se vio sustentado también, por los mejores re-


sultados obtenidos en el TRV no relacionado en relación con los de TRC.
El hecho que el TR realizado con órganos provenientes de esposas y otros
donantes no relacionados, familiarmente, presenta tasas de supervivencias su-
periores a las del donante cadáver y cercanas o similares a las alcanzadas por el
trasplante entre familiares, causó sorpresa entre los trasplantólogos renales.

111

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SERGIO ARCE BUSTABAD, YOLANDA TRUJILLO, AMPARO BRITO ...

Estos resultados fueron, primero, atribuidos a los tiempos de isquemia cortos


que se imponían a las desventajas de la incompatibilidad HLA.Según Jean-Paul
Soulillou de Nantes, Francia (10), existe una serie de variantes confusas que
intervienen en estas diferencias:
1. El año en que los TRV no relacionados fueron realizados y en los que los
receptores pudieron beneficiarse de los progresos alcanzados en la
inmunosupresión y el tratamiento del rechazo. En otras palabras, los TRV no
relacionados se han comenzado a hacer con más frecuencia y con las ven-
tajas que eso conlleva.
2. El promedio de duración de la etapa terminal de la Insuficiencia Renal Cró-
nica (IRC) puede ser menor en los receptores de donante vivo que en los de
riñones de cadáver. La función renal remanente en los primeros puede ser
mayor y por eso, la necesidad de diálisis en la primera semana postrasplante
menor (7 % en donantes vivos y 26 % en donante cadáver).
3. En general, los riñones provenientes de donantes vivos están "libres de en-
fermedad", es decir, son riñones sanos.
4. Períodos de isquemia fría más corta no son los responsables de la mayor
supervivencia de los injertos de donantes vivos y estas diferencias disminu-
yen, cuando se excluyen del análisis los trasplantes de cadáver con función
renal retardada. Esto último sugiere que la diferencia citada descansa en
otros factores, que pueden ser:
a) Disfunción renal presente antes de que los órganos fueran distribuidos.
b) Enfermedades no identificadas del donante preexistentes.

Por eso, el desarrollo de métodos para determinar la calidad del riñón dona-
do es una importante vía para mejorar la supervivencia del TRCr, en particular
porque la mayor parte de estos donantes actualmente mueren de enfermedad
más que de traumatismos.
Esta línea de pensamiento constituye la base conceptual de la utilización del
riñón que trasplantar, "localmente", sin utilizar los mecanismos de intercambio
de riñones a distancia en busca de la compatibilidad HLA entre donante y receptor.
Los tiempos de isquemia fría más cortos, compensarían los efectos más
negativos de la incompatibilidad HLA que se derivan, en general, de trabajar
con listas de espera regionales de pacientes a veces pertenecientes a una sola
institución y, por lo tanto, con listas de espera pequeñas e insuficientes para
obtener un rango de compatibilidad HLA aceptable u óptimo. Los beneficios a
corto, mediano y sobre todo, a largo plazos de la compatibilidad HLA son obviados
sobre la base de este asunto. Otro argumento a favor del llamado "riñón local",
es el advenimiento de drogas inmunosupresoras más efectivas como el FK506
y el Micofenolato, entre otras.Respecto al donante vivo no relacionado y la
compatibilidad HLA entre donante y receptor, y el tiempo de isquemia fría,
112

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NOVENA LEY

Opelz (1998) en un estudio con más de 1 300 trasplantes de este tipo, realizados
entre 1992 y 1996, encontró que aquellos casos con 2 incompatibilidades HLA-
DR (de 2 posibles) tuvieron una significativa supervivencia del injerto renal más
baja que los que presentaron 1 y 0 incompatibilidades HLA-DR [p < 0,01(11)].
Para examinar la posibilidad de que cambios muy recientes en el tratamiento
inmunosupresor o en la terapia general del paciente trasplantado pudieran haber
distorsionado la asociación de la compatibilidad HLA y la evolución del injerto,
el año más reciente entonces (1996) fue analizado, por separado. Los casos con
el mínimo de incompatibilidades DR (0 mm) tuvieron una supervivencia del
injerto al año de 98 ± 2 %, comparada con los trasplantes que presentaron el
máximo de incompatibilidades DR (2 mm) 83 ± 3 % para una p < 0,01. Estos
resultados demuestran que la compatibilidad HLA tiene una importante influen-
cia en la supervivencia del injerto renal, incluso cuando los tiempos de isquemia
fría son muy cortos, como ocurre en el TRV vivo no relacionado.
La influencia combinada de las incompatibilidades HLA A, B y DR en estos
trasplantes de donante vivo no relacionados, realizados en 1996 y con trata-
mientos inmunosupresores, y manejo general de los pacientes más recientes
mostraron una significativa asociación entre el grado de incompatibilidad HLA
A, B y DR y la supervivencia del injerto, lo que demuestra que estas terapias no
eliminan la influencia de la compatibilidad HLA en la evolución del injerto renal.
Sin embargo, en lo que respecta a la isquemia fría, es de referencia actual
importante el trabajo publicado por Opelz, en febrero 15 de 2007, en la revista
Transplantation, que estudia un total de 91 674 trasplantes renales de cadáver,
provenientes de 195 centros de 26 países de Europa, Norteamérica y Australia (12).
En este monumental estudio multicéntrico internacional se llegó a las conclu-
siones siguientes:
1. Las máquinas de perfusión no son superiores a la conservación en frío.
2. que los riñones obtenidos en ancianos o con donantes con criterios amplia-
dos, son sensibles similarmente a los efectos del tiempo de isquemia prolon-
gado en el donante estándar.
3. El método de conservación en frío es seguro con isquemias de hasta 18 h y
que no se encontró disminución en la supervivencia de los injertos renales
obtenidos de cadáver con incrementos del tiempo de isquemia fría crecien-
tes hasta 18 h, y no se obtienen ventajas trasplantando en tiempos más cor-
tos dentro de la ventana de las primeras 18 h.
4. No solo la supervivencia del injerto, sino también por la función de este dada
por la creatinina sérica, no se afectaron con una isquemia fría de hasta 18 h.
5. El incremento del riesgo de afectación del injerto con mayores tiempos de
isquemia fría (18-24 h, 24-36 h) fue menor con el uso de la solución de
Wisconsin.
113

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SERGIO ARCE BUSTABAD, YOLANDA TRUJILLO, AMPARO BRITO ...

6. La compatibilidad HLA conserva su efecto significativo dentro de la venta-


na de 18 h de isquemia fría. Eso se contrapone con la idea de que con
tiempos de conservación "ultracortos", sin emplear la compatibilidad HLA
entre donante y receptor, se puede reducir el tiempo de isquemia fría al
mínimo, y así evitar el "predaño" resultante, ya que con isquemias frías de
menos de 18 h la compatibilidad HLA no se expresa en la supervivencia del
injerto.
7. Con grados de incompatibilidad HLA iguales y tiempos de isquemia distintos
(<18 h, 19-24 h y 24-36 h) no hubo diferencias estadísticamente significativas.
8. Sí se encontraron diferencias estadísticamente significativas con diferentes
grados de incompatibilidad HLA (0-1MM (miss match), 2-4 MM y 5-6 MM),
pero con tiempos de isquemia iguales (<18 h, 19-24 h, 24-36 h). Es decir, que
dentro de los diferentes períodos de isquemia fría valorados, la incompatibi-
lidad HLA posee un riesgo para la supervivencia del injerto, que es superior
para los casos HLA más incompatibles (5-6 MM) > (2-4 MM) > (0-1 MM).

Con el decursar del tiempo se han notado importantes cambios en relación


con la duración de los períodos de conservación en frío, los cuales se han redu-
cido cada vez más, de manera significativa. Lo anterior ha estado "promovido"
por sugerencias de que un tiempo de preservación muy corto podría mejorar la
evolución del injerto renal de cadáver, para igualarla con la de donantes vivos no
relacionados.
Opelz (2007) señala que en el trabajo referido no se ha obtenido evidencia
que sustente una estrategia de conservación ultracorta para el injerto renal de
cadáver. En su artículo, Collaborative Transplant Study (CTS, 2002) dice,
"sorprendentemente, cuando la supervivencia del injerto de decenas de miles de
trasplantes informados al CTS fue analizada en relación con la isquemia fría, el
resultado no mostró el esperado el tiempo más corto, el mejor" (13).
Mientras hubo una fuerte tendencia general hacia un incremento en la su-
pervivencia del injerto con más prolongados tiempos de preservación en frío, la
categoría de más corta isquemia (0-6 h) no tuvo la mejor supervivencia.
Estadísticamente, la supervivencia del injerto en este grupo fue significativamente
inferior a los trasplantes efectuados con 7-12 h o 13-24 h de isquemia fría
(p< 0,0001). Dentro de ese grupo (0-6 h) solo se encontró 8 % de injertos con 0-1
incompatibilidades HLA de 6 posibles (muy compatibles), pero 23 % con 5-6 in-
compatibilidades (muy incompatibles). En los trasplantes realizados con 7-24 h
de isquemia fría, se encontró 15 % con 0-1 incompatibilidades HLA y 13 %
con 5-6 incompatibilidades (p< 0,0001). Estos resultados contradicen la hipóte-
sis de que la isquemia fría corta hace a la compatibilidad HLA innecesaria.
114

ERRNVPHGLFRVRUJ
NOVENA LEY

En el más reciente trabajo de Opelz (2007) se corroboran estas conclusio-


nes; contrariamente a lo esperado por los riñones conservados en frío, por pe-
ríodos pretrasplantes muy cortos: no alcanzaron las tasas de supervivencia
equivalentes a la de los riñones provenientes de donantes vivos no relacionados,
y el análisis realizado en esta investigación reveló que el primer decremento
informable en la supervivencia del injerto se produjo a las 19 h de isquemia fría
(19-24 h) y que fue mayor para el período de 24-36 h y luego para el período de
isquemia > de 36 h. Tampoco se halló un incremento paralelo de rechazos trata-
dos, que sugirieran que la tasa de supervivencia inferior obtenida con tiempos
prolongados de isquemia fría se debieran a incrementos en la inmunogenicidad
del injerto, ocasionados por esta prolongación. El incremento en los episodios de
rechazo se expresó solo cuando los riñones fueron conservados por más de
36 h (p< 0,011).
Hay, por tanto, un margen seguro de 18 h, que puede extenderse sin incre-
mentos preocupantes del riesgo de afectación de la supervivencia del injerto
renal de cadáver, hasta 24 h, lo cual otorga un margen aprovechable para los
estudios de histocompatibilidad y los necesarios traslados de las vísceras, que se
puedan derivar de estos.
No importa cuán corto sea este período de preservación, este estudio
colaborativo muestra, "que la evolución de los injertos renales de donantes vivos
siempre sobrepasa la del injerto de cadáver".
Es entonces probable que otros factores distintos al tiempo de isquemia fría
sean los responsables de esta más elevada tasa de supervivencia. Estos facto-
res pueden ser:
1. La condición fisiológica del donante.
2. La secreción de citocinas dañinas y de catecolaminas asociadas con la muerte
cerebral. Fenómeno anterior al comienzo de la isquemia fría (extracción del
riñón).

El trabajo de Akinlolu (1997) centra su atención en la FRRI, la que constitu-


ye un fenómeno complejo, donde intervienen varios factores junto con la isquemia
fría, de los cuales es difícil independizarla completamente. Por ejemplo, el re-
chazo agudo, potenciado por la isquemia fría, que estimula la expresión de los
antígenos HLA DR en las células del injerto. Además, no entra a considerar el
papel de la muerte cerebral y la tormenta de citocinas, ya que este fenómeno
fue caracterizado recientemente.
Opelz (2002), sin embargo, correlaciona los tiempos de isquemia fría utili-
zando diferentes soluciones de preservación, con el grado de incompatibilidad
HLA, precisando el factor de riesgo para la supervivencia del injerto.
Estos factores (tiempo de isquemia, solución de preservación y grado de
incompatibilidad HLA) son controlables y modificables, al concebir e instrumentar
la estrategia de distribución de los riñones que trasplantar. Es decir, tiene una
115

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SERGIO ARCE BUSTABAD, YOLANDA TRUJILLO, AMPARO BRITO ...
implicación económico-social determinante, sobre todo en los que al trasplante
de cadáver se refiere.
Este último estudio de Opelz posee dos limitaciones:
1. No estudia el efecto de la función renal retardada sobre la supervivencia del
injerto.
2. No ofrece datos sobre el efecto de la isquemia fría y otros factores sobre la
supervivencia a largo plazo.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Neville, V.: "Jamicson. Kidney preservation times. Donor types and long-term outcomes".
Transplantation: 2007, February 15: Volume 83, number 3: 10-01.
2. Opelz G. for the Collaborative Transplant Study, et al.: "Cadaver kidney graft outcome in
relation to ischemia time and HLA match". Transplantation Proceeding:1998, 30, 4294-4296.
3. Terasaki Foundation laboratory, The Angeles, CA 90064, USA. Transplantation 2007 aug.
27; 84(4) :532-40.
4. El-Awar, N. R., T. Akaza, Terazaki P. I. and A. Nguyen: Human leukocyte antigen class I
epitopes: update to 103 total epitopes, including the C. locus. One Lambda Inc, Research II,
11570 W. Olympic Boulevard, Los Angeles, CA 90064, USA. nelawar@onelambda.com
5. Terasaki, P. I.: "Are the effects of prolonged cold ischemia a barrier to long-distance
transportation of living donor kidneys?" Clin. Transplant. 2007 mar-apr; 21(2):186-91.
6. Waki, K. and P.I. Terasaki: Paired kidney donation by shipment of living donor kidneys.
Terasaki Foundation Laboratory, The Angeles, CA, USA. PMID: 17425743 (PubMed-indexed
for MEDLINE).
7. Burgos Revilla, F. J.: Trasplante Renal de donante vivo. Clínicas urológicas de la complutense.
Servicio de publicaciones, UCM, Madrid, 1999: 7C: 661-673.
8. Terasaki, P. J. et al.: "High survival rates of kidney transplants from spousal and living
unrelated donors A y C". The New England Journal of Medicine, 1995, august 10: volume
333, number 6.
9. Akinlolu, O. et al.: "Delayed graft function: Risk factors and implications for renal allograft
surviva". Transplantation, 1997: 63: 968-987 A y C.
10. Jean- Paul Soulillon, M. D. : "Kidney transplantation from spousal donors ". The New
England Journal of Medicine: 1995 august 10: Vol. 333, No. 6 C.
11. Opelz, G.: "For the collaborative transplant study. HLA compatibility and Kidney Graft
from unrelated live donors".Transplantation Proceedings: 1998: 30: 704-705.
12. Opelz, G. and B. Döler: "Multicenter Analysis of Kidney Preservation". Transplantation:
2007, february 15: Vol. 83, No. 3A, B.
13. Opelz, G.: "CTS, Collaborative Transplant Study". Newsletter 1:2002; mar.1,2002.

116

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DÉCIMA LEY

DÉCIMA LEY

ERAS DE INMUNOSUPRESIÓN

Alexander Mármol Sóñora y Silvia Fernández-Vega García

La historia del Trasplante Renal (TR) se remonta al año 1953, en el hospital


Necker de París y bajo el liderazgo del profesor Hamburger: una madre donó un
riñón a su hijo afectado por de una Insuficiencia Renal Crónica (IRC), producto
de un accidente y de la pérdida de sus masas renales. El trasplante solo funcio-
nó 9 días, sin que pudiesen determinar la causa. La cirugía fue un éxito y no se
presentaron complicaciones clínicas que explicasen la pérdida de la víscera,
existía una incógnita.
El primer TR con éxito --de hecho, el primer transplante de cualquier tipo
con éxito en humanos--, lo realizaron Joseph Murray, John Merrill y William
Hartwell Harrison en el hospital Peter Ben Brigham de Boston, el 23 de diciem-
bre de 1954. El paciente que recibió un riñón, donado por su hermano gemelo
univitelino, sobrevivió 8 años.
Casos anteriores a estos no se conocen en la historia de los TR (son, prácti-
camente, anecdóticos por no lograrse la función inmediata del injerto).
La evolución de los dos trasplantes señalados es bien diferente, uno solo
funcionó días, a pesar de que el riñón provenía de una madre; el otro funcionó
años, al provenir de un gemelo univitelino y comparable con la vida media de un
trasplante en la actualidad, en el mundo desarrollado. Apareció un enigma para
la comunidad trasplantológica de la época, dos cirugías perfectas, igual
inmunosupresión (Azathioprina y Prednisona) y un desenlace diferente. Evi-
dentemente existían factores independientes a estos (1). Posteriormente, se
comenzaron a realizar trasplantes con donante cadáver a corazón parado, sin
que se reportase mucho éxito, se mantenía igual inmunosupresión, las causas de
muerte diferían, las probables necrosis tubulares agudas y los riñones nunca
funcionales impedían logros significativos.
En el hospital Sant Louis se descubrió el Sistema Mayor de Histocom-
patibilidad (HLA) por el profesor Jean Dausset (Premio Nobel). En ese mo-
mento el sistema del grupo sanguíneo se denominaba Sistema Menor. Basado
en lo anterior se puede concluir el porqué el trasplante entre gemelos tuvo éxito
al compartir los seis antígenos HLA, mientras que entre la madre y el hijo solo
existía la mitad de esos, así se probaba que aquella pérdida se debió a un recha-
zo que desarrolló como respuesta a tres incompatibilidades HLA (2).
117

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ALEXANDER MÁRMOL SÓÑORA Y SILVIA FERNÁNDEZ-VEGA GARCÍA

El éxito de un trasplante no depende de factores aislados: cirugía impecable,


buen manejo clínico posterior y protocolo de inmunosupresión; es una suma
dialéctica de muchos factores que de manera armónica posibilitan una evolu-
ción favorable o no de este. Cada día salen a la luz nuevos elementos y los
trasplantólogos se esfuerzan por incrementar la supervivencia a largo plazo
[vida media del trasplante (3)]. En el caso de la supervivencia a corto plazo, se
han logrado significativos incrementos, pero no sucede así luego de los 10 años,
en este caso, solo la compatibilidad HLA entre donante y receptor se correlaciona
con la evolución del injerto a largo plazo, con diferencias de hasta un 20 % de
supervivencia del injerto renal de cadáver entre los casos más compatibles y
los menos compatibles. En otras palabras, por cada compatibilidad HLA en-
contrada, se puede alcanzar un incremento de la supervivencia del injerto a
los 10 años de 2 %- 3 % (4).
La primera Era del trasplante, denominada también Preazathioprina, se
caracterizó por el uso de esteroides y métodos físicos de inmunosupresión, dígase
drenaje del conducto torácico, esplenectomía y radiaciones locales a la víscera
o a la circulación extracorpórea del enfermo (1, 5).
En la década de los 60, los esteroides se le suma la Azathioprina como
antimetabolito; también se utilizó la Ciclofosfamida, pero con muchas limitantes
por sus reacciones adversas, entre estas se destaca la cistitis hemorrágica. Los
esteroides fueron y serán, por largo tiempo, el antiinflamatorio por excelencia,
se reservan en muchos protocolos para etapas iniciales del tratamiento o para la
crisis de rechazo agudo, en esta última son considerados de primera línea en
casi la totalidad de los pacientes. La Azathioprina es un antimetabolito con efec-
tos mielotóxicos y hepatotóxicos importantes (6).
En la década de los 70 se continuaron usando las mismas drogas
inmunosupresoras, entretanto el desarrollo de la inmunología en el trasplante no
se detuvo. Durante este período, sin introducir nuevos medicamentos
antirrechazo, se logra incrementar la supervivencia del primer injerto con do-
nante cadáver de 50 %-70 % al año y 30 %-40 % a los 10 años, gracias a un
mejor conocimiento inmunológico del receptor y de una selección más apropia-
da de la pareja donante-receptor en el momento del trasplante (7).
En la década de los 80 se destacó un nuevo inmunosupresor, el que más
impacto ha tenido en el incremento de la supervivencia del trasplante al año de
20 %, la Ciclosporina. Esta droga se usa en inducción y mantenimiento, y es
fundamental la medición de sus niveles en sangre en forma sistemática para
conseguir su efecto óptimo. Cuando su concentración sanguínea está por deba-
jo de la ventana farmacológica aceptada, el peligro de rechazo del órgano se
incrementa y cuando está por encima puede producirse nefrotoxicidad de la
droga. Esta toxicidad puede ser aguda, conocida como funcional y está produci-
da por vasoconstricción; o crónica por exposición de larga fecha, denominada
118

ERRNVPHGLFRVRUJ
DÉCIMA LEY

anatómica, porque los hallazgos en biopsias son típicos: microcalcificaciones,


macrovacuolas, bandas de fibrosis, etc. El efecto crónico es generalmente irre-
versible y se confunde mucho con el rechazo crónico (6,8). La toxicidad aguda
es dosis dependiente y con el uso de Dopamina o Misoprostol se obtienen exce-
lentes resultados terapéuticos.
El uso de la Ciclosporina y la mejoría de los aspectos técnicos en los estudios
inmunológicos, evidenció un incremento al año de supervivencia del primer tras-
plante donante cadáver de 70 %-80 % y 40 %-50% a los 10 años (6).
A finales de esta década se descubrió una molécula biológica de origen murino,
el anticuerpo monoclonal anti-CD-3 que logró incrementar, considerablemente,
la supervivencia del injerto al compararse con protocolos triples usados hasta
ese momento (9,10). Existen dos tipos: OKT-3 norteamericano y IOR-T3 cuba-
no. Se emplean en inducción, en pacientes de alto riesgo inmunológico o para
prevenir la Necrosis Tubular Aguda (NTA) del injerto asociada con riñones
añosos, isquemias frías largas o vísceras provenientes de donantes en parada
cardiaca (11). También se han utilizado, ampliamente, en el tratamiento de la
crisis aguda de rechazo. Su principal limitante es la aparición del síndrome de
citocinas debido a la liberación por parte de los linfocitos lisados de TNF-α e
IL-1, entre otros mediadores. Suele manifestarse en las primeras dosis y cursa
con un cuadro de fiebre, temblores, escalofríos, artralgias, cefalea, vómitos,
diarreas y un síndrome adénico en los días siguientes (9). Es frecuente, cuando
no se prescribe profilaxis, la aparición de infecciones oportunistas como el
Citomegalovirus (CMV), Pneumocystis carinii, Aspergillus, etc. (12).
En la década prodigiosa de los 90 aparecieron dos medicamentos importan-
tes: un antimetabolito, el Micofenolato morfetil (MMF) y otro anticalcineurínico,
el Prograft, también denominado FK506. El Micofenolato mofetil (MMF) ha
sustituido, completamente, a la Azathioprina, por su mejor potencia y seguridad
de empleo (13,14); es un derivado de un hongo del género Penicillium, 95 % de
este se excreta por el riñón, de ahí que en pacientes con insuficiencia renal se
deba disminuir la dosis para evitar su toxicidad; su empleo se suele reservar
para la inducción, pocos autores lo recomiendan en rechazos agudos. Sus prin-
cipales efectos secundarios son dolores abdominales, nauseas, vómitos, diarreas
y toxicidad medular. FK506 se emplea en inducción y mantenimiento; en algu-
nas publicaciones se recomienda en terapias antirrechazo, si otras drogas no
han surtido efecto (15).
Por estos años se introdujo, en el TR, una molécula biológica ya utilizada por
Starlz en los trasplantes hepáticos, en la década de los 60; desgraciadamente,
en ese momento la aparición de complicaciones infecciosas asociadas con gér-
menes oportunistas ocasionó su abandono 6 años después. Gracias al arsenal
terapéutico de estos años, se reintrodujeron, exitosamente, los Anticuerpos
Policlonales, que no solo se asocian con una discreta mejor sobrevida que los
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ALEXANDER MÁRMOL SÓÑORA Y SILVIA FERNÁNDEZ-VEGA GARCÍA

monoclonales, sino que disminuyen, de manera significativa, las complicaciones


infecciosas oportunistas y su tolerancia es mucho mejor (12,16). El primero se
produce en los Estados Unidos de Norteamérica por los laboratorios Upjhon, en
1992, a los pocos años fue retirado del mercado por la FDA, debido a su relativa
intolerancia y reportes de infecciones en comparación con los nuevos Policlonales
alemanes (Fresenius) y franceses (Merieux).
Los anticuerpos policlonales están indicados en la inducción, en pacientes
de alto riesgo o para prevenir la necrosis tubular aguda, así como en la crisis de
rechazo agudo corticorresistente o de predominio vascular. En ocasiones, pue-
den producir fiebre, escalofríos o anafilaxias, sobre todo en las primeras dosis.
Se recomienda el empleo de tratamiento profiláctico por la probabilidad de in-
fecciones oportunistas (12).
En el segundo quinquenio de la década de los 90, se hizo evidente el desarro-
llo exponencial de las terapias inmunosupresoras, se creó un nuevo Policlonal
antitimocítico obtenidos a partir de células del timo de lactantes sometidos a
tratamientos quirúrgicos (17).
De igual forma aparecieron los anticuerpos monoclonales antirreceptores de
IL-2, molécula principal de la cascada de rechazo al activar los linfocitos madu-
ros. Son estos el Simulect (quimérico de origen murino) y el Zenapax (monoclonal
humanizado de origen murino). Previenen el rechazo agudo en casos de riesgo
moderado, tienen buena tolerancia clínica y no aumentan el riesgo de contraer
infecciones oportunistas ni tumores malignos. Se reportan muy pocas reaccio-
nes colaterales (18).
Se comenzó a utilizar, también en este quinquenio, el Sirolimus, un anti-mTOR
con un efecto adverso importante: la hiperlipidemia, que obligaba al uso de dro-
gas hipolipemiantes con el consiguiente ajuste de los anticalcineurínicos. Se
recomienda en inducción y mantenimiento, administrándose cada 24 h (19).
Se inició también la implementación del uso terapéutico de otras biomoléculas
(Leflunomide, FTY720, 15 Deoxispergualina y el LEA29Y)', aunque en reali-
dad su uso clínico no está bien documentado aún (8).
El desarrollo de un buen número de drogas inmunosupresoras, los avances
en la inmunología, especialmente la biología molecular para clases I y II, y el
Cross Match realizado por citometría de flujo, hacen que esta década sea nom-
brada "La década prodigiosa" con un incremento de la supervivencia del primer
trasplante donante cadáver de 85 %-90 % al año y 50 %-60 % a los 10 años.
En el nuevo siglo surgieron dos nuevas drogas en el campo de la trasplantología
clínica, una modificación del MMF con cubierta entérica para tratar de dismi-
nuir las diarreas reportadas en un porcentaje de los casos tratados con esta
droga (Myfortic); no obstante, los estudios multicéntricos siguen avalando al
MMF como el mejor de estos dos antimetabolitos, cada día más preconizado
para el tratamiento de mantenimiento con menor incidencias incluso del rechazo
120

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DÉCIMA LEY

crónico (13, 20). Otra droga nueva en este siglo es el Certican o Everolimus,
otro anti-TOR (21,22).
Son varios los factores que han contribuido al incremento progresivo de los
resultados del Trasplante Renal a través del tiempo y en las diferentes ERAS de
Inmunosupresión. Las complicaciones quirúrgicas, que en un inicio repercutie-
ron, negativamente, en la supervivencia tanto del injerto como del paciente, pero
en la actualidad han dejado de ser un problema mayor.
Los esfuerzos actuales se encaminan al desarrollo de la inmunología del
trasplante y de las drogas inmunosupresoras que a esta se vinculan. Se busca
una mejor aceptación del injerto con el menor número de complicaciones, sobre
todo infecciosas. El uso de protocolos combinando drogas, es superior porque
se actúa en diferentes niveles de la cascada del rechazo y se permite la reduc-
ción de sus dosis individuales, por tanto, con menores efectos adversos. Por lo
anterior se afirma que ante un trasplante "uno camina sobre el filo de una nava-
ja", donde se tiene de un lado el rechazo cuando existe una baja inmunosupresión
y del otro cuando tiene la infección, asociada con una sobre Inmunosupresión.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Mármol, A. y R. Herrera: "Ética del trasplante, reflexiones en el campo de la Nefrología".
Libro de Bioética. Editorial Félix Varela, 1997; 246-257.
2. Mohamed, H. and C. Carpenter: "Transplantation 50 year later, progress, Challenges and
promises". The New England Journal of Medicine, No. 26, Vol. 351: 2761-2766, dec, 2004.
3. Herrera, R. and A. Mármol: "No immunologic factors in the progression of chronic dysfunction
in renal allograft". Transplantation Proc. 1999, nov.; 31 (7): 2967-9.
4. Helderman, H. and S. Goral: Transplantation immunobiology. Kidney Transplantation, Third
Edition, pp. 17-38, 2001.
5. Kahan, B. D.: " Individuality: the barrier to optimal immunosuppression". Nat. Rev. Immunol.
2003; 3:831.
6. Terasaki, P. I. et al.: "Advances in kidney transplantation". Clinical Transplants, 1995, p. 487.
7. Vella, J. P. and M. H. Sayegh: "Maintenance pharmacological immunosuppressive strategies
in renal transplantation". Postgrad. Med. J. 1997; 73:386.
8. Mulgaonkar, S. et al.: "FTY720/cyclosporine regimens in de novo renal transplantation: A 1-
year dose-finding study". Am. J. Transplan. 2006; 6:1848.
9. Kuypers, D. R. and Y. F.Vanrenterghem: "Monoclonal antibodies in renal transplantation:
Old and new". Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19:297.
10. Opelz, G.: "Efficacy of rejection prophylaxis with OKT3 (reply)". Transplant 1996; 62:7001.
11. Opelz, G.: "Efficacy of rejection prophylaxis with OKT3 in renal transplantation".
Transplantation 1995; 60:1220.
12. Kirk, A. D.: "Induction immunosuppression". Transplantation 2006; 82:593.
13. Ettenger, R. and M. M. Sarwal: "Mycophenolate mofetil in pediatric renal transplantation".
Transplantation 2005; 80:S201.
14. Ferraris, J. R. et al.: "Conversion from azathioprine to mycophenolate mofetil in pediatric
renal transplant recipients with chronic rejection". Transplantation 2000; 70:297.

121

ERRNVPHGLFRVRUJ
ALEXANDER MÁRMOL SÓÑORA Y SILVIA FERNÁNDEZ-VEGA GARCÍA
15. Kanmaz, T. and S. J. Knechtle: "Novel agents or strategies for immunosuppression after renal
transplantation". Curr. Opin. Organ. Transplant. 2003; 8:172.
16. Hardinger, K. L. et al. : "Thymoglobulin induction is safe and effective in live-donor renal
transplantation: A single center experience". Transplantation 2006; 81:1285.
17. Pearl, J. P. et al.: "Immunocompetent T-cells with a memory-like phenotype are the dominant
cell type following antibody-mediated T-cell depletion". Am. J. Transplant. 2005; 5:465.
18. Webster, A. C. et al.: "Interleukin 2 receptor antagonists for renal transplant recipients: a
meta-analysis of randomized trials". Transplantation 2004; 77:166.
19. Kaplan, B. and A. D. Kirk: "Tacrolimus and sirolimus: when bad things happen to good
drugs". Am. J. Transplant. 2006; 6:1501.
20. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute
rejection in cadaveric renal transplantation. The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Re-
nal Transplantation Study Group. Transplantation 1996; 61:1029.
21. Nashan, B. et al.: "Everolimus and reduced-exposure cyclosporine in de novo renal-transplant
recipients: a three-year phase II, randomized, multicenter, open-label study". Transplantation
2004; 78:1332.
22. Monaco, A. P. and P. J. Morris: "Reduction in calcineurin inhibitor exposure and maintenance
of effective immunosuppression: clinical experience with everolimus (Certican)".
Transplantation 2005; 79:S67.

122

ERRNVPHGLFRVRUJ
DECIMOPRIMERA LEY

DECIMOPRIMERA LEY

ERAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Sergio Arce Bustabad, Amparo Brito, Yolanda Trujillo,


Lino Muñoz y Natacha Peña

La esencia del trasplante la constituye el conflicto que se produce cuando un


órgano o tejido de un individuo es injertado a otro. La necesaria compatibilidad
biológica entre donante y receptor para evitar el rechazo del injerto, salvo en los
gemelos homocigóticos, requiere del empleo de medicamentos inmunosupresores.
Dos aspectos esenciales del trasplante son, pues, primero la compatibilidad
biológica entre donante y receptor, y segundo, la necesidad del empleo de
inmunosupresores.
La presente ley se refiere a la histocompatibilidad y a las diferentes etapas
tecnológicas y científicas por las que esta ha decursado, hasta el momento, de
forma paralela a las "Eras de Inmunosupresión". Estas últimas, claramente de-
finidas por un medicamento inmunosupresor dado, no se pueden separar de las
que se denominan "Eras de histocompatibilidad", porque ambas se han ido desa-
rrollando y aplicando en la clínica unidas, históricamente. De la misma manera
que esta unidad se manifiesta en el tiempo, no se puede desconocer su influen-
cia conjunta sobre el incremento progresivo de la supervivencia del injerto renal,
atribuido por algunos solo a los progresos en la inmunosupresión.
Es sabido, tanto por la experimentación animal como por la práctica clínica,
que a mayor incompatibilidad biológica para los antígenos del Sistema Mayor de
Histocompatibilidad (HLA en el hombre) entre donante y receptor, las necesi-
dades de la inmunosupresión se incrementan, tanto cuantitativa como
cualitativamente, y se requieren inmunosupresores cada vez más eficientes.
Técnicas de histocompatibilidad más sofisticadas y precisas han acompaña-
do, de manera callada, pero eficiente, a los cada vez más poderosos medica-
mentos inmunosupresores, incrementando, junto con estos, las posibilidades de
alcanzar resultados ascendentes de la supervivencia del injerto renal (1, 2, 3, 4).
La afirmación anterior es válida para la supervivencia del injerto a corto
(1 año), mediano (5 años) y sobre todo a largo plazos (> 10 años). La compati-
bilidad biológica, en este caso natural, entre donante y receptor solo ha hecho
innecesaria la inmunosupresión en los gemelos homocigóticos, de otro lado la
inmunosupresión, hasta el momento, no ha podido soslayar la influencia de la
histocompatibilidad en el incremento de la supervivencia del injerto renal
(Tab 11.1).
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SERGIO ARCE BUSTABAD, AMPARO BRITO, YOLANDA TRUJILLO...

TABLA 11.1. Trasplante Renal de cadáver

Eras de inmunosupresión Eras de Porcentaje de supervivencia


histocompatibilidad del injerto
1 año 10 años
Inicio Finales Inicio Finales

Pre-Azatioprina Serológica (HLA Clase I) 30 40 20 30


(Ciclofostamida) Cross match
Década de los 60

Azatioprina y esteroides Serológica (HLA Clase I) 50 70 30 40


Década de los 70 HLA Clase II. Sensibilización
y cross mach

Ciclosporina* Serológica (Clases I y II) 70 80 40 50


Esteroides Biología molecular HLA clase II
Década de los 80 Sensibilización y cross mach
por serología y ELISA

FK-506* Biología molec. (HLA clases I y II)


M. cofenolato Sensibilización Citoxicidad
Ac. Policlonales Cross mach ELISA
Década de los 90 Citometría 80 95 50 60
hasta el año 2005 de flujo

*Con sus correspondientes dosificaciones en sangre.

En la tabla 11.1 se ofrece un intento de interrelación temporal de las eras de


inmunosupresión y las eras de histocompatibilidad, en esta se integran, en deter-
minados períodos, medicamentos inmunosupresores y técnicas de
histocompatibilidad implicadas en cada uno, con los resultados alcanzados, al
principio y al final de esos períodos o ERAS. Estas son:
1. La Era Preazatropina, que en al década de los 60 se correspondió con técni-
cas de histocompatibilidad serológicas primitivas y en la que solo se detecta-
ban unas decenas de antígenos HLA clase I. Se realizaba entonces un Cross-
Match linfocitario serológico simple. Los porcentajes de supervivencia del
injerto al año fueron de 30 % y 40 %, al inicio y al final de esa era, respecti-
vamente.
2. La Era de la Azatioprina, que en la década del 70 se correspondió con la
utilización de esteroides y el empleo de estudios de histocompatibilidad
serológicos más avanzados, y de mayor precisión. Una mayor cantidad de
antígenos clase I y sus subunidades fueron caracterizados. Al final de ese
período se comenzó con los estudios serológicos de los antígenos HLA clase
II y se perfeccionaron las técnicas serológicas de realización del Cross-
Match linfocitario. En consonancia con eso, se fueron conformando organi-
zaciones de trasplante basadas en la selección de la pareja donante-receptor
por histocompatibilidad HLA (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11).
124

ERRNVPHGLFRVRUJ
DECIMOPRIMERA LEY

Este conjunto de factores se reflejó en mejores resultados de supervivencia


del injerto tanto a corto como a largo plazos, exhibiendo 50 % y 70 % al año, y
30 % y 40 % a los 10 años, al inicio y al final, respectivamente, de esta era de la
Azatioprina.
La Era de la Ciclosporina, en la década de los 80, significó un gran salto de
calidad en la supervivencia del injerto renal. Un nuevo agente inmunosupresor,
la Ciclosporina A, de conjunto con técnicas serológicas de tipaje HLA más
desarrolladas, permitieron detectar un número creciente de antígenos HLA,
tanto clase I como II, caracterizados en talleres internacionales y aceptados
mundialmente. Además, se crearon técnicas para el Cross-Match linfocitario y
estudios de sensibilización, métodos de separación de linfocitos B y T más
sofisticados y técnicas de ELISA, conjunto que constituyó la base material cien-
tífico-técnica, que caracterizó a este período, junto con la Ciclosporina A. Se
obtuvo al año, 70 % y 80 % de supervivencia del injerto, al inicio y al final de
este período, y 40 % y 50 %, respectivamente, a los 10 años de realizado el
trasplante.
El advenimiento de la Ciclosporina constituyó un enorme salto de calidad en
la trasplantología, no solo por la mejoría de los resultados clínicos que se produjo
en el campo del Trasplante Renal (TR), sino que los trasplantes de corazón y
especialmente de hígado, que fueron, prácticamente abandonados en esa época
por sus bajos resultados, se reanudaron con fuerza.
La Era de la Ciclosporina, fue una época de grandes esperanzas en el TR.
Los elevados porcentajes de supervivencia alcanzados en sus inicios (70 % de
injertos funcionales al año de realizados) fueron aumentando y a finales de la
década de los 80 ya alcanzaban 80 %. Parecía que este medicamento permitía
incumplir las leyes biológicas que garantizan el equilibrio del medio interno y la
diferencia entre "lo propio" y lo "no propio", violadas por el injerto. En corres-
pondencia con eso, la aspiración de algunos de obviar la compatibilidad HLA
entre donante y receptor, se veía apoyada por la experiencia clínica brindada
por la utilización de la Ciclosporina, pero, qué desilusión!!!: La supervivencia del
injerto a largo plazo (> 10 años) y la fibrosis del riñón trasplantado (12) se
convirtieron en el principal problema. El tiempo se encargó de desvanecer estas
esperanzas y de demostrar su carencia de fundamento científico… En 1995
Charles B. Carpenter publicó un importante artículo en Kidney International
titulado "Longterm Failure of Renal Transplants: Adding Results to Injury" (13).
En este trabajo, donde los resultados de decenas de miles de trasplantes son
analizados, las principales conclusiones son las siguientes:
1. Mientras la supervivencia del injerto renal bajo tratamiento con Ciclosporina,
se ha incrementado, ostensiblemente (duplicado), al año de realizado el tras-
plante (40 % - 80 %), el curso subsiguiente de los trasplantes renales de
cadáver muestra una pérdida exponencial de riñones funcionales con una
125

ERRNVPHGLFRVRUJ
SERGIO ARCE BUSTABAD, AMPARO BRITO, YOLANDA TRUJILLO...

vida media del injerto de 7 - 8 años. Se expresa así una incongruencia en los
resultados obtenidos a corto plazo (1 año), cada año entre 1975 y 1991, con
una pendiente progresivamente ascendente, de 40 % - 80 %, en relación con
una curva plana que demuestra una estabilidad de la vida media del injerto
renal entre 7 y 8 años (supervivencia a largo plazo) y en ese mismo período.
Todos los casos estudiados fueron tratados con Ciclosporina A.

El proceso progresivo observado de esclerosis y fibrosis se consideró una


muestra de la incapacidad de la Ciclosporina para controlar el rechazo crónico.
De otro lado, la compatibilización para los antígenos HLA se mostró con un
impacto de primer orden en este proceso crónico, con una vida media de 20,3
años en los casos de 6 compatibilidades HLA de 6 posibles y de 7,7 años en las
HLA menos compatibles. Utilizando las curvas de supervivencia clásicas, los
porcentajes de supervivencia a los 10 años para los casos HLA más compati-
bles y menos compatibles, fueron de 65 % y 34 %, respectivamente (14).
Estos y otros resultados se exponen en la tabla 11.2.

TABLA 11.2 . Efecto de la incompatibilidad HLA en la supervivencia a largo plazo

Tipo de trasplante Incompatibilidades HLA Vida media Supervivencia a los


(Años) 10 años (%)

Donante vivo relacionado 0 24 74


HLA idéntico
Donante vivo relacionado 3 12 54
cadáver (haploidéntico)
0 20,3 65
(6 compat. HLA)
Cadáver 1-2 10,4 45
Cadáver 3-4 8,4 38
Cadáver 5-6 7,7 34
Cadáver (todos) 9 40

Carpenter, Charles B.: Kidney Internacional, vol. 48, suppl. 50(1995), pp. 5-40-5-44, 1995.

COMPATIBILIDAD Y RESPUESTA INMUNE. CONCEPCIÓN


AMPLIA

¿Está la compatibilidad HLA restringida al pareo (match) entre donante y


receptor, para los 6 antígenos de este sistema?
En primer lugar, la compatibilidad inmunológica entre donante y receptor de
TR debe contemplar los antígenos ABO, los cuales constituyen un sistema de
histocompatibilidad de importancia primaria para el este trasplante. El cumpli-
miento de las reglas que rigen las transfusiones sanguíneas es un requisito
126

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DECIMOPRIMERA LEY

sine qua non del TR y previene los rechazos hiperagudos motivados, como en
las reacciones transfusionales, por la preexistencia de anticuerpos "naturales"
dirigidos contra los antígenos ABO. Estos antígenos se encuentran en la mem-
brana de los hematíes, pero también se expresan en los endotelios vasculares.
En algunos programas de TR está incluida, además, la prueba cruzada ABO
en el protocolo de selección de la pareja donante-receptor para evitar rechazos
hiperagudos causados por incompatibilidades de subgrupos sanguíneos (ejem-
plo A1 y A2). Además de de la compatibilidad ABO, la compatibilidad HLA
ocupa un lugar importante en la selección de la pareja donante-receptor (15, 16).
Pero no entendida solamente como el pareo antígeno por antígeno de los loci A,
B y DR (6 antígenos HLA). Tener en cuenta la respuesta inmune del receptor
es de primordial importancia en esa selección. El grado de sensibilización anti-
HLA pretrasplante y su comportamiento histórico, determinado por posibles
transfusiones, trasplantes previos o embarazos, es necesario tenerlo en cuenta
como medida de la respuesta inmune frente al trasplante. Ejemplo de eso son
los pacientes hiperinmunizados, que requieren de una especial atención para
lograr ser trasplantados y, ulteriormente, aplicar una terapia apropiada para sus
características inmunológicas. A eso se suma la prueba cruzada (cross match)
linfocitaria que, en el momento de la selección, enfrenta el suero del receptor a
los linfocitos del donante, en busca de anticuerpos específicos contra los antígenos
HLA de este. La positividad de esta prueba invalida el trasplante.
A la historicidad en el orden cuantitativo de la sensibilización anti-HLA, se
suma la caracterización, siempre que sea posible, de los anticuerpos anti-HLA
presentes en el suero del receptor y tener en cuenta las incompatibilidades HLA
en caso de trasplantes anteriores, para evitar su repetición en el presente tras-
plante.
¿No son estas pruebas también estudios de compatibilidad HLA? ¿Se puede
negar su necesidad para la realización del TR?
Basado en de lo expuesto, la selección inmunológica de la pareja donante-
receptor para el TR exige de un conjunto de pruebas ABO y HLA, que es
garantía de su éxito.
Todo programa de TR debe, por estas razones, estar sustentado en una
fuerte base de pruebas de laboratorio de inmunología como garantía de éxito.
Tener en cuenta las leyes biológicas del trasplante, expresadas en reglas que
seguir en el TR y dotar a esta conducta terapéutica de una base científica, que
será más eficiente mientras más actualizada en el plano científico-técnico se
encuentre. En unas organizaciones del TR será necesario cumplir un mayor
número de reglas que en otras y la precisión tecnológica será también distinta,
pero lo absurdo es pretender llevar a cabo el TR, tanto de donante vivo como de
cadáver, soslayando su esencia inmunológica, expresada en estas regularidades
o leyes biológicas simples, pero objetivas: Compatibilidad ABO, cross match
127

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ABO negativo, cross match linfocitario negativo, compatibilidad HLA y com-


portamiento histórico de la respuesta inmune del receptor frente a los antígenos
del sistema HLA.
Los resultados del TR expresados en la supervivencia del injerto a corto,
mediano y, principalmente, a largo plazos, serán los jueces implacables que juz-
guen y sancionen estas violaciones.
Desvanecidas las esperanzas de que la Ciclosporina apaciguara las fuerzas,
hasta ese momento incontrolables del rechazo crónico, surgieron en los inicios
de la década de los 90 otras expectativas… El Neoral (generación superior de
la Ciclosporina) el FK506 y el Micofenolato, serían los inmunosupresores en-
cargados de redimir las limitaciones de sus ancestros la Aziatioprina y la
Ciclosporina…! Ahora, si el TR y de otros órganos serían óptimamente tolera-
dos, la histocompatibilidad había llegado a su fin…! Pero… otra vez los irreba-
tibles y tozudos hechos se encargarían de demostrar lo contrario…

ERA DEL FK506 Y EL MICOFENOLATO


En esta era se produjo un salto de calidad en la supervivencia del injerto.
Este período comienza en la década de los 90 y se extiende hasta la actualidad
(2009), los porcentajes de supervivencia del injerto se incrementaron de 80 %
hasta 95 % al año, al inicio de la era; en estos momentos es desde 50 % hasta 60 %
a los 10 años de realizado el injerto renal (17,18, 19). Técnicas de Biología
Molecular y de Citometría de Flujo en forma combinada han contribuido a eso.
El efecto beneficioso de la compatibilidad HLA se mantiene en esta era. Así lo
demuestra un estudio de 23 583 trasplantes primarios de cadáver, realizado por
Opelz [2001(20, 21). Estos trasplantes fueron realizados entre 1996 y 1999 y
tratados con al menos una de las siguientes drogas inmunosupresoras CyA Neoral,
FK 506 y Micofenolato Mofetil.
El análisis de la compatibilidad para los antígenos HLA A, B y DR mostró
una fuerte influencia en la evolución del injerto con los resultados siguientes
(Tab. 11.3):
Este estudio se realizó sobre la base de que, al menos, una de las tres drogas
inmunosupresoras mencionadas fuera utilizada. El Micofenolato Mofetil fue,
generalmente, usado en combinación con C y Neoral o con FK 506.
Cuando el análisis fue realizado teniendo en cuenta si una droga había sido
utilizada, sin considerar que una segunda de esas lo hubiera sido, los resultados
fueron similares.
Como consideración general, se señala que según estos resultados, es reco-
mendable continuar los esfuerzos por compatibilizar a donante y receptor para
los antígenos HLA en el Trasplante Renal de cadáver, aun teniendo a disposi-
ción los inmunosupresores actuales aquí valorados (22).
128

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DECIMOPRIMERA LEY

TABLA 11.3. Incompatibilidades HLA y supervivencia del injerto renal

Número de incompatibilidades Número de casos Supervivencia


HLA A, B y DR a los 3 años (%)

0 MM 1 882 86
1 MM 2 006 83
2 MM 5 422 81
3 MM 7 332 80
4 MM 4 559 80
5 MM 1 871 75
6 MM 512 72

P > 0,0001.

El acercamiento progresivo, pero asintótico, de la supervivencia del injerto


renal a 100 % óptimo (a corto, mediano y largo plazos) se ha ido produciendo, ,
pero no en forma aislada, los aspectos clínicos, quirúrgicos y organizativos han
ofrecido un telón de fondo apropiado y de calidad ascendente a la inmunosupresión
principal, más sofisticado y eficiente. Sin embargo, no se puede desconocer que
de conjunto e íntimamente relacionadas con las eras de inmunosupresión, se ha
ido produciendo un desarrollo de nuevas técnicas de histocompatibilidad más
precisas, que conforman las eras de histocompatibilidad, las que han posibilita-
do, cuando se logra la compatibilidad HLA entre donante y receptor, la obten-
ción de porcentajes de supervivencia más elevados y satisfactorios.
Otro trabajo del propio Opelz (1999) se pronuncia en el mismo sentido (23).
En este artículo, el autor opina "que el riesgo de falla del TR es mayor en el
período temprano postrasplante y disminuye posteriormente durante el primer
año". Después del primer año, sin embargo, no hay más decremento en ese
riesgo, más bien, como se notó 20 años antes, el riesgo de falla renal más allá del
primer año permanece constante.
Está demostrado que la tasa de rechazo temprano en el postrasplante dismi-
nuyó después de la introducción de la Ciclosporina en los primeros años de la
década de los 80. A pesar de esta mejoría, la United Network For Organ Sharing
(Unos) reportó en el propio trabajo, que el riesgo a largo plazo después del
primer año de trasplante no cambió y se cifraron esperanzas de que con el
Tacrolimus (FK506), se pudieran reducir los riesgos de pérdida del injerto a
largo plazo.
En el trabajo referido se demostró que la vida media del injerto está fuerte-
mente influida por el grado de histocompatibilidad entre donante y receptor, y
también por el grado de función renal. Los pacientes con un nivel óptimo de
creatinina sérica tienen una expectativa de vida media más larga que aquellos
con función renal disminuida al año de realizado el trasplante.
El Collaborative Trasplant Study muestra tasas equivalentes de falla renal a
corto plazo igualmente que de vida media calculada del injerto (falla renal a

129

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largo plazo) en receptores tratados con Ciclosporina o con Tacrolimus, cuando


fueron ajustadas con relación a la función renal.

ANTICUERPOS ANTI-HLA COMO EXPRESIÓN DE INCOM-


PATIBILIDAD PARA ESTE SISTEMA (24)

Los anticuerpos anti-HLA tienen, según las circunstancias de que se trate,


un papel importante en el rechazo del riñón trasplantado; distintas pruebas lo
evidencian:
1. El cross match linfocitario
2. La sensibilización histórica del receptor contra antígenos HLA
3. El monitoreo postrasplante de la producción de anticuerpos anti-HLA

CROSS MATCH LINFOCITARIO


Tan temprano como en 1964 (25), se demostró que un rechazo hiperagudo
en el trasplante de riñón hermano-hermano, se debió a anticuerpos anti-HLA
citotóxicos. Posteriormente, fueron descubiertos y demostrados en otros 7 ca-
sos similares, en esa misma década (26, 27, 28, 29).
Técnicas de cross match linfocitario que comenzaron con leucoaglutinación,
después técnicas de citotoxicidad, empleando diferentes variantes, técnicas de
citotoxicidad sensibilizadas con antiglobina, más sensibles, el método de ELISA
y, actualmente, aquellas basadas en la citometría de flujo, han incrementado la
sensibilidad y especificidad de esta prueba, y por ende su margen de seguridad
en la prevención de los rechazos hiperagudos, que actualmente son escasos (30, 31, 32).

SENSIBILIZACIÓN HISTÓRICA DEL RECEPTOR CONTRA ANTÍGENOS HLA


En 1971 se produjo la primera evidencia de que los anticuerpos anti-HLA
también causan rechazo temprano del injerto renal. Los individuos con estos
anticuerpos, demostrados por reactividad de su suero frente a un panel linfocitario
apropiado, tienen más baja supervivencia del injerto renal que los que no los
poseen. Esto ya es evidente a los 6 meses del trasplante. El efecto de estos
anticuerpos (reactivos al panel) fue incluso mayor en los pacientes que recibie-
ron un segundo trasplante.
Basado en lo anterior, cuando los pacientes presentan anticuerpos anti-HLA
reactivos al panel y se realizan la prueba de cross match en el momento del
trasplante con métodos sensibles, como el cross match por citotoxicidad sensi-
bilizado con antiglobina o por citometría de flujo, la supervivencia del injerto
comienza a aproximarse a la alcanzada en los no sensibilizados [(33); Tab. 11.4].
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TABLA 11.4. Programa de trasplante de Cataluña. Reporte 1990 - 1997(34)

Porcentaje máximo de AC HLA No. de trasplantes 1 año 2 años 5 años

0 - 10 1 720 87 81 74
11-50 375 82 72 63
> 50 202 76 66 59

MONITOREO POSTRASPLANTE DE LA PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS


ANTI-HLA POSTRASPLANTE

La asociación de anticuerpos anti-HLA, surgidos después del trasplante,


tanto renal, cardiaco, de pulmón y de otros órganos, con el rechazo crónico del
injerto y una menor supervivencia de este, se ha demostrado.

Riñón

Tres grandes estudios demostraron la asociación entre anticuerpos citotóxicos


detectados contra panel linfocitario y supervivencia a largo plazo del injerto
renal.
Tanto el rechazo agudo como el crónico se presentaron con más frecuencia
en los pacientes que desarrollaron estos anticuerpos después del trasplante, que
aquellos que no los produjeron (35, 36, 37, 38, 39).

Corazón

Diferentes estudios independientes demostraron que en el trasplante cardiaco


la supervivencia del injerto a los 5 años en los pacientes que no desarrollaron
anticuerpos anti-HLA postrasplante, fue de 91% y solo de 78% en aquellos que
lo hicieron (40, 41).
Aunque no todos los trasplantes que desarrollan anticuerpos anti-HLA su-
fren rechazo crónico, ni todos aquellos que presentan rechazo crónico poseen
estos anticuerpos, se puede afirmar que en general la supervivencia a largo
plazo del trasplante de cualquier órgano es superior, cuando el paciente tras-
plantado no desarrolla anticuerpos anti-HLA después de ser injertado. En gene-
ral, se puede afirmar que el rechazo crónico está causado por estos anticuerpos.
La temprana identificación de los anticuerpos anti-HLA en el postrasplante,
es de gran valor para imponer tratamientos (plasmaféresis+inmunosupresión
más efectiva), y evitar biopsias frecuentes y estresantes. Este monitoreo, fácil,
barato y no invasivo, debe mejorar la supervivencia a largo plazo en estos pa-
cientes.
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Según Terasaki (42, 43, 44, 45): Existen hechos relacionados con la compa-
tibilidad HLA y la respuesta inmune del receptor, que pueden ser destacados:
1. Los trasplantes con cero incompatibilidades HLA tienen más alta supervi-
vencia que el resto de los trasplantes con diferentes grados de incompatibi-
lidad, lo cual es válido también en los receptores sensibilizados.
2. Los estudios de histocompatibilidad han incrementado la supervivencia en el
segundo Trasplante Renal debido al uso de técnicas de cross match linfocitario
más sensibles.
3. La vida media del Trasplante Renal de cadáver se encuentra entre 7 y 9 años.
Después que los injertos se pierden inicialmente, el rechazo crónico es el
principal problema.
4. Esta pérdida se debe a la incompatibilidad HLA y a los anticuerpos que se
producen por eso.
5. Después de un tratamiento exitoso, se producen en cualquier momento
anticuerpos anti-HLA contra el injerto en un 25 % de los casos (12 %-50 %).
Estos se correlacionan con el rechazo crónico del injerto, aunque una parte
de los casos los poseen sin presentar rechazo crónico.
6. Después que los anticuerpos anti-HLA se desarrollan, el injerto renal
falla 2 - 3 años después, debido al rechazo crónico, en una parte de esos
casos.
7. Tanto para corazón, hígado como para riñón, la supervivencia del injerto al
año es de 80 % y a los 10 años de 50 % aproximadamente. Detrás de esta
similitud se encuentra una misma causa: "El rechazo crónico por incompati-
bilidad HLA",

La experiencia en el campo del TR y en particular en el empleo de los


métodos de histocompatibilidad ha evolucionado. Se han producido cambios
generales importantes que es necesario tener en cuenta con respecto a su apli-
cación práctica:
1. Cambios demográficos en los últimos 10 años: 25 % de los donantes de
cadáver son mayores de 50 años y 50 % de los receptores de Trasplante
Renal son mayores de 50 años. Esta tendencia tiene una influencia contra-
dictoria:
a) La supervivencia del injerto renal a los 10 años para el TR realizado con
donantes entre 45 y 55 años de edad, es 10 % menor, con decrementos de
2 % adicionales cada 5 años.
b) Por el contrario, el incremento de la edad de los receptores y la consi-
guiente disminución de su respuesta inmune, ha contribuido a que la tasa
de rechazos haya caído a menos de 10 %, los más viejos pacientes trasplan-
tados mueren, frecuentemente, por otras causas, con riñones funcionales.
132

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2. La escasez de donantes cadáver ha forzado el uso cada vez mayor de


"donantes vivos no tradicionales". Actualmente, más de la mitad de los do-
nantes de riñón son donantes vivos. Lo mismo ocurre con los donantes de
hígado y de pulmón.

Se ha producido un incremento en las edades de los receptores de trasplante


de donante vivo también:
a) Desde 1988 la edad promedio de los receptores de riñones de donante
vivo de 50 años o más se ha incrementado desde 10 % hasta 30 %,
principalmente, por el aumento en el tiempo de espera para ser trasplan-
tados.
b) Los trasplantes entre hermanos se han duplicado, no solo los HLA idén-
ticos, sino también los no idénticos.
c) Se ha producido un incremento significativo de trasplantes de padres a
hijos.
d) También han aumentado otros tipos de donantes genéticamente relacio-
nados (primos, tíos, etc.) y de no relacionados (esposos, emocionalmente
relacionados y otros).
3. La supervivencia del TR al año, actualmente, es de 95 % para el paciente y
90 % para el injerto. Los cambios en la inmunosupresión han influido de
manera importante en la supervivencia del injerto. Las estadísticas demues-
tran que:
a) A partir de 1988, 50 % de los injertos renales presentaban al menos un
episodio de rechazo agudo en los primeros 6 meses postrasplante.
b) Actualmente este porcentaje es menor de 20.
4. En relación con la utilidad de los estudios de compatibilidad ABO y HLA, de
las opiniones de los más reconocidos autores y la experiencia de los progra-
mas nacionales e internacionales de TR de mayor experiencia en el mundo,
se puede hacer la síntesis siguiente:
a) El papel de los laboratorios de histocompatibilidad para el TR y de otros
órganos y tejidos ha ido variando con el tiempo y el desarrollo científico-
técnico experimentado desde que fue introducido en 1960 el tipaje HLA
(Tab. 11.5).
b) En la primera década (1960 -1970), se pensó que la compatibilidad HLA
era la solución clave para la supervivencia óptima del trasplante. Poste-
riormente, Starzl demostró que el tipaje HLA no era necesario para el
trasplante hepático, con 80 % de la supervivencia al año, ni tampoco para
el de corazón y el de páncreas, con 90 % de supervivencia en ese mismo
período. En estos trasplantes no se utiliza actualmente la selección HLA
por diferentes razones.
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TABLA 11.5. Actual papel de los laboratorios de histocompatibilidad

Órgano ABO ABO HLA HLA Ac anti- HLA


Prueba Prueba postrasplante
cruzada cruzada
Corazón Sí Sí No Sí Sí
Hígado Sí Sí No Sí Sí
Riñón Sí Sí Sí Sí Sí

En 1995 los trasplantes de donantes vivos hermanos HLA idénticos, padres,


esposos y no relacionados presentaron una supervivencia del injerto al año
de > 90, tanto los trasplantes de donante vivo relacionados como los no relacio-
nados presentan tasas de supervivencia del injerto superiores a las de los do-
nantes cadáver.
c) La introducción de nuevos medicamentos inmunosupresores contribuyó a
obtener mayores tasas de supervivencia del injerto en los trasplantes HLA
incompatibles.
d) La compatibilidad HLA es especialmente beneficiosa en los receptores
con diabetes tipo I. Los casos con cero incompatibilidades HLA tie-
nen 20 % de supervivencia del injerto superior a los 10 años, que los que
presentan 6 incompatibilidades.
e) Tanto los métodos serológicos perfeccionados como los de Biología
Molecular (46, 47), para el tipaje HLA, contribuyen a alcanzar 90 % de
supervivencia del injerto al año. En el TR el efecto beneficioso del tipaje
DNA no puede ser expresado debido al bajo número de receptores en
lista de espera para trasplante de cadáver (7 000 en los Estados Unidos
se Norteamérica), esto no le permite compatibilizar a nivel de subunidades,
sino, de antígenos públicos como la serología actual. Por el contrario, en
el trasplante de médula ósea sí tiene efectos claramente beneficiosos, ya
que existe una lista internacional de donantes voluntarios de ese tejido de
más de 10 millones de personas. Eso ofrece probabilidades más elevadas
(aunque no absolutas) de encontrar un donante con cero incompatibilidad
HLA para este tipo de trasplante de mayor complejidad inmunológica.
5. Otro muy importante investigador, Opelz (48, 49), opina a diferencia de
Terasaki y sobre la base del análisis de estudios colaborativos internaciona-
les de decenas de países y cientos de instituciones sobre decenas de miles
de casos, que la compatibilidad HLA ejerce una influencia positiva a
corto (1 año) y mediano (5 años) plazos en la supervivencia del injerto renal.
Sin embargo, ambos autores, líderes mundiales en este tipo de estudios esta-
dísticos de decenas de miles de casos, coinciden en que la compatibilidad
HLA ejerce una influencia beneficiosa destacable en la supervivencia del
injerto a los 10 años de realizado.
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El propio Terasaki, que de un lado señala que las estadísticas de UNOS (los
Estados Unidos de Norteamérica) demuestran que al año los trasplantes
renales HLA incompatibles no fracasan más que los compatibles, de otro
lado plantea que tanto para el riñón, como para el corazón y el hígado, la
supervivencia del injerto es significativamente más baja en los casos HLA
incompatibles a los 10 años de realizado el trasplante que en los casos de
HLA compatibles.
En el TR estas diferencias son mayores de 10 % (15 %). Terasaki (49) llega
a la conclusión de que la compatibilidad para los antígenos HLA es benefi-
ciosa para la supervivencia a largo plazo de este trasplante (10 años).
6. El porcentaje de trasplantes renales de cadáver en los Estados Unidos de
Norteamérica con cero compatibilidades HLA donde su impacto positivo
tanto a corto (1 año) como a largo plazo es indiscutible, se ha incrementado
desde 5 % en 1987 hasta 15 %, actualmente, debido a programas de tras-
plante que distribuyen los riñones de máxima compatibilidad HLA en todo el
país. Se basan en el concepto de que el traslado a grandes distancias no
afecta las tasas de supervivencia del injerto, utilizando métodos de conser-
vación en frío adecuados.
7. La compatibilidad ABO es más importante que la HLA para la superviven-
cia del injerto renal.
8. El cross match ABO es muy importante en la identificación de sensibilidad
e incompatibilidades ABO.
9. Existe un efecto de la compatibilidad HLA aún utilizando FK506. Los tras-
plantes con cero incompatibilidad HLA tienen una vida media de 27 años y
con 6 incompatibilidades HLA de 11 años.
10. El cross match y la caracterización de la respuesta inmune a los antígenos
HLA de los receptores, ofrecen un efecto beneficioso de conjunto al tras-
plante. Los trasplantes con menor grado de sensibilización HLA tienen me-
jor evolución que los que tienen altos grados.
11.Debido a la sensibilización anti-HLA a un primer trasplante, los siguientes
tienen más baja supervivencia. Técnicas de cross match más avanzadas y
sensibles (citometría de flujo), permiten identificar con más precisión el gra-
do y la especificidad de esa sensibilización, antes de efectuar un siguiente
trasplante. De hecho, la supervivencia de los segundos trasplantes se ha
incrementado, acercándose a la obtenida en los primeros.
El monitoreo inmunológico postrasplante y especialmente de la producción
de anticuerpos anti-HLA contra el injerto, deben contribuir a la disminución
de la tasa a 5 % anual de pérdida del injerto y muerte del paciente.
12. El microquimerismo se puede asociar con una hiporreactividad del Sistema
Inmune al injerto (inmunosupresión natural recíproca, entre el Sistema In-
mune del receptor y los linfocitos, y las células dendríticas del donante,
135

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contenidos en el órgano trasplantado). En los trasplantes de corazón y de


riñón, que recibieron transfusiones de médula ósea del donante en el mo-
mento del trasplante, se puede alcanzar una supervivencia del injerto (libre
de rechazos) superior a cuando esas células madre (stem cells) no son admi-
nistradas al receptor (50, 51, 52, 53).

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Gallego Valcarce, E., J. Pérez Martínez y F. Llamas Fuentes: "El aumento de la supervivencia
de los trasplantes renales: un reto para la nefrología del siglo XXI". Archivos de medicina ©
http: // archivos de medicina.com C
2. Sundaram Hariharan, M. D et al.: "Improved graft survival after renal transplantation in the
United States, 1988 to 1996". The New England Journal of Medicine. March 2, 2000. Vol.
342 No. 9.
3. Terasaki, P I.: "History of some currently utilized Procedures in transplantation".
Transplantation Proceedings, 1999:Vol.31:47-48 .
4. Susal, C., S. Pelzl, T. Simon and G. Opelz.: "Transplant Candidates- Evaluation and
Manegement Advances in Pre-and postransplant Immunologic testing in kidney
transplantation". Transplantation Proceedings, 2004:36, 29-34.
5. Arce, S y otros: "Compatibilidad HLA y raza. Su influencia en la evolución Clínica del
Trasplante Renal en Cuba". Premio Anual del Ministerio de Salud Pública al mejor trabajo
Científico de 1978. Serie Información Temática 1980, 4 (1): 3-80.
6. Arce, S. y J. M. Ballester: "Tipaje histológico HLA. Su influencia en los resultados terapéu-
ticos del Trasplante Renal, usando un pequeño grupo de receptores". Revista Cubana de
Medicina. Marzo-Abril 1978: 195-197.
7. Trujillo, Y. y S. Arce: Estudio de la sensibilización anti-HLA de un grupo de pacientes en
espera de Trasplante Renal. Sangre.Vol. 30. No. 6 pp. 1070. 1985.
8. Arce, S.: "Correlación entre grado de histocompatibilidad HLA y supervivencia del Trasplan-
te Renal según sexo y raza del receptor". Rev. Cub. Invest. Biomédicas. 6( 2); 197-210-
Mayo-Agosto. 1987.
9. Terasaki, P. and T. Marchioro: Serotyping of human lymphocyte antigens: Preliminary trials
on long term homographs survivors Monograph on Histocompatibility Testing. Washington,
D.C., National Academy of Sciences, 1964.
10. Wujciak, Thomás, et al.: "Evaluation of HLA matching for creg antigens in Europe".
Transplantation Articles .Vol .68, 1097-1099, No. 8, October 27, 1999.
11. John, F. et al.: "The allocation of cadaver kidneys for transplantation in the United States:
Consensus and controversy. Special article". J. Am. Soc. Nephrol. 10:2237-2243, 1999.
12. Ian, S. D. et al.: "Risk factors, graft fibrosis, and outcome: Making the links". Transplantation.
March 27, 2007:Vol. 83, No. 8.
13. Charles, B. and Carpenter Long: Term failure of renal transplants. Adding insult to injury.
Kidney international, 1995: vol. 48: suppl. 50:40-44B.
14. Arce Bustabad, S.: Avances en el trasplante de órganos y tejidos. Editorial Ciencias Médicas,
ECIMED, La Habana Cuba, 1989, pp. 1- 81.
15. Philip, J. et al.: "The impact of HLA mist matches on the survival of first cadaveric kidney
transplants".The New England Journal of Medicine, 1994, September 22 Vol. 331: No. 12
pp: 765-778.
16. Terasaki, P. I.: "A brief history of HLA". Transplantation 2007. Jan 15;83(1):54-61.
17. Ferraz, A. S. et al.: Comparative study of HLA-DR typing by serology and sequence-specific
primer analysis in a genetically highly diverse population of kidney transplant recipients. .
Transplantation Proceeding, 2002 :34, 463-465.

136

ERRNVPHGLFRVRUJ
DECIMOPRIMERA LEY

18. Opelz, G. et al.: "Clinical implications of DNA typing in organ transplantation".


Transplantation Proceeding, 1997:29, 1 524-1 527.
19. Süsal, C. et al.: "Advances in pre-and posttransplant inmunologic testing in kidney
transplantation". Transplantation Proceeding, 2004:36, 29-34.
20. Opelz, G.: "A New immunosuppressants and HLA matching".Transplantation Proceedings,
2001:33:467-468.
Weimer, R. et al.: "SCD30 and Neopterin as Risk Factors of chronic Renal Transplant Rejection:
Impact of Ciclosporine A, tacrolimus and Mycophenolate Mofetil". Transplantation
Proceedings, 2005:37,1 776-1 778.
21. Bettinotti, M. P. et al.: "Comprehensive method for the typing of HLA-A, B, and C alleles by
direct sequencing of PCR products obtained from genomic DNA". J. Inmunother, 1997 Nov.;
20(6): 425-430.
22. Opelz, G. et al.: "Effect of inmunosuppresive therapy on graft Half-Life projections".
Transplantation Proceeding, 1999:31(Suppl 7A), 31S-33S.
23. Waki, K. and P.I. Terasaki: Paired kidney donation by shipment of living donor kidneys.
Terasaki Foundation Laboratory, The Angeles, CA, USA. PMID: 17425743 (Pub.Med.-
indexed for MEDLINE).
25. Terasaki, P. I. and T. Marchioro: Serotyping of human lymphocyte antigens: Preliminary
trials on long term homographs survivors Monograph on Histocompatibility Testing. Was-
hington, D.C., National Academy of

137

ERRNVPHGLFRVRUJ
DECIMOSEGUNDA LEY

DECIMOSEGUNDA LEY

COMPATIBILIDAD HLA Y SUPERVIVENCIA DEL INJERTO


RENAL

Sergio Arce Bustabad


Si bien las eras de inmunosupresión se expresan claramente en la supervi-
vencia del injerto a corto y mediano plazos, respecto a la supervivencia a largo
plazo (10 o más años) esta influencia, si bien está presente, es menos manifies-
ta, sobre todo si se valora mediante el tiempo de vida media del injerto y no
utilizando las curvas de supervivencia clásicas (1,2).
La vida media del injerto renal, que ha demostrado ser un índice más real y
exacto de la supervivencia a largo plazo, es influida de manera más importante
y evidente por la compatibilidad para los antígenos HLA, entre donante y recep-
tor. Estadísticas de decenas de miles de trasplantes primarios de riñón de cadá-
ver así lo demuestran (3,4,5,6,7,8,9).
Parece ser que los mecanismos de rechazo a corto plazo son yugulados con
mayor eficacia por la inmunosupresión, que aquellos que actúan principalmente
después del año de realizado el trasplante y que causan el rechazo crónico.
Estos últimos están más vinculados con el grado de histocompatibilidad
HLA (10,11,12,13). En algunos estudios esta última afirmación no se confirma
(14), sin embargo, la aparición de anticuerpos anti-HLA, 2 o 3 años previos a la
pérdida del injerto por rechazo crónico así lo atestiguan.
La combinación de los más avanzados agentes inmunosupresores con las
más elevados grados de compatibilidad HLA, obtenidos por técnicas moleculares,
ofrecen los mejores resultados.
Está demostrado por muchas estadísticas nacionales e internacionales que
los trasplantes renales primarios de cadáver que mejor evolucionan a corto
mediano y largo plazos, son aquellos con 6 compatibilidades HLA (15,16). Esta
correlación se hace menos evidente con menores grados de histocompatibilidad,
aunque están generalmente presentes. La obtención de compatibilidad HLA
aceptable tiene no solo implicaciones favorables en el orden clínico, sino tam-
bién en el económico (17).
Se ha señalado que sin objeciones serias, los autores más importantes en
este campo dan por sentado que, tanto en el TR entre hermanos HLA idénticos
como en el trasplante de cadáver, las parejas donante-receptor HLA idénticas
139

ERRNVPHGLFRVRUJ
SERGIO ARCE BUSTABAD

[6 compatibilidades de 6 posibles o cero incompatibilidad (full house)], tienen la


más elevada supervivencia en sus categorías respectivas.
En lo que respecta al Trasplante Renal de cadáver, tanto las curvas actuariales
de supervivencia del injerto como la vida media del injerto, estudiadas en dece-
nas de miles de casos, demuestran que este fenómeno de la compatibilidad
HLA y su relación con la supervivencia del injerto, solo teniendo en cuenta los
factores biológico-clínicos, "no responde a la ley del todo o nada ".
Existen matices entre el máximo y el mínimo de compatibilidad HLA (o de
incompatibilidad), que no pueden ser menospreciados, ya que aportan benefi-
cios a la supervivencia del injerto, aunque en grado decreciente (18).
Algunos calculan 2 %-3 % de incremento en la supervivencia del injerto a
los 10 años, por cada grado de compatibilidad HLA obtenido.
Recuerde, que la supervivencia del injerto (y del paciente) es una resultante
de aportes, más o menos importantes, de diversos factores que contrarres-
tan (o no) el efecto deletéreo de otros. En el Reino Unido, se intercambian en
todo el país no solo los riñones HLA idénticos (como en los Estados Unidos de
Norteamérica), sino sobre la base de las llamadas compatibilidades favorables
(19): cero incompatibilidad DR, 1 incompatibilidad A + 1B, como máximo. Es
decir, se distribuyen a nivel nacional hasta riñones con 2 incompatibilidades
HLA de 6 posibles.
Sin lugar a duda, el tamaño de la lista de espera (receptores aptos), de que
disponga un país dado y las regiones en que pueda estar dividido y de otro lado
sus posibilidades de intercambio con otros países colindantes, permitiría aprove-
char no solo 18 %-20 % superior de injertos renales funcionales a los 10 años
del trasplante de los casos óptimamente compatibles (supervivencia a largo
plazo) , sino porcentajes menores de 8 %-12 % de supervivencia obtenidas con
grados de histocompatibilidad HLA menores (3-4 compatibilidades).
Lo antes señalado dependerá de las distancias que recorrer, del transporte
disponible y de las comunicaciones al alcance del Sistema de Coordinación de
Trasplante Renal.
De otro lado los clínicos que atienden después al paciente trasplantado de-
ben saber:
1. Que el paciente es un hipersensibilizado (anti-HLA), o un no respondedor, o
un sensibilizado de grado intermedio.
2. El grado de incompatibilidad HLA con el donante y que evolución probable a
largo plazo debe estar basada en esto.
3. Si se van o no formando anticuerpos anti-HLA postrasplante.

Cada factor mencionado, posee utilidad en lo que al manejo clínico del pa-
ciente trasplantado se refiere, fundamentalmente con respecto a la
inmunosupresión que emplear. Lo clínico, lo quirúrgico, lo inmunológico y lo
140

ERRNVPHGLFRVRUJ
DECIMOSEGUNDA LEY

organizativo, todos son factores importantes, imprescindibles, es decir, funda-


mentales; ninguno puede ser obviado en el Trasplante Renal (TR), pero cuando
de fenómenos multifactoriales se trata, se debe descubrir la jerarquía necesaria
en su acción objetiva. No todos tienen la misma influencia sobre los otros. Este
grado de influencia determinante, mayor de uno de estos, se destaca como la
esencia de ese fenómeno. Esta representa la causa primaria, el punto de partida
que pauta las interrelaciones recíprocas entre todos. Este papel protagónico lo
clasifica como la esencia del fenómeno; en el caso, del TR, corresponde al
conflicto inmunológico que se desencadena con el trasplante.
La clínica y la cirugía del trasplante son requisitos condicionales insoslaya-
bles, sin estos no hay trasplante, pero una vez realizado este, como fenómeno
biológico su esencia la constituye ese conflicto (20,21,22,23).

¿POR QUÉ INCOMPATIBILIDADES Y NO COMPATIBILIDADES HLA?


En un locus HLA dado, el receptor puede ser compatible para cero, uno y
dos de los alelos expresados en las células del donante e incompatible para dos,
uno y cero de esos aleles.
El número de antígenos HLA incompatibles para un locus dado, puede ser
usualmente calculado como 2 menos el número de antígenos compatibles de
ese propio locus.
El grado de incompatibilidad está usualmente relacionado inversamente con
el grado de compatibilidad.
Sin embargo, cuando el donante es homocigótico para ese locus HLA, el
verdadero grado de incompatibilidad es menor que el esperado, basado en el
grado de compatibilidad.
En el ejemplo mostrado en la tabla 12.1, mientras un donante homocigótico,
cuyo fenotipo es A3, no tiene compatibilidades con un recipiente A1, A2, hay
realmente un solo antígeno incompatible (el A3). De esta manera, un donante
A1 homocigótico no presenta incompatibilidades con un heterocigoto A1, A2,
aunque hay solo un antígeno compatible.
Valorar el grado de histocompatibilidad HLA desde el punto de vista de la
incompatibilidad antigénica, ofrece un estimado mejor de la disparidad entre
donante y receptor. Sin embargo, se debe estar "razonablemente seguro" que un
individuo con una sola especificidad antigénica detectada en un locus HLA
dado, es expresión de homocigocidad para ese alelo.
La frecuencia génica (FG) de los aún no caracterizados antígenos HLA
(usualmente designados como x, y, z... según el locus) es bastante baja.

141

ERRNVPHGLFRVRUJ
SERGIO ARCE BUSTABAD

TABLA 12.1. Grados de compatibilidad con donantes heterocigóticos y homocigóticos

Locus A
Receptor Donante No. de No. de
compatibilidades incompatibilidades
Donante
heterocigótico A1 A2 A3** A9** 0 2
A1 A2
A1 A2 A3** A2* 1 1
A1 A2 2 0
0 1
Donante
homocigótico A1* A2 A3** 0 1
A1 A2 A1* 1 0

* = Compatible.
** = Incompatible.

Si se asume que el número total de personas con un solo antígeno detectado


en un locus HLA dado es la suma de:
Individuos homocigóticos
+
Individuos con una x (y, z, etc.)

Aunque la probabilidad de que en una determinada población, pareada al


azar, como la caucasiana norteamericana, el grado de homocigocidad sea mu-
cho más elevado que el de individuos con antígenos HLA desconocidos, siem-
pre hay un margen de error, mayor o menor, según la población de que se trate
y sus tendencias propias a la mezcla racial.
En general, los resultados clínicos del alotrasplante renal correlacionan me-
jor con el grado de incompatibilidad HLA A, B, DR, que con el de compatibilidad.
Opelz muestra en un estudio de más de 41000 trasplantes renales primarios
de cadáver, los resultados son los siguientes [Tab. 12.2 (24)]:

TABLA 12.2. Supervivencia de trasplantes renales de cadáver, correlación con incompatibi-


lidades HLA

No. de incompatibilidades Supervivencia a los 10 años Vida media del injerto


HLA A, B, DR

0 50 11,3
1 44 9,4
2 43 9,5
3 41 9,1
4 38 8,6
5 33 7,6
6 29 6,8

142

ERRNVPHGLFRVRUJ
DECIMOSEGUNDA LEY

BASES BIOLÓGICAS DEL EFECTO DE LA COMPATIBILIDAD HLA


SOBRE LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO RENAL. RAZONES TEÓRICAS

Los productos genéticos de los loci A, B y DR sirven de potentes blancos


tanto para la respuesta inmune celular como humoral del receptor (células T
citotóxicas y anticuerpos anti-HLA, respectivamente).
La incompatibilidad DR, normalmente, estimula a las células T helper a se-
gregar citocinas proinflamatorias que aumentan las respuestas celulares y
humorales contra los antígenos HLA clase I y II.
La compatibilidad para los antígenos HLA DR previene este importante efec-
to adyuvante adicional de la incompatibilidad DR; por eso el efecto de la com-
patibilidad DR es más potente que el de los loci A y B sobre la supervivencia del
injerto (25).

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Opelz, G. et al.: Effect of immunosuppresive therapy on graft Half-Life projections.
Transplantation Proceeding, 1999:31(Suppl 7A), 31S-33S.
2. G. Opelz et al..:" Factors influencing Long-Term graft loss". Transplantation Proceeding,
2000:32, 647-649.
3. . Wiyciak, T. and G. Opelz: "Matchability as an important factor for kidney allocation
according to the HLA match". Transplantation Proceedings: 1997: 29, 1 403-1 405. A y C.
4. Mark, A. et al..: "The economic implications of HLA matching in cadaveric renal
transplantation". The New England Journal of Medicine,1999, November 4. Vol. 341: No.19
pp. : 1 448-1 446 C.
5. René, W. and S. Chang: "How shoud cadaver kidney be allocated?" The Laucet,1996, August
17. Vol. 348:453-454 C.
6. Thomás, A., E. Starrzl and John J. Fung: "The politics of grafting cadaver kidneys". The
Lancet, 1996:348:454-455.
7. Editorial J. Harold Helderman: "The allocation of cadaveric kidneys". The New England
Journal of Medicine, 1999, November 4. Vol. 341: No.19 pp. 1 468.
8. Hata, Y. et al.: "Effects of changes in the criteria for nationally shared kidney transplant for
HLA-matched patients".Transplantation. Jan. 1998:27; 65(2): 208-212.
9. Opelz, G. et al.: "Is HLA matching worth the effort?" Transplantation Proceeding, 1999: 31,
717-720.
10. Arce, S. et al.: Compatibilidad HLA y raza. Su influencia en la evolución clínica del Trasplante
Renal en Cuba. Premio Anual del Ministerio de Salud Pública al mejor trabajo Científico de
1978. Serie Información Temática 1980, 4 (1): 3-80
11. Cecka, J. Michael and Paul I. Terasaki: The UNOS scientific Renal Trasplantation Registry -
1990. Clinical Transplants 1990, UCLA TISSUE Typing Laboratory, The Angeles, California
(USA) 90024, pp. 1- 11, 1990.
12. Klouda, P. T. et al.: Renal transplantation in highly sensitized Patients: Five years of the SOS
Scheme. Clinical Transplants 1990, UCLA tissue typing laboratory, The Angeles, California
(USA) 90024, pp. 69.
13. Pérez, R. V. et al.: Lessons learned and future hopes: Three thousands renal transplants at the
University of Minnmásta. Clinical transplants 1990 UCLA tissue typing laboratory, The
Angeles. California (USA) pp. 233 - 240.

143

ERRNVPHGLFRVRUJ
SERGIO ARCE BUSTABAD

14. Francis, L. Delmonico, Thomás C. Fuller and Benedict Cosimi: 100 Renal transplants at the
Mássachusetts general Hospital: Improved allograft survival for high-risk Patients without
regard to HLA matching. Clinical Transplants 1990, UCLA tissue typing Laboratory, The
Angeles, California (USA), pp. 247 - 254.
15. Ray, Mickey, Yong W. Cho and Ellen Carnahan: Long- term graft survival. Clinical Transplants
1990, UCLA tissue typing Laboratory, The Angeles. California (USA) pp. 385-396.
16. Steven, Takemoto, Ellen Carnahan and Paul I. Terasaki: Report on 604 six -antigen - matched
transplants. Clinical Transplants 1990, UCLA tissue typing Laboratory, The Angeles,
California (USA) pp. 485-497.
17. Mark, A. et al.: "The economic implications of HLA matching in cadaveric renal
transplantation". The New England Journal of Medicine,1999, November 4 Vol.341: No.19
pp: 1448-1446 C.
18. Arce, S.: "Correlación entre grado de histocompatibilidad HLA y supervivencia del Trasplan-
te Renal según sexo y raza del receptor". Rev. Cub. Invest. Biomédicas. Vol. 6 No. 2. Ed. C
Med. Cuba. Pp. 197-210. Mayo-Agosto. 1987.
19. UKTSSA (United Kingdon Transplant Support Service Authority). National Kidney
Allocation Scheme 21. January 1998- 30. June. 1999.
20. Matesanz, Rafael and Blanca Miranda: "Draft. Protocol on transplantation of organs and
tissues of human origin". 2000:Vol. 9: No. 3:219-235. Transplant Newsletter. Published by
Aula Médica. Eds. Madrid C.
21. Manikkam Suthanthiran, Terry B. Strom., et al.: "Medical Progress: Renal Transplantation".
The New Engalnd Journal of Medicine- August 11, 1994:Vol. 331, No. 6.
22. Lawrence, G. et al.: "A survival advantage for renal transplantation". The New England
Journal of Medicine- December 2, 1999:Vol. 341, No. 23.
23. Unlike, Garg et al.: "Ayanian and associates did not find that access to transplantation
differed among patients treated in for-profit. Quality and Equity in Dialysis and Renal
Transplantation".The New England Journal of Medicine-November 25, 1999:Vol. 341, No.22.
24. Opelz, G. : Collab. Transplant Study Newsl, 1990:6:3-4.
25. Edgar, L. Milford. Immunologic testing for renal transplantation. Noel R. Rose et al.. Manual
of Clinical Laboratory Immunology. Fourth Edition. American Society for Microbiology.
Washington, DC, 1992.

144

ERRNVPHGLFRVRUJ
ALEXANDER MÁRMOL, ANSELMO ABDO, ALEXIS PÉREZ...

DECIMOTERCERA LEY

TAMAÑO MÍNIMO DE LA LISTA DE ESPERA


PARA LA EXPRESIÓN CLÍNICA DE LA COMPATIBILIDAD HLA

Alexander Mármol, Anselmo Abdo,Alexis Pérez


y Sergio Arce Bustabad
Está bien establecido que el tamaño de las listas de espera para seleccionar
los candidatos a un Trasplante Renal de Cadáver (TRC) es fundamental para
lograr un resultado favorable, lo que significaría que los enfermos pudieran ob-
tener un donante más compatible para los antígenos HLA, elemento clave para
alcanzar mayor sobrevida a mediano y largo plazos. Se calcula que cada com-
patibilidad HLA, se puede traducir en un incremento de 2 % - 3 % de la super-
vivencia a los 10 años del trasplante (2).
Pequeñas listas de espera de receptores, como ocurre con programas de
TRC en países o regiones de escasa población o sin programas de diálisis desa-
rrollados, obligan a basar las selecciones de la pareja donante-receptor, en otros
parámetros como: compatibilidad de edad, peso, tiempos de isquemia fría cor-
tos, tiempo mínimo en diálisis, estudio de la respuesta inmune anti-HLA y cross
match de elevada sensibilización, etc. Los programas de trasplante desarrolla-
dos, tecnológicamente, y sustentados en programas de diálisis de elevada cali-
dad y con listas de espera de pacientes numerosas, en general, priorizan de
alguna manera la compatibilidad HLA entre donante y receptor, con el objetivo
de incrementar la probabilidad de obtener supervivencias del injerto y del pa-
ciente más elevadas a largo plazo. Cuando por alguna causa no se lleva a cabo
esta política, se pueden obtener resultados satisfactorios a corto y mediano
plazos, pero no se garantizarían los de 10 años o más. El término "cortoplacismo"
definiría esta estrategia (3, 4).
Dado que el sistema HLA es el de mayor polimorfismo en el ser humano y
que presenta variabilidad importante de frecuencia génica y haplotípica entre
diferentes razas y regiones geográficas, hallar compatibilidad HLA entre indivi-
duos no relacionados se hace cada vez más improbable, en la medida que las
listas de espera de pacientes son menores. Por ende, los resultados clínicos
serán menos favorables (5, 6, 7, 8, 9). En el trasplante alogénico de médula ósea
con listas de espera de donantes voluntarios a nivel mundial, de 12 millones de
individuos, solo se puede encontrar compatibilidad completa HLA (empleando
técnicas de tipaje molecular) para, aproximadamente, 50 % de los enfermos
que requieren de un trasplante de este tipo.
146

ERRNVPHGLFRVRUJ
DECIMOTERCERA LEY

El Trasplante Renal (TR) alogénico no es tan exigente en el orden


inmunológico como el de médula ósea alogénico y con listas de espera de
500-1 000 pacientes. Con este se pueden obtener grados de compatibilidades
HLA aceptables. Otros factores, además de la compatibilidad HLA deben ser
tenidos en cuenta:
1. Diferentes programas de diálisis tienen de 20 % - 50 % de enfermos "no
aptos para Trasplante Renal".
2. Los pacientes en "diálisis x diálisis" que no pueden ser trasplantados por
diferentes causas: edad avanzada, Diabetes mellitus e hipertensión arterial
complicadas y otras múltiples causas, incrementan los porcentajes de pa-
cientes en diálisis no aptos para el TR.
3. El tiempo que permanece un paciente en los procederes dialíticos también
está relacionado con los resultados del TR. A mayor tiempo de espera en
diálisis peores resultados en el trasplante. Por eso, el tiempo en diálisis cons-
tituye un importante criterio de selección para el TR (10, 11). Después de
permanecer más de 5 años en diálisis, el riesgo de mortalidad por problemas
cardiovasculares y los relacionados con la desnutrición se hacen más evi-
dentes (12).
4. A su vez, en el tiempo que se encuentran los enfermos en diálisis influyen
varios factores, uno de los más importantes es, por ejemplo, el grupo sanguí-
neo del receptor: un receptor del grupo O solo puede recibir riñones de su
grupo sanguíneo, en muchos programas de TR no se permite que los donan-
tes O (donantes universales) sean utilizados para trasplantes de otros grupos
sanguíneos (A, B, AB). Para los donantes O, los receptores O tienen priori-
dad. De no ser así, enfermos de este grupo sanguíneo estarían en desventaja
en relación con los otros (3).

En los programas de TR, con listas de espera pequeñas, con pocas probabi-
lidades de lograr una compatibilidad HLA aceptable y, por lo tanto, de alcanzar
una supervivencia del injerto renal mayor a mediano y largo plazos, se debe
tener en cuenta lo siguiente:
1. Compatibilidad ABO y cross match ABO.
2. Compatibilidad HLA en lo posible.
3. Cross match linfocitario y estudios de sensibilización anti-HLA por citometría
de flujo.
4. Compatibilidad de edades
5. Compatibilidad por peso corporal (4, 13,14).
6. Tiempo en diálisis y estatus clínico del receptor.
147

ERRNVPHGLFRVRUJ
ALEXANDER MÁRMOL, ANSELMO ABDO, ALEXIS PÉREZ...

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Arce, Sergio: "Compatibilidad HLA y raza: su influencia en el Trasplante Renal en Cuba.
Actualidad en nefrología". Serie: Información Temática. Vol. 4. No. 1, pp. 3-80. La Habana,
2. Hene, R., M. A. and F. Bos Cleas: "The importance of HLA matching before kidney
transplantation: a recommendation of the Health Council of the Netherlands". Tijdschr
Geneeskd. 2007, Jan 13; 151 (2): 115-7.
3. Organ and Transplantation Network: Organ distribution: Allocation of deceased kidneys..
Available: http://wwwoptn.org/PoliciesandBylaws/policies/pdfs/policy_7.pdf. Accessed
November 11, 2004
4. Megan, Shaughnessy: "A different approach to kidney allocation in the United States".
Dialysis and Transplantation. April 2007, 230-3.
5. Jesse, D., Bruce Kaplan, Neale R. Chumbler and Richard J.: "Access to Quality: Evaluation
of the Allocation of Deceased Donor Kidneys for Transplantation". J. Am. Soc. Nephrol. 16:
3121-3127, 2005.
6. Roberts, J. P. et al.: "Effect of changing the priority for HLA matching on the rates and
outcomes of kidney transplantation in minority groups". N. Engl. J. Med. 350: 545-551, 2004.
7. Meier-Kriesche, H. U., J. D. Schold and B. Kaplan: "Long-term renal allograft survival: Have
we made significant progress or is it time to rethink our analytic and therapeutic strategies?"
Am. J .Transplant 4: 1289-1295, 2004.
8. Scientific Registry of Transplant Statistics: National transplant statistics. Available: http://
www.ustransplant.org/ csr_0704/national.php. Accessed November, 11, 2004.
9. Scantlebury, V. et al.: "Effect of HLA mismatch in African-Americans". Transplantation 65:
586-588, 1998.
10. Meier-Kriesche, H. U. et al.: "Effect of waiting time on renal transplant outcome". Kidney
Int. 58: 1311-1317, 2000.
11. D. Maccarone, I. Parzanese, L. Caniglia and F. Pisani: "Waiting List for Kidney Transplants".
Transplantation Proceedings, 37, 2 419-2 420 (2005).
12. Meier-Kriesche, H. U. et al.: "Kidney transplantation halts cardiovascular disease progression
in patients with end-stage renal disease". Am. J. Transplant 4:1662, 2004.
13. Schold, J., B. Kaplan, R. Baliga and H. Meier-Kriesche: "The broad spectrum of quality of
deceased donor kidneys". Am. J. Transplant 5: 757-765, 2005
14. Cantarovich, F. et al.: "Clinical evaluation of early predictors of renal transplantation results".
Transplant Proc. 2001 Feb. -Mar., 33 (1-2): 1 192-3

148

ERRNVPHGLFRVRUJ
DECIMOCUARTA LEY

DECIMOCUARTA LEY

PROCESO DE DISTRIBUCIÓN DE VÍSCERAS


QUE TRASPLANTAR

Alexander Mármol Sóñora, Silvia Fernández - Vega García,


Alexis Pérez Rodríguez, Juan Carlos Pérez de Prado Valdivia
y Sergio Arce Bustabad
La realización exitosa del Trasplante Renal (TR) no sería posible sin el cono-
cimiento profundo de los mecanismos inmunológicos que participan en el reco-
nocimiento celular, ya que casi siempre la víscera implantada es considerada
como extraña al organismo (1).
El tiempo de isquemia fría es importante para la viabilidad del órgano, pero
actualmente, según se discutió en la novena ley, este factor, de primordial im-
portancia a la hora de hacer la distribución de los riñones donados, no puede ser
analizado como isquemia, simplemente, como hace una década atrás (2). Otros
factores pueden afectar la buena condición de los riñones aun antes de ser
distribuidos y de comenzar a actuar sobre estos el tiempo de isquemia fría que
emplear en los traslados hacia un receptor más compatible, biológicamente.
La función retardada del injerto se ve afectada, además de por la isquemia
fría por otros dos factores importantes:
1. La mala condición del donante en el orden clínico.
2. El síndrome de muerte cerebral o tormenta de citocinas proinflamatorias;
ambos de efecto deletéreo sobre el riñón y que contribuyen a que se produz-
ca una función retardada de este, la cual, como resultante de la conjunción
de los tres factores mencionados, se correlaciona claramente con una baja
supervivencia del injerto (3). Por eso, la isquemia fría no puede ser conside-
rada aisladamente y tampoco puede ser analizada en forma "simplista y
mecánica", es un verdadero factor inmunológico (4).

La mayor serie de casos estudiada al respecto (Opelz, 2007) es sintetizada


al exponer en este trabajo la novena ley, por su importancia en la elaboración de
una estrategia científicamente fundamentada de distribución de los riñones de
cadáver, recuerde:
1. No se ha obtenido una evidencia que sustente una estrategia de conserva-
ción "ultracorta" para el injerto renal de cadáver. En los casos estudiados, la
categoría de más corta isquemia (0-6 h), tuvo una supervivencia inferior,
149

ERRNVPHGLFRVRUJ
ALEXANDER MÁRMOL SÓÑORA, SILVIA FERNÁNDEZ - VEGA GARCÍA...

estadísticamente demostrada, en relación con los grupos de 7-12 h y


13- 24 h de isquemia.
2. Se debe resaltar que, en el grupo de 0-6 h de isquemia fría, el porcentaje de
injertos renales incompatibles HLA con su receptor fue superior al de los
grupos señalados y con un tiempo de isquemia fría mayor, pero con mayor
compatibilidad HLA.
3. Que existe un margen de seguridad de hasta 18 h de isquemia fría y que
puede extenderse sin incrementos preocupantes del riesgo de afectación del
injerto renal de cadáver de hasta 24 h (2).

¿Cómo no tener en cuenta estos datos, científicamente fundamentados, al


concebir la estrategia de distribución de los riñones donados? ¿Por qué no ac-
cionar sobre el donante de manera óptima y no considerar que la isquemia fría
debe acotarse "a ultranza", lo cual es contraproducente y conduce, como se ha
visto, a implantar "localmente" riñones HLA incompatibles? ¿Por qué actuar
con esa premura cuando se tiene un margen de seguridad de 18 h extensible, sin
consecuencias importantes, hasta 24 h de isquemia fría para hacerlo y trabajar
así en un rango de compatibilidad biológica superior?
Existe gran variedad de trasplantes pero en el caso específico del renal, el
estudio de los antígenos HLA entre donante y receptor es obligatorio, dada la
relación incuestionable entre la compatibilidad y la supervivencia del injerto (5).
Todos los programas del mundo desarrollado tienen en cuenta esto, incluso aque-
llos pequeños o regionales en búsqueda de isquemias cortas (6,7).
Es ciencia constituida que, mientras menos disparidad exista en los antígenos
HLA entre donante y receptor, mejor será el resultado del TR. Otros tipos de
estudios también vinculados con la compatibilidad HLA son de vital importancia
como se ha expuesto en la ley 11; se puede destacar el estudio de anticuerpos
preformados así como la clasificación de los pacientes sobre la base de estos, lo
que permite que el grupo de no respondedores o bajos respondedores, con el
uso de drogas inmunosupresoras modernas no requieran tanto del beneficio de
la compatibilidad HLA (8). No se puede olvidar al cross match linfocitario entre
donante y receptor como prueba de compatibilidad HLA, decisiva en la realiza-
ción o no del TR (9).
La mayor parte de los programas en el mundo, utilizan en la selección la
compatibilidad HLA sobre todo en DR y B; esto, sumado a otros factores cada
día más utilizados en la selección, están marcando los sistemas distributivos
para lograr mejores resultados, ejemplo de eso es compatibilizar las edades, el
peso, el sexo y tener en cuenta el tiempo en diálisis (10).
Está bien claro en toda la literatura que son importantes para la selección de
la pareja donante-receptor criterios inmunológicos y no inmunológicos. Son in-
dispensables entre los inmunológicos la compatibilidad en el grupo sanguíneo
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DECIMOCUARTA LEY

(preferiblemente idéntica) y la prueba cruzada entre donante y receptor negati-


va (cross match). El otro criterio inmunológico sería la compatibilidad HLA y el
grado de respuesta inmune del receptor ante un panel de donantes bien repre-
sentativo de la población, sobre esta base se clasifican los pacientes en no
respondedores, bajos respondedores e hiperinmunizados, para cada programa
con rangos previamente consensuados (11). Lo que para unos un porcentaje
mayor de 30 es hiperinmunizado, en otros programas es un respondedor simple-
mente, dejando la categoría de hiperinmunizado para más de 70 % de anticuerpos,
como ocurre en el programa español (10, 11).
En muchos programas se incluyen otros elementos prioritarios para la selec-
ción de la pareja donante-receptor, en particular los niños, los problemas
vasculares y los sociales (12).
Actualmente, se incorporan a los programas de selección otros factores como
la edad del donante, el tiempo en diálisis y las patologías asociadas. Es evidente
y constituye una norma en muchos países, tener en cuenta que la diferencia
mayor de 20 años de edad entre donante y receptor es un índice de muy mal
pronóstico. También se valora que una gran proporción de los pacientes con
mayor tiempo de permanencia en diálisis, son de alto riesgo inmunológico
(hiperinmunizados y retrasplantes). En relación con estos últimos casos, se re-
comienda no aceptar las incompatibilidades HLA del trasplante anterior, se debe
tratar de buscar el mayor número de compatibilidades HLA posibles y utilizar
drogas inmunosupresoras potentes (3).
Es sumamente difícil para los especialistas en Cuba, lograr estos objetivos.
Si se tiene en cuenta que la población es de 11 millones de habitantes y hay solo
2 000 pacientes en diálisis, por lo que se comprenderá que encontrar compatibi-
lidades HLA por encima de 4 es difícil (12). Sin embargo, si se puede trabajar
con lo que es factible en un rango de 3 a 4 compatibilidades, puede mejorar 10 %-
12 % la supervivencia del injerto [2 %-3 % por cada compatibilidad lograda,
factor importante, independientemente, de la terapia empleada (5)].
Atendiendo al tamaño de la población cubana y al número de pacientes en
lista de espera, solo se puede incrementar la eficiencia:
1. Disminuyendo al máximo la morbimortalidad en el programa de diálisis y así
incrementar el porcentaje de pacientes aptos en lista de espera para el tras-
plante. También se deben encaminar los esfuerzos hacia otros elementos
inmunológicos, con el objetivo de garantizar mejores resultados del TR. Ejem-
plo de eso sería la realización de estudios periódicos y la clasificación de los
pacientes en dependencia de la respuesta inmune anti-HLA, así como evitar,
en el caso de los retrasplantes, enfrentar al receptor a donantes con los
mismos antígenos que recibió en un trasplante anterior. Es necesario tam-
bién perfeccionar las técnicas de cross match por citometría de flujo.
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ALEXANDER MÁRMOL SÓÑORA, SILVIA FERNÁNDEZ - VEGA GARCÍA...

2. Encontrar compatibilidades HLA máximas posibles entre donante y recep-


tor es bien difícil y por eso se debe priorizar a las compatibilidades DR, luego
las B y por último las A, ya que se ha demostrado su correlación con la
supervivencia del injerto en ese orden (11). Hay quienes en sus programas
de selección les otorgan puntuaciones en este mismo orden. En programas
de trasplante que poseen un bajo número de pacientes en lista de espera
para una determinada región, los grados intermedios de compatibilidad HLA
no deben ser despreciados.
3. Cerca de 30 % de los pacientes en métodos dialíticos han perdido un injerto
anterior. Internacionalmente la tercera causa de entrada en diálisis es la
pérdida del trasplante. Por esto, debe ser una premisa garantizar en estos
enfermos un mejor resultado del trasplante. Las condicionales inmunológicas
expresadas antes y el empleo de drogas inmunosupresoras potentes como
las terapias biológicas, permitirían lograrlo en un tiempo corto (5, 10).
4. Métodos de cross match más sensibles y mejores drogas inmunosupresoras
fueron requisito fundamental en el incremento actual de la supervivencia de
los segundos trasplantes, acercándose bastante a la alcanzada en los prime-
ros TR (3).
5. Es necesario, para distribuir vísceras a receptores ideales, basarse en crite-
rios biológicos; concretamente, se deben combinar los aspectos inmunológicos
antes señalados y los esfuerzos para disminuir al máximo los períodos de
isquemia fría y mejorar las condiciones clínicas del donante en espera de los
avances científicos que permitan contrarrestar el efecto deletéreo de la tor-
menta de citocinas derivada de la muerte cerebral (13).
6. Mientras mejor organización científica haya y la distribución de riñones esté
basada en leyes biológicas y principios clínicos, mejores serán los resultados
de supervivencia del injerto y del paciente.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Meler-Kriesche, H. U., J. D. Schocold and B. Kaplan: "Long-term renal allograft survival:
Have we made significant progres sor is it time to rethink our analytic and therapeutic
strategies?" Am. J. Transplant. 4: 1 289-1 295, 2004.
2. Opelz, G.: "Impacto del HLA vs. Isquemia Fría". Transplantation, 2007. Feb. 15;83(3):247-53.
3. Mohamed, H., M. Sayegh and C. Carpenter: "Transplantation 50 years later. Progress,
Challenges and promises". N. Engl. J. of Med., 2004. Vol. 351: 2 761-2 766.
4. Herrera, R. and A. Marmol: "No immunologic factors in the progression of chronic dysfunction
in renal allograf"t. Transplantation Proc. 1999. Nov. 31 (7): 2 967-9.
5. Pascual, M. and T. Theruvath: "Strategies to improve long-term outcomes after renal
transplantation". N. Engl. J. Med. 2002, 346:580-590.
6. Miranda. B. and J. Vilardell Grinyó: "Optimizing cadaveric organ procurement: the Catalan
and Spanich Experience". American Journal of Transplantation 2003; 3: 1 189-1 196.

152

ERRNVPHGLFRVRUJ
DECIMOCUARTA LEY

7. Chang, G. J. and H. Mahanty: "Expanding the donor pool: Can the Spanich Model work in the
United States?" American Journal of Transplantation 2003; 3:1 259-1 263.
8. Starzl, T. E. and N. Murase: "Tolerogenic immunosuppresion for organ transplantation".
Lancet 2003; 76: 120-129.
9. Lakkis, F. G.and M. H.: "Sayegh Memory T cells: a hurdle to immunologic tolerance". J. Am.
Soc. Nephrol. 2003; 14: 2 402-2 410.
10. Shaughnessy, M.: A different approach to kidney allocation in the United States. Dialysis
and Transplantation, Guest Editorial. April 2007, 230-232.
11. Schold, Jesse and Kaplan Bruce: A"ccess to cuality: Evaluation of allocations for
transplantation". J. Am. Soc. Nephrol. 16: 3 121-27, 2005.
12. Mármol, A et al.: "Programa de Trasplante Renal en Cuba". Revista cubana de Medicina
Interna. 2005; (4). Formato electrónico en www.sld.cu/trasplante de órganos y tejidos.
13. Manyalich, M.: TPM: Modelo organizativo de coordinación de trasplantes para la genera-
ción de donantes. Manual de coordinación de trasplantes, capítulo 1, 12-29.

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DECIMOQUINTA LEY

DECIMOQUINTA LEY

DESARROLLO ARMÓNICO DEL SISTEMA DE TRASPLANTE


Juan Carlos Pérez de Prado Valdivia, Ángel Luis Fong Baltar, Alexis
Pérez Rodríguez y Sergio Arce Bustabad

El enfoque terapéutico de la Insuficiencia Renal Crónica Terminal (IRCT)


debe ser de carácter integral. Se debe evaluar, casuísticamente, diversas carac-
terísticas que le confieren individualidad a cada paciente así como el contexto
socioeconómico donde desarrolla su vida. Es de interés, además, tener presente
la comorbilidad asociada y el impacto que sobre la calidad de vida tendrán los
métodos terapéuticos de reemplazo de la función renal aplicados.
El Transplante Renal (TR) constituye una innovación tecnológica en el con-
texto de la revolución científico-técnica, devenido en la opción terapéutica de
elección en el abordaje de la Insuficiencia Renal Crónica en fase terminal.
Muchos enfermos, destinados, irremediablemente, a la muerte en plazo más o
menos breve, han encontrado nuevos horizontes gracias a los progresos de la
trasplantología en los últimos años (1).
El TR exitoso asegura una calidad de vida adecuada con plena reinserción
sociolaboral. Por otra parte, es una opción más económica a largo plazo. Si bien
es un procedimiento ampliamente extendido, se encuentra limitado, a escala
internacional por la escasez de órganos para ser utilizados con fines de trasplan-
te. Las demandas de vísceras no son satisfechas, lo que explica la existencia de
programas de hemodiálisis siempre congestionados. Este proceder plantea nu-
merosos problemas bioéticos, que son resueltos de forma diferente, según el
país de que se trate, y de las características de desarrollo económico, político y
social que este posea.
El TR tiende a valorarse, aisladamente, pero representa una típica actividad
multidisciplinaria, donde los resultados reflejan la actividad mancomunada de
sus distintos integrantes, capaces de asumir papeles protagónicos en los diver-
sos perfiles del proceso, con el objetivo fundamental de lograr el buen funciona-
miento del órgano trasplantado.
Partiendo de la existencia de bases organizativas adecuadas, el trasplante de
órganos en humanos, de manera general, descansa sobre un trípode: Cirugía,
Clínica e Inmunología (2).
Los resultados clínicos del TR no dependen de un solo factor aislado, sino de
la "suma dialéctica" de muchos otros que se integran en "conjuntos armónicos"
diferentes y cada vez más amplios.
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JUAN CARLOS PÉREZ DE PRADO VALDIVIA, ÁNGEL LUIS FONG BALTAR...

Todos los programas de trasplante poseen subsistemas de diferente grado


de desarrollo, encargados de los aspectos inmunológicos, entre los que se desta-
ca la formación de bancos de receptores en los que el tipaje tisular HLA adquie-
re especial importancia. Obviamente, los elementos organizativos de esos
programas son decisivos.

FACTORES ORGANIZATIVOS

La esencia científica de las organizaciones de trasplante no puede dar paso


a métodos aparentemente "eficaces", "espectaculares", al lograr incrementos
"rápidos" en el número de trasplantes que se efectúan, pero que en el orden
cualitativo, no tienen en cuenta los fenómenos inmunológicos esenciales del
trasplante y, por tanto, no ofrecerán los resultados deseados, especialmente a
largo plazo, como ocurre con el TR.
En el mundo se han realizado cientos de miles de TR. Un conjunto de disci-
plinas se vinculan para desarrollar esta actividad: cirugía, urología, anestesiología,
psicología, anatomía patológica, nefrología y otras. Todas sobre la base de la
inmunología, que trata de lograr el mayor grado de compatibilidad, debido a que
el trasplante constituye una violación de las leyes biológicas que posibilitan el
surgimiento, el desarrollo y la conservación de la vida, en especial las encarga-
das de mantener la identidad del individuo consigo mismo. Por estas razones, las
organizaciones de trasplante no deben ser arbitrarias, sino que requieren, para
ser verdaderamente eficientes, una sólida estructura científica basada en el
cumplimiento de las leyes biológicas objetivas que rigen al trasplante.
En una parte importante de los países de Latinoamérica que realizan tras-
plantes renales de cadáver, no existen organizaciones al nivel nacional y no
están integradas en grandes regiones. El trasplante se realiza, localmente, con
listas de espera poco amplias y con escasas probabilidades de obtención de una
compatibilidad HLA aceptable.
En algunos países desarrollados con magnífica organización general de tras-
plante de órganos y tejidos, y con buen desarrollo tecnológico con respecto a
laboratorios de histocompatibilidad, no existe una lista de espera única de pa-
cientes (a nivel nacional ni incluso en regiones) para TR. Las listas de espera en
las que se seleccionan las parejas donante-receptor son locales, existe una "atomización"
de los posibles receptores en listas de espera, generalmente poco extensas y
circunscritas a grupos de hospitales que a veces son aislados. Se sigue la política
de implantar la víscera obtenida, con la selección de las parejas donante-receptor
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DECIMOQUINTA LEY

según el lugar donde se produce la donación. De esta forma hay menos pro-
babilidades de obtener compatibilidad HLA aceptable.
En otros, esta tendencia a la fragmentación de las listas de espera, que pre-
dominó en la década de los 90, se ha sustituido por la distribución sobre la base
de una lista de espera central única a nivel nacional. Para eso se utiliza como
criterio fundamental la histocompatibilidad realizada por métodos de Biología
Molecular.
Un sistema de salud centralizado, nacionalmente, constituye una gran venta-
ja, porque permite eliminar los factores personales, institucionales o regionales
que puedan oponerse a una distribución sobre bases científicas de los órganos
que trasplantar. En otras palabras, se puede hacer valer el principio ético de que
los intereses nacionales deben prevalecer sobre los locales, cuando eso posee
una sustentación científica. El TR se encuentra vinculado con diversos puntos
de conflicto ético.
Actualmente no existen dudas sobre la utilidad de los trasplantes de órganos.
Superados los problemas técnicos y controlado el rechazo como principal difi-
cultad clínica en épocas pasadas, muchos trasplantes son la mejor y a veces la
única opción terapéutica ante situaciones que comprometen la vida del paciente
o le impiden el disfrute de una vida más plena.
Desde hace varios años, se conoce que la organización de los programas de
trasplante, así como la integración armónica que exista entre todos los factores
que intervienen en el desarrollo de la actividad trasplantológica influyen, direc-
tamente, en los resultados del TR que influyen en la supervivencia de este a
corto y largo plazos; es más que cuando se analizan los resultados obtenidos por
los distintos centros que se dedican a esta actividad, se llega a la conclusión que
este efecto centro tiene que ver con todos los resultados que se tienen (3,4,5,6).

FACTORES INMUNOLÓGICOS

La Inmunología está vinculada, de manera estrecha, con la organización de


los programas de TR, ya que existen varios factores inmunológicos que se de-
ben tener presentes para realizar un TR, de estos depende la supervivencia del
injerto a corto o largo plazos. Muchos de estos factores se han bien estudiado y
son bien conocidos, como la compatibilidad HLA (7). Mientras mayor compati-
bilidad exista, se favorecerá la supervivencia del injerto. El Programa de Tras-
plante Renal de país tiene en cuenta, con gran fuerza, el número de
compatibilidades entre el donante y el receptor. Otros factores relacionados con
el Sistema Inmune actúan después del trasplante, favoreciendo o no la supervi-
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JUAN CARLOS PÉREZ DE PRADO VALDIVIA, ÁNGEL LUIS FONG BALTAR...

vencia del injerto, como el número de episodios de rechazo, el porcentaje de


sensibilización del receptor, el esquema inmunosupresor usado y el número de
trasplantes (8,9). Todos estos factores también se deben tener en cuenta para la
organización de los programas de trasplante, sobre todo para la selección de la
pareja donante-receptor.
Existen relaciones causales que se repiten en determinadas condiciones y se
traducen en tendencias generales de comportamiento o leyes que rigen el des-
tino del trasplante. La realización de este, sin tener en cuenta esas leyes, aun-
que a veces inevitable en el orden práctico, tiene como consecuencia una
evolución clínica por lo general peor que cuando se actúa científicamente, cono-
ciendo y teniendo presente las leyes biológicas que lo rigen.
Las organizaciones de trasplante deben tener en cuenta todas o al menos
una parte de estas leyes, según el órgano o tejido al seleccionar las parejas
donante-receptor. Lo anterior contribuirá al éxito de esta conducta terapéutica,
especialmente en el TR, y de médula ósea, donde intervienen múltiples facto-
res. Sin embargo, la selección inmunológica de la pareja donante-receptor sobre
la base de la mayor histocompatibilidad, es posible que adquiera especial con-
notación como garantía de la supervivencia del injerto y del paciente a largo
plazo (1).
Con respecto a la histocompatibilidad, la evolución científica y tecnológica
alcanzada ha permitido, en estos últimos 20 años, avances trascendentales que
se reflejan en la mejor selección de la pareja donante-receptor y, por ende, en la
mejoría de los resultados del TR (10). En este plazo se descubrió un gran núme-
ro de alelos de los antígenos del sistema HLA, tanto de los antígenos A y B
(moléculas clase I), como DR - DQ (clase II), que son los utilizados hasta el
momento (10).

FACTORES CLÍNICOS

Con respecto a la inmunosupresión, en la década de los 70 existían los


corticoesteroides y citostáticos como la Azathioprina y Ciclofosfamida. Hoy se
dispone además de otros agentes como inhibidores de la calcineurina ejemplo la
Ciclosporina y el Tracrolimus, Anticuerpos Mono y Policlonales, antimetabolitos
como el Micofenolato, el Sirolimus y otros más, que cada vez son más usados
en los pacientes trasplantados.
Si se parte del concepto de que la óptima inmunosupresión se logra con
niveles más tóxicos de cualquier combinación o monoterapia utilizada, siempre
que se use alguno de estos medicamentos, se estará haciendo también algún
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DECIMOQUINTA LEY

grado de iatrogénia médica; a pesar de esto, gracias a la utilización de los modernos


medicamentos inmunosupresores, se ha logrado alargar de forma significativa la
supervivencia de los trasplantes. Parece ser que en el futuro los logros que
alcanzar se centrarán en disminuir las complicaciones cardiovasculares, infec-
ciosas y neoplásicas a largo plazo de este tipo de pacientes para optimizar el uso
de fármacos y actuar eficazmente, tanto en prevención primaria como secundaria.
Los nuevos medicamentos inmunosupresores han logrado disminuir de for-
ma significativa los eventos de rechazo agudo y mejorar la supervivencia a
corto plazo del TR. Existen muchos factores de riesgo que afectan la supervi-
vencia del injerto (11,12,13,14), por lo que es importante en la evolución de los
pacientes tomar medidas para su control y, en muchos casos, para su elimina-
ción; es por eso necesario que el seguimiento sea multidisciplinario, así se ga-
rantiza mayor calidad en la atención del paciente trasplantado. Es vital para la
satisfactoria evolución del paciente y de su trasplante que exista una adecuada
organización y preparación en el seguimiento clínico.
En estos 20 años se ha evolucionado en la reducción del rechazo agudo
hasta la prioridad actual de evitar la progresiva pérdida de función renal secun-
daria ante mecanismos inmunológicos o no inmunológicos como la hipertensión
arterial, las dislipidemias, etc. Estos y otros factores que también son de riesgo
cardiovascular, como la uremia, la respuesta inflamatoria crónica,
hiperhomocisteinemia, obesidad, hábito de fumar, etc., favorecen la
morbimortalidad por afección cardiovascular en estos pacientes y debido a que
todos estos factores de riesgo se ven con más frecuencia en los casos con TR,
en esos aparecen más las enfermedades cardiovasculares en comparación con
la población general (15,16,17,18); esto es importante tenerlo en cuenta para el
seguimiento clínico del paciente que recibe un TR, ya que en la actualidad la
afección cardiovascular es la principal causa de muerte con riñones funcionando.
Existen aspectos clínicos individuales en cada paciente que se deben tener
en cuenta para realizar el TR como la edad del paciente, causa de la Insuficien-
cia Renal Crónica y otros. También es importante considerar factores étnicos
que influyen en la evolución del trasplante (19,20,21,22) y a los cuales se debe
ajustar la organización de la actividad de coordinación y realización del TR.
Técnicas diagnósticas como la ecografía, el doppler y la cámara gamma no
solo han facilitado el manejo clínico nefrológico, sino también el quirúrgico, el
urológico y el cardiovascular, permitiendo efectuar diagnósticos por medios no
invasivos. La eficiencia clínica en este campo se ha incrementado, indudablemente.

FACTORES QUIRÚRGICOS

Nuevas técnicas quirúrgicas como la anastomosis ureterovesical de Taguchi


no solo han disminuido el tiempo quirúrgico, sino también la frecuencia de la
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JUAN CARLOS PÉREZ DE PRADO VALDIVIA, ÁNGEL LUIS FONG BALTAR...

estenosis ureterovesical. Últimamente, la Cirugía laparoscópica permite la


nefrectomía con iguales resultados que la convencional, pero con menor tiempo
de internamiento y morbilidad por dolor.
En cuanto a la cirugía vascular, hoy se efectúa la anastomosis de la arteria
renal a la ilíaca externa, por su simpleza y menor índice de estenosis. También
ha aumentado la cirugía de banco en donantes vivos que presentan arterias
polares anastomosables a la arteria renal principal. La cirugía endovascular
posibilita tanto la corrección de aneurismas de aorta como la dilatación de las
ilíacas; también aborda la estenosis de la arteria renal trasplantada.
Durante el seguimiento del trasplante puede surgir un grupo de complicacio-
nes no solo clínicas, sino quirúrgicas, algunas precoces y otras tardías que pue-
den afectar la supervivencia de este (23). En la actualidad, los equipos extractores
e implantadores han adquirido mayor experiencia, lo que ha conducido a la
disminución de las complicaciones quirúrgicas y a la obtención de mejores re-
sultados en el tratamiento de estas.
Los mejores resultados en general no solo se vinculan con la aparición de
nuevos fármacos inmunosupresores, sino a los avances alcanzados en todos los
factores que intervienen en la realización y el seguimiento del trasplante. Muy
importante es la experiencia acumulada, también multifactorial y expresada en
mejores resultados. Junto al tratamiento inmunosupresor tras el TR existen otros
aspectos de manejo multidisciplinario que tener en cuenta en el seguimiento a
largo plazo del paciente trasplantado (24).
Existen muchos pacientes que pierden su primer TR y se les realiza uno u
otros más, estos casos tienen, por lo general, mayor deterioro físico y mayor
dificultad técnica para el implante del órgano (25); esto se ha superado, en la
actualidad, gracias al trabajo en equipo para la realización del trasplante y la
experiencia acumulada en esta actividad clínico-quirúrgica.
Se requiere trabajar para incrementar la detección de los donantes potencia-
les. Si todos se convirtiesen en donantes reales, por lo menos se duplicaría el
número de transplantes. El éxito del implante renal es el resultado de la partici-
pación de múltiples factores (Fig. 15.1), que de manera armoniosa y sincronizada,
desempeñan labores diferentes con un fin común. En todos los lugares donde se
realicen trasplantes renales, este engranaje sincrónico debe funcionar de forma
proporcionada. No debe existir desfase entre los diferentes factores. Si se prioriza
uno de estos a expensas de la insuficiencia de otros, los resultados se verán
afectados. Se trata de defender la idea de integración de todos los elementos
que se concatenan en interés de la fluidez de los programas de TR, los cuales,
con el decursar del tiempo, se han desarrollado considerablemente. La inten-
ción de progresar en este engranaje, dará paso a mejores resultados del tras-
plante en esta época.
Un desbalance en el desarrollo de estos factores, no garantizará los resulta-
dos deseados a corto, mediano y largo plazos.
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Fig. 15.1 Factores del Trasplante Renal. (Sergio Arce Bustabad.)

FACTORES QUE INTERVIENEN EN EL ÉXITO DEL TRASPLANTE RENAL


1. Coordinación y obtención de riñones.
2. Estudio completo y aplicación de las técnicas inmunológicas.
3. Habilidad y destreza de los grupos extractores, cirujanos y nefrólogos que
manipulan la víscera.
4. Protocolo inmunosupresor adecuado en cada paciente.
5. Clínica desarrollada y actualizada.
6. Tratamiento adecuado de las complicaciones, cuando no se han podido evitar.
7. Seguimiento sistemático por consulta.

FACTORES QUE AFECTAN LA INTEGRIDAD DEL TRASPLANTE RENAL


1. Aumento del número de donaciones de riñones desechables o subóptimos.
2. Deficiencia en la organización de los grupos extractores y centros coordinadores.
3. Inmunología del trasplante con deficientes recursos.
4. Limitaciones en el empleo de inmunosupresores.
5. Elevado número de receptores no aptos o negados a recibir el trasplante.
6. No prever las posibilidades de complicaciones o no tratarlas en tiempo.
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7. Mala organización, deficiencia de recursos y mal pesquisaje de complicacio-


nes, y factores de riesgo en el seguimiento clínico del paciente trasplantado.

El reto que se plantea ante todos es trabajar por incrementar el índice de


donaciones de riñones para uso con fines de trasplante, lo cual supone no pocos
esfuerzos. Se debe alcanzar una selección impecable, capaz de combinar todas
las variables que se exigen y disponer de inmunosupresores novedosos que
permitan escoger, en cada caso, los necesarios. Es fundamental evitar compli-
caciones quirúrgicas o tratarlas de inmediato, así como desarrollar una clínica
de excelencia capaz de dar seguimiento sistemático, y un pesquisaje específico,
en cada caso, para prevenir las complicaciones tardías del TR.
Ensamblar los aspectos organizativos, quirúrgicos, clínicos e inmunológicos
es tarea ardua y difícil, pero necesaria y alcanzable. El éxito del TR no depende
del trabajo por separado de cada uno de los grupos que participan en este, todo
lo contrario, se llama a la interrelación proporcional y sincrónica de todos los
factores implicados en el logro de un fin común:
"proporcionar un cambio radicalmente favorable en la vida de los enfermos
al ser beneficiados con un TR".

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Álvarez Hidalgo, R.: El criterio inmunológico de selección para el Trasplante Renal: un aspec-
to científico-técnico. 2004. Mayo-Agosto; 4 (11).
2. Cuba de la Cruz, M., Guerra Quintana, I. Herrera Sánchez y E. Desdin Sánchez: Trasplante
Renal en el Holguín. Algunos resultados después de 3 años de trabajo. Correo Científico-
Medico de Holguín, 2000; 4 (3).
3. Kim, S. J., D. E. Schaubel, J. R. Jeffery and S. S. Fenton: "Centre-specific variation in renal
transplant outcomes in Canada". Nephrol. Dial Transplant 2004; 19:1856.
4. Evans, R. W., Manninen, D. L. and F. Dong: "The center effect in kidney transplantation".
Transplant Proc. 1991; 23:1 315.
5. Gjertson, D. W.: "A multi-factor analysis of kidney regraft outcomes". Clin. Transpl. 2002;:335-49.
6. Cho. Y. W. and J. M. Cecka: "Organ Procurement Organization and transplant center effects
on cadaver renal transplant outcomes". Clin. Transpl. 1996;:427-41.
7. Terasaki, P. I. and M. Ozawa: "Predictive Value of HLA Antibodies and Serum Creatinine in
Chronic Rejection: Results of a 2-year Prospective Trial". Transplantation 2005; 80:1 194.
8. Terasaki, P. I. et al.: "Overview". In P. I. Terasaki, Clinical Transplants, (Ed.), UCLA Tissue
Typing Laboratory.The Angeles, 1991, p. 409.
9. http://www.ustransplant.org (Accessed April 3, 2007).
10. Jost, L. J. "Trasplante Renal: 1980-2000". Nefrol. Dial y Transp.; 53. Marzo 2001: 9-11.
11. Delmonico, F. L.: "Analyzing risk factors of renal transplant outcome". Transplantation
2000; 69:1.
12. Matas, A. J. et al.: "Immunologic and nonimmunologic factors: different risks for cadaver and
living donor transplantation". Transplantation 2000; 69:54.
13. Salvadori, M. et al.: "Estimated one-year glomerular filtration rate is the best predictor of
long-term graft function following renal transplant". Transplantation 2006; 81:202.

162

ERRNVPHGLFRVRUJ
DECIMOQUINTA LEY

14. He, X. and A. Johnston: Risk factors for allograft failure in United Kingdom renal transplant
recipients treated with cyclosporine A". Transplantation 2005; 79:953.
15. Béji, S. et al.: "Risk factors of arterial hypertension after renal transplantation". Transplant.
Proc. 2007 Oct.; 39(8):2 580-2.
16. Gowdak, L. H. et al. : " Screening for significant coronary artery disease in high-risk renal
transplant candidates". Coron. Artery Dis. 2007 Nov. ;18(7):553-8.
17. Valdés-Cañedo, F. et al.: "Incidence of cardiovascular events in renal transplant recipients and
clinical relevance of modifiable variables". Transplant. Proc. 2007 Sep. ;39(7):2 239-41.
18. Ojo, A. O.: "Cardiovascular complications after renal transplantation and their prevention".
Transplantation. 2006 Sep. 15;82(5):603-11.
19. Higgins, R. S. and J. A. Fishman: "Disparities in solid organ transplantation for ethnic minorities:
facts and solutions". Am. J. Transplant. 2006; 6:2 556.
20. Chakkera, H. A. et al.: "Influence of race on kidney transplant outcomes within and outside
the Department of Veterans Affairs". J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16:269.
21. Pallet, N. et al.: "Kidney transplant in black recipients: are African Europeans different from
African Americans?" Am. J. Transplant. 2005; 5:2 682.
22. Goldfarb-Rumyantzev, A. S, et al.: "Role of socioeconomic status in kidney transplant
outcome". Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1:313.
23. Singer, J., A. Gritsch and J. T. Rosenthal: "The transplant operation and its surgical
complications. In G. M. Danovitch (Editor): Handbook of kidney transplantation. 4 ed.
Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2005. 193-211.
24. Marcén, R.: "Complicaciones cardiovasculares en el paciente con un Trasplante Renal. En M.
Arias, J. M. Campistol Morales y J. M. (editores): Manual de Trasplante Renal. 1 ed.
Madrid: Grupo 2 Comunicación Médica; 2005: 221-237.
25. Gutiérrez, J. L. et al.: "Aspectos quirúrgicos y complicaciones derivadas de la reutilización de
la fosa iliaca en los terceros y cuartos retrasplantes renales". Arch. Esp. Urol; 58. 2 (121-129). 2005.

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ALEXIS PÉREZ RODRÍGUEZ, ALEXANDER MÁRMOL SÓÑORA...

DECIMOSEXTA LEY

DESARROLLO ARMÓNICO DEL SISTEMA NACIONAL


DE TRASPLANTE RENAL, DEL SISTEMA
DE TRASPLANTES DE ÓRGANOS Y TEJIDOS,
Y DEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD

Alexis Pérez Rodríguez, Alexander Mármol Sóñora


y Anselmo Abdo Cuza

El trasplante de órganos es considerado hoy en día el tratamiento de elec-


ción para órganos con insuficiencia terminal, aguda o crónica. Este proceder
pasó de una fase experimental, a una rutina asistencial que ha logrado aumentar
la esperanza de vida a miles de pacientes cada año (1, 2).
La historia de los trasplantes se inició en los terrenos mitológico, literario y
milagroso, antes que en el campo científico. En el siglo XVIII empezó la historia
científica del trasplante en animales, primero con los injertos de tejidos y más
tarde con los trasplantes de órganos sólidos. El paso de la experimentación
animal a la práctica en humanos tuvo lugar a finales del siglo XIX, cuando se
comunicaron los primeros trasplantes de tejido endocrino. A principios del siglo XX
estaban creadas las condiciones necesarias para iniciar el trasplante de órganos.
El surgimiento de la anestesia, la solidificación en el conocimiento de la ana-
tomía y fisiología humanas, y la protocolización de las técnicas de asepsia y
antisepsia posibilitaban la extracción de los órganos, solo faltaba el perfecciona-
miento de las suturas vasculares. Esto último se solucionó en el año 1902 con la
técnica desarrollada por los cirujanos franceses Jaboulay y Carrell, convirtiendo
en realidad el trasplante de órganos.
El pionero de los trasplantes fue el Trasplante Renal (TR). Después del
primero, realizado por Voronoy en 1933, se comenzó a desarrollar y extender
este proceder, a partir de los resultados obtenidos en Francia y los Estados
Unidos de Norteamérica en 1953 y 1954, respectivamente (3). En 1970 empe-
zaron los trabajos que culminaron con el descubrimiento de la Ciclosporina y en
1978 se publicó la primera serie clínica, que abrió un nuevo camino en la
Trasplantología.
Entre 1964 y 1968 se produjo el gran avance en el terreno de los donantes,
la definición de muerte cerebral. Gracias a estos donantes a corazón latiente,
los trasplantes se han extendido a órganos que necesitan perfusión continua
164

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DECIMOSEXTA LEY

hasta el momento de la extracción para su viabilidad (corazón, pulmones, híga-


do, páncreas, intestino). El desarrollo en las técnicas anestésico-quirúrgicas, los
nuevos conocimientos y tratamientos inmunológicos, y el desarrollo de solucio-
nes de preservación han permitido establecer este proceder como de elección,
con buenos resultados, en el tratamiento de fallas orgánicas terminales. Paradó-
jicamente, en la actualidad la limitación al trasplante es la escasez de donantes,
existe un aumento desproporcionado entre los pacientes en espera de un tras-
plante y los donantes reales.
La historia de los trasplantes estuvo determinada por esfuerzos personales,
en sus inicios cirujanos que aglutinaban a un grupo de colaboradores y cubrían
todo el proceso, que hoy se conoce como donación-trasplante. Luego de estos
inicios se fueron incorporando otras especialidades al trasplante, la inmunología
fue una de las decisivas para lograr los buenos resultados actuales. A partir de
la década de los 80, el número y variedad de los trasplantes que se realizaban en
el mundo, exigía que, de una etapa personal, se pasara a una etapa social. Los
trasplantes representan un beneficio para la sociedad, es la propia sociedad por
medio de los sistemas sanitarios quien debe organizarlos, regular sus indicacio-
nes, así como organizar la otra cara del trasplante, la donación de órganos,
garantizar la detección de donantes y una justa distribución de los órganos.
Para que se pueda realizar un trasplante de órganos, se debe cumplir un
complejo proceso conocido como donación-trasplante, en el que pueden partici-
par alrededor de 100 personas. Este proceso incluye la identificación del donan-
te, solicitud de donación a la familia, preservación y mantenimiento de los órganos
que trasplantar, coordinación de los equipos quirúrgicos de obtención de órga-
nos y de trasplante, selección de la pareja donante-receptor, evaluación clínica
del receptor y, finalmente, el implante con su seguimiento clínico. Como se
puede apreciar, es una compleja actividad que, para que se desarrolle con flui-
dez y eficacia, debe existir una estructura que se encargue de toda la organiza-
ción. En un número cada vez mayor de países se ha creado una Organización
Nacional de Trasplante (ONT), que es un organismo técnico del Ministerio de
Salud, es la unidad técnica operativa que, siguiendo los principios de coopera-
ción, eficacia, transparencia y solidaridad tiene como finalidad la de coordinar
las actividades de donación, extracción, preservación, distribución, intercambio,
y trasplante de órganos y tejidos en el conjunto del Sistema Nacional de Salud.
Es la ONT quien facilita la unión y el intercambio entre los grupos de trasplantes
para llegar a consensos, acredita y audita los distintos programas, con el objeti-
vo de que sean respetados los principios de la ética médica en esta compleja
actividad llena de aristas bioéticas. También vela por que se cumplan las exigencias
técnicas y éticas pedidas a estos procedimientos y a otros en fase de experi-
mentación, para procurar la mayor seguridad a la persona que será sometida a
ese acto médico (6).
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ALEXIS PÉREZ RODRÍGUEZ, ALEXANDER MÁRMOL SÓÑORA...

La historia clásica en cada país con programas de trasplante, es la de un


primer programa de TR. Con la consolidación de este comienzan a insertarse
otros programas (hígado, corazón, páncreas, pulmón, intestino) y combinacio-
nes entre estos. Las primeras extracciones monorgánicas y locales son sustitui-
das por complejas extracciones multiorgánicas y a distancias con desplazamientos
aéreos. Esto requiere una detallada organización que no solo tiene en cuenta
factores organizativos subjetivos, sino también objetivos, ya que para que fluya
es importante la inversión de una gran cantidad de recursos materiales, médicos
y no médicos que garanticen la actividad desde que se diagnostica el donante
potencial de órganos en un centro, el manejo adecuado del donante, la actividad
de extracción, distribución e implante en el receptor seleccionado que puede
estar a cientos de kilómetros del lugar donde se realiza la extracción, incluso
puede que el implante se realice a más de un receptor, de distintos órganos del
mismo donante.
Esta compleja actividad donde intervienen tantos factores debe estar muy
bien coordinada a nivel nacional por la ONT y sus ramas regionales e
intrahospitalarias que garanticen la existencia de los recursos necesarios. La
adecuada organización y orquestación de este complejo andamiaje tiene un pa-
pel importante en el éxito final.
Varios modelos existen en el mundo, regidos por similares principios éticos y
médicos, entre los cuales resalta el modelo español que ha garantizado la reali-
zación exitosa de un número significativo de trasplantes de tejidos y órganos.
Los resultados del trasplante de órganos y tejidos han mejorado con la ex-
tensión de esta práctica, esto se traduce en la realización cada vez mayor de
trasplantes como opción terapéutica, en la actualidad existen listas de espera
con un gran número de pacientes para realizarse algún tipo de trasplante, pero
porque la generación de órganos y tejidos no satisface esta demanda (7, 8, 9)
muchos nunca se llegan a trasplantar, por eso uno de los objetivos de la ONT es
incrementar la cantidad de donaciones para realizar un mayor número de tras-
plantes.
Para poder incrementar el número de donaciones es importante que exista
una adecuada formación del personal de salud en cuanto a cómo se desarrolla
esta actividad y su utilidad, ya que el desconocimiento profesional (10-13) des-
empeña un papel fundamental en la falta de generación de órganos y tejidos
para el trasplante. Unido a esto la falta de información a la población y el desco-
nocimiento de esta sobre la necesidad de obtención de órganos y tejidos para
trasplante constituye otra causa importante de la escasez de donantes reales,
principalmente, por la negativa familiar para la donación (14, 15).
Es necesario, para que se incremente la cantidad de donantes efectivos, que
el personal médico y paramédico adquiera conocimientos básicos en su forma-
ción sobre esta actividad y se sensibilice con esta, además, que la población en
166

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DECIMOSEXTA LEY

general tenga conocimientos elementales sobre estos procederes y la necesidad


social de incrementar el número de donantes. Esto se logra cuando existe una
estrecha unión y trabajo conjunto entre el Sistema General de Trasplantes y el
Sistema Nacional de Salud; ambos deben trabajar unidos en función de incre-
mentar la cifra de donantes de órganos y tejidos, que es fundamental para poder
desarrollar la actividad trasplantológica y minimizar así la desproporción exis-
tente entre generación de órganos, tejidos y pacientes en listas de espera para
recibir un trasplante, estos se incrementan cada día más y es necesario también,
a la par, el desarrollo de la generación de órganos y tejidos para trasplante.
Esta cultura hacia la donación de órganos debe ser incentivada desde el
Sistema Nacional de Salud, por medio de la ONT y a su vez tendrá un efecto
positivo en los programas de trasplante. Los resultados de los programas de
trasplante, tanto en la sobrevida como en la calidad de vida, repercutirán en la
formación de esta cultura de donación.
Solo un Sistema Nacional de Salud de amplia cobertura social puede tener
un eficaz programa de donación y trasplante, una compleja red de hospitales
acreditados para la donación y la extracción de órganos y hospitales acredita-
dos para el trasplante. La posibilidad de tener programas de trasplantes que
utilicen en mayor porcentaje, donantes fallecidos en muerte encefálica, traduce
un sistema sanitario eficiente. La posibilidad de tener programas de trasplante,
con amplia cobertura social, traduce una etapa superior de un sistema sanitario.
Teniendo en consideración lo antes expuesto y el desarrollo cada vez mayor
de la actividad de trasplante, se impone el trabajo conjunto y armónico entre los
sistemas de organización que intervienen en esa actividad como se representa
en el diagrama siguiente:

Sistema de donación ← Sistema ← Sistema Nacional


de órganos de trasplante de Salud

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Clérico M., Vela: "Evolución del Transplante Renal en Cataluña. Período 1984-1997". Nefrología
2000; 20. Supl. (5): 55-63.
2. Aguirre, S. et al.: "Monitorización de la infección por citomegalovirus en pacientes con
transplante renal: primera experiencia en Cuba". Rev. Cub. Med. Trop.; 52(3): 203-10, sept.-
dic. 2000.
3. Meril, J. P. et al.: "Successful homotransplantations of the human kidney". JAMA, 160 : 277-
88, 1956
4. Palacios Juneman, J. M.: "Procesamiento de órganos: el modelo chileno". Rev. Chil. Circ.;
54(6): 573-88, 2002. Tab., Grau.
5. Balbontin, F. et al.: "Transplante Renal: Experiencia de un cuarto de siglo del servicio de
Urología del Hospital del Salvador, 1975-1999". Rev. Chil. Urol.; 66(1): 50-2, 2001.

167

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ALEXIS PÉREZ RODRÍGUEZ, ALEXANDER MÁRMOL SÓÑORA...

6. Rueda Manzini, R.: Conflictos bioéticos en trasplante de órganos y tejidos. Primer encuentro
Iberoamericano sobre trasplante de órganos y tejidos. Buenos Aires. 20 de Agosto, 2002.
7. Bilgel, H., G. Sadicoglu and N. Bilgel: "Knowledge and attitudes About organ donation among
medical students". Transplantationsmedizin 2006, 18. Jahrg; S 91.
8. Hauptman, P. J. and K. J. Oconor: "Procurement and allocation of solid organ for
transplantation". N. Engl. J. Med. 1997; 336: 422-31.
9. Number of patients waiting for organ transplant. Richmont, Va: United Nerwork for organ
Sharing. 2003 (Accessed July 21, 2003, at http://www.unos.org
10. Chen, J. X. et al.: "Current knowledge and attitudes about organ donation and transplantation
among Chinese university students". Transplant. Proc. 2006 Nov.;38(9):2761-5.
11. Kiberd, C.: "Curriculum effect on nursing students' attitudes and knowledge towards organ
donation and transplantation". ANNA J. 1998 Apr.;25(2):210-6; discussion 217-8.
12. Bardell, T., D. J. Hunter, W. D. Kent and M. K. Jain: "Do medical students have the
knowledge needed to maximize organ donation rates?" Can. J. Surg. 2003. Dec.;46(6):453-7.
13. Goz, F., M. Goz and M. Erkan: "Knowledge and attitudes of medical, nursing, dentistry and
health technician students towards organ donation: a pilot study". J. Clin. Nurs. 2006
Nov.;15(11):1 371-5.
14. Siminoff, L. A. et al.: "Public policy governing organ and tissue procurement in the United
States. Results from the National Organ and Tissue Procurement Study". Ann. Intern. Med.
1995 Jul. 1;123(1):10-7.
15. Siminoff, L. A. et al.: "Public policy governing organ and tissue procurement in the United
States. Results from the National Organ and Tissue Procurement Study". Ann. Intern. Med.
1995 Jul. 1;123(1):10-7.

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REYNALDO MAÑALICH Y RAYMED BACALLAO

DECIMOSÉPTIMA LEY

DESARROLLO CIENTÍFICO-TÉCNICO Y SOCIAL


EN GENERAL

Reynaldo Mañalich y Raymed Bacallao


El Trasplante Renal (TR) se convirtió en la terapia de elección para la Insu-
ficiencia Renal Crónica en la segunda mitad del siglo XX, esto fue posible gra-
cias al desarrollo alcanzado en la cirugía, la inmunología, la farmacología y los
métodos de diálisis que permitieron, en primer lugar, garantizar la vida de los
sujetos afectos de Enfermedad Renal Crónica Terminal (ERCT) y luego im-
plantar los órganos con seguridad, teniendo presente la compatibilidad
inmunológica entre donantes y receptores, además de la existencia de fármacos
que permitieron alcanzar una sobrevida del injerto y una calidad de vida de los
sujetos, que hicieron de esta terapia la mejor opción para los pacientes afectos
de ERCT.
En los últimos años del siglo pasado y en estos inicios del siglo XXI, se han
experimentado grandes avances en los campos citados, que han determinado
un gran desarrollo de la trasplantología; pero, además, otros avances científico-
técnicos han tenido su efecto sobre esta, en especial la informática y las comu-
nicaciones: comunicaciones por satélites, telefonía móvil, microcomputadoras e
Internet son realidades de hoy en día que permiten abreviar los procesos de
coordinación de trasplantes, manejar grandes volúmenes de información que
incluyen grandes bases de datos de pacientes en listas de espera y, a su vez, ha
propiciado los programas regionales de intercambio de órganos. No obstante
estos asombrosos pasos dados en la ciencia y en la tecnología, existen aún
problemas en la Trasplantología por resolver; dentro de esos dos que sin duda
son los más acuciantes, y concitan la atención y los esfuerzos de muchos inves-
tigadores: la escasez de órganos para trasplantes y la supervivencia de los injer-
tos a largo plazo, por lo que se dedica la mayor parte de este capítulo a las
estrategias seguidas, actualmente, para enfrentar estos desafíos.
La precariedad de órganos para TR es hoy un gran problema a escala glo-
bal, existen largas listas de enfermos que aguardan un trasplante, con sus co-
rrespondientes largos períodos de espera. Para dar solución a este problema se
han desarrollado múltiples estrategias que incluyen dispositivos implantables,
terapia con células madres y la organogénesis; no obstante, la posibilidad más
factible es el Xenotrasplante (trasplante de células, tejidos u órganos entre indi-
viduos de diferentes especies).
170

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DECIMOSÉPTIMA LEY

El uso de animales como fuente de órganos permitiría aumentar de forma


considerable, la disponibilidad de órganos, y esto dejaría de ser un problema
para la Trasplantología, además de tener otras ventajas como la posibilidad de
prevenir la recurrencia de algunas enfermedades infecciosas (los órganos ani-
males no son susceptibles a ciertos virus como los de las Hepatitis B y C, así
como introducir material genético extrínseco con propósitos terapéuticos). A
pesar de estos posibles beneficios, el Xenotrasplante es un campo de grandes
controversias, en buena medida debido a las dificultades para vencer los obstá-
culos inmunológicos que implica la colocación de un xenoinjerto a humanos, así
como la posibilidad teórica que tienen los xenoinjertos de constituirse en un
riesgo para la salud pública con la introducción de agentes infecciosos propios
de los animales a los seres humanos (1).

FUENTES DE XENOINJERTOS
El animal que, obviamente, parecería el más indicado como fuente de órga-
nos, es el Chimpancé, pues es en el orden genético muy semejante a los huma-
nos; en la década de los 60 se realizaron varios xenotrasplantes a partir de
chimpancés , pero estos no lograron funcionar por un espacio mayor de 9 me-
ses. Aunque estos animales constituyen una posibilidad, la mayoría de los inves-
tigadores evitan la utilización de primates no humanos con estos fines, dado que
estos animales son escasos (baja tasa de reproducción) y temen la transmisión
de virus mortales.
En lugar de los primates son preferidos los cerdos, pues están disponibles en
un número ilimitado, además, el tamaño de los riñones porcinos es apropiado
para los humanos y el riesgo de transferencia de agentes infecciosos es limitado (1, 2, 3).
Una fuente adicional futura pudieran ser los injertos celulares o no vasculares,
los cuales solo luego del trasplante se desarrollarían como injertos funcionales.
Para este fin, las células humanas pertenecientes al linaje renal, particularmente
las metanefronas, son aisladas y trasplantadas a un receptor apropiado, luego se
espera la diferenciación, el crecimiento y la vascularización del órgano. Asimis-
mo se debe señalar que la experiencia al respecto disponible en estos momentos
es muy limitada (4, 5).

BARRERAS PARA EL XENOTRASPLANTE


Existen obstáculos para el xenotrasplante que se pudieran resumir en (1):
1. Respuesta inmunológica del receptor contra el injerto.

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REYNALDO MAÑALICH Y RAYMED BACALLAO
2. Limitaciones fisiológicas del injerto.
3. Limitaciones infecciosas.
4. Consideraciones éticas.

Sin manipulación genética o una modulación inmune severa un órgano tras-


plantado de un cerdo a un humano sucumbirá debido a la respuesta inmune, que
incluye las formas siguientes (6):
1. Rechazo Hiperagudo
a) Rechazo agudo vascular.
b) Rechazo celular.
2. Rechazo crónico.

Rechazo hiperagudo

Tiene lugar en un lapso de minutos u horas, ocurre en la casi totalidad de los


riñones de cerdo trasplantados a pacientes humanos, sin modificaciones. Se
caracteriza por la agregación plaquetaria con formación de trombos plaquetarios
y presencia de hemorragia intersticial, pueden ocurrir también verdaderas rup-
turas de los vasos sanguíneos con acumulación de neutrófilos.
El rechazo hiperagudo a los órganos de cerdo por los primates es desenca-
denado por la unión con el endotelio de anticuerpos xenorreactivos naturales
que reconocen, predominantemente, el azúcar Gal alpha1-3Gal, que se expresa
en los mamíferos inferiores como los cerdos, pero no en los primates. Una vez
producida la unión de los anticuerpos con el endotelio, se produce la activación
de la cascada del complemento, aspecto este muy importante, pues los
xenoinjertos parecen ser particularmente susceptibles a las lesiones mediadas
por el complemento (6, 7).
Para tratar de prevenir la aparición del rechazo hiperagudo se han seguido
varias estrategias: Depletar de anticuerpos xenorreactivos la circulación del
receptor, inhibir la activación del complemento (con administración de factor
veneno de Cobra o Anticuerpos anti-C-5), también se puede conseguir la expre-
sión de proteínas humanas reguladoras del complemento; para esto es necesa-
rio, de antemano, crear animales transgénicos en los que los genes para la
producción de proteínas humanas estén integrados al genoma porcino. Otra
posibilidad consiste en la erradicación de Gal (alpha)1-3Gal creando clones de
cerdos con ausencia de la enzima (alfa)1,3 galactosiltransferasa (knock out
para la enzima en cuestión). Estas dos últimas posibilidades se han ensayado en
mandriles, permitiendo que tales riñones se mantengan funcionando por perío-
dos mayores de 80 días (8).

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DECIMOSÉPTIMA LEY

Si el rechazo hiperagudo es prevenido, exitosamente, el mayor riesgo inme-


diato para el xenoinjerto es el desarrollo de Rechazo Agudo Vascular.

Rechazo agudo vascular (RAV)

Si se logra evitar el rechazo hiperagudo, la próxima barrera que superar es el


desarrollo de rechazo agudo vascular, caracterizado por un severo engrosa-
miento endotelial, formación de trombos constituidos básicamente de fibrina y
plaquetas, acompañado de lesiones isquémicas.
Aunque un grupo de factores se han implicado en la patogénesis del RAV,
las evidencias sugieren que los anticuerpos dirigidos contra el injerto son los
responsables. Así, la depleción de anticuerpos xenorreactivos del receptor del
xenoinjerto o la supresión de la síntesis de anticuerpos por agentes
inmunosupresores pueden prevenir o demorar la ocurrencia de RAV.
Los anticuerpos que parecen ser responsables del RAV en un lapso de se-
manas, luego del trasplante son semejantes a los causantes del rechazo
hiperagudo, o sea, anticuerpos anti-Gal alfa1-3Gal (7). Sin embargo si la super-
vivencia del xenoinjerto es prolongada (varias semanas), los anticuerpos dirigi-
dos contra los antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad y otros
componentes del endotelio son, probablemente, los responsables de este proce-
so. Entre las estrategias dirigidas para prevenir el RAV se encuentran la induc-
ción de acomodo, la inducción de tolerancia inmunológica y la ingeniería genética
de las fuentes de xenoinjertos, para disminuir la expresión antigénica (1,6).

Rechazo celular

Los xenoinjertos como los aloinjertos son susceptibles al rechazo celular.


Teniendo esto presente, se impone una pregunta: ¿Es el rechazo celular al
xenoinjerto semejante al del aloinjerto? Este aspecto está sujeto a investigación.
Las terapias inmunosupresoras utilizadas para evitar el rechazo del aloinjerto
parecen prevenir la aparición de rechazo celular del xenotrasplante, durante
semanas o meses. A pesar de esto, existen investigadores que plantean que la
respuesta inmune celular al xenotrasplante suele ser tan vigorosa, que sería
necesaria la inducción de tolerancia (6).

Rechazo crónico (RC)

La ruina del alotrasplante es el RC. Se considera que también pudiera pre-


sentarse en los xenotrasplantes que logran pasar todas las barreras antes

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REYNALDO MAÑALICH Y RAYMED BACALLAO
citadas. Sin embargo, a diferencia del alotrasplante, en el xenotrasplante se
puede reemplazar un órgano crónicamente rechazado con otro xenotrasplante.
La causa posible del RC al xenoinjerto son los anticuerpos dirigidos al órgano
trasplantado (1).

LIMITACIONES FISIOLÓGICAS DEL INJERTO


El mayor imperativo clínico del xenotrasplante es el reemplazo funcional del
órgano insuficiente. Es poco probable que un xenoinjerto funcione exactamente
igual que un riñón propio o un alotrasplante. Estudios preliminares muestran, sin
embargo, que los riñones de cerdo pueden mantener, adecuadamente, el balan-
ce hidromineral, ácido-base y fosfocálcico en mandriles; no obstante, algunas
mandriles que reciben xenotrasplantes de cerdos sufren hipofosfatemia; se debe
señalar asimismo, que no está claro si esto obedece a complicaciones de la
inmunosupresión administrada en dosis muy altas o a una capacidad limitada de
los riñones trasplantados (2).

LIMITACIONES INFECCIOSAS
La posibilidad de transferencia de agentes infecciosos al receptor o la co-
munidad a través de un xenotrasplante es una de las mayores preocupaciones
para la aplicación clínica del xenotrasplante. Sin embargo, la mayoría de los
agentes infecciosos de los cerdos pueden ser eliminados de los potenciales do-
nantes de los xenoinjertos mediante el aislamiento y los cuidados durante la
crianza de los animales.
Los organismos que no pueden ser eliminados de la forma antes planteada
son los endógenos al genoma porcino, como los Retrovirus Endógenos (PERV;
siglas en inglés: Porc Endogenous Retrovirus), los cuales son capaces de infec-
tar las células humanas en cultivo. Los estudios en humanos han fallado en
demostrar que los virus pueden infectar las células humanas in vivo.
Otros patógenos potenciales son los Herpesvirus, particularmente el
Citomegalovirus porcino, que ha producido enfermedad tisular invasiva en mo-
delos de xenotrasplante de cerdos a primates; no obstante, se debe decir que
esto puede ser evitado con el destete temprano de los cerdos recién nacidos (9).

CONSIDERACIONES ÉTICAS
Los aspectos éticos del xenotrasplante han sido considerados por varias
agencias tales como: el Instituto de Medicina de los Estados Unidos de
174

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DECIMOSÉPTIMA LEY

Norteamérica de América, el Consejo Nuffield en Gran Bretaña y la Asocia-


ción Internacional de Xenotrasplantes. Aunque existen individuos que se opo-
nen a cualquier uso de animales para propósitos tales como el xenotrasplante,
estas y otras agencias han concluido que tal oposición no debe ser una política
pública en sociedades que permiten que los animales sean fuentes de alimentos.
Otra preocupación estriba en la posibilidad que los xenotrasplantes traigan agen-
tes infecciosos al receptor y más allá a la sociedad constituyéndose en un pro-
blema de salud pública, aspecto este que tocamos con anterioridad (10).

INDICACIONES FUTURAS
Una vez vencidos los obstáculos biológicos del xenotrasplante renal, la próxi-
ma pregunta crítica es en qué pacientes con ERC se debiera realizar el
xenotrasplante. Esta pregunta es particularmente compleja en el caso del TR,
pues a diferencia de otros órganos, este no es la única posibilidad, ya que la
diálisis está disponible, por otra parte, es un órgano que permitiría procederes
experimentales de este tipo, pues el riesgo del receptor sería menor que en otros
xenotrasplantes.
Se considera que los xenotrasplantes en un primer momento pudieran ser
reservados para un grupo de individuos que incluye (1):
1. Pacientes presensibilizados.
2. Niños.
3. Pacientes afectos de hiperoxaluria primaria.
4. Pacientes infectados por el virus VIH.

En los pacientes presensibilizados, se asume que los anticuerpos anti-HLA


no reaccionan de forma cruzada con los antígenos del Sistema Mayor de
Histocompatibilidad Porcino (SLA; siglas en inglés: Swiss Leucocyte Antigen).
En el caso de los niños muy pequeños con ERCT en quienes la diálisis es muy
difícil de realizar, y para el trasplante las diferencias en el tamaño de los órganos
de los adultos y ellos son muy grandes; el xenotrasplante pudiera ser utilizado en
ciertos casos para permitir que el niño crezca a un tamaño que haga más facti-
ble el alotrasplante.
Los pacientes con hiperoxaluria parecen otros buenos candidatos pues el
alotrasplante renal aislado en estos pacientes ha sido poco exitoso por la apari-
ción de oxalosis renal.
El último grupo o sea el de los individuos afectos de VIH pudiera beneficiar-
se pues son excluidos en varios países de las listas de candidatos para Trasplan-
te Renal, aunque en los últimos tiempos con el aumento en la sobrevivida de

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REYNALDO MAÑALICH Y RAYMED BACALLAO
estos pacientes a punto de partida de la aplicación de las terapias actuales, cada
vez son más frecuentemente incluidos en las listas de esperas de diferentes
países.
Debemos también señalar que en la actualidad los hígados porcinos son uti-
lizados para el tratamiento de la falla hepática fulminante, la piel porcina es
utilizada en el tratamiento de las quemaduras y células porcinas son trasplanta-
das a pacientes con enfermedad de Parkinson y dolor irresistible.

TRASPLANTE DE ÓRGANOS INMUNOLÓGICAMENTE INCOMPATIBLES


A pesar de un incremento marcado en el número de trasplantes a partir de
donantes vivos, una gran cantidad de receptores potenciales con donantes aptos
se dejan de trasplantar por la existencia de anticuerpos contra antígenos del
Sistema Mayor de Histocompatibilidad (HLA) en los receptores o por incompa-
tibilidad de grupo sanguíneo ABO.
Si estos anticuerpos no son adecuadamente eliminados, pueden desencade-
nar un rechazo mediado por anticuerpos o rechazo humoral y la pérdida tempra-
na del injerto. La introducción del cross match pretrasplante y el uso de donantes
ABO compatibles eliminaron esencialmente este tipo de rechazo, en el caso de
los donantes cadáveres; pero salvar este obstáculo para el TR de donante vivo
sigue siendo un reto.
Se debe considerar también que, aproximadamente, 14 % de los pacientes
en listas de espera están hipersensibilizados para antígenos del sistema HLA
(definido como 80 % de anticuerpos reactivos contra panel), lo que hace que
tengan pocas posibilidades de trasplantarse y permanezcan por largos períodos
en las listas de espera; una parte de estos sujetos tienen donantes vivos po-
tenciales que fueron rechazados, ya sean por ser grupo ABO incompatible o
cross match positivos (11). Este problema ha conllevado a que se desarrollen
estrategias para intentar vencer estos valladares y expandir el grupo potencial
de donantes vivos.

DESENSIBILIZACIÓN ABO
La falta extrema de donantes cadavéricos en Japón ha estimulado la inves-
tigación en el campo de la desensibilización y así, en los últimos años, los datos
japoneses muestran resultados exitosos a corto y largo plazos en el Trasplante
Renal ABO incompatible. Se debe considerar que el sistema ABO está com-
puesto, básicamente, por cuatro categorías (A, B, AB, y O); los antígenos se
expresan en los hematíes, linfocitos, plaquetas, así como en células epiteliales y
endoteliales. La formación de anticuerpos anti-ABO tiene lugar contra los

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antígenos no presentes en el sujeto, de este modo anticuerpos anti-A y anti-B


son expresados en los individuos de grupo sanguíneo O, mientras los individuos
cuyo grupo es AB no tiene anticuerpos para antígenos A o B. El grupo A está
compuesto por dos subtipos, A1 y A2. Aproximadamente 80 % de los individuos
en los Estados Unidos de Norteamérica con grupo A expresan el antígeno A1.
La expresión del antígeno A2 es cualitativamente y cuantitativamente menor
que la del A1, y el riesgo inmunológico general atendiendo a la expresión antigénica
es: A1>B>A2. Además del tipo de antígeno es muy importante el título inicial de
isoaglutininas (anticuerpos) anti-A o B (11,12,13).
Los protocolos de desensibilización varían de un centro a otro, incluyendo,
generalmente: plasmaféresis, inmunoadsorción, infusión de inmunoglobulinas,
globulina antitimocítica, anticuerpo antirreceptor de IL-2, y esplenectomía, utili-
zados de forma aislada o en combinaciones.
En los últimos tiempos se han desarrollado protocolos que incluyen Rituximab,
un anticuerpo monoclonal murino humanizado contra CD-20, que se expresa en
la mayoría de los linfocitos B, produciéndose así una esplenectomía
farmacológica parcial que pudiera evitar la necesidad de realizar
esplenectomía quirúrgica (14,15).

SENSIBILIZACIÓN HLA
Tipos e importancia de los anticuerpos anti-HLA. Los pacientes con ERCT
que están sensibilizados contra antígenos HLA por medio de la administración
previa de productos sanguíneos, embarazos o trasplantes previos, comúnmente
presentan anticuerpos dirigidos contra proteínas del sistema HLA expresadas
en riñones de donantes cadavéricos y potenciales donantes vivos. Los análisis
que definen la sensibilización detectan anticuerpos contra un amplio espectro de
donantes potenciales; por el contrario el cross match identifica anticuerpos con-
tra un donante específico.
Atendiendo al tipo de análisis utilizado para detectar la sensibilización reali-
zar el cross match, se pueden identificar varios tipos de anticuerpos. La rele-
vancia clínica de los anticuerpos detectados es variable (16):
1. IgG y IgM: Los anticuerpos IgG detectados por estudios de sensibilización o
cross match, se considera que reflejan una sensibilización verdadera contra
antígenos del sistema HLA, mientras que los anticuerpos IgM no son consi-
derados típicos de una verdadera respuesta anti-HLA.
2. Células T y células B: El descubrimiento, hace relativamente poco tiempo
que las células B expresaban antígenos clase I del HLA (a un nivel
cuantitativamente superior que las células T), ha permitido conocer que las
reacciones de las células T(-)/células B (+) pueden ser secundarias a
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anticuerpos dirigidos contra moléculas tanto clase I como clase II, mientras
que las reacciones células T(+)/células B(-) probablemente resultan de la
existencia de anticuerpos no dirigidos contra moléculas del HLA.
3. Anticuerpos fijadores del complemento y no fijadores del complemento: Los
anticuerpos que fijan el complemento son considerados citotóxicos y, proba-
blemente, de importancia clínica; por el contrario, los anticuerpos detectados
por medios que son independientes del complemento como la citometría de
flujo pueden ser no citotóxicos y de importancia clínica dudosa.

Determinación de la sensibilización. Existen varias formas disponibles para


medir la sensibilización de antígenos HLA de un potencial receptor de
trasplante, atendiendo a las preferencias y posibilidades del centro en cuestión.
La sensibilización se reporta, clásicamente, como el porcentaje de Anticuerpos
Reactivos Contra Panel (PRA, siglas en inglés: Panel Reactive Antibody) y es
una estimación de la probabilidad de producirse un cross match positivo en un
grupo de potenciales donantes. El PRA es reportado es reportado en dos for-
mas: PRA histórico (el mayor valor medido en determinaciones anteriores) y el
PRA actual.
Las formas que habitualmente se utilizan para medir la sensibilización son:
estudio de citotoxicidad dependiente del complemento, ELISA (Inmunoabsorción
ligada a enzima) y citometría de flujo (17).
Cross match. Cuando se identifica un potencial donante es necesario reali-
zar un cross match pretrasplante para determinar la existencia o no de anticuerpos
preformados con especificidad para un potencial donante, lo que pudiera deter-
minar la aparición de un rechazo hiperagudo o agudo mediado por anticuerpos.
Los estudios de cross match disponibles difieren en su grado de sensibilización;
a continuación se citan los diferentes tipos de de esta prueba:
1. Citotoxicidad dependiente del complemento.
2. ELISA (solo postrasplante).
3. Citometría de flujo.

El cross match pretrasplante se puede hacer utilizando tres tipos distintos de


suero del propio receptor potencial contra linfocitos del donante:
a) Suero del potencial receptor al momento del PRA histórico mayor.
b) Suero del potencial receptor recientemente almacenado.
c) Suero del potencial receptor obtenido cuando el paciente es llamado para
recibir un posible trasplante (cross match final o de suero fresco).

El cross match final (en su defecto, el de suero recientemente almacenado)


es realizado a todos los casos y debe ser negativo para proceder al trasplante.
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En caso de tener un cross match de suero fresco negativo y uno histórico posi-
tivo, puede indicar la presencia de anticuerpos preformados que han disminuido
su título, así como la presencia de células de memoria que pudieran expandirse
con rapidez y causar rechazo. Aunque esto no constituye una contraindicación
absoluta para el trasplante, debe ser evaluado en el contexto clínico de un pa-
ciente de alto riesgo inmunológico, y realizar un estrecho seguimiento
postrasplante (17).
Los pacientes altamente sensibilizados son, por lo genera, cross match posi-
tivo para múltiples donantes potenciales, por eso son relegados a largos perío-
dos de espera y con muy baja tasa de trasplantes realizados; es por eso que la
desensibilización contra anticuerpos anti-HLA preformados se está utilizando,
tanto para receptores de donantes cadavéricos como para receptores con do-
nantes vivos disponibles.
Protocolos de desensibilización. Básicamente, hoy en día se utilizan dos pro-
tocolos para desensibilizar potenciales receptores con anticuerpos preformados
anti-HLA; un protocolo utiliza altas dosis de inmunoglobulinas por vía endovenosa
y otro bajas dosis acompañadas de plasmaféresis, semejante al usado en los
casos de incompatibilidad de grupos sanguíneos.
Atendiendo a los resultados a mediano y largo plazos con los esquemas de
desensibilización, se pueden hacer las recomendaciones siguientes (18,19):
1. Alcanzar un cross match negativo es muy deseable con los protocolos de
desensibilización. En caso de hacer un trasplante con un cross match positi-
vo, aun con un título bajo, esto incrementa significativamente el riesgo de
pérdida temprana del injerto y requiere un seguimiento muy estrecho en el
postrasplante.
2. Los intentos de desensibilización en pacientes con títulos basales de anticuerpos
anti-HLA (1:32) o más tienen pocas probabilidades de llegar a alcanzar un
cross match negativo pretrasplante.
3. Los protocolos de desensibilización con dosis altas de inmunoglobulinas pue-
den ser útiles en pacientes con bajos títulos basales de anticuerpos (1:4).
4. Los protocolos que incluyen bajas dosis de inmunoglobulinas acompañadas
de plasmaféresis tienen los mejores resultados en la obtención de cross ma-
tch negativos en pacientes con niveles basales medios de anticuerpos anti-
HLA (1:8 a 1:16).
5. En general, existe un alto riesgo de rechazo agudo, así como un alto riesgo
de pérdida temprana del injerto con los diferentes protocolos de
desensibilización, con resultados a largo plazo inciertos y esto debe ser cono-
cido antes del trasplante, tanto por donantes como por receptores, en caso
de donantes vivos y por los últimos en caso de donante de cadáver.
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SE debe apuntar, por último, como alternativa del trasplante de órganos
inmunológicamente incompatibles, el intercambio de donantes para conseguir
compatibilidad ABO y HLA, aunque esto se acompaña de preocupaciones éti-
cas y legales (20).

MANIPULACIÓN DE LA DIFERENCIACIÓN CELULAR


Desde el siglo XVIII es conocida la capacidad de algunas especies de anima-
les inferiores para regenerar tejidos y órganos. Esta capacidad depende de la
existencia de células indiferenciadas llamadas "células troncales" o stem cells,
las cuales se distinguen por poseer, simultáneamente, dos capacidades: la de
dividirse más menos, indefinidamente, sin diferenciarse, y al tiempo la de dife-
renciarse a células especializadas. En las últimas décadas se han realizado
numerosos avances en la biología del desarrollo, no solo en animales inferiores,
sino también en mamíferos. Algunos de estos hallazgos podría cambiar el futuro
de las terapias sustitutivas, entre esos se destacan tres:
1. Las células troncales embrionarias se pueden cultivar y diferenciar in vitro.
2. El ADN nuclear, se puede reprogramar.
3. En los mamíferos adultos existen al parecer células troncales con capacidad
para diferenciarse a diferentes estirpes celulares.

PLASTICIDAD CELULAR
Las células troncales se diferencian a células especializadas; cuanto mayor
es la diversidad de células especializadas que puede generar una célula troncal;
se dice que tiene mayor plasticidad. El óvulo fecundado es la célula de mayor
plasticidad del organismo. Los progenitores hematopoyéticos CD34+ son célu-
las troncales de plasticidad limitada.
La especialización celular está determinada, entre otros factores, por la
inactivación de determinados genes mediante un proceso de metilación del ADN.
Los genes no inactivados constituyen los genes de los que la célula puede dispo-
ner en condiciones normales, es decir, la "programación" de la célula. La célula
posee mecanismos de metilación de genes que mantiene el "programa" de una
generación celular a otra. Algunos tipos celulares disponen además de mecanis-
mos de desmetilación, que permiten desreprimir los genes previamente reprimi-
dos. En el óvulo fecundado, el ADN es desmetilado y con eso adquiere amplia
plasticidad. Las células procedentes de la masa celular interna del blastocisto
(de donde derivan la mayoría de las líneas embrionarias existentes) son células

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de una gran plasticidad, puesto que pueden dar lugar a todos los tejidos del
individuo adulto, pero no a un nuevo individuo completo por su incapacidad de
diferenciarse a tejido placentario [(trofoectodermo (21,22)].

CÉLULAS TRONCALES DEL ADULTO


El hallazgo de células del receptor realizando funciones especializadas en el
órgano trasplantado (corazón e hígado), había proporcionado indicios de que en
el adulto podían existir células con amplia plasticidad. De este modo se descri-
bieron, en receptores XY trasplantados con hígados XX, hepatocitos XY, y en
receptores XY trasplantados con corazones X X, miocitos y endotelio XY. Estos
indicios son corroborados por datos experimentales en ratones, en los que célu-
las procedentes de médula ósea demostraron tener capacidad de repoblar y
restaurar la funcionalidad de zonas dañadas por un infarto del miocardio.
Células de plasticidad limitada a la reconstitución del propio órgano, se han
descrito en varios órganos: músculo, hígado, páncreas, sistema nervioso y cora-
zón. Las células de plasticidad más amplia parecen concentrarse en la médula
ósea. Se han definido células troncales de médula ósea que pueden diferenciar-
se en cardiomiocitos, células del sistema nervioso, hepatocitos, células
endoteliales, epitelio gastrointestinal, epitelio bronquial, osteocitos, condrocitos y
miocitos. Es importante, también, enfatizar que la capacidad proliferativa y la
plasticidad de las células troncales del adulto son inferiores a las de las células
troncales embrionarias (21).

CÉLULAS TRONCALES EMBRIONARIAS


Las células de la masa celular interna del blastocisto son cultivables in vitro
y pueden transformarse en líneas embrionarias de proliferación prácticamente
ilimitada y las que es posible diferenciar a algunas células especializadas. Así,
miocitos obtenidos por diferenciación de células troncales embrionarias han
mostrado capacidad para integrarse a zonas infartadas de corazones de ratón, y
han mostrado mejorar a largo plazo el funcionamiento cardiaco en ratas con
infarto.
En el sistema nervioso se han descrito células troncales embrionarias dife-
renciadas in vitro a oligodendrocitos, que tienen la capacidad de remielinizar
axones neuronales desmielinizados en la rata. Además células troncales
embrionarias inyectadas en el Sistema Nervioso se diferencian, espontánea-
mente, in vivo a células dopaminérgicas con capacidad para disminuir la
sintomatología del Parkinson en ratas (22,23).
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OBSTÁCULOS QUE SUPERAR
Las expectativas generadas por los experimentos citados son muy grandes.
Si bien es evidente que para que estas terapias se puedan utilizar en humanos,
quedan numerosos obstáculos por superar. Respecto de las células troncales
adultas se desconocen múltiples aspectos de su plasticidad real, sus marcado-
res, su capacidad de expansión in vitro, las condiciones de diferenciación y las
dificultades para alcanzar el número de células necesario, para el uso terapéu-
tico. De las células troncales embrionarias falta conocer cómo diferenciarlas a
las estirpes celulares deseadas, sin riesgo de producir tumores, como seleccio-
nar solo las diferenciadas, conocer su capacidad de autocontrol del crecimiento,
su sensibilización a las señales de otras células y su capacidad de asentamiento
en territorios no deseados, su susceptibilidad a las mutaciones genéticas y su
capacidad de ser controladas por células del entorno, entre otras.

CÉLULAS TRONCALES E INMUNOLOGÍA


El uso terapéutico de las células troncales, tiene dos posibles estrategias:
1. La utilización de las líneas embrionarias existentes, diferenciándolas in vitro
al subtipo celular deseado, e implantarlas en el receptor que las necesite.
Esta estrategia implica que las células utilizadas tendrían antígenos de
histocompatibilidad distintos de los del receptor y sería necesario mantener a
los receptores bajo tratamiento inmunosupresor. Eliminar los antígenos HLA
tampoco parece factibles, pues las convertiría en diana de las células NK.
2. Otra estrategia sería utilizar células adultas de plasticidad media (o de alta
plasticidad inducida químicamente) del individuo receptor. Eso permitiría pres-
cindir del tratamiento inmunosupresor. Si bien por el momento tendría con
toda seguridad limitaciones en el número de tipos celulares y posiblemente
en la cantidad de células disponibles.

Cada modelo implica logísticas distintas. El modelo de una línea embrionaria


para todos los pacientes, se adapta mejor a la logística de una industria farma-
céutica, e implica la necesidad de inmunosupresión. El modelo de rediferenciación
de las propias células del individuo se asemejaría más al de un tratamiento de
logística hospitalaria e implicaría el uso de tejidos no inmunogénicos. Los costes
económicos reales de cada una de estas estrategias están aun por determinar.

DE LA CÉLULA AL ÓRGANO
La tecnología actual parece permitir la obtención de células con funciones
elementales, ejemplo: detectar niveles de insulina y secretar la necesaria o

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contraerse, simultáneamente, con otras células. Sin embargo, la obtención ex


novo de tejidos formados por varios tipos celulares puede ser mucho más com-
pleja, pero no la obtención de órganos, en que las células deben además de
organizarse en tejidos, "saber cuál es su lugar exacto" dentro de este. Los datos
disponibles apuntan a que la reparación de órganos con estructura conservada
puede ser más fácil que su sustitución. En cualquier caso reparar o regenerar
órganos, como el riñón, en que la estructura es compleja y además es determi-
nante para la función, va a resultar complicado (21).

LA SUPERVIVENCIA A LARGO PLAZO: LA INDUCCIÓN DE TOLERANCIA


La tolerancia inmunológica se define como la capacidad del receptor para
mantener la función y vitalidad del injerto, en ausencia de inmunosupresión.
Aunque en la pérdida de los injertos actuales participen, a largo plazo, factores
no inmunológicos, es evidente que en ausencia de una agresión inmunológica, la
expectativa de supervivencia a largo plazo de los órganos injertados mejoraría
notablemente. La tolerancia del sistema inmunitario al órgano injertado permiti-
ría, además, prescindir de la medicación inmunosupresora y en consecuencia de
sus numerosos efectos adversos.
En 1953, Sir Meter Medawar, describió que era posible inducir tolerancia a
aloinjertos, mediante una inyección de células del bazo del donante en ratones
neonatos, pero no en individuos adultos. Desde aquellos primeros experimentos
se han publicado centenares de trabajos, en los que se demuestra la posibilidad
de inducir tolerancia a aloinjertos en ratones y ratas mediante varios métodos.
La extrapolación al ser humano fue y es difícil. Tan difícil, que más de 50 años
después se sigue dependiendo de los inmunosupresores para mantener los
aloinjertos libres de rechazo.
Los experimentos realizados hasta ahora dan soporte a dos conclusiones: es
posible reeducar el sistema inmunitario para que tolere aloantígenos; y esta
reeducación pasa por eliminar o inactivar los linfocitos maduros, dejando que los
nuevos linfocitos maduren en un entorno inductor de tolerancia.
Las dificultades para trasladar los resultados de los ratones de laboratorio a
los seres humanos se deben a varios factores: edad de los animales, cría en
condiciones de limpieza y características genéticas, entre otras. Sin lugar a
duda los más importantes son los requerimientos exigidos para considerar que la
tolerancia establecida es de utilidad clínica en humanos:
1. La tolerancia debe ser específica, previniendo los ataques al injerto y preser-
vando la respuesta a los patógenos.
2. El injerto debe permanecer protegido durante la inducción de tolerancia.

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3. La prevención del daño al injerto debe perdurar indefinidamente a pesar del
cese de la terapia activa.
4. La tolerancia debe permanecer inalterada, durante otras respuestas
inflamatorias especialmente antiinfecciosas.

CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (CPA) Y TOLERANCIA


El sistema inmunitario es un sistema sometido a una enorme presión selecti-
va a la que ha sobrevivido, por su eficacia y versatilidad. Ambas se fundamen-
tan en una complicada red de relaciones entre distintos tipos celulares. El ejemplo
paradigmático de todas estas relaciones es la que se establece entre las CPA y
los linfocitos T. En esta relación intervienen, principalmente, el receptor antígeno
específico de los linfocitos T (RCT) que reconoce el conjunto (HLA-II + péptido
extraño) en la CPA, pero además intervienen otras moléculas llamadas ac-
cesorias que determinan si el linfocito después del contacto con la CPA
evolucionar a (24):
1. Expansión clonal con proliferación del clon activado.
2. Apoptosis con muerte del linfocito.
3. Anergia, situación en que el linfocito sigue vivo, pero no es reestimulable en
condiciones normales.

Las dos últimas implican, en cierta forma, que el antígeno reconocido por el
RCT del clon en cuestión va a ser tolerado. Se ha descrito, en numerosos expe-
rimentos, que la utilización de una molécula híbrida CTLA4-Ig inducía toleran-
cia en ratones. Esta molécula se une a CD80/CD86 bloqueando su capacidad
de activar CD28, un elemento fundamental en la activación de la producción de
IL-2 por los linfocitos T. Los resultados de los experimentos en primates no
humanos fueron y son aún menos esperanzadores y parecen indicar que en
primates la CTLA4-Ig; se debe considerar más un inmunosupresor que un in-
ductor de tolerancia, dado que al parecer deja de actuar en el momento en que
cesa la terapia.
La esperanza se ha trasladado al bloqueo de la señal CD40><CD40L(CD154)
que sí parece inducir tolerancia en primates.
Las CPA por excelencia son las Células Dendríticas (CD). Existen por lo
menos dos tipos de células dendríticas: unas abundantes en los tejidos, con es-
casa expresión de CD80/CD86 y HLA-II con gran capacidad para secre-
tar IL-12, IL-6 y TNFα (llamadas DC inmaduras o DC1); otras más abundantes
en los órganos linfoides secundarios tienen alta expresión de CD80/CD86 y
HLA-II con gran capacidad para secretar IL-12, IL-6 y TNFα (llamadas DC

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maduras o DC2). Las DC inmaduras inducen anergia, mientras que las DC


maduras inducen activación. Lo más importante, sin embargo, es que las
inmaduras se pueden expandir in vitro en cultivos con GM-CSF y TGFα. Las
células así expandidas inducen tolerancia a injertos cardiacos (24,25).

REGULACIÓN INTERCELULAR
Además de relación entre CPA y linfocitos, hay otros tipos de interrelaciones
celulares que también son importantes. Determinadas células pueden actuar
como reguladoras o supresoras de los clones T o B alogénicos, frenando su
expansión. Se han propuesto por lo menos cuatro mecanismos de regulación
intercelular:
1. Equilibrio TH1-TH2.
2. Linfocitos reguladores CD4+CD25+.
3. Linfocitos supresores CD8+CD28-.
4. Células NKT.

EQUILIBRIO TH1-TH2
Hay por lo menos dos subtipos de linfocitos T colaboradores: TH1 (IL-2,
IFNα) que preferentemente colaborarían en la expansión clonal y la citotoxicidad
celular y TH2 (IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10) más relacionados con la producción de
inmunoglobulinas y con la memoria inmunológica. Según algunos autores, exis-
tiría una regulación mutua entre ambas poblaciones: El IFNα secretado por
TH-1 frenaría el desarrollo de TH-2; y la IL-10 secretada por las TH-2 inhibiría
el desarrollo de TH-1. Existe acuerdo que, en ausencia de inmunosupresión, el
rechazo del órgano trasplantado es mediado por mecanismos que suponen la
secreción de IL-2 e IFNα, es decir, interleuquinas TH-1 o inflamatorias. Ade-
más las IL-7 e IL-15 pueden desempeñar un papel importante.
En varios modelos de tolerancia se ha descrito el predominio de las
interleuquinas TH-2, fundamentalmente, IL-4 e IL-10, pero existen también
evidencias que las asocian con una respuesta alogénica de baja intensidad (24,26).

LINFOCITOS REGULADORES CD4+CD25+


La extirpación del timo en ratones neonatos induce autoinmunidad y parale-
lamente, una disminución de los linfocitos CD4+CD25+ en el bazo. Se ha postu-
lado que esta subpoblación tendría un papel de control o regulación sobre otros
linfocitos. Las CD4+CD25+ inhíben la secreción de interleuquinas, la proliferación

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por parte de células CD4+ y CD8+, aumentan la apoptosis de DC maduras y
también inhíben la expresión de moléculas accesorias CD80/CD86, en las
dendríticas inmaduras. El descubrimiento de que la transfusión CD4+CD25+ de
un ratón tolerante a un trasplante alogénico a otro que no lo es, tiene la capaci-
dad de inducir tolerancia en el receptor; esto ha acuñado el término de toleran-
cia infecciosa. Recientemente se ha descrito un síndrome autoinmune, tanto en
ratones como en humanos, ligado a una disminución de CD4+CD25+ y a un
defecto genético en el gen Foxp3. Este gen y la proteína a la que regula, la
escurfina, podrían ser determinantes para el desarrollo de estas células (27).

LINFOCITOS CD8+CD28-
Se ha descrito en receptores de injertos cardiacos, una subpoblación de
linfocitos CD8+CD28- que actuarían como linfocitos supresores. Al parecer su
efecto supresor es mediado por las células dendríticas, induciendo en estas la
expresión de moléculas ILT3 e ILT4; esta expresión convertiría a las células
dendríticas en tolerogénicas, mediante la inducción de anergia en otros linfocitos
CD4+; este mecanismo tendría la ventaja de convertir en tolerogénicas solo las
CPA que presentan aloantígenos y conferir con eso una cierta especificidad al
proceso.

CÉLULAS NKT
En los últimos tiempos se ha involucrado en la inducción de tolerancia a
aloinjertos una subpoblación celular caracterizada por la expresión simultánea
de RCT, IL-2Rb y un receptor NK: CD161, su mecanismo de actuación no está
bien definido. Las NKT son muy abundantes en el hígado. En el caso de que
realmente participen en la inducción de tolerancia podrían explicar el efecto
tolerogénico del trasplante simultáneo de hígado sobre otros órganos (28).
Como se ha visto a lo largo de este capítulo, dar solución a los problemas
más apremiantes de la traspantología no es tarea fácil, pero las investigaciones
dirigidas en este sentido parecen estar llamadas a dar el próximo gran salto en
esta ciencia.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Platt, J. L.: "New directions for organ transplantation". Nature 1998; 392:11.
2. Soin, B. et al.: Physiological aspects of pig-to-primate renal xenotransplantation. Kidney Int.
2001; 60:1 592.

186

ERRNVPHGLFRVRUJ
DECIMOSÉPTIMA LEY

3. White, D. J.: "Genetic engineering of pigs to provide organs for xenotransplantation". Curr.
Opin. Organ. Transplant. 2006; 11:160.
4. Hammerman, M. R.: "Xenotransplantation of developing kidneys". Am. J. Physiol. Renal
Physiol. 2002; 283:F601.
5. Rogers, S. A., M. Talcott and M. R. Hammerman: "Transplantation of pig metanephroi".
ASAIO J. 2003; 49:48.
6. Shimizu, A. et al.: "Thrombotic microangiopathic glomerulopathy in human decay accelerating
factor-transgenic swine-to-baboon kidney xenografts". J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16:2 732.
7. Dai, Y. et al.: "Targeted disruption of the alpha1,3-galactosyltransferase gene in cloned pigs".
Nat. Biotechnol. 2002; 20:251.
8. Lai, L. et al. : "Production of alpha-1,3-galactosyltransferase knockout pigs by nuclear
transfer cloning". Science 2002; 295:1 089.
9. Patience, C. and J. Stoye: "Infectious risk of clinical xenotransplantation". Curr. Opin. Organ.
Transplant. 2004; 9:176.
10. Sykes, M., A. d'Apice and M. Sandrin: "Position paper of the ethics committee of the
international xenotransplantation association". Transplantation 2004; 78:1 101.
11. Takahashi, K. et al.: "Excellent long-term outcome of ABO-incompatible living donor kidney
transplantation in Japan". Am. J. Transplant. 2004; 4:1 089.
12. Tanabe, K. et al.: "Long-term results of ABO-incompatible living kidney transplantation: a
single-center experience". Transplantation 1998; 65:224.
13. Stegall, M. D., P. G., Dean and J. M. Gloor: "ABO-incompatible kidney transplantation".
Transplantation 2004; 78:635.
14. Sonnenday, C. J. et al. : "Plasmapheresis, CMV hyperimmune globulin, and anti-CD20 allow
ABO-incompatible renal transplantation without splenectomy". Am. J. Transplant. 2004;
4:1 315.
15. Segev, D. L. et al. : "ABO incompatible high-titer renal transplantation without splenectomy
or anti-CD20 treatment". Am. J. Transplant. 2005; 5:2 570.
16. Fuggle, S. V. and S. Martin: "Toward performing transplantation in highly sensitized patients".
Transplantation 2004; 78:186.
17. Jordan, S. C. and M. D. Pescovitz: "Presensitization: The problem and its management".
Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1:421.
18. Toyoda, M., A. Pao, A. Petrosian and S. C. Jordan: "Pooled human gammaglobulin modulates
surface molecule expression and induces apoptosis in human B cells". Am. J. Transplant.
2003; 3:156.
19. Sonnenday, C. J. et al. : "Preemptive therapy with plasmapheresis/intravenous immunoglobulin
allows successful live donor renal transplantation in patients with a positive cross-match".
Transplant. Proc. 2002; 34:1614.
20. Delmonico, F. L. et al.: "Donor kidney exchanges". Am. J. Transplant. 2004; 4:1 628.
21. Strom, T. B., L. J. Field and M. Ruediger: "Allogeneic stem cells, clinical transplantation and
the origins of regenerative medicine". Curr. Opin. Immunol. 2002; 14:601-5.
22. Thomson, J. A. et al.: "Embryonic stem cells lines derived from human blastocysts". Science
1998;282:1 145-7
23. Liu, S. et al.: "Embryonic stem cells differentiate into oligodendrocytes and myelinate in
culture and after spinal cord transplantation". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000;97:6126-31.
24. Wood, K. J. and S. Sakaguchi: "Regulatory Tcells in transplantation tolerance". Nat. Rev.
Immunol. 2003;3(3):199-210.
25. Coates, P. T. et al.: "Pharmacologic, biologic, and genetic engineering approaches to potentiation
of donor-derived dendritic cell tolerogenicity". Transplantation 2003;75(9 Suppl.):32S-36S.
26. Strom, T. B. et al.: "The Th-1/Th-2 paradigm and the allograft response". Curr. Opin. Immunol.
1996;8(5):688-93.
27. Trani, J. et al.: "CD25+ immunoregulatory CD4 T cells mediate acquired central transplantation
tolerance". J. Immunol. 2003;170(1):279-86.
28. Seino, K. I. et al.: "Requirement for natural killer T (NKT) cells in the induction of allograft
tolerance". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001;98:2 577-81.

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DECIMOCTAVA LEY

DECIMOCTAVA LEY

FACTORES OBJETIVOS Y SUBJETIVOS.


EFECTO CENTRO
José Manuel Dávalos Iglesias y Gilberto Pérez Bosque

Desde el punto de vista cuantitativo, uno de los factores, que se ha señalado,


como más influyente, en la supervivencia del trasplante, es el Efecto Cen-
tro (1, 2, 3,4). Así se ha denominado a la influencia que ejerce, cada centro en
particular, en el resultado más o menos exitoso del trasplante, sin que exista una
causa evidente, en la variabilidad de resultados, entre un centro y otro (2,4,5).
Esto se pudiera ver, o cómo una acumulación de errores, a distintos niveles del
complejo proceso del trasplante, o cómo el desarrollo más perfeccionado de ese
proceso en un centro determinado al compararse con otros. Este efecto se
manifiesta, tanto en la fase precoz, como en la fase tardía del trasplante (1,6).
En general, los procesos andan mal en los centros con resultados pobres, y
mientras todo parece funcionar bien o mejor, en los de mejores resultados sin
que se haya podido identificar la causa particular que explique las diferencias de
supervivencias al año, de hasta 30 %, entre esos tipos de centros (7).
En los Estados Unidos de Norteamérica, Europa y Canadá, se ha señalado
un marcado efecto centro con respecto a la supervivencia del injerto a corto
plazo, lo que no puede ser explicado por diferencias en los parámetros clínicos
de los pacientes trasplantados y se ha continuado expresando a pesar del incre-
mento de la efectividad del tratamiento inmunosupresor. Se han considerado el
volumen del centro y la experiencia en el manejo de los pacientes, como posi-
bles factores para explicar las diferencias en los resultados (4,5). Sin embargo,
en algunos países como Australia, no fue posible demostrar la existencia de un
efecto centro, después de eliminar los factores de riesgo conocidos que pudie-
ran crear errores de sesgo (8).
Los factores de riesgo para la supervivencia del injerto, tanto a corto, como
a largo plazos , varían de un reporte a otro, y cubren un amplio diapasón que se
debe tener en cuenta al hacer un análisis del efecto centro:

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JOSÉ MANUEL DÁVALOS IGLESIAS Y GILBERTO PÉREZ BOSQUE
FACTORES QUE DEPENDEN DEL DONANTE
1. Edad, sexo y raza.
2. Tipo de donante, vivo o cadáver; y en este último, la causa que ocasionó la
muerte.
3. Manejo del donante; técnicas de extracción de la víscera que incluyen solu-
ciones de perfusión y mantenimiento, tiempo de isquemia fría, etcétera.

FACTORES QUE DEPENDEN DEL RECEPTOR:


1. Edad, sexo y raza.
2. Enfermedad de base.
3. Respuesta inmune, anticuerpos pretrasplante elevados, transfusiones de sangre.
4. Tiempo en diálisis y modalidad de esta.
5. Enfermedades asociadas.

FACTORES QUE DEPENDEN DE LA PAREJA DONANTE-RECEPTOR


1. Número de incompatibilidades HLA.
2. Fenotipos HLA comunes.

También se han señalado diferencias de supervivencia del trasplante en re-


lación con el grupo que procura el órgano, a lo que se ha llamado "efecto de
procuración de órganos". La magnitud de este efecto es similar al denominado
efecto centro cuando se analiza, separadamente (9).
Riñones procurados por agencias con altos índices de supervivencia, pero,
trasplantados por centros con bajos índices de supervivencia tuvieron mejores
resultados que con riñones procedentes de agencias de bajo índice de supervi-
vencia (9).
Otro elemento que tener en cuenta es la experiencia del equipo
multidisciplinario que realiza el trasplante y mantiene el seguimiento a largo
plazo de este, teniendo en cuenta en primerísimo lugar el protocolo de
inmunosupresión utilizado, que puede variar de acuerdo con el desarrollo y la
experiencia de cada centro.
La importancia e influencia de todos estos factores en la supervivencia del
trasplante es variable, de acuerdo con los distintos reportes de la literatura.
Existe, por otro lado, un grupo de factores que no es tenido en cuenta en los
análisis multivariados para valorar el efecto centro, como la experiencia del
equipo profesional y el desarrollo tecnológico del centro que realiza el trasplante
y su seguimiento. Estos factores van desde los aspectos organizativos de todo el
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DECIMOCTAVA LEY

proceso, especialmente los referidos a la procuración de la víscera, hasta los del


proceder quirúrgico o al desarrollo de los medios diagnósticos. Se incluyen en
estos últimos, la genética, bioquímica, inmunología, imagenología, donde se des-
tacan, el ultrasonido doppler, la arteriografía digitalizada, la angiorresonancia
magnética y los métodos gammagráficos. De suma importancia son los estudios
anatomopatológicos, así como la experiencia del patólogo en la interpretación
de las biopsias renales, en las distintas etapas del trasplante. En el monitoreo y
diagnóstico de las complicaciones, algunas técnicas son utilizadas por unos cen-
tros y no por otros.
En este diapasón complejo y multidisciplinario, que es la realización de un
trasplante, intervienen nefrólogos, inmunólogos, hematólogos, cirujanos genera-
les, urólogos, anestesistas, radiólogos, y un número importante de especialistas
en medicina y otras ciencias, que harían interminable esta lista y que influyen, a
veces de forma decisiva, en el efecto centro. Solo, el funcionamiento armónico
de este complejo sistema, hará posible un buen resultado, en un centro dado.
Ahora bien, ¿quién debe dirigir y hacer el seguimiento del paciente trasplan-
tado? Obviamente, los cirujanos generales, los anestesistas, los urólogos o los
nefrólogos, por mencionar algunos de los más habituales. El dinamismo y la
complejidad clínica del paciente trasplantado requieren dedicación activa, muy
difícil de realizar por un especialista no nefrólogo que debe dedicar la mayor
parte de su tiempo a actividades quirúrgicas o anestésicas. Este pudiera ser un
elemento más que tener en cuenta al evaluar el efecto centro.
Un aspecto que no se debe soslayar, desde el punto de vista subjetivo, es la
disposición y voluntad del personal involucrado en realizar esta compleja y sa-
crificada tarea. Los avances científico-técnicos y organizativos se expresarán
en cada centro de trasplante de una manera concreta, de acuerdo con sus
condiciones materiales particulares, la experiencia asistencial y científica acu-
mulada, y la disposición y voluntad de su personal para llevar a cabo su cometido.
El efecto centro influye, de manera importante, en los resultados del Tras-
plante Renal (TR). Debe existir un nivel de excelencia, en todos los eslabones
de la cadena del trasplante, para que el efecto centro se exprese con resultados,
excelentes... Supervivencia del trasplante = Calidad del Centro

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Opelz, G., M. R. Mickey and P. I. Terasaki: "Comparison of kidney transplant centers".
Transplantation 1975; 19:226.
2. Sheila M., Gore: Symposium on Computing in Clinical Nephrology. Kidney International
1983; 25:516-525.
3. Schurman S. J. et al.: "Center volume effects in pediatric renal transplantion. A report of the Nort
American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study". Ped. Nephrol. 2004, 13;5:373-378.

191

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JOSÉ MANUEL DÁVALOS IGLESIAS Y GILBERTO PÉREZ BOSQUE
4. Vella J., Risk: " Factors for graft failure in kidney transplantation". Up ToDate, October
2007.
5. Joseph Kim, S. et al.: "Center-Specific Variation in Renal Transplant outcomes in Canada".
Nephrol. Dial. Transplant. 2004;19: 1856-1861.
6. Gjertson, D. W.: "A Multy-Factor Analysis of Kidney regraft outcomes". Clin. Transpl.
2002; 335-349.
7. Ogura, K. and J. M. Cecka: "Center Effects in Renal Transplantation". Clin. Transpl.; 1991:
245-46.
8. Brigante, E. M. et al.: "Graft loss following renal transplantation in Australia: is there a center
effect". Nephrol. Dial. Transpl. 2002; 17: 1 099-1 104.
9. Cho, Y. W. and J. M. Cecka: "Organ. Procurement and Transplant Center Effects on Cadaver
Renal Transplant Outcomes". Clin. Transpl 1996; 427-41.

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JORGE P. ALFONZO GUERRA

DECIMONOVENA LEY

SEGUIMIENTO EVOLUTIVO SISTEMÁTICO


Y REHABILITACIÓN

Jorge P. Alfonzo Guerra


"Árbol que nace torcido jamás su tronco endereza", reza un antiguo re-
frán popular. Esta frase bien se pudiera aplicar a la evolución del Trasplante
Renal (TR).
Para alcanzar una evolución feliz del injerto, con sobrevida larga y de cali-
dad, es necesario que se cumplan todas las reglas previas enjuiciadas en este
libro. Se requieren, en general, ciertas condiciones biosicosociales del receptor,
una adecuada compatibilidad biológica entre donante y receptor, extracción,
perfusión y conservación satisfactoria del riñón que injertar, esquemas
inmunodepresores potentes, entrenamiento y experiencia de los equipos
trasplantológicos, desarrollo de las técnicas inmunológicas y de biología molecular,
perfeccionamiento de las técnicas quirúrgicas, empleo de mejores soluciones de
perfusión, ajustar los criterios de selección a las bases ético-jurídicas de cada
país y adecuar a las condiciones concretas de esta Isla la experiencia organizativa
de otros países de mayor desarrollo en el campo del trasplante, incluido el llama-
do "Modelo Español" (1-3).
En el área latinoamericana, la prevalencia del TR se ha incremento de
3,7 pmp en 1987 hasta 14,5 pmp en 2004, según datos del último Registro Lati-
noamericano (4). Un poco más de la mitad de donantes de cadáver y cada vez
con más frecuencia realizada en pacientes diabéticos, el seguimiento clínico es
más complicado, así como menor la supervivencia, a mediano o largo plazos.
En los inicios del TR, la sobrevida actuarial al año rondaban 50 % y la vida
media del injerto no sobrepasaba los 7 años. Con la mejoría en la selección
donante-receptor, basada en el grado de compatibilidad HLA, así como el incre-
mento en la utilización de órganos provenientes de donantes en muerte encefálica
y la introducción de nuevos esquemas inmunodepresores, sobre todo la
Ciclosporina A (CyA) en la década de los 80, y posteriormente el FK-506 y el
Micofenolato, la sobrevida actuarial se incrementó en 10 %.
La vida media del riñón aumentó, progresivamente, incluyendo la calidad de
vida, por lo que no es raro observar en centros de punta, supervivencias
actuariales a los 10 años, superiores de 50 %-60 % y de más de 15 años de vida
media. Así, se ha acortado la brecha existente entre donante de cadáver y las

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DECIMONOVENA LEY

diversas formas del donante vivo, relacionados o no, especialmente en los de


alto nivel de compatibilidad HLA.
Los primeros días postoperatorios y los siguientes 6 meses son trascenden-
tales en el pronóstico del injerto, tanto por factores inmunológicos como no
inmunológicos.

SEGUIMIENTO POSTOPERATORIO INMEDIATO


El período postoperatorio inmediato del TR es crucial en el pronóstico a
largo plazo. Los factores de riesgo, independientes o aditivos, para la supervi-
vencia del injerto se exponen en la tabla 19.1.

TABLA 19.1. Factores que influyen en la supervivencia del injerto durante el primer mes
postrasplante

Factores mayores Otros factores

• Función retardada del injerto • Presencia de citocinas pro inflamatorias dependientes


por necrosis tubular aguda de la "tormenta cerebral" que se desencadena
• Rechazo subagudo y agudo durante la muerte cerebral
• Complicaciones quirúrgicas • Presencia de complicaciones clínicas asociadas con
(trombosis vascular, fístulas, etc.) las condiciones de comorbilidad del receptor, por
• Infecciones ejemplo, ulcus gastroduodenal, diabetes, estado
nutricional, anemia, hipoproteinemia, etc.
• Enfermedades que puedan ser trasmitidas por el
donante, en especial infecciones virales y parasitarias
• Calidad e intensidad del esquema inmunodepresor
empleado
• Isquemia fría prolongada
• Proteinuria severa desde el inicio
• Experiencia clínica del equipo médico
• Factores asociados a los medios diagnósticos y tera
péuticos disponibles
• Edad del paciente y el donante
• Cumplimiento del tratamiento, por parte del paciente
• Porcentaje de suerte, aunque se niegue, científicamente

De todas tienen particular repercusión sobre la supervivencia del injerto du-


rante el primer mes de evolución, las complicaciones quirúrgicas, el rechazo y
las infecciones.

Función retardada del injerto

La casi totalidad de los receptores de donante vivo, entre 50 %-75 % de los


donantes cadavéricos tienen diuresis inmediata con rápida recuperación de la
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JORGE P. ALFONZO GUERRA

función renal, lo cual facilita el postoperatorio, la recuperación del paciente, la


rápida estabilización de parámetros humorales, el diagnóstico diferencial en la
disfunción temprana del injerto y el alta hospitalaria precoz.
La oligoanuria o la anuria tras el trasplante plantean diagnóstico diferencial:
1. Por causas prerrenales (depleción de volumen intravascular, hipotensión,
oclusión arterial por estenosis o trombosis, y trombosis venosa).
2. Por causas parenquimatosas (rechazo, nefrotoxicidad, necrosis tubular agu-
da y pielonefritis aguda.
3. Por causas posrenal (obstrucción de la sonda vesical, obstrucción ureteral,
compresión por urinoma, linfocele o hematoma).
4. Por riñón no viable.

La necrosis tubular aguda isquémica tiene una incidencia entre 10 %-50 %,


en dependencia de los factores de riesgo asociados, principalmente los
inmunológicos, los riñones cadavéricos de donante añosos y los relacionados
con el síndrome isquemia-reperfusión.
La importancia clínica de esta complicación reside en que dificulta el segui-
miento postoperatorio, aumenta los costos y se considera como un factor de
riesgo independiente para el rechazo agudo, así como para tener una función
subóptima al primer año de trasplante y para la disfunción crónica del injerto.

Complicaciones quirúrgicas

Las complicaciones relacionadas con la técnica quirúrgica pueden dar al


traste con el injerto en fases tempranas postoperatorias. En la actualidad, las
complicaciones relacionadas con las suturas vasculares, arteriales y venosas,
son menos frecuentes que en los inicios del trasplante, aunque persisten sobre
todo en los centros que realizan pocos trasplantes o cuando hay cambios en los
grupos quirúrgicos.
Son más frecuentes las lesiones arteriales, como estenosis, trombosis, tor-
sión y dehiscencia de la sutura arterial. El hematoma perirrenal obliga a realizar
diagnósticos diferenciales con la fístula urinaria, abscesos y linfocele, lo cual es
causa frecuente de reintervención.
Las complicaciones relacionadas con la continuidad urinaria son reportadas
entre 10 %-15 %, representando riesgo de infecciones, reintervención,
cateterización, cambio de esquema inmunodepresor y consecuentemente apari-
ción de rechazo, que finalmente conducen a la pérdida de la función renal e
incluso a la muerte del paciente.

196

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DECIMONOVENA LEY

Infecciones

Durante el primer mes son nosocomiales o precoces (5,6). En su mayoría


bacteriana (estafilococos, Pseudomonas aeruginosas, entereobacterias, etc.) y
micóticas (Candida sp., y Aspergillus sp.), relacionadas con la herida quirúrgica,
canalizaciones intravasculares, intubación o catéteres de drenaje, de forma muy
similar a lo que ocurre en cualquier paciente inmunodeprimido sometido a ciru-
gía mayor. Pueden ser relativamente tempranas a la operación, cuando aún no
se han corregido las condiciones sistémicas del estado urémico, y el estado de
las defensas naturales es deficiente (barreras de piel, mucosas digestivas, epitelios
de las vías respiratorias, etc.), coexistiendo con inflamaciones intersticiales, re-
ducción de las funciones citolíticas de los leucocitos, déficit de mecanismos de
la inmunidad celular, etcétera.
La desnutrición en unión de la uremia desempeña un papel primordial en el
déficit de los mecanismos de defensa, por deficiencias estructurales en la com-
posición de las barreras celulares defensivas desde la secundaria hasta la
hipoproteinemia y por déficit enzimático.
En estadios más avanzados la depresión en los mecanismos de defensas
pueden condicionar la proliferación oportunista de bacterias, hongos y virus o
bien la generación de condiciones de novo, como la diabetes o relacionadas al
tratamiento inmunodepresor.

Rechazo

La prueba cruzada que permite detectar la existencia de sensibilización hu-


moral específica del receptor contra los antígenos del donante, instaurado a
mediados década de los 60, ha conseguido reducir, significativamente, la fre-
cuencia del rechazo hiperagudo (ocurre entre 01 %-1 % de los trasplantes
renales).
El rechazo agudo acelerado aparece, generalmente, durante la primera se-
mana postrasplante y por lo común a causa de nefrectomía. Este rechazo agudo
ocurre casi siempre entre la primera y la duodécima semanas postrasplante. En
la década de los 70 se reportaba en alrededor de 40 %, pero en la actualidad con
la inmunosupresión empleada, es inferior a 20 %. Varios factores de riesgo se
han señalado, siendo los principales el título de anticuerpos citotóxicos, la condi-
ción de retrasplante, la incompatibilidad HLA-DR, la necrosis tubular aguda
prolongada, el trasplante de donante de cadáver en comparación con el tras-
plante de donante vivo y la edad del paciente.
El rechazo agudo, así como el número de estos, continúa siendo causa fre-
cuente de pérdida del injerto, en cualquier momento evolutivo.
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SEGUIMIENTO DESDE EL PRIMERO HASTA EL SEXTO MESES


En los primeros 6 meses influyen algunos de los factores señalados y otros
nuevos (Tab. 19.2).

TABLA 19.2. Factores que influyen en la supervivencia del injerto desde el primero hasta el sexto
meses postrasplante

• Infecciones
• Procesos malignos
• Factores de riesgo cardiovascular presentes en el receptor
• Crisis de rechazo agudo (cerca de 50 % de los receptores de donante de cadáver y 40 % de los
receptores de donantes vivos presentan un episodio de rechazo, durante los primeros 6 meses
postrasplante
• Diabetes como causa de la insuficiencia renal o de inicio reciente
• Nefrotoxicidad secundaria al tratamiento
• Enfermedad recurrente o de novo
• Complicaciones quirúrgicas y urológicas tardías: linfocele, infecciones de la herida, estenosis-
trombosis arterial, obstrucción de vías urinarias, fístula urinaria, etcétera

El seguimiento clínico y humoral en estos 6 meses es decisivo para el pro-


nóstico a mediano y largo plazos. Por eso la valoración debe ser frecuente y
estrecha para diagnosticar temprano cualquier complicación, especialmente crisis
de rechazo agudo, nefrotoxicidad por drogas inmunodepresoras, episodios sép-
ticos (virales, bacterianos o parasitarios), y tratar los factores de riesgo
cardiovascular asociados (responsable hasta 50 % de las muertes) que estén
presentes en el paciente. Estas condicionales son las responsables de la grave-
dad o pérdida de la función renal, que por definición ya tiene el riñón trasplanta-
do, y de muertes durante este período; al mismo tiempo son factores de riesgo
independientes o asociados para el desarrollo de disfunción renal tardía.

Infecciones

Las infecciones en este período intermedio suelen ser oportunistas o bien


reinfecciones, por virus inmunomoduladores [Citomegalovirus (CMV), virus
Epstein-Barr (VEB), virus de las hepatitis C (VHC) y B (VHB), Virus de la
Inmunodeficiencia Humana (VIH), Herpes Virus (HV), etc.] y, por otro
lado, las infecciones causadas por patógenos oportunistas como
Pneumocystis carinii, Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Toxoplasma
gondii y Aspergilus spp. (6).

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Rechazo agudo

El rechazo es la principal complicación del TR. El diagnóstico se realiza, en


la mayoría de los casos, sobre bases clínicas, y la biopsia renal se utiliza para
confirmarlo cuando hay dudas frente a un deterioro de la función renal o
proteinuria (7).
La biopsia también es útil para realizar diagnóstico temprano antes de que
aparezca deterioro de la función renal, que permita el tratamiento precoz. Cuando
se realizan "biopsias de protocolo" durante los primeros 3 meses, hasta 30 % de
los pacientes con función renal estable presentan cambios histológicos de re-
chazo agudo, a pesar de mantener buena función renal. Si se le agregan los
rechazos con manifestaciones clínicas evidentes, alrededor de 50 % de todos
los pacientes trasplantados habrán tenido crisis de rechazo durante los primeros
6 meses postrasplante. Antes de la era de la CyA la tasa de rechazo agudo en
el trasplante de donante de cadáver era alrededor de 40 %. En la actualidad con
mejores esquemas inmunodepresores esta tasa se ha reducido, significativamente,
con reportes entre 15 % y 25 %, durante el primer año postrasplante (7).
El rechazo agudo continúa siendo una causa frecuente de pérdida del injerto
durante el primer año postrasplante, en especial durante los primeros 6 meses.
Se señala el rechazo agudo en esta fase, como el principal factor predictivo del
desarrollo del rechazo crónico. El número de episodios de rechazos también es
importante para el pronóstico de sobrevida, ya que a mayor número de rechazos
será mayor el riesgo de pérdida del injerto. Los pacientes que sobrevivan, o
estén libres de rechazo y tengan una buena función del riñón, a los 3 meses
posteriores al trasplante tienen grandes posibilidades de tener un injerto funcio-
nal durante largo tiempo.
En la actualidad, se emplean para su clasificación histológica de los rechazos
los criterios de Banff [1997 (8)], modificados en el año 2003 (Tab. 19.3).

TABLA 19.3. Clasificación de Banff para el diagnóstico biópsico del rechazo

• Normal
• Rechazo mediado por anticuerpos
• Cambios limítrofes o sospechosos de rechazo
• Rechazo agudo
• Nefropatía crónica del trasplante
• Otros

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DISFUNCIÓN RENAL CRÓNICA (DRC), RECHAZO CRÓNICO O


GLOMERULOPATÍA DEL TRASPLANTE EN LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO

La DRC es una entidad clinicopatológica de origen multifactorial caracteri-


zada por daño tubulointersticial, vascular y glomerular con proteinuria, hipertensión
arterial y pérdida progresiva de la función renal (9).
No se debe olvidar que estos pacientes tienen una Enfermedad Renal Cróni-
ca (ERC), aunque las cifras de creatinina sean normales. Han recibido menos
de 50 % de la masa funcional renal y con el tiempo, esta se reducirá aun más, a
causa de hiperfiltración glomerular, episodios de rechazo (agudo y crónico),
empleo de medicación nefrotóxica (inmunodepresores, antibióticos), envejeci-
miento, recurrencia de la enfermedad de base o de novo, episodios de sepsis,
hipertensión arterial, incremento del peso, dislipidemias, etc. Por eso presentan,
en mayor o menor proporción, disfunción renal crónica y comparten factores de
riesgo cardiovascular comunes con otras entidades como la diabetes, la
hipertensión, la obesidad y la dislipidemia que conducen, inexorablemente, al
desarrollo del daño aterosclerótico generalizado (enfermedad aterosclerótica).
La asociación de varios de estos factores conforma el síndrome metabólico,
que es común en estos pacientes. En relación con ese síndrome, se ha demos-
trado su participación como importante factor de riesgo relativo de mortalidad
por enfermedad cardiovascular.
A pesar de los adelantos de la trasplantología, la disfunción crónica del injer-
to está presente, en mayor o menor proporción, en la totalidad de los injertos
renales de más de 10 años de evolución. Cuando se realizan biopsias seriadas
demuestran signos de rechazo crónico, en ausencia de alteraciones de la fun-
ción renal, en etapas tan tempranas como a los 3 meses postrasplante, lo que
constituye, además, la causa más común de pérdida del injerto a largo plazo.
El factor más influyente en la determinación de la supervivencia del injerto
es la preservación de la función renal durante el primer año (10).
A su vez, la función renal a los 6 o 12 meses, es el mejor predictor de la
supervivencia del injerto a largo plazo (11).
Diferentes causas inmunológicas y no inmunológicas explican este fenóme-
no que conduce a la pérdida funcional del riñón.
En el caso del rechazo crónico se han identificado varios factores de riesgo
entre los que se destacan:
1. Pobre compatibilidad en el sistema HLA.
2. Inmunosupresión inadecuada.
3. Infección por CMV.
4. Isquemia fría.
5. Función retardada del injerto.
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DECIMONOVENA LEY

6. Enfermedad de base y de novo.


7. Episodios de rechazo subagudo y agudo, que para muchos constituye el fac-
tor de mayor importancia.
8. Otros como edad del donante, hiperlipidemia, hipertensión arterial, Diabetes
mellitus, infección por virus de hepatitis C e hiperfiltración glomerular.

COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES EN LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO


RENAL

Las complicaciones cardiovasculares son la causa más frecuente de


morbimortalidad en el postrasplante renal (13).
Se citan la hipertrofia del ventrículo izquierdo, disfunción sistólica y diastólica,
y la enfermedad isquémica miocárdica. Son las principales causas de muerte en
pacientes trasplantados ocasionando alrededor de 30 %-40 % de los fallecidos,
supera las muertes por causas infecciosas. Tal volumen de fallecimientos es 10
veces mayor que el observado en la población general, que no ha recibido TR
en los grupos de edad por debajo de 45 años.
El aumento de la mortalidad cardiovascular en los pacientes trasplantados
pudiera estar relacionado por un crecimiento en los factores tradicionales, en la
población general (hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular pretrasplante,
Diabetes mellitus, tabaquismo, etc.), a los que se añaden los efectos propios del
trasplante como la medicación inmunodepresora y las asociadas con disfunción
tardía del injerto (hiperhomocisteinemia, anormalidades de los factores de la
coagulación, obesidad, alteraciones en los lípidos sanguíneos, infecciones virales
e inflamación). Por eso el control y el tratamiento de todos los factores de
riesgo vascular son imprescindibles para el logro de supervivencia a largo plazo,
tanto del injerto como del paciente.

ALTERACIONES HEPÁTICAS EN LA SUPERVIVENCIA DEL TRASPLANTE RENAL


La enfermedad hepática es una complicación frecuente (4 %-38 %) en los
pacientes trasplantados de larga evolución y causa de muerte hasta en 28 %,
después de la segunda década de evolución (13).
La principal causa es por la hepatitis C que, con frecuencia, arrastra el pa-
ciente de la etapa pretrasplante (factores de riesgo: duración en programa
dialítico, transfusiones, trasplante previo o infección inducida por medio del ór-
gano trasplantado). El tratamiento con interferón alfa y Rivabirina son
controversiales; se señala, por la mayoría de los estudios una influencia negati-
va, sobre todo a largo plazo.
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JORGE P. ALFONZO GUERRA

CÁNCER EN LA SUPERVIVENCIA DEL TRASPLANTE RENAL


La incidencia del cáncer después del TR es más elevada que en la población
general. El tratamiento inmunodepresor, las infecciones virales y la exposición
al sol son los responsables del elevado riesgo (hasta 100 veces superior a la
población general) que tienen estos pacientes. En trasplantes a largo plazo cons-
tituyen la segunda causa de muerte.
Las neoplasias más frecuentes (en su mayoría de novo) son las de origen
dermatológicos, linfomas no-Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinoma del cuello
uterino, cánceres ano-genitales y carcinoma hepatocelular. El riesgo de apari-
ción de un cáncer en los pacientes trasplantados depende del tipo de tumor y del
tiempo de evolución del trasplante.
Los de más temprana aparición son el sarcoma de Kaposi (1 - 225 meses),
los linfomas no Hodgkin, los procesos linfoproliferativos (1-254 meses) y los
tumores epiteliales malignos (1 - 298 meses).
Pueden existir cánceres en el receptor previos al trasplante o ser trasmiti-
dos por el donante. En ambos casos son de aparición temprana (durante el
primer año) y con alto grado de malignidad.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Matesanz, R.: "Organización Nacional de Trasplantes España. La consolidación de una es-
tructura". Rev. Esp. Trasp. 1992; 1(2): 81-84.
2. Matesanz, R. et al.: The National Transplant Organization. The Spanish Model. Ed. by
Matesanz, Miranda. Editorial Grupo Aula Médica. Madrid-Barcelona, 1996; 5-18.
3. López, Navidad A.: Labor del Coordinador de Trasplantes, Coordinación y Trasplantes
Modelo Español. Edit. Matesanz R, Miranda B. Editorial Grupo Aula Magna Formación
Continua. Madrid-Barcelona, 1995; 21-25.
4. Cusumano, A. et al.: "End-Stage renal Disease and Its Treatment in Latin America in the
Twenty-First Century". Renal Failure 2006; 28: 631.
5. Snydman, D. R.: "Epidemiology of infections alter solid-organ transplantation". Clin. Infect.
Dis. 2001; 33 Suppl. 1: S5-8.
6. Aguado, J. M., R. San Juan Garrido y C. "Lumbreras: Manejo de las infecciones en el paciente
trasplantado renal. En M. Arias, J. M. Campistol y J. M. Morales. Eds. Manual de Trasplan-
te Renal. Gruypo 2 Comunicación Médica, S. L. Madrid. 2005, pp. 203.
7. Morales, J. M. Eds.: Manual de Trasplante Renal. Grupo 2 Comunicación Médica, S. L.
Madrid. 2005, p. 167.
8. Rascasen, L. C. et al.: The Banff 97 working classifiaction of allograft pathology. Kidney Int.
1999; 55: 713.
9. González-Molina, M.: "Nefropatía crónica del injerto". En M. Arias, J. M. Campistol y J. M.
Morales. Eds.: Manual de Trasplante Renal. Grupo 2 Comunicación Médica, S. L. Madrid.
2005, p. 167.
10. Hariharan, S. et al.: Post-trasplant renal function in the first year predicts long-term transplant
survival. Kidney Int. 2002; 62: 311.

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DECIMONOVENA LEY

11. Nankivell, B. J. et al.: "The natural history of chronic allograft nephropathy". New Eng. J.
Med. 2003; 349: 2 326.
12. Hernández, D.: "Enfermedad cardiovascular del trasplante renal e hipertensión arterial". En A.
Treviño Becerra Tratado de Nefrología. Editorial Prado, México 0. 2003: pp. 1 899-1 913.
13. Morales, J. M., J. M. Campistol and B. Domínguez-Gil: "Hepatitis C virus infecction and
kidney transplantation". Semin. Nephrol. 2002; 22: 365-374.
14. Penn, L.: "Posttransplant malignancies". Transpl. Proc. 1999; 31: 1 260-1 262.

203

ERRNVPHGLFRVRUJ
VIGÉSIMA LEY

VIGÉSIMA LEY

BASES ÉTICAS Y DESARROLLO DEL TRASPLANTE


Atilano Martínez Torres
Con el decursar del tiempo, los dilemas éticos en la medicina sufren modifi-
caciones (o surgen otros) vinculados con el desarrollo de la sociedad. De esta
forma, las conductas o decisiones que en un período resultaron justificables en
un sentido estrictamente ético, hoy constituirían verdaderos anacronismos.
Entre la Ciencia y la Filosofía existen interrelaciones que no pueden ignorarse.
Los efectos de la primera han debilitado, progresivamente, la influencia ejercida
por otra de las formas de la conciencia social, durante siglos preponderante, la
religión.
Al tratarse de interrelaciones o de influencias recíprocas, también la ética
incide sobre la ciencia. El advenimiento de nuevas tecnologías como símbolo de
desarrollo de programas sociales, no beneficia, sin embargo a todos los necesi-
tados, y eso origina paralelamente nuevos puntos de conflicto ético. Por supues-
to, las desiguales posibilidades de acceso a terapias novedosas, plantea dilemas
morales, es decir, problemas cuyo enfoque corresponde a la Filosofía y dentro
de esta a la Ética (Bioética).
La Enfermedad Renal Crónica (ERC) ha devenido en epidemia(1,2), sin
embargo, han quedado atrás los tiempos en que el destino inexorable de los
pacientes era la muerte en plazo más o menos breve. También los criterios
médicos restrictivos de accesibilidad a la diálisis (edad, enfermedad de base,
etc.) se han modificado sustancialmente.
Los nuevos hitos tecnológicos demandan nuevas respuestas de índole ética
en correspondencia con el desarrollo que la biomedicina determina. La diálisis,
al demostrar su capacidad para mantener la vida, cuando las funciones renales
fracasan irreversiblemente, constituye un paradigma de los problemas éticos,
sociales, políticos y financieros que la medicina enfrenta.
Como es sabido, a pesar de que más de un millón de personas viven hoy a
expensas de métodos dialíticos y que otras se benefician con el Trasplante Re-
nal (TR), una considerable cantidad de enfermos no logra acceder a esas
terapias (3).
Los pacientes, en fin, se sitúan en dos grandes grupos: los que pueden disfrutar
de los beneficios de modernas y costosas tecnologías médicas y los que
205

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ATILANO MARTÍNEZ TORRES

ni siquiera conocen que tales alternativas existen. En los países pobres, (infeliz-
mente mayoritarios) con estructuras socio-económicas capitalistas persisten
conflictos éticos insolubles. Si bien las clases ricas o medias (también en cierta
medida los trabajadores protegidos por el "seguro social") pueden acceder a la
diálisis y eventualmente incluso al TR, no es menos cierto que las capas más
humildes no tienen iguales opciones (4,5). Se debe dejar sentado, pues, el carác-
ter clasista de la Bioética. El enfoque verdaderamente realista de la ERC (en
cuyo contexto adquieren dimensiones especiales: la prevención, la diálisis y el
TR), requiere de una voluntad política y de una estructura sanitaria capaz de
soportar la pesada carga social y financiera que ese problema de salud repre-
senta.
Las actividades de prevención de gran alcance comunitario se deben enca-
minar hacia la pesquisa de factores condicionantes de daño renal y sistémico
hacia las labores de educación sanitaria. Prevenir, frenar o enlentecer el curso
evolutivo de la ERC es también un objetivo estratégico.
El TR debe ser abordado en el contexto general de la ERC y de los Progra-
mas de Diálisis. Estos últimos se hacen más sostenibles en la medida que el TR
sea exitoso. No se trata solo de incrementar el número de trasplantes, si no de
alcanzar elevados niveles de supervivencia funcional, con la consiguiente des-
congestión de los programas de diálisis.
Desafortunadamente, a escala mundial, las disponibilidades de riñones para
trasplantes son totalmente insuficientes. Sin donación de órganos no pueden,
evidentemente, existir trasplantes.
La escasez de vísceras es tal, que en distintas áreas geográficas se incentivan,
incluso, tácticas comerciales encaminadas a revertir la situación existente. La
insuficiente cantidad de órganos ante una creciente demanda, aconseja la utili-
zación de todos los medios humanos y técnicos, éticamente sustentables, enca-
minados a la búsqueda de soluciones prácticas (6).
Se podría preguntar:
1. ¿Los enfermos afectados de ERC son atendidos desde fases tempranas,
con la integralidad necesaria mediante acciones que partan de la preven-
ción?
2. ¿Están realmente los avances tecnológicos de la biomedicina al alcance de
todos los necesitados?
3. ¿ Todos los pacientes que lo requieren pueden acceder en algún momento al TR?
4. ¿Es realmente comprendida y aceptada la condición de muerte encefálica,
como elemento clave para la obtención de órganos para trasplantes?
5. ¿Existe suficiente información al respecto?

206

ERRNVPHGLFRVRUJ
VIGÉSIMA LEY

Obviamente, la temática es compleja y su enfoque se relaciona muy poco


con las condiciones reinantes y los recursos económicos destinados a la salud
pública, en los diferentes países que de alguna manera abordan este difícil y
costoso problema.
Los donantes de órganos se pudieran dividir en dos grandes vertientes:
1. Donantes cadavéricos (a corazón parado y en muerte encefálica)
2. Donantes vivos (relacionados y no relacionados).

En muchos países se ha trabajado, a los efectos de la obtención de órganos,


partiendo de la cobertura legal que pudiera brindar el llamado "consentimiento
presunto" (presumed consent) basado en el principio de que todo aquel individuo
que en vida no hiciese constar lo contrario, es donante de órgano al fallecer.
En su momento, tal criterio se consideró un paso de avance al ofrecer un
marco de legalidad a una delicada actuación médica. Hoy, sin embargo, la situa-
ción es otra y en general se está de acuerdo en que es necesario contar con la
autorización de los familiares. Es decir, la obtención del consentimiento infor-
mado será lo que abrirá las puertas para la continuidad de un proceso que
pudiera culminar en el trasplante. Paradójicamente, aunque existe un "entendi-
miento de las necesidades", el número de autorizaciones obtenidas está por
debajo de lo que cabría esperar. (La obtención de la autorización familiar re-
quiere no solo voluntad, si no además de una técnica).
En relación con los donantes en muerte encefálica, se requiere también una
técnica altamente profesional. Es fundamental que, como resultado de la entre-
vista, el equipo tenga la certeza de que los familiares comprendan, cabalmente,
la condición del estado de muerte encefálica y que la asuman como "fin de la vida".
La conceptualización de la muerte como "muerte cerebral" es aceptada,
tanto en el sentido médico como ético, jurídico e incluso religioso (al menos por
la mayoría de las denominaciones existentes).
En relación con los donantes vivos relacionados (emparentados), estos cons-
tituyen una alternativa viable, adecuada, necesaria y éticamente sustentable
para incrementar la fuente de riñones para trasplante. En este medio solo se
admiten como donantes los que reúnan los requisitos siguientes:
1. Sean familiares "relacionados" de primera línea que, voluntariamente, expre-
sen su voluntad de donar un riñón.
2. Que sean inmunológicamente compatibles.
3. Que no presenten contraindicaciones médicas.

Hoy se discute y en ciertos lugares se aceptan los donantes vivos "relaciona-


dos de segunda línea" y se defiende, además, la alternativa de utilización de
órganos obtenidos mediante intercambio de estos entre distintas parejas, según
criterios de compatibilidad inmunológica. No hay dudas que pudieran incrementar
207

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ATILANO MARTÍNEZ TORRES

los índices de obtención de vísceras por estas vías, aunque se originarían fisuras
que facilitarían mecanismos conducentes a probables "riñones vendidos", hecho
repudiable que tiene profunda connotación ética. En la mayoría de los países,
donde aun no se ha agotado lo suficiente la obtención de órganos cadavéricos, o
los procedentes de donantes vivos relacionados, lo anterior seria correr riesgos
no justificados.
En varios países, personas de elevados recursos financieros tienen la alter-
nativa de comprar un riñón. Una vez más queda demostrado que los poderosos
se benefician a expensas de las capas más humildes, tentadas a vender lo único
que poseen para lograr subsistir. En tales países, el supuesto altruismo enmas-
cara a quien se presenta dispuesto a donar un riñón para determinado receptor,
cuando en realidad no pasa de ser "un vendedor", cuya transacción económica
ya se ha definido.
El peligro que todos corremos es que el trasplante de órganos se convierta
en una simple transacción económica y que se ignoren los valores de altruismo,
solidaridad humana y generosidad que deben caracterizarlo. Se debe defender
una ética activa, participativa, defensora de valores humanistas, no solo para las
élites, sino también y sobre todo, para las mayorías.
Desde la perspectiva filosófica cubana, se considera que la compraventa de
órganos resulta un fenómeno aberrante, carente de principios morales e inacep-
tables para quienes confían en los valores del ser humano. Denunciarlo, expo-
ner los riesgos y defender una bioética coherente, basada en una justicia social
de las mayorías es ante todo un deber. Son necesarias políticas de divulgación
educativa a nivel estatal, como forma de alcanzar un verdadero ambiente pro-
clive a la donación altruista.
En resumen, debe existir una proporcionalidad directa entre principios éticos
de alto valor humanista, científicamente fundamentados, en relación con el de-
sarrollo de un Programa de Trasplante de Órganos eficiente.

PRINCIPIOS ÉTICOS DE CARÁCTER GENERAL


La ética médica requiere de una fundamentación general avalada por dife-
rentes principios:
1. Ofrecer similares posibilidades de atención a la generalidad de los pacientes
aquejados de ERC para acceder a los programas de prevención, diálisis o
trasplante de riñón.
2. Respetar la autonomía de los enfermos, los después de estar lo suficiente-
mente informados, tendrán capacidad para elegir las opciones terapéuticas.
3. Respetar la decisión que asuman los familiares del presunto donante en muerte
encefálica, referente a la donación de órganos, luego de haber agotado las

208

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VIGÉSIMA LEY

argumentaciones que en el orden médico, humano y de solidaridad se hayan


podido ofrecer.
4. Respetar los criterios de selección nacional de los receptores sobre bases
biológicas (compatibilidad para el Sistema Mayor HLA), evitando las deci-
siones solo basadas en tiempos de isquemia (que supuestamente pudieran
justificar decisiones regionales o incluso personales y que atentan contra
altos índices de supervivencia a largo plazo).
5. Los métodos científicos de selección de receptores de riñones cadavéricos
funcionarán sobre adecuadas bases de justicia, equidad y transparencia.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Dirks, J. H. et al.: Prevention of Chronic Kidney disease and vascular disease.- Toward global
health equity. The Bellagio 2004 Declaration. Kidney Int. 2005; Suppl. 98, S1-S-6.
2. Almaguer, M., R. Herrera Chipi, J. Toirax y O. Castellanos: "Epidemia Global de Enfermeda-
des Vasculares Cónicas. Un Nuevo paradigma y desafío". Rev. Cub. Ciencias Médicas 2007,
6 (3): 5.
3. Chronic Kidney Disease in the Developing Word. An Iceberg Turned Volcano. Editorial
MEDIC. 2005; VII (5):1-2.
4. World Health Organization. Preventing Chronic Diseases. A vital investment. World Heath
organization. Geneva, Switzerland; 2005.
5. ESRD Patients in 2002. A global perspective. Fresenius Medical Care. Germany: 2003.
6. Mendel, M. et al.: "National evaluation of health care provider attitudes toward organ donation
after cardiac death". Crit. Care Medicine 34: (12) 1-2006.

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Parte II
Anexos

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ANEXO 1

ALGUNOS ASPECTOS METODOLÓGICOS GENERALES


VINCULADOS CON EL TEMA TRATADO EN ESTA OBRA

Roberto Fraxedas Mayor, Francisco Zayas Crespo, Adolfo Gómez Calá,


Rolando Rodríguez Fernandez y Sergio Arce Bustabad

Las Ciencias Médicas, evolucionan, progresivamente, hacia una disciplina


más exacta, en la cual la cuantificación de los fenómenos reviste una importan-
cia cada vez mayor. Para alcanzar de esta manera grados de desarrollo supe-
riores, adopta métodos inherentes a otras disciplinas, entre estas, la Filosofía y
la Ética, la Lógica, las Matemáticas, la Física, la Química, la Biología, etcétera.
El pensamiento médico (guía de esta obra), como el pensamiento en genera,l
no es anárquico ni arbitrario, sigue necesariamente determinadas pautas gene-
rales y reglas, las que funcionan de manera inconsciente y espontánea para
reflejar de manera adecuada la realidad objetiva. Esta aseveración es válida,
tanto para la forma (estudiada por la Lógica Formal) como para el contenido, y
las leyes que rigen el desarrollo contradictorio y cambiante del pensamiento
como proceso [estudiado por la Lógica Dialéctica (1)].
En este trabajo, se ha llamado ley a determinadas regularidades o repeticio-
nes que se presentan con relativa estabilidad, observada por los investigadores
médicos, muchas de estas informadas en la literatura internacional y elaboradas
sobre la base de un riguroso tratamiento estadístico. Algunos de estos estudios
han tenido en cuenta a decenas de miles de pacientes, y cientos de centros en
diferentes países. Todo este caudal de experiencia internacional se ha integra-
do y sintetizado, después de pasar por un filtro de la experiencia cotidiana y
conocimientos de varias decenas de los más experimentados investigadores
cubanos en la materia que se trata. Sobre esta base se presume, que se trata de
relaciones de causa-efecto entre elementos que desempeñan un papel esencial
en los fenómenos aquí estudiados.
La simplificación de estas regularidades observadas, de acuerdo con el pro-
pósito del presente libro, no se corresponden, exactamente, con el tratamiento
estadístico-matemático riguroso del problema abordado, sino más bien con su
exposición lógica.
Los comentarios y las fundamentaciones correspondientes a cada ley son
realizados, principalmente, por médicos y otros profesionales de la Salud, y
212

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

dirigidos a un público semejante. En otras palabras, realizado por protagonistas


del tema tratado, con una mentalidad moldeada por la práctica asistencial e
investigativa, en cada uno de los acápites o especialidades aquí comprendidos y
sustentados por la literatura internacional más actualizada. A lo expuesto, ante-
riormente, se intenta entronizar un enfoque lógico y matemático simple, pero
que otorga un grado superior de cientificidad al estudio del contenido objetivo,
por permitirle ajustarse más a este e imprimirle mayor calidad a su exposición.

ASPECTOS LÓGICOS
La clasificación de estas leyes y de los eventos observados y descritos por
estas fue muy complicada y, al final, se ha decidido enunciarlas, aun cuando por
su carácter general, algunas incluyan a las otras, de manera que reflejen, de
forma concatenada, los procesos objetivos que se realizan a diario, en la aten-
ción de la Enfermedad Renal Crónica (ERC).
De forma general, los eventos que se han observado en el estudio y trata-
miento de la ERC y que se han llamado leyes, se pueden categorizar en seis
grandes conjuntos:
1. El contexto de desarrollo científico - técnico y el económico social universal,
que han tenido puntos de inflexión bastante definidos, y han servido para
modificar drásticamente el enfoque de la ERC y el Trasplante Renal (TR).
Las eras de Inmunosupresión y de Histocompatibilidad son ejemplos de eso.
2. Dentro de este marco se incluye la aplicación de una Política de Salud que
define la organización del proyecto, su alcance social y los recursos y me-
dios tecnológicos, de los cuales se dispone para realizarlo.
3. Los estudios epidemiológicos clínicos y la estrategia de salud sirven de base
a la prevención de la ERC.
4. Dentro de este conjunto influye, continuamente, sobre el paciente el estado
de la técnica y la práctica médica en los procedimientos dialíticos.
5. A este mismo nivel se encuentran el estado del arte y de la práctica médica
de los procedimientos del TR.
6. La rehabilitación y la incorporación social del paciente culminan este proceso.

Si se quisiera representar algunas de estas relaciones como un sistema de


conjuntos en un diagrama de Euler (2), quedaría de la forma siguiente (Fig. 1):
1. Sistema de Diálisis.
2. Sistema de Trasplante Renal.
3. Sistema de Trasplante de Órganos y Tejidos.
4. Sistema de Salud Pública.
5. Formación económico-social.

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Fig. 1 Diagrama de Euler:


1. Sistema de Diálisis.
2. Sistema de Trasplante Renal.
3. Sistema de Trasplante de Órganos y Tejidos.
4. Sistema de Salud Pública.
5. Formación económico-social.

ASPECTOS MATEMÁTICOS
RELACIONES FUNCIONALES ENTRE VARIABLES: APROXIMACIÓN LINEAL
Para que un problema científico-médico sea resuelto, adecuadamente, es
cada vez más necesario que sea enunciado de manera conveniente en términos
de lenguaje matemático, siempre que sea posible. En otras palabras, intentar
reducir el problema a una relación funcional entre distintas variables. Sin em-
bargo, en el campo de la Biomedicina, establecer una relación funcional cons-
tituye una actividad compleja, ya que en los procesos biológicos interaccionan
diferentes variables y en un momento dado esta interacción puede crear un
efecto positivo y en otro negativo. Esto se hace más complejo aún en el tema,
por el papel que desempeñan los factores sociales.
Todos los fenómenos biológicos responden a una relación causa-efecto. La
observación repetida de este par dialéctico puede permitir caracterizar relaciones
214

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

de proporcionalidad (directa o inversa) entre una o más causas y uno o más


efectos. Lo mismo ocurre con los fenómenos sociales.
Salvando las distancias con lo expuesto en esta obra, si se analiza el párrafo
anterior, con un enfoque matemático, se pudiera postular que:
Cuando una relación entre dos variables x i y es tal, que para cada valor de
x corresponde un solo valor de y, se dice que y es una función de x (1), y esta se
expresa como:
y= f(x)

Esta expresa que la variable y guarda relación o proporción directa con x, o


eso de otro modo, y es dependiente de x a través de una función que se desco-
noce. El ejemplo más simple sería la ecuación de una línea recta (y = m x + b).
Donde y sería la variable dependiente, x la variable independiente, m corres-
ponde a la pendiente de la recta y es constante, finalmente, b es también cons-
tante y corresponde al intercepto. Como se observa aquí, la proporcionalidad o
relación es directa, por lo cual al aumentar el valor de x se aumenta el valor de y.
La relación y= f(x) puede ser más general, ya que una variable y puede
depender de más de una variable x. Si para un conjunto de n variables xi co-
rresponde un solo valor de y, se dice que y es función de x1, x2,...xn, y se expresa como:
y= f(x1, x2,…xn)

La forma que puede tomar esta relación funcional entre variables (aun en el
caso de solo dos: x i y) puede ser compleja. Por esto, simplificaciones y aproxi-
maciones de esta relación funcional compleja, por medio de otras expresiones
funcionales de naturaleza más simple fue algo deseable por obtener.
El tipo de aproximación utilizada depende de la aplicación concreta. En ge-
neral, una de las aproximaciones más simples desde el punto de vista matemá-
tico es la de las funciones polinomiales. Un polinomio de grado n está dado por
la expresión:
Pn(x) = a0 + a1.x + a2.x2 +…+an.xn

Donde los ai i = 1, n son los coeficientes de las potencias de x.

Se dice que un polinomio Pn(x) es una aproximación de la función f(x) en el


intervalo a ≤ x ≤ b, si la medida de la desviación de los valores de f(x) y Pn(x)
en ese intervalo es "pequeña". Esta noción de aproximación es precisa solo
cuando la medida de la desviación y el concepto de "pequeña" se han definido
de antemano.
Suponiendo que se cumplan estas y otras condiciones para la función f(x)
(como continuidad, diferenciación, etc.), se dice que Pn(x) es una aproximación
de f(x) y se expresa por:

f(x) Pn(x)

215

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ROBERTO FRAXEDAS MAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...

Si los valores de x son relativamente pequeños (x<<1), se pueden despre-


ciar las potencias de orden superior y plantear una nueva aproximación de la
función f(x) dada por:
f(x) a0 +a1.x
Esta es una aproximación lineal, donde a0 es el término independiente y a1
es la pendiente. Se puede ver, fácilmente, que la intercepción en el eje de las
abscisas x0 es igual a:
x0 = -a0/a1

En general, los valores de a0 y de a1 se pueden obtener para un conjunto de


datos, ajustando los valores experimentalmente obtenidos de x i y por el método
de los mínimos cuadrados. Si se hace un cambio de coordenadas:
x´= x- x0

La relación funcional quedaría expresada por:


y = a1.x´

En este caso a1 expresaría una relación de proporcionalidad entre x´ i y.


Un caso particular de proporcionalidad es cuando a1 = 1, lo que daría lugar
a una relación de identidad entre las variables, específicamente:
y = x´

De lo dicho, anteriormente, se desprende que una forma simple de hallar


relaciones de funcionalidad entre variables de un problema es evaluar relacio-
nes de proporcionalidad entre estas. Cuando existan relaciones inversas entre
variables (por ejemplo, el aumento de una variable conlleva disminución de la
otra); es cómodo plantear relaciones de proporcionalidad con respecto a la reci-
procidad de esa variable. Esto equivale a hablar de variables inversamente pro-
porcionales y se expresaría por:
y = a/x donde x´= 1/x
Entonces quedaría:
y = ax´

En Biomedicina, como se mencionó al inicio, se trabaja por la expresión de


las relaciones entre variables por medio de una ecuación matemática, que refle-
je exactamente la función que guardan estas variables entre sí; cuando tal ecua-
ción matemática no se logra concretar, se puede acudir entonces al signo de
proporcionalidad (α), que en matemática representa una proporcionalidad o
relación entre variables de diferente naturaleza (2,3,4). Por lo cual si se dice que:
Yα X

216

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ANEXOS

Esto quiere decir que Y es directamente proporcional a X, o lo que es lo


mismo al aumentar X se incrementa Y, o al disminuir X se disminuye Y, aunque
no se puede cuantificar con exactitud en qué magnitud se produce este incre-
mento o esta disminución. Sin embargo, si se dice que:
Y α 1/X
Esto quiere decir que Y es inversamente proporcional a X, o lo que es lo
mismo al aumentar X se disminuye Y, al disminuir X se incrementa Y, aunque no
se puede cuantificar con exactitud en qué magnitud se produce esta disminu-
ción o este incremento.
Los elementos filosóficos, lógicos y matemáticos aquí esbozados, sirven de
sustrato organizativo a los conceptos biomédicos actualizados, en los campos de
la prevención de la ERC, la diálisis, el TR y la rehabilitación, desarrollados en
este trabajo por decenas de los mejores especialistas de Cuba, en estas mate-
rias.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Klimovsky, Gregor: Las desventuras del conocimiento científico. Una introducción a la Epis-
temología. Editora A-Z, 1997, ISBN 950-534-275-6.
2. Euler, Leonard (Sir David Brewster, trad.; 1 728:1 823, trad.) in Tait and Lengman et al.
Letlres á une Princesse d´Allemagne, st Pet. W & C. Vol. 1 pp. 337-366.
3. George, B., Thomas, Ross and L. Finney: Calculus and Analytical Geometry (9th Edition).
Library of Congress Cataloging- in - Publication Data. ISBN 0-201-531734-7. pp. 17-26.
Functions. Copyright © 1996 by Addison - Wesley Publishing Company.
4. Shang, Jian et al.: "Doevendans, and Mathisca de Gunst". The American Journal of Human
Genetics. 2006; 78:360.
5. Home ? Data Center Definitions. Mathematical Symbols. SearchDataCenter.Com Definitions
(Powered by Whatis.com). 2007.
6. Whatis.com. Target Search. All Catgories: Computing Fundamentals. Proportionality. 2007.

217

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ROBERTO FRAXEDAS MAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...

ANEXO 2

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD.


SISTEMA HLA
Yolanda Trujillo Álvarez, Amparo Brito García,
Natacha Peña Fresneda, Nelioska Díaz Báez y Sergio Arce Bustabad

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) fue identificado, por pri-


mera vez, por Gorer y colaboradores, en la especie murina, realizando experi-
mentos de injertos y trasplantes de órganos entre cepas endogámicas (inbred),
obtenidas durante al menos 20 generaciones. El análisis de estos experimentos
demostró que existía una región genética (CMH) que condicionaba la acepta-
ción o el rechazo de un injerto. Estos genes responsables de la mayoría de estos
fenómenos se denominaron "genes de histocompatibilidad". Estudios posterio-
res demostraron que este grupo de genes se encuentran organizados de forma
diferente en el CMH de las distintas especies estudiadas, conociéndose con
precisión la organización genética del CMH en el hombre, denominado Sistema
HLA (Human Leucocyte Antigens), y en el ratón Sistema H-2.
Los genes del CMH son muy polimórficos, se heredan en bloque (como
haplotipo), son codominantes y se segregan siguiendo las leyes de Mendel. Es-
tos genes del CMH codifican las moléculas de histocompatibilidad que se loca-
lizan en la superficie de las células de los distintos mamíferos estudiados. En el
ratón se denominan antígenos H-2 y los genes que los codifican se localizan en
el cromosoma 17. En el humano se denominan antígenos HLA y están codifica-
dos por genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6 (Fig. 2).
Las moléculas de histocompatibilidad son las principales responsables de
reacciones de rechazo de tejidos u órganos trasplantados entre individuos de
cada especie. Su extraordinario polimorfismo y el conocimiento posterior de su
función biológica: unirse a péptidos en el interior de la célula, transportarlos a la
superficie celular y allí presentarlos a los linfocitos T, han permitido entender los
fenómenos de rechazo y aceptación de tejidos u órganos trasplantados, la capa-
cidad de respuesta de cada individuo frente a los microorganismos patógenos
(es decir, la mayor o menor susceptibilidad a la enfermedad infecciosa), los
fenómenos de autoinmunidad y la tolerancia.
El estudio del polimorfismo de esta región y como resultado la expresión de
las moléculas HLA con su rol biológico, ayudará a comprender por qué unas
personas desarrollan unas enfermedades y otras no, y constituye una herra-
mienta importante para el estudio filogenético, la biología, la evolución de las
familias de multigenes, los estudios poblacionales y las enfermedades (1,2).
218

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ANEXOS

Fig.2. Organización genética del HLA.

ORGANIZACIÓN GENÉTICA DEL COMPLEJO MAYOR


DE HISTOCOMPATIBILIDAD HLA

Las moléculas HLA clásicas (HLA clase I y clase II) son codificadas por
dos familias de genes altamente polimórficos en una región de 3 600 kb del
cromosoma 6, conocida como región de HLA del CMH humano.
La región de HLA que ocupa 0,8 % del genoma está dividida, según la
organización de sus genes, en tres regiones: Región HLA clase I (donde se
localizan los genes de clase I), región HLA clase II (donde se localizan los
genes HLA clase II) y región clase III (no HLA) donde se hayan los genes
clase III.
La región HLA que codifica las moléculas de clase I está dividida en tres
loci conocidos como locus A, B y C, que codifican tres tipos de cadenas pesa-
das para las distintas moléculas HLA clase I. En esta región también existen
otros genes (gen HLA-E, HLA-F y HLA-G) que codifican antígenos HLA de
clase I (no clásicos), con menor polimorfismo y localización restringida.
La región HLA clase II está dividida en tres loci, locus DR, DQ y DP. En
esta región se localizan los genes que codifican las moléculas HLA-DR, HLA-
DQ y HLA-DP. Estudios de mapeo han revelado nuevos genes en esta región
localizados entre las regiones DQ y DP.
En la región clase III se localizan los genes no HLA que codifican los factores
C4, C3, BF, el Factor de Necrosis Tumoral (TNF, siglas en inglés: Tumor
Necrosis Factor), la enzima 21-hidrolaza, etc. Estos genes se encuentran loca-
219

ERRNVPHGLFRVRUJ
R OLANDAFT
YOBERTO MLVAREZ
RUJILLO Á
RAXEDAS AYOR, F AMPARO BZRITO
, RANCISCO AYASGCARCÍA ...
RESPO...

lizados entre la región de los genes de clase I y clase II. No se parecen, ni


funcional ni estructuralmente, a los genes de HLA, ni forman parte del sistema
del HLA. Estudios de secuenciación de genes, delección, mutación y transfección
han demostrado la función de muchos de estos genes en la vía de presentación
y procesamiento de antígenos (3,4,5).

ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD


El análisis de la estructura primaria y cristalina de las moléculas de
histocompatibilidad ha permitido dividir a estas en dos grandes grupos: molécu-
las HLA clase I (HLA-A, HLA-B y HLA-C) y moléculas HLA de clase II
(HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP) que se encuentran en regiones diferentes
dentro del CMH y desempeñan distintas funciones inmunológicas.
Se han determinado otras moléculas de histocompatibilidad: HLA-G, HLA-
E y HLA-F que se encuentran dentro de la región de HLA clase I y presentan
una gran homología con las moléculas clásicas de HLA clase I (HLA-A, B y C)
y se caracterizan por un limitado polimorfismo y una distribución celular restrin-
gida (6,7).

ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS HLA DE CLASE I


Las moléculas de HLA clase I están constituidas por dos cadenas
polipeptídicas: una cadena pesada de mayor tamaño glicosilada, con un peso
molecular de 45 kD denominada cadena alfa, codificada por los genes de clase
I (MHC-I). Esta cadena es altamente variable entre individuos de esta especie,
siendo la responsable del polimorfismo antigénico de las moléculas de
histocompatibilidad clase I y se encuentra asociada mediante interacciones no
covalentes con una cadena ligera, corta, denominada alfa 2 microglobulina
(Beta 2- M) con un peso molecular de 12,5 kD, codificada por genes que no
forman parte del complejo MHC y situada en el cromosoma 16 en humanos, es
un polipéptido idéntico al componente sérico normal, y es idéntica en todos los
individuos de esta especie.
En la cadena pesada se distinguen tres zonas bien definidas y funcionales,
una zona extracelular donde se encuentran los determinantes antigénicos, una
pequeña región transmembrana hidrófoba y una región intracitoplasmática de
unos 30 aminoácidos con su extremo c-terminal. La zona extracelular presenta
tres dominios denominados alfa 1, alfa 2 y alfa 3, mantenidos mediante puentes
intracatenarios. Los dominios alfa 1 y alfa 2 son las regiones donde existe alta
variabilidad de la molécula. Mientras que el dominio alfa 3 es bastante constan-
te, pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas y muestra gran homología

220

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ANEXOS

con la Beta 2 microglobulina (Beta 2- M), lo que ha hecho considerar a las


moléculas HLA de clase I parte de la superfamilia de los genes de las
inmunoglobulinas.
La estructura tridimensional de las moléculas HLA clase I, determinada por
cristalografía, demuestra que entre los dominios de alfa 1 y alfa 2 se encuentra
una hendidura denominada sitio de unión al péptido (peptide binding groove)
donde se localiza el péptido para ser presentado a los linfocitos T helper
CD8+(8,9).

ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS HLA DE CLASE II


Las moléculas HLA de clase II son glicoproteínas formadas por dos cade-
nas polipeptídicas (una alfa y otra Beta) unidas mediante interacciones no
covalentes. Ambas cadenas tienen una organización semejante, poseen domi-
nios extracelulares, segmento transmembrana y cola citoplasmática. Las dos
cadenas son polimórficas y se encuentran codificadas por diferentes genes ubi-
cados dentro de la región CMH.
La cadena alfa tiene un peso molecular aproximado de 33 kD, consta de dos
dominios globulares extracelulares (alfa 1 y alfa 2 de tipo Ig). La cadena Beta,
un poco más ligera, con un peso molecular de 29 kD, consta de dos dominios
globulares (Beta 1 y Beta 2 de tipo IgG). Cada uno de estos dominios consta de
90 - 96 aminoácidos. Los dominios alfa 1 y Beta 1, que son los que presentan
mayor diversidad, forman una estructura tridimensional similar a los dominios
alfa 1 y alfa 2 de de los antígenos HLA clase I.
Los dominios alfa 1 y Beta 1 interaccionan entre sí de modo no covalente,
formando la hendidura o surco denominada "sitio de unión del péptido" (peptide
binding groove), en el que los residuos más polimórficos se encuentran en el
suelo y las paredes de la hendidura. El polimorfismo de la molécula a nivel de
estos dominios (alfa 1 y Beta 1) determina la "superficie química" de la hendidu-
ra y es el determinante principal de afinidad para la unión de péptidos procesa-
dos procedentes de los antígenos exógenos a los linfocitos T citotóxicos CD4+.
El continuo estudio de las moléculas HLA de clase I y clase II, ha demostra-
do que estas moléculas pueden unirse a un juego amplio, pero finito de péptidos
de modo que cada variante alélica tiene una gama de péptidos a los que se une
para ser presentados a los linfocitos T. (10).

DISTRIBUCIÓN TISULAR DE LAS MOLÉCULAS HLA CLASE I Y CLASE II


Las moléculas HLA de clase I se encuentran presentes en casi todas las
células nucleadas del organismo. Existen lugares donde su expresión es mínima
o nula como en el endotelio, glándulas de Brunner duodenales, trofoblasto velloso o
neuronas del sistema nervioso central.
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YROLANDA FRAXEDAS
OBERTO T RUJILLO ÁM AYOR, FA
LVAREZ ZAYAS
MPARO BRITO
RANCISCO CRESPO
GARCÍA ......

La expresión de las moléculas HLA de clase II es más restringida, solo


aparecen en ciertos tipos de células que funcionan habitualmente o eventual-
mente, como células presentadoras de antígenos: macrófagos, monocitos,
linfocitos B, linfocitos T activados y NK, células dendríticas del bazo, células
epidérmicas de Langerhans o células endoteliales. También se encuentran en
células leucémicas y células de diferentes tipos de tumores.

FUNCIÓN DE LAS MOLÉCULAS HLA CLASE I Y CLASE II


El Sistema Inmune debe distinguir entre "lo propio" y lo "no propio". Esta
discriminación crucial se obtiene a través de las moléculas HLA, cuya función
biológica es la de presentar péptidos antigénicos para la activación de los linfocitos T.
Para que un linfocito T reconozca un antígeno por medio de su receptor de
células T (TcR), es necesario que ese antígeno sea digerido, intracelularmente,
hasta sus péptidos componentes y que estos sean expuestos en la hendidura de
las moléculas HLA codificadas por genes del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (CMH). Ambas clases de moléculas HLA tienen la función
de presentar antígenos propios en el timo y así inducir tolerancia, mientras los
antígenos extraños son presentados en el contexto de las moléculas de HLA
propias en la periferia, invocando una respuesta inmune.
El Sistema Inmune ha "previsto" dos rutas diferentes de procesamiento, se-
gún sea el antígeno (exógeno o endógeno) y en cada ruta habrá una respuesta
inmune diferente donde la función biológica de las moléculas HLA se pondrá de
manifiesto.
Los antígenos endógenos son procesados por la ruta citosólica hasta ser
degradados en péptidos que se unirán a las moléculas HLA de clase I, para ser
presentados a los linfocitos T citotóxicos CD8+. Los exógenos son procesados
por la ruta endocítica hasta ser convertidos en péptidos que se unirán a las
moléculas de HLA de clase II por ser presentado a los linfocitos helper CD4+.
Las células T que reconocen moléculas HLA clase II, en su mayoría tienen
función reguladora produciendo citocinas.
Las moléculas de HLA de un individuo pueden ser antigénicas para otro de
su propia especie y, por lo tanto, activan el Sistema Inmune [un ejemplo es el
rechazo de trasplante alogénico (11,12,13,14,15)].

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Klein, J. and A. Sato: "The HLA System-First of Two parts". N. Engl. J. Med. 2000; 343 (10):
702-9.
222

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ANEXOS

2. ----------: "The HLA System-Second of Two parts". N. Engl. J. Med. 2000; 343 (11): 782-6.
3. Bodmer, W. F: "HLA polymorphism and maintenance" in J. Bidwellan and L. Navarrete C,
eds. Histocompatibility testing. London. Imperial Colleges Press; 2000 pp. 1-9.
4. Marsh, S. G. et al.: "Nomenclature for factors of the HLA System, 2002". Hum. Immunol.
2002 D E C; 63(12): 1213-68.
5. Horton, R. et al.: "Gene map of the extended human MHC". Nat. Rev. Genet. 2004, 5:889-99.
6. O´ Callaghan, C. A. and J. I. Bell: "Structure and function of the human MHC Class I b
molecules HLA-E, HLA-F and HLA-G." Immunol. Rev.1998, 163:129-138,
7. Enrique, I. P.: Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC). Curso de Inmunología
General. Cap. 8. 1999.
8. Maenaka, K. and E. Y. Jones: "MHC superfamily structure and the immune system. Curr".
Opin. Struct. Biol. 1999, 9:745-753.
9. Natarajan, K. LI. M., R. A. Marluzza and D. H. Margulles: "MHC class I molecules, structure
and function. 1999". Rev. Immunogent. 1:32-46.
10. Solana, R., N. y otros: "Moléculas de histocompatibilidad". Inmunología- online, 2006 .
11. Suraksha, Agrawal, Avneesh Kumar Sing and Uddalak Bharadwaj Bharadwajdwaj: "Significance
of human leucocyte antigens in immunobiology of renal transplantation". Current Science.
2000. vol. 78, no.8.
12. Kloetzel, P. M.: "The proteasome and MHC class I antigen processing." Blochim Blophys
Acta. 2004, 1 695:225-33.
13. Morris, C. R. et al.: "Association of intracellular proteins with folded mayor histocompatibility
complex class I molecules". Immunol. Res. 2004, 30:171-9.
14. Watts, C.: "The exogenous pathway for antigen presentation on mayor histocompatibility
complex class II and CD1 molecules". Nat. Immunol. 2004,5:685-92.
15. Rodger, J. R. and R. G. Cook: "MHC class Ib molecules bridge innate and adquired immunity".
Nat. Rev. Immunol. 2005,5:549-71.

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ROBERTO FRAXEDAS MAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...

ANEXO 3

TOLERANCIA AL TRASPLANTE E INMUNORREGULACIÓN:


CONCEPTOS ACTUALES

Sergio Arce Bustabad


Numerosos mecanismos de control, de signos diferentes, intervienen en la
interacción injerto-receptor de cualquier tipo de trasplante, incluido el renal.
La tolerancia al injerto, definida a diferencia de la adaptación, porque no
requiere de inmunosupresión para evitar el rechazo, se ha explicado por dife-
rentes hipótesis en el decursar del último medio siglo:
1. Autoinjertos.
2. Compatibilidad genética completa (gemelos homocigóticos).
3. Sitios inmunológicamente privilegiados (hígado, córnea, etc.).
4. Excesos de aloantígenos y presencia de estos en forma soluble, en el suero
5. Red idiotipo-antiidiotipo.
6. Células T supresoras.
7. Inmunosupresión natural recíproca (células linfocitarias y dendríticas del in-
jerto más médula ósea del donante).
8. Paradigma Th-1-Th-2.
9. Células T reguladoras (T reg) e hipótesis Th-17.

Las células T supresoras, que con anterioridad a la Revolución Molecular


dominaban el panorama de la tolerancia, fueron desechadas en el plano teórico,
después del artículo: "Trouble in the I-j land", publicado en News and Views de
la revista Nature, 300, 12.13, 1982, escrito por J. Klein y Z. Nagy), en el cual se
demuestra que los genes I-j o genes de inmunosupresión, que definían entonces
a las células T supresoras "no existían", ya que los estudios del DNA a nivel
molecular no los codificaron. Tampoco el supuesto receptor propio de estas
células pudo ser caracterizado. Las células T supresoras no pasaron la prueba
de la Revolución Molecular. Todo se inició en 1982, con la clonación en el ratón
del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (H2). En este trabajo no se pudo
hallar ningún gen dentro de esta región que codificara la función supresora. Sin
embargo, es indudable que esta función existe, pero, ¿en qué está basada?
Hace aproximadamente 20 años, Mosman y Coffman demostraron la exis-
tencia de subpoblaciones de células Th, Th-1 y Th-2; la primera (Th-1), favore-
cedora de la inmunidad celular y la segunda (Th-2) de la inmunidad humoral,

224

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ANEXOS

ambas con acciones inhibidoras recíprocas. Esta hipótesis (Th-1-Th-2), dominó


el campo de la regulación de la respuesta inmune, durante más de 20 años y fue
el paradigma que explicaba los más diversos fenómenos inmunológicos, desde
los fisiológicos o normales hasta la Enfermedad Autoinmune, los fenómenos
atópicos-alérgicos, los infecciosos, el cáncer y el trasplante.
En el último caso, las células Th-1 favorecían el rechazo y las Th-2 lo inhibían.,
pero, como sucede con toda hipótesis, quedan fenómenos no explicables basa-
das en esta ,y el desarrollo tecnológico va posibilitando la ampliación y
profundización del conocimiento y su acercamiento asintótico a la realidad obje-
tiva (1,2).

EL PARADIGMA TH1/TH2
Para el clínico y el cirujano actuales, los términos citocinas, interleucinas,
quimiocinas y factores de crecimiento, entre otros, deben ser cada vez más
familiares, ya que la literatura de cualquier especialidad se encuentra impregna-
da de estos. Se denominan así a moléculas solubles de diferentes característi-
cas estructurales y propiedades funcionales, que actúan de forma ubicuitaria en
el conjunto del organismo, en forma de red tridimensional integrada y poseen
una función reguladora. Esa función fisiológica no se produce aisladamente y
está muy entrelazada con la de las hormonas y de los neurotransmisores produ-
cidos sobre todo por los sistemas endocrino y nervioso, respectivamente. Esta
integración, a la vez integradora de las acciones del resto de los órganos y
sistemas y del organismo en su conjunto con el medio ambiente social y natural
que lo rodea, que se establece por el conjunto de moléculas mencionadas, sirve
de base material a lo que se puede denominar "Suprasistema Integrador" del
organismo, conformado por los Sistemas Nervioso, Endocrino e Inmune.
Dentro de la compleja trama molecular de citocinas, factores de crecimien-
to, factores de necrosis tumoral, interferones y otras, se puede entrever cierta
uniformidad, armonía funcional e interdependencia recíproca entre estos
subconjuntos. El orden, la jerarquía y la secuencia funcional de esta complicada
red tienen importantes repercusiones fisiológicas y fisiopatológicas.
En 1996 y 1997 Mosman y Coffman (3, 4, 5, 6,7), describieron diferentes
clones de linfocitos TCD4+, que producían distintos perfiles de citocinas. Se
denominó a estos subgrupos de linfocitos TCD4+, como Th-1 y Th-2 y se ca-
racterizaron cada vez con más acuciosidad, en el decursar del tiempo, distintos
patrones de citocinas con propiedades funcionales diferentes. Estos patrones
Th-1 y Th-2, no solo se diferencian entre sí, sino que presentan una interco-
nexión funcional y no constituyen entidades aisladas, sino que conforman un
continum.
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SRERGIO FRAXEDAS
ARCE
OBERTO MAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...
BUSTABAD

Los linfocitos Th-1 se asocian con la estimulación celular, mientras que los
Th-2 lo hacen con la inmunidad humoral. En general, existe una relación anta-
gónica, de inhibición recíproca entre ambos subtipos de linfocitos Th, de forma
tal, que el patrón de citocinas Th-1, inhíbe las células Th-2 y viceversa.
El fenómeno de supresión, de inequívoca y necesaria existencia en el seno
del Sistema Inmune, parece descansar, de manera importante, en esta inhibición
recíproca entre los linfocitos Th-1 y Th-2. Ambos subgrupos de linfocitos, TCD4+,
derivan de un precursor común ThO que se inclinará hacia las células Th-1 o
hacia las Th-2 por causas diversas, entre estas los factores genéticos individua-
les, las características particulares del fenómeno de que se trate, la naturaleza
del antígeno, su dosis, las vías de administración empleadas y el patrón de citocinas
predominante en el microambiente existente in situ.

PATRÓN DE CITOCINAS TH-1 (PROINFLAMATORIO)


Está integrado principalmente por:
IL-2 IL-8 IL-25
Inf.-gamma IL-12 IL-27
FNT alfa IL-15
IL-1 IL-16
IL-6* IL- 18

PATRÓN DE CITOCINAS TH-2 (ANTIINFLAMATORIAS)


IL-4 IL-5 IL-11
IL-10 IL-6* IL-13
IL-3 IL-9

* La IL-6 se incluye en ambos patrones por presentar características, tanto


pro, como antiinflamatorias, según las condiciones existentes.

PATRÓN TH-1
1. Reacciones de hipersensibilización retardada, las cuales se basan en la in-
munidad celular.
2. Es efectora contra patógenos intracelulares
3. Células cancerosas.
4. Hongos.
5. Virus.
6. Trasplantes alogénicos.
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ANEXOS

PATRÓN TH-2
1. Estimula la producción de IgE e IgG1 por parte de los linfocitos B.
2. Activa a los eosinófilos y, por lo tanto, a las reacciones alérgicas y
antihelmínticas.

Las interleucinas 4 y 10, correspondientes al patrón Th-2, inhíben las


células Th-1 y a la inversa, el interferón Gamma, perteneciente al Patrón
Th-1, inhíbe las Th-2.
La IL-17 (proinflamatoria), y la TGF beta (antiinflamatoria), no encajan ac-
tualmente en esta clasificación (Th-1/ Th-2) y serán discutidas a continuación.

LA HIPÓTESIS TH-17
En el último lustro, en relación con los linfocitos Th-1, considerados actores
principales en el daño tisular mediado por células, en determinados modelos
animales, se demostró su papel en la iniciación de daño. Sin embargo, no pare-
cía que ocurría lo mismo en el mantenimiento de este. En la experimentación
animal en modelos de autoinmunidad, alergia e infecciones microbianas, el pa-
radigma Th-1/Th-2 parecía ser insuficiente para explicar la evolución de dife-
rentes enfermedades.
Surge, recientemente, la "Hipótesis Th-17", en la cual a la interleucina 17,
producida por los linfocitos Th-17, se le atribuye un papel de mayor importan-
cia, al causar y sostener la injuria tisular mediada por células inmunitarias.
Un hecho de mayor interés, es que la vía Th-1 antagoniza la vía Th-17.
De otro lado, las "células supresoras", anteriormente conocidas en la era
Prebiología Molecular y descartadas por esta, reemergen, como "T reguladoras
(Treg)" y son a su vez, reguladas por las Th-17. Surge así, lo que pudiera ser un
nuevo paradigma: "La hipótesis Th-17", para explicar el daño tisular en la
autoinmunidad y en la inmunidad contra las infecciones, el cual tiene como
sustento para explicar el daño tisular: a la Hipersensibilidad Retardada.
La Encefalomielitis Alérgica Experimental constituyó un campo de batalla,
donde el Paradigma Th-1/Th-2 perdió vigencia. En resumen, en esta entidad,
transmitida a otros animales por linfocitos y no por suero, y en la cual Mossman
y Coffman proclamaron que eran los linfocitos Th-1 los responsables, se espe-
raba:
1. Que debía empeorar con INF-Gamma…
2. Que los anticuerpos anti-INF-Gamma debían mejorarla…
3. Que en animales knokout, para los genes del INF-Gamma, la enfermedad
debía ser atenuada, o estar ausente…

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SR FRAXEDAS
ARCE
OBERTO
ERGIO MAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...
BUSTABAD

Sin embargo: los resultados experimentales fueron exactamente los


contrarios. Las predicciones estaban, por tanto, equivocadas. De otro lado,
una serie de laboratorios comenzaba a reportar que el INF-Gamma "mejoraba"
y los anticuerpos anti-INF-Gamma, "empeoraban" la Encefalitis Alérgica Expe-
rimental. Algo similar ocurrió en la Artritis Experimental por Adyuvantes. Se
produjo, por lo tanto, una relación inversa, entre los niveles de INF-Gamma (Th-
1) y el daño tisular en estos experimentos.
En la clínica, sin embargo, la Hipótesis Th-1/Th-2, fue demostrada en La
Esclerosis Múltiple (Th-1 asociada) que:
a) Empeora con INF-Gamma.
b) Aunque contradictoriamente, empeora también, con anti-FNT.

La Artritis Reumatoide (Th-1 asociada), igual que la Enfermedad de Crohn


(Th-1 asociada) mejoran con el tratamiento con anticuerpos anti-FNT.
En el orden experimental, el empleo de tecnologías avanzadas, arrojó dudas
sobre el paradigma Th-1/Th-2, estas fueron:
1. Genes knock out.
2. Transgenes.
3. Proteínas recombinantes.
4. Ac monoclonales.

Pero, el conocimiento de nuevas moléculas de citocinas, especialmente


la IL-23, conmovió las bases de ese paradigma: La citocina IL-23 posee una
subunidad común con la IL-12 (la p 40), pero difiere por otra (la p 19). En el
plano funcional, a diferencia de la IL-12, la IL-23 no induce a las células Th-1
que producen Inf.-gamma.
De otro lado, los ratones deleccionados para el gen IL-23 eran "resistentes"
a la inducción de varios modelos de autoimunidad, entre estos:
1. La Encefalitis Alérgica Experimental.
2. La Artritis Colágena.
3. La enfermedad inflamatoria del intestino.

Un hallazgo esencial: la IL-23 induce a una población de células T


que producir:
1. IL-17.
2. IL-6.
3. FTN.

En experimentos de adopción, las células inmunitarias transferidas eran pro-


ductoras de IL-17 e inducían la Enfermedad Alérgica Experimental, a diferen-
cia de aquellas que producían Interferón gamma, que no lo hacían. Ambos tipos
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ANEXOS

de células eran capaces de cruzar la barrera Hematoencefálica. Además, en


los ratones con Encefalitis Alérgica Experimental, fue reducida, aunque no curada,
la severidad de la enfermedad cuando se utilizó Ac Monoclonal anti- IL-17.
De esta forma, los ratones tratados con anticuerpo anti-IL-23, no desarrolla-
ron la Encefalitis Alérgica Experimental. Entre la IL-17 y el Inf.-gamma existe
una interacción funcional: El Inf.-gamma reduce la producción de IL-17, espe-
cialmente en combinación con la IL-4. La administración de anticuerpos anti-
Th-1 y anti-Th-2, incrementa la IL-17.
Posiblemente las células Th-1 y Th-17 poseen una interacción funcio-
nal recíproca, en la que las Th-1 actúan (¡sorprendentemente!, ya que sus
citocinas son proinflamatorias), como un mecanismo antiinflamatorio que
protege a los tejidos del efecto dañino de la IL-17.
Las acciones reguladoras ejercidas sobre las Th-17, comprenden a otras
células reguladoras, recientemente caracterizadas, las denominadas Treg. Otra
novedad curiosa e interesante, el Factor de Crecimiento Beta de células T,
(TGF-Beta), que posee propiedades antiinflamatorias, puede actuar, contra-
dictoriamente:
1. En forma aislada estimula a las células T reg.
2. En combinación con la IL-6 estimula a las células Th-17.

De lo expuesto se infiere que, tanto las células Th-1, como las Th-2 y las
T reg. actúan como factores protectores de los tejidos contra la acción
proinflamatoria dañina de las Th-17.
La Hipótesis Th-17, encierra una inversión del papel de las células Th-1, de
proinflamatorias en antiinflamatorias. Esto quizás se deba a la relación donde se
considere el papel de las Th-1, si con las Th-2 (inflamatorio) o con las Th-17
(antiinflamatorio), un ejemplo de la dialéctica de la transformación en contra-
rios. De otro lado, la combinación de IL-4 (Th-2) con Interferón Gamma (Th-
1), reduce la producción de IL-17.
Por primera vez, se ha reportado la aún no explicable presencia dual de dos
citocinas antagónicas en una misma célula, la IL-17 y el IFN gamma. Otra
citocina, la IL-27 suprime a la IL-17.
Como se puede apreciar, en el fenómeno inflamación-antiinflamación, jue-
gan diversos elementos de signo igual o contrario, y esta acción múltiple y com-
pleja es la verdadera responsable y no una sola citocina, de que se produzca o
no el daño de los tejidos y de realizarse su grado de severidad. También, la
posible reversibilidad del daño, ya producido, depende de las múltiples acciones
recíprocas que se establezcan, entre estas moléculas.
En resumen, se pudiera señalar que las células murinas inocentes o vírgenes
Th CD4+, pueden ser inducidas a diferenciarse hacia cuatro tipos celulares
maduros [Fig. 3 (8)].
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SRERGIO FRAXEDAS
ARCE
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BUSTABAD

Fig. 3.

Esta diferenciación depende, particularmente, de la "composición local de


citocinas", en que se realice:

Citocinas predominantes en el medio Célula Th inducida


ambiente local

IL-12 Th-1
IL-4 Th-2
IL-6 + TGF beta + IL-23 + TNF Th-17
TGF beta T reg.

Se ha demostrado, recientemente, que la desviación de las Th progenitoras


hacia Th-17 o hacia T reg., es "mutuamente excluyente en ratones". Lo ante-
riormente expuesto, si bien es válido en estos roedores, en humanos no existe
aún evidencia directa de la existencia de células Th-17 particulares, ni de desa-
rrollo antagónico entre estas y las Th reg.
Si hay evidencia considerable, sin embargo, tanto en ratones, como en hu-
manos, de la importancia del Inf.-gamma y de la IL-17 en la iniciación y el
progreso de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes. De manera sor-
prendente en algunos modelos de autoinmunidad, que clásicamente eran consi-
derados "exclusivamente" Th-1 dependientes, se ha demostrado hace poco que
poseen requerimientos de células Th-17, no redundantes ( o extra), en especial,
la Encefalitis Alérgica Experimental y la Artritis Inducida por Colágeno. Por el
contrario, las células T reg., tienen propiedades antiinflamatorias evidentes y
pueden causar quiescencia o enlentecer la evolución de las Enfermedades
Autoinmunes y también prolongar el funcionamiento del trasplante.
Partiendo de esas premisas, se puede postular que la desviación de las res-
puestas inmunes, hacia Th-1 o Th-17, puede ser la causa de la iniciación y el
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ANEXOS

progreso, tanto de las enfermedades autoinmunes, como del rechazo del tras-
plante. A la inversa, el bloqueo de las citocinas críticas, como la IL6 y la IL12 (in
vivo), puede resultar en un "escape" desde Th-17 y Th-1 (proinflamatorias)
hacia Th reg. e inducir quiescencia de las Enfermedades autoinmunes o preve-
nir el rechazo al trasplante.
La IL17 es una citocina pleiotrópica, con múltiples funciones proinflamatorias
y que parece encontrarse vinculada, causalmente, tanto en la iniciación, como
en la progresión de las enfermedades inflamatorias autoinmunes y en el rechazo
del trasplante en ratones y en humanos. De otro lado, las células Th reg. (9, 10)
constituyen una línea con funciones antiinflamatorias. Estas células se generan,
tanto en el timo, como en la periferia, sobre la base de ambientes apropiados de
citocinas (particularmente TGF beta).
Posiblemente, las crisis agudas de las Enfermedades autoinmunes y los epi-
sodios agudos de rechazo del trasplante, sean explicables por predominio relati-
vo de la vía proinflamatoria, ya sea por diferenciación preferente hacia líneas
celulares proinflamatorias, o por incremento de la supervivencia de esos
fenotipos.
El cambio en el ambiente de citocinas, donde esa diferenciación se produce,
puede ser importante, en el orden terapéutico, para desviar las respuestas
inmunitarias en el sentido favorable, es decir, hacia la antiinflamación.

RECHAZO AL TRASPLANTE Y CÉLULAS T REG


La participación de las células T reg. ( CD4+CD25+FOXp3), en la
homeostasis general del Sistema Inmune y en la protección contra enfermeda-
des autoinmunes, está actualmente bien establecida. De esta manera, se van
acumulando evidencias de su papel en las inmunoterapias actuales. Sin embar-
go, a pesar de los importantes avances en el conocimiento y función de las
células T reg. y su relación con la terapia del rechazo del trasplante está bien
caracterizada en ciertos modelos de roedores; en humanos su papel no es aún
claro (Figs. 4 y 5).
El conocimiento novedoso de que las células T reg. ejercen una acción de
"control central de la tolerancia periférica", hace surgir la posibilidad de la mani-
pulación de estas, en aras de facilitar la mejor evolución del trasplante clínico.
Particularmente, las Treg antígeno específicas son importantes para establecer
un estado selectivo de tolerancia inmune al injerto. Aunque la extrapolación
mecánica puede no ser adecuada, ciertos datos obtenidos en roedores pueden
ser de aplicación en la clínica del trasplante. Estos son:
1. Está bien establecida en la actualidad la importancia de "la especificidad
antigénica para una óptima actividad funcional (in vivo) de las células T reg.".
2. Existen, tanto células T reg. naturales, como adaptativas, que bajo ciertas
condiciones, pueden ser "inducidas".

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RERGIO
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BUSTABAD

Fig. 4.

Fig.5 Las T reg. "contra todos", "todos contra" las Th-17.

3. Las células T reg. pueden ser "expandidas" para su administración terapéutica.


4. La administración terapéutica "aislada" de células T reg., puede no ser exitosa
para la prevención del rechazo al trasplante. Existen, sin embargo, aspectos
no claros en este campo de las células T reg., estos son:
a) Sus vías directas e indirectas de acción efectora.
b) Las células de memoria correspondientes.
c) Su relación con la producción de anticuerpos.
d) Se requieren estudios en roedores y primates, con injertos completamen-
te incompatibles, para dilucidar el uso de las T reg. en el trasplante.
232

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

e) Su eficacia relacionada con otros agentes inmunomoduladores.


f) Su índice potencial, sinergia-antagonismo, con los agentes inmunosupresores
convencionales.
g) Las propiedades inmunosupresoras generales de la infusión terapéutica de
células T reg.
h) Cómo los regímenes inmunosupresores actuales influyen sobre las T reg. en
pacientes trasplantados.
i) Cómo se correlaciona la evolución inmunológica del enfermo trasplantado
con el índice T reg. -T efectoras.
La solución de estos problemas permitirá:
- Concebir nuevos esquemas de inmunosupresión.
- Sugerir métodos más científicos de monitoreo inmunológico.
- Optimizar los planes de inducción de tolerancia, con nuevas modalida-
des basadas en las células T reg.

Por su importancia en la inducción de tolerancia al trasplante alogénico,


se profundiza en el papel fisiológico de las células T reg.:
1. Las células TCD4+ CD25+ Foxp3 o células regulatorias T (T reg.), tienen
un origen natural o espontáneo y mantienen activamente la tolerancia
inmunológica a "lo propio".
a) Su disfunción puede ser causa de Enfermedades autoinmunes.
b) Su déficit numérico o de su función, puede facilitar el surgimiento de Tu-
mores.
c) La expansión de una de sus poblaciones antígeno-específicas puede es-
tablecer: Tolerancia al trasplante.

En otras palabras, el Sistema Inmune normal produce, de manera endógena,


un "constituyente normal", una subpoblación de células TCD4+ que está alta-
mente especializada en funciones supresoras y que una anormalidad en el nú-
mero o la función de estas células, puede ser la causa de enfermedades
autoinmunes, inflamatorias, infecciosas y cáncer, tanto en animales, como en
humanos.
Las células T reg. se generan a partir de precursores de la médula ósea en
el timo, de forma mayoritaria, como una subpoblación celular T, funcionalmente,
madura y diferente a las otras. En otras palabras, no son inducidas de novo a
partir de células T inocentes, después de una exposición en la periferia ante
antígenos.
La mayor parte de las células T CD4+ reguladoras, expresan contitutivamente
la molécula CD25 (receptor de la cadena alfa de la IL-2 o IL-2 R alfa). Ade-
más, estas células T reg. expresan, específicamente, el gene Foxp3, el cual
codifica un factor de trascripción. Este gene constituye un elemento clave en el
control del desarrollo y la función de las células T reg.
233

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R
SERGIO
OBERTOAF MAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...
BUSTABAD
RAXEDAS
RCE

Las células Th-1 y Th-2 no expresan el Foxp3. Las células T reg. están
encargadas del control negativo de una variedad de respuestas inmunes, fisioló-
gicas y patológicas, y pueden ser explotadas, no solamente para la prevención o
el tratamiento de las enfermedades autoinmunes, sino también para la inducción
de tolerancia inmune a "lo no propio" (tolerancia al trasplante), el control nega-
tivo de respuestas inmunes aberrantes (alérgicas, desórdenes inmunopatológicos)
y la potenciación de las defensas del huésped, como en la inmunidad tumoral y
antimicrobiana.
La molécula CD25, no es solo un marcador del estado crónicamente activa-
do de las células T reg., sino una molécula esencial para su generación, super-
vivencia y función.
La molécula CD25, como receptor IL-2, media la acción de esta citocina en
el control por retroalimentación (feedback), entre células T que responden
(efectoras) y T reg. que regulan. En virtud de eso, la IL-2 segregada por las
células T efectoras activadas, activa las células T reg., las cuales, a su vez,
inhíben la producción de IL-2 por las células T efectoras.
Otras moléculas que intervienen en el desarrollo y activación de las células
T reg. son:
1. CTLA-4. Expresadas constitutivamente en estas, mientras que en otras
células T solo se expresan después de su activación.
a) Transduce una señal coestimulatoria, que junto a la del
Receptor T (TCR) de las células T reg. interviene en la
función supresora.
2. CD28. Las señales a través de la molécula CD28 son críticas
para la generación tímica de células T reg., para su re-
novación propia y su supervivencia en la periferia.
3. CD80 y CD86. Expresadas en las células dendríticas, atenúan a las células
T vírgenes y también a la supresión mediada por células T reg. Sin embar-
go, las células dendríticas inmaduras, con baja expresión de CD80 y CD86,
pueden activar a las T reg. y contribuir a mantener la tolerancia a lo propio.

Lo antes expuesto, sustenta la hipótesis que varias moléculas accesorias o


coestimulatorias y citocinas, son determinantes en el control de importantes
propiedades de las células T reg.:
a) Desarrollo tímico.
b) Supervivencia periférica.
c) Activación.

La manera en que estas señales se integran, es aún objeto de investigación.


234

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

RECEPTOR ANTIGÉNICO DE CÉLULAS T REG (TRC REG)


Como toda célula T, las T reg. poseen un receptor antigénico, cuyo reperto-
rio es tan amplio y diverso como el de sus congéneres. Este receptor T reg. se
dirige al reconocimiento de complejos antigénicos formados por péptidos pro-
pios y los antígenos del Sistema Mayor de Histocompatibilidad (HLA en el
hombre), expresados, tanto en el timo, como en la periferia.
Los receptores de las células T reg. pueden reconocer a:
1. Antígenos propios (que sirven de "blancos" en las enfermedades
autoinmunes).
2. Antígenos Tumor asociados.
3. Antígenos de trasplante alogénicos.

Cuando estos receptores T reg. son estimulados por los antígenos corres-
pondientes pueden:
a) Suprimir la autoinmunidad.
b) Obstaculizar el crecimiento tumoral.
c) Suprimir el rechazo de los injertos.

En este último caso, las células T reg. naturales poseen un repertorio de


subpoblaciones aloantigénicas extenso; cada cual puede expandirse,
específicamente, cuando se expone al aloantígeno correspondiente a su recep-
tor T y suprimir así la reacción de rechazo al trasplante (11,12).

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Arce, S.: "Citocinas, factores de crecimiento y paradigma Th-1/Th-2". Inmunología clínica y
estrés. pp. 20-22, Editorial Ciencias Médicas, La Habana, 2007.
2. Steinman, Lawrence: "A brief history of Th-17, the first mayor revision in the Th-1/Th-2
hypothesis of review cell-mediated tissue damage". Nature Medicine 2007; 2:13: 139-145.
3. Mosmann, T. R. and S. Sad: "The expanding universe of T cell subsets Th-1, Th-2 and more".
Immunology Today 1996: 17: 138-146.
4. Mosmann, T. R., H. M. Cherwinsky and M. W. Bond: "Two types of murine helper T cell
clone. Definition according to profiles of lymphokine acturties and secreted proteins". J.
Immunology 1996; 136:2 348-2 357.
5. Coffman, R. L. Von der Weidt: "Multiple pathway for the initiation of T helper 2 (Th-2)
responses". J. Exp. Med. 1997; 185:373-375.
6. Coffman, R. L.: "Origins of the Th-1-Th-2 model: a personal perspective". Nat. Immunology
2006; 7:539-541.
7. Mosmann, T. R. and R. L. Coffman: "Th-1 and Th-2 cells: different patterns of lymphokine
secretion lead to different funtional properties". Annv. Rev. Immunology 1999; 7: 145-178.

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RERGIO
S FRAXEDAS
ARCE
OBERTO MAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...
BUSTABAD

8. Bettelli, Estelle, Mohamed Oukka and Vijay K. Kuchroo: "Th-17 cells in the circle of immunity
and perspective autoimmunity". Nature Immunology, 2007; 4:.8: 345-350.
9. Afzali, R., G. Lombardi, R. I. Lechler and G. M. Lord: "The role of T helper 17 (Th-17) and
regulatory T cells (T reg.) in human organ transplantation and autoimmune disease". Review
Article Bretish Society for Immunology. Clinical and Experimental Immunology 2007; 148:32-46.
10. Bettelli, Estelle et al.: "Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic
effector Th-17 and regulatory T cells". Nature Immunology 2006; 441:235-238.
11. Sakaguchi, Shimon: "Naturally arising Foxp3-expressing CD25+, CD4+ regulatory T cells in
immunological tolerance to self and non-self". Nature Immunology, 2005; 4: 6: 345-352.
12. Kang, S. M., Q. Tang and J. A. Bluestone: "CD4+, CD25+ regulatory T cells in transplantation:
Progress, challenger and prospects. Minireview". American Journal of Transplantation 2007;7:1
457-1 463 Blackwell Munksgaard.

236

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ANEXOS

ANEXO 4

ERITROPOYETINA UNA MINI REVISION


Marcia Lagarde Ampudia
Es probable que uno de los progresos más importantes en el tratamiento del
paciente con Enfermedad Renal Crónica (ERC) sea la introducción de los ac-
tualmente llamados Agentes Estimulantes de la Eritropoyesis (AEE).
Desde que Carnot y Deflandre postularon, en 1906, la existencia de un fac-
tor humoral que ellos llamaron "hemopoetina", que regulaba la producción de
glóbulos rojos hasta que Miyake y colaboradores, en 1977, purificaron la
Eritropoyetina (EPO) humana (1), lo que permitió, en 1985, que Lin y Jacobs
(2, 3) clonaran el gen y desarrollaran una línea de células transfectadas en
células de ovario de hámster chino para la producción de la Eritropoyetina
recombinante (rhEPO) para el uso clínico, más de un millón de pacientes con
anemia asociada con la ERC se han tratado con muy pocos eventos adversos y
complicaciones asociadas.

ERITROPOYETINA. SITIO DE PRODUCCIÓN Y ACCIONES GENERALES


La Eritropoyetina (EPO) es miembro de una extensa familia de citokinas
que incluye la hormona del crecimiento, la prolactina, las interleukinas des-
de 1 hasta 7, el Factor Estimulante de Colonias Granulocíticas (FECG; en in-
glés, G-CSF*), Granulocíticas-Monocíticas (FECGM; en inglés, CM-CSF* ), y
otras.
Es una glicoproteína de 30 000-40 000 daltons que regula la producción de
eritrocitos; en el hombre es producida en la corteza renal por las células
intersticiales peritubulares del riñón adulto (4) y por los hepatocitos en el feto, y
en pequeñas cantidades en el hígado y Sistema Nervioso de los adultos (5). En
el hígado por células Ito y hepatocitos y en el Sistema Nervioso en astrocitos y
neuronas.
La EPO actúa, primariamente, rescatando las células eritroides de la apoptosis
para incrementar la sobrevida y sinergiza su actuación con otros factores de
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ROBERTO
MARCIA LFAGARDE
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MPUDIA

crecimiento como el Factor de Células Madres (FECM; en inglés, STF*) la


unidad formadora de UFCG-M (en inglés, CM-CSF) la interleukina 3 (IL-3) y
el factor 1 de crecimiento parecido a la insulina (IGF-1), para la maduración y
proliferación de los progenitores eritroides, primariamente de la unidad formadora
de colonias eritroides (CFU-E).

Otros efectos de la EPO

Un efecto hematocrito independiente, hipertensión dependiente de


vasoconstricción, aumento de la producción de endotelina, aumento de la renina
de los tejidos, cambios en la producción vascular de prostaglandinas, estimulación
de la angiogénesis, estimulación de células del músculo liso vascular y de célu-
las endoteliales.
La rh-EPO es, actualmente, usada en la anemia de la falla renal, en pacien-
tes con Sida, en pacientes oncológicos tratados con quimioterapia, en la
mielodisplasia, en la cirugía preoperatoria y postoperatoria y en la
prematuridad (6).

RECEPTOR DE EPO
La EPO se une a un receptor de superficie en los progenitores eritroides en
la medula ósea iniciando una cascada de señales de transducción para regular
la diferenciación, proliferación y supervivencia de las células eritroides.
El receptor de la Eritropoyetina (EPOR, siglas en inglés) se expresa, prima-
riamente, en las células eritroides desde la unidad formadora de colonias eritroides
UFC-E hasta el estadio de pronormoblasto del compartimiento de células rojas,
un pequeño número de estos receptores se expresan en las primitivas unidades
formadoras eritroides UFB-E, por lo que la respuesta a la EPO es pobre en
estas células, la cantidad de receptores por célula decrece, gradualmente, de
forma que los reticulocitos y eritrocitos maduros no tienen EPOR (7):
1. El primer paso en la activación del receptor por la EPO es la dimerización.
En ausencia de EPO los brazos de la porción extracelular del receptor EPOR
están separados por una distancia de 73 Å, la cual impide que JAK2, que
está unido a la porción citosólica del receptor, sea fosforilado.
2. Cuando La EPO se une al receptor, los cambios de configuración en el
dominio extracelular acortan la distancia transmembrana del EPOR a 39 Å,
dando lugar a la autofosforilación y activación de janus tirosin kinasa2 (JAK2).

* Las abreviaturas de los factores de crecimiento se mantienen con sus siglas en inglés, porque es
así como se conocen internacionalmente.

238

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

3. Después se desencadena una cascada de señales que incluyen STAT5, el


factor nuclear-kB y la fosfatidilinositol kinasa-3, con la consecuente
fosforilación de AKT.

REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DEL GEN EPO


La hipoxia es el estímulo fisiológico más importante y mejor conocido para la
producción de EPO. Los clínicos están familiarizados con la progresión logarítmica
de los niveles plasmáticos de EPO, en pacientes con anemias severas.
A bajas tensiones de O2 se produce un marcado incremento de la trascripción
del gen EPO mediado por el Factor de Trascripción Inducible por Hipoxia (FIH,
siglas en inglés), que se expresa en casi todas las células y es el master de la
expresión de numerosos genes dependientes de O2.
El FIH tiene 3 subunidades de alta homología y diferente especificidades
por los tejidos y afinidades por los genes que tienen en sus promotores elemen-
tos respondedores 5'-ACGTG-3'. El propio FIH es regulado por su subunidad
alfa que, en presencia de O2 es hidroxilada por una familia de propilhidroxilasas.
La proteína von Hipple Lindau (pVHL) se une a la subunidad hidroxilada
del FIH exponiendo así un sitio para la unión con la ubiquitina E3 y la degrada-
ción proteolítica por los proteosomas.
En condiciones de hipoxia, la subunidad sobrevive, forma un dímero con la
subunidad del FIH y se transloca al núcleo de la célula.
La expresión del gen EPO en el riñón y el hígado en condiciones de hipoxia
se produce por la unión del FIH con el Factor 4 Nuclear Hepático (FNH4, siglas
en inglés), que se expresa preferencialmente en estos órganos. Estos dos facto-
res interactúan cooperativamente con un adaptador transcripcional p300. Este
complejo formado por el FIH/FNH4/p300 interactúa con el promotor del gen de
la EPO iniciando la transcripción (9 - 11).
Nuevas vías inhibitorias de la expresión hepática de EPO se describen para
el factor de crecimiento vascular endotelial FCUE.

AGENTES ESTIMULANTES ERITROPOYÉTICOS BIOSIMILARES


La rhEPO inicial y más utilizada es un polipéptido con una secuencia de
aminoácidos idéntica a la EPO endógena, ambas tienen 40 % de carbohidratos;
aunque existe una ligera diferencia en la composición y reordenamiento de las
moléculas de azúcar tienen una vida media similar a la nativa en el plasma de
casi 7-8 h.
Las EPO no glicosiladas son rápidamente aclaradas de la circulación y sin
embargo in vitro tienen la misma actividad eritroide y biológica no eritroide.

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RAXEDAS
AGARDE

Los productos derivados de células de ovario de hámters chinos (CHO),


epoetinas alfa, como la Epogen, Procrit, Eprex Erypo, Espo y las beta como
Recormon, Neorecormon, Epogin, se han usado en la clínica casi por 20 anos.
La EPO alfa es más homogénea y posee menos isoformas básicas que la EPO
Beta y algunos han planteado que su vida media es más corta.
En voluntarios sanos, la vida media de la EPO alfa es de 6,8 h por vía
intravenosa, y 19,4 h subcutánea, y la EPO Beta de 8,8 h intravenosa y 24,2 h
subcutánea (12, 13).
En algunos países del este de Europa, Asia y América del Sur, los pacientes
son tratados con Eritropoyetina , como Epomax, Hemax, que se elaboran en
cultivos de células de riñón de bebés hámster con una secuencia de aminoácidos
no alterada, pero tienen diferencias en los glicanos con respecto a la
endógena (14).
Otro producto recombinante nuevo en el mercado es la Eritropoyetina
(DYNEPO), que es expresada en líneas celulares de fibrosarcoma humano, en
la cual la secuencia de ADN que se inserta tiene un poderoso promotor de
Citomegalovirus para activar el gen de la EPO. Este producto tiene diferencias
en los residuos de ácido N-glicolilneuroamínicos en relación con las EPO deri-
vadas de células CHO, como los humanos; a diferencia de otros mamíferos
somos genéticamente incapaces de producir estos residuos; se ha relacionado
esta diferencia con una baja inmunogenicidad en este tipo de EPO (15).
Como la N-glicosilación de la asparagina contribuye de forma importante a
prolongar la vida media de la EPO en la circulación, la Amgen, compañía pro-
ductora de la Epogen, creó la Darbepoyetina , Aranesp.
La Darbepoyetina contiene dos sitios más de N-glicosilación, que los tres
presentes en la EPO endógena, una secuencia de aminoácidos que difiere en
cinco posiciones, 22 residuos de ácido siálico comparado con los catorce resi-
duos de la EPO nativa, un peso molecular de 38 500 daltons vs. 30 400, un total
de carbohidratos de 52 % vs. 40 %. Estas modificaciones alargaron tres veces
la vida media del producto en el plasma, comparado con la rhEPO (25,3 vs. 8,5
h), por lo que en pacientes con ERC puede ser utilizada cada dos semanas, pero
aún la administración mensual es efectiva (16,17).
En pacientes oncológicos se puede regular cada tres semanas con los inter-
valos habituales de la quimioterapia. Una dosis única ha probado ser efectiva en
neonatos pretérmino (18,19).

AGENTES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS SINTÉTICOS


La compañía Gryphon Therapeutics desarrollo una proteína eritropoyetica
sintética (SEP, siglas en inglés), un polipéptido de 50,8 kD, totalmente sintético
de 166 aminoácidos, con una secuencia similar, pero no idéntica a la EPO
endógena, al cual se le añadieron polímeros no-carbohidratos, cargados de ma-
nera negativa en dos sitios de la proteína.
240

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

SEP tiene una actividad eritropoyética considerablemente mayor que la


rhEPO, por un alargamiento de la vida media en el plasma de 2,5 veces (23).

AGENTES ESTIMULANTES ERITROPOYÉTICOS PEGYLADOS: CERA


La Roche llamó a este estimulante eritropoyético, agente que estimula con-
tinuamente el receptor de la EPO; CERA y MIRCERA es una molécula de 60
kD, dos veces la masa de la EPO nativa, tiene incorporada una larga cadena de
polímero metoxi polietileno glicol al amino N-terminal.
Los estudios de resonancia indican que la CERA se une al EPOR más lento
que la EPO y su disociación es más rápida con un efecto biológico más sosteni-
do (20). La vida media en el suero es de 134 h después de la administración
intravenosa y de 139 h por vía subcutánea y casi cinco veces la que se reporta
para la Aranesp, en pacientes en diálisis peritoneal, 25,3 h intravenosa y 48,8 h
por vía subcutánea.
En un estudio fase III (PROTOS), esta Eritropoyetina fue administrada con
un intervalo mensual o dos veces al mes, para mantener los niveles de hemog-
lobina (Hb) diana en pacientes en diálisis ya tratados con Eritropoyetinas alfa o
beta. Este agente se ha utilizado en voluntarios sanos y en miles de pacientes
con muy pocos o ningún evento adverso, y no se han reportado anticuerpos
contra CERA hasta el momento actual (21).

Estimulantes Eritropoyéticos Sintéticos: Péptidos miméticos PEGylados:


Hematide

Son una familia de péptidos con la misma actividad funcional y biológica que
la EPO nativa, pero con una secuencia de aminoácidos completamente diferente.
Los científicos de la Affymax desarrollaron un péptido de este tipo con espe-
cificidad por el receptor EPO, y lo PEGylaron para aumentar su estabilidad y
prolongar su vida media en la circulación. Este producto, Hematide ha demos-
trado actividad biológica in vitro e in vivo; en 28 voluntarios humanos, a dosis de
0,1 mg/kg produjo un aumento significativo de la Hb sobre los niveles basales,
mantenido por más de un mes (22). Hematide se ha estudiado también en pa-
cientes con ERC, a dosis única intravenosa de 0,05 mg/kg de peso fue bien
tolerada, con una respuesta mantenida de la Hb por un mes y un retorno a los
niveles basales aproximadamente a los 43 días (23).
Los anticuerpos contra la EPO generados en humanos (aplasia pura de cé-
lulas rojas, APCR) no tienen reacción cruzada con este producto.

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AGARDE

ESTABILIZADORES DEL FACTOR INDUCIBLE POR HIPOXIA


FG-2216 y FG-4592
Como se explicó con anterioridad, en ausencia de anemia o hipoxia, la ex-
presión de EPO en el riñón y el hígado es suprimida por la degradación O2-
dependiente de la subunidad alfa del FIH mediada por propilhidroxilación.
Se han clonado y caracterizado 3 propilhidroxilasas (PHD) del FIH, de las
cuales la PHD2 parece tener un papel biológico predominante. La inhibición de
la degradación por propilhidroxilación de la FIH aumenta los niveles del FIH,
aun en células oxigenadas y, por lo tanto, incrementa la expresión de EPO y
otros genes respondedores.
Fibrogen Inc. está desarrollando pequeñas moléculas que inhíben la enzima
propilhidroxilasa, inducen la producción de EPO y mejoran la biodisponibilidad y
utilización del hierro, sin ningún efecto sobre el factor de crecimiento vascular
endotelial, que es otro de los genes que responden normalmente al FIH.
El FG-4487 induce la acumulación de FIH 1 y 2 en células renales tubulares
y peritubulares de ratas con falla renal isquémica. Otros dos compuestos, PG-
2216 y PG-4592, aumentan la expresión de otros genes además de EPO, que
son importantes en la eritropoyesis como el EPOR, el de la transferrina, el
receptor de transferrina, de la ferroportina (el exportador de hierro) y el trans-
portador de metales divalentes (que incorpora el hierro de la luz intestinal al
enterocito).
La administración oral del FG-2216 o del FG-4592 fue más efectiva que la
Darbepoetina parenteral en corregir la anemia y reducir la expresión de hepcidina,
el master regulador del hierro en un modelo de inflamación en ratas.
En voluntarios humanos y en pacientes con ERC se ha utilizado el FG-2216,
en estudios fase II, escalando las dosis y se ha obtenido una estimulación de la
eritropoyesis comparable con la rhEPO estándar y la Darbepoetina, pero un
dato interesante, con niveles plasmáticos de EPO mucho menores, tal parece
que la sobreexpresión coordinada de los genes antes mencionados que contri-
buyen a la movilización del hierro mejora la eritropoyesis, como ocurre en la
eritrocitosis Chuvas.
La mayor preocupación con estos productos es la posible activación o su-
presión de otros genes que son regulados por el FIH, que podrían inducir
neoangiogénesis o agravar la neoplasia, ya que el FIH se expresa en muchos
tipos de cáncer sobre todo en los metastáticos. Todo parece indicar que, tanto el
FG-2216 como el FG -4592 son marcadamente específicos para la sobreexpresión
de EPO y otros genes que regulan la eritropoyesis, los ensayos clínicos
demostrarán la eficacia y seguridad de estos agentes en los diferentes tipos de
anemias.
242

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ANEXOS

USOS CLÍNICOS Y DOSIS DE LOS AGENTES ESTIMULANTES


DE LA ERITROPOYESIS CONVENCIONALES

En la Enfermedad Renal Crónica

La decisión de comenzar la terapia con Agentes Estimulantes de Eritropoyesis


(AEE) en pacientes con anemia asociada con la ERC plantea determinadas
acciones posteriores que deben ser evaluadas con cuidado.
Antes de comenzar a administrar la primera dosis de EPO, se debe decidir
la dosis inicial que utilizar, la vía y frecuencia de la administración, planear el
esquema para monitorear el nivel de Hb, predecir el ritmo de incremento de la
Hb deseado, anticipar los ajustes de dosis de acuerdo con los resultados del la
Hb, y las complicaciones y hospitalizaciones que ocurran en la evolución del
paciente.
Todas estas decisiones se han revisado y se han establecido guías prácticas
clínicas para el manejo de los AEE en los distintos países: Kidney Diálisis Out
come Quality Improvement (KDOQI) revisadas en el año 2006, las guías Euro-
peas de 2004, australianas, etcétera.
KDOQI 2006 considera los AEE disponibles como de corta acción, las EPO
alfa y beta y de acción prologada a la Darbepoetina:
1. En opinión del Grupo de Trabajo, la frecuencia de monitoreo de la Hb en los
pacientes tratados con AEE debe ser por lo menos mensual.
2. La dosis inicial y los ajustes de dosis deben ser determinados por el nivel de
Hb del paciente, la Hb diana propuesta, el ritmo de incremento de esta y las
circunstancias clínicas.
3. Las dosis pueden ser disminuidas, pero no necesariamente suspendidas, cuando
una disminución del nivel de Hb es recomendable.
4. Las dosis de AEE que se han suspendido deben ser restablecidas lo antes
posible.
5. La administración de los AEE debe continuar durante la hospitalización.
6. En opinión del Grupo de Trabajo, la hipertensión, oclusión del acceso vascular,
la diálisis inadecuada, la historia de convulsiones o el compromiso del estado
nutricional no contraindican el tratamiento con AEE.
7. La ruta de administración debe ser determinada de acuerdo con el estadio
de la ERC, el programa de tratamiento, la eficacia, seguridad y clase del
AEE utilizado.
8. En opinión del Grupo de Trabajo, se considera conveniente la vía subcutánea (sc)
para la administración de estos productos en pacientes no dialíticos con ERC.
9. El Grupo de Trabajo considera conveniente la vía intravenosa en pacientes
con ERC en HD.
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10.La frecuencia de administración debe ser determinada, según el estadio de


la ERC, el programa de tratamiento, eficacia y clase del AEE utilizado.
11. En opinión del Grupo de Trabajo, es conveniente una administración menos
frecuente en pacientes con ERC que no están en HD (26).

Eritropoyetina alfa cada dos semanas. Causas de hiporrespuesta: Aplasia


pura de células rojas (APCR)

En opinión del Grupo de Trabajo, el paciente con anemia y ERC debe ser
evaluado para buscar las causas específicas de hiporrespuesta, siempre que los
niveles de Hb sean inapropiadamente bajos para la dosis de AEE administrada.
Estas condiciones incluyen, , pero no se limitan a:
1. Un significativo incremento de la dosis de AEE requerida para mantener
cierto nivel de Hb, o una significativa disminución en el nivel de Hb a una
dosis constante de AEE.
2. Un falla para incrementar el nivel de Hb a pesar de una dosis de AEE equi-
valente a más de 500 UI/kg/sem de Eritropoyetina.

Evaluación de la APCR

En opinión del Grupo de Trabajo, la evaluación de la APCR mediada por


anticuerpos se debe tener en cuenta cuando un paciente que recibe tratamiento
con AEE por más de 4 semanas desarrolla uno de los eventos siguientes:
a) Súbita disminución en el nivel de Hb a un ritmo de 0,5-1 g/dL/semana, o
requiere transfusiones en una frecuencia de una o dos veces por semana.
b) Los conteos de plaquetas y leucocitos son normales.
c) El conteo absoluto de reticulocitos es menor de 10 000/ L (27).

Estos lineamientos fueron motivo de numerosas críticas y controversias, so-


bre todo relacionadas con las bases económicas de algunas de sus pautas. "Existe
una constante controversia sobre la influencia de la industria farmacéutica en
los médicos, en las publicaciones científicas, en las sociedades médicas y gru-
pos que presiden las especialidades. Ahora es la influencia potencial de la indus-
tria sobre el desarrollo de las guías prácticas clínicas, que están designadas para
estandarizar y mejorar la calidad de atención al paciente, pero también tienen
enormes implicaciones económicas.
La industria ha facilitado el mayor soporte financiero a la National Kidney
Fundation, la principal organización que desarrolla y promulga las guías de ma-
nejo en Nefrología. Las recomendaciones basadas en la opinión han beneficia-
do a algunas industrias y perjudicado a otras. Grandes cambios son necesarios
para limitar la influencia de los conflictos de intereses..." (28, 29).
244

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ANEXOS

LAS MANIFESTACIONES EXTRAERITROPOYÉTICAS DE LOS AEE


La EPO concebida, originalmente, como una hormona renal dedicada a la
producción de glóbulos rojos, hoy en día se sabe que es producida, localmente,
por otros tejidos como respuesta a estrés físico o metabólico.
En sus papeles autocrinos y paracrinos la EPO media la tolerancia isquémica
o precondicionamiento, lo que significa que cualquier estímulo capaz de causar
daño a un tejido, cuando ocurre por debajo de los niveles capaces de inducir
lesiones, activa mecanismos protectores endógenos que pueden, potencialmen-
te, después reducir el impacto de insultos más severos. EPO media la protec-
ción tisular por múltiples vías, incluyendo la inhibición de la muerte apoptótica,
limita el potencial destructivo de las citoquinas proinflamatorias, moviliza lo pro-
genitores endoteliales, promueve la angiogénesis y reduce la, peroxidación lipídica.
Se ha sugerido que existen isoformas del receptor de EPO que media diver-
sas actividades biológicas y que consisten en el EPOR y la subunidad beta
(CD131) común a varios receptores como el factor estimulante del crecimiento
granulocítico-monocítico, la IL-3 y la IL-5.
Hoy en día se reconoce que la EPO protege el cerebro y la médula espinal
del daño isquémico y de traumatismos, a los nervios periféricos del daño metabólico
en la diabetes, al riñón de lesiones tóxicas e isquémicas, y al corazón de la
isquemia aguda.
El conocimiento de la protección tisular mediada por EPO se deriva sobre
todo de los estudios de Sistema Nervioso Central (SNC), un tejido de un alto
ritmo metabólico basal y, por lo tanto, muy susceptible al daño isquémico.

ERITROPOYETINA Y SISTEMA NERVIOSO


Se ha sugerido que la EPO y su receptor se expresan y participan en el
desarrollo del cerebro embrionario (30). La expresión del gen de EPO en huma-
nos se encuentra en la corteza temporal, el hipocampo, y la amígdala y en el
líquido cefalorraquídeo de adultos y neonatos. A nivel celular, la EPO y su re-
ceptor se expresan en las neuronas, astrocitos, oligodendrocitos, microglias y
células endoteliales.
La EPO actúa en el SNC, primariamente, como un factor de protección
neuronal por activación de las vías antiapoptóticas. Este efecto protector está
sostenido por la acción de la EPO y otros factores de crecimiento como el
Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF, siglas en inglés) estimulando
la angiogénesis, sobre las células endoteliales, incrementando la vasodilatación
mediada por óxido nítrico y sobre las células gliales, modulando la respuesta
inflamatoria.
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Basados en estos efectos, se han usado en ensayos clínicos, altas dosis de


EPO intravenosas en pacientes con stroke y en lesiones de la médula espinal y
en la enfermedad de Parkinson ,en modelos experimentales con animales (31-33).

ERITROPOYETINA Y RIÑÓN
Como el SNC, el riñón normal se caracteriza por regiones, en las cuales son
limitados los sustratos que aportan energía. La hipoxia renal crónica con la
subsecuente lesión del tubulointersticio establece un círculo vicioso que, si no se
detiene, da lugar a la falla renal irreversible.
Los principales mediadores de este daño son los radicales libres como
subproductos del metabolismo celular en condiciones de hipoxia. Se han repor-
tado efectos antiapoptóticos y renoprotectores de la EPO en modelos animales
con falla renal aguda inducida por isquemia -reperfusión o por cisplatino. El
tratamiento con EPO promueve la regeneración morfológica y funcional
tubular (34).
Recientemente se ha demostrado el efecto antiapoptótico de la Darbepoetina
en células tubulares de cerdos y células mesangiales de ratón expuestas a estí-
mulos tóxicos o hipóxicos. El mecanismo por el cual la EPO protege las células
renales de la isquemia-reperfusión no está relacionado con un efecto
hemodinámico, la EPO actúa directamente sobre las células epiteliales tubulares,
protegiéndolas de la muerte celular programada (35).
La pérdida de podocitos se ha relacionado con el desarrollo de proteinuria y
glomeruloesclerosis y predice la progresión de enfermedades como la diabetes
y la nefropatía IgA.
Hace poco se identificaron receptores de EPO en los podocitos, por lo que
se explora la posibilidad de que respondan a la estimulación con este factor de
crecimiento. En un estudio con podocitos de ratón irradiados con bajas dosis de
luz ultravioleta, en presencia o ausencia de Darbepoetina, se demostró una re-
ducción de la apoptosis en estas células quiescentes con baja actividad mitótica
y ratones con glomerulonefritis inducida por anticuerpos antiglomerulares, tra-
tados con Darbepoetina; tuvieron menos proteinuria y glomeruloesclerosis de
forma significativa.
Es posible que el tratamiento con AEE en las enfermedades renales carac-
terizadas por apoptosis de los podocitos enlentezca la progresión del daño renal
(36). Se ha demostrado también un efecto protector de la EPO para la disfunción
renal, inducida por endotoxinas como la respuesta inflamatoria que es mucho
más severa que en la inducida por isquemia-reperfusión, las dosis serán necesa-
riamente más altas (37).
246

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ANEXOS

CONTROVERSIA DE LA EPO EN CÁNCER


Como en los pacientes con falla renal crónica, el tratamiento con AEE ha
mejorado, sustancialmente, la anemia de miles de pacientes con cáncer, dismi-
nuyendo la necesidad de transfusiones durante la quimioterapia. Al mismo tiem-
po, el uso de estos agentes ha provocado dudas sobre su seguridad en cuanto a
la posibilidad de fenómenos tromboembólicos, el aumento del riesgo de muerte
por enfermedades cardiovasculares cuando se administran en dosis para lograr
dianas de Hb mayores de 12 g/dL.
Se ha demostrado la presencia de EPOR en varias líneas de células de
cáncer humano, incluyendo mama, próstata, colon, ovario, útero, glioblastoma,
carcinoma escamoso de cabeza y cuello.
La expresión de EPOR ha hecho surgir la posibilidad de que la EPO exógena
pueda ejercer un efecto sobre las células tumorales, estimulando la prolifera-
ción, inhibiendo la apoptosis o modulando la respuesta ante la quimioterapia.
Ensayos clínicos recientes indican evoluciones adversas relacionadas con la
progresión del tumor, con dudas para algunos autores, si realmente son atribuibles
estos hallazgos a los AEE.
No obstante las controversias sobre el tema, la Food and Drug Administration
(FDA), en marzo de 2007, añadió a la información para la prescripción de estos
productos una recomendación: "Se alerta a los médicos usar la dosis más baja
que, gradualmente, aumente la concentración de hemoglobina al nivel más bajo,
suficiente para suprimir las necesidades transfusionales y monitorear la Hb has-
ta que se estabilice (38 - 44).

ERITROPOYETINA Y CORAZÓN
En el corazón, la EPO se expresa en las células endoteliales e intersticiales
y menos en los cardiomiocitos. Numerosos estudios experimentales han demos-
trado que la administración de EPO, durante la isquemia-reperfusión aguda o
directamente después de la oclusión coronaria, reduce el tamaño del infarto,
probablemente inhibiendo la apoptosis, promoviendo in situ la proliferación de
células endoteliales (angiogénesis) o movilizando las células progenitoras
endoteliales derivadas de la medula ósea (vasculogenesis).
Se han encontrado niveles elevados de EPO endógena en el plasma de pa-
cientes con Infarto Agudo del Miocardio (IMA), no relacionados en las prime-
ras horas del evento con un aumento de las cifras de hemoglobina, , pero
evolutivamente los niveles elevados de EPO se relacionaron con un aumento
del porcentaje de células progenitoras endoteliales tempranas, CD34+
CD133+VEGFR-2+. Existen diferencias entre algunos autores con respecto a
la relación entre el aumento de EPO en el IMA y los índices que miden daño o
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necrosis miocárdica. Se ha relacionado la movilización de los progenitores


endoteliales de la médula ósea con el papel de la EPO en los procesos de
reparación vascular-tisular en el IMA (45,46).
Es notable que en varios modelos de daño agudo como en la isquemia cere-
bral, una sola dosis de EPO, que no aumenta de concentración de Hb confiera
neuroprotección. Sin embargo, en otros modelos de lesión in vivo como en la
isquemia cardiaca con reperfusión y la neuropatía diabética, el daño se desarro-
lla gradualmente y son necesarias múltiples dosis de EPO, por lo que aumenta
la concentración de hemoglobina con la posibilidad de producir hipertensión y
trombosis vasculares.

ERITROPOYETINAS CON ACCIONES EXTRAHEMATOLÓGICAS


La molécula de EPO puede ser modificada por carbamilación (CEPO), de
forma que las señales solo se trasmiten por el receptor común CD131, y aun a
altas dosis de este derivado no-hematopoyético, no aumenta los valores de Hb,
pero se demuestra que inhíbe la apoptosis, disminuye la extensión del infarto, y
mejora la función cardiaca en ratas y se prueba, definitivamente, que la protec-
ción cardiaca inducida por la EPO no depende del aumento del número de
células rojas (47).
La Asialoeritropoyetina, otra Eritropoyetina generada por ruptura enzimática
del ácido siálico de la molécula posee una vida media corta en el plasma; ante
las dosis y frecuencia de la rhEPO, aparece rápidamente en el líquido
cefalorraquídeo, después de la administración intravenosa, y se distribuye en el
hipocampo y la corteza cerebral con un patrón que se corresponde con la distri-
bución del EPOR, y lo más importante, exhibe un amplio espectro de activida-
des neuroprotectoras en modelos de isquemia cerebral, compresión de la médula
espinal y aplastamiento del nervio ciático (48).

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Miyake, T., CKH Kung and E. Goldwasser: "Purification of human erythropoietin".
J. Biol. Chem. 1977; 252: 5 558 - 5 564.
2. Lin, F. K. et al.: "Cloning and expression of the human erythropoietin gene". Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 1985; 92: 7850 - 7884.
3. Jacobs, R. et al.: "Isolation and characterization of genomic cDNA clones of human
erythropoietin". Nature 1985; 313: 806 - 810.
4. Fisher, J. W., S. Koury, T. Ducey and S. Mendel: "Erythropoietin (Epo) production by
interstitial cells of hipoxic monkey kidneys". Br. J. Haematol. 1996; 95: 27 - 32.
5. Koury, S. T., M. C. Bondurant, M. J. Koury and G. L. Semenza: "Localization of cells
producing erythropoietin in murine liver by in situ hybridization". Blood 1991; 77: 2 497 - 2 503.
6 Fisher, J. W.: "Erythropoietin: Physiology and Pharmacology Update". Exp. Biol. Med.
2003; 228: 1-14.

248

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ANEXOS

7. Wickrema, A., S. B. Krantz, J. C. Winkelmann and M. C. Bondurant: "Differentiation and


erythropoietin receptor gene expression in human erythroid progenitor cells". Blood 1992;
80: 1 940-1 949.
8. Remy, I., I. A.Wilson and S. W. Michnick: "Erythropoietin receptor activation by a ligand-
induced conformation change". Science 1999; 283: 990 - 993.
9. Koury, M. J., S. T. Sawyer and S. J. Brandt: "New insights into erythropoiesis". Curr. Opin.
Hematol. 2002; 9: 93 - 100.
10. Zhu, H., T. Jackson and H. F. Bunn: "Detecting and responding to hipoxia". Nephrol. Dial.
Transplant. 2002; 17 (Suppl. 1): 3-7.
11. Rosenberger, C. et al.: "Expression of hypoxia-inducible factor-1alpha and -2alpha in hypoxic
and ischemic rat kidneys". J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 1 721-1 732.
12. Deechongkit, S. et al.: "Biophysical comparability of the same protein from diferents manufac-
tures: a case study using epoetin- from Epogen and Eprex". J. Pharm. Sci. 2006; 95: 1 931-1 943.
13. Jelkmann, W: "Recombinant EPO production-points the nephrologist should know". Nephrol.
Dial. Transplan.t 2007; 22: 2 749-2 753.
14. Skibeli, V., G. Nissen-Lie and P. Torjesen: "Sugar profiling proves that human serum erythropoietin
differs from recombinant human erythropoietin". Blood 2001; 98: 3 626-3 634.
15. Martin, K. J.: "Epoetin delta in the management of renal anaemia: results of a 6-month study".
Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22: 3 052-3 054.
16. Ling, B. et al.: "Darbepoetin alfa administered once monthly maintains hemoglobin
concentrations inpatients with chronic kidney disease". Clin. Nephrol. 2005; 63:327-334.
17. Steensma, D. P. and Ch. L.: "Loprinzi Epoetin Alfa and Darbepoetin Alfa Go Head to Head".
J. Clin. Oncol. 2006; 24: 2 233-2 236.
18. Siddiqui, M. A. and G. M. Keating: "Darbepoetin alfa: review of its use in the treatment of
anaemia in patients with cancer receiving chemotherapy". Drugs 2006; 66: 997-1 012.
19. Warwood, T.L. et al.: "Single-dose darbepoetin administration to anemic preterm neonates".
J. Perinatol. 2005; 25: 725-730.
20. Brandt, M. et al.: "Different receptor binding activity of C.E.R.A. (continuous erythropoietin
receptor activator) compared with epoetin beta determined by surface plasmon rmásnance
and competition assay on UT-7 cells [Abstract]". Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21[Suppl.
4]: iv9.
21. Sulowicz, W. et al.: "Once-Monthly Subcutaneous C.E.R.A. Maintains Stable Hemoglobin
Control in Patients with Chronic Kidney Disease on Dialysis and Converted Directly from
Epoetin One to Three Times Weekly". Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 2: 637-646.
22. Stead, R. B. et al.: "Evaluation of the safety and pharmacodynamics of Hematide, a novel
erythropoietic agent, in a phase1, double-blind, placebo-controlled, dose escalation study in
healthy volunteers". Blood 2006; 108: 1 830-1 834.
23. Duliege, A. M. et al.: "Hematide, a synthetic peptide-based erythropoiesis stimulating agent
(ESA) demonstrates erythropoietic activity in a phase 2 single dose escalating study in
patients with chronic kidney disease (CKD) [abstract]". Blood 2005; 106. Abstract no.3 532.
24. Rastogi, A. and A. R. Nissenson: " New approaches to the management of anemia of chronic
kidney disease: Beyond Epogen and Infed". Kidney Int. 2006; 70: S14 - S16.
25. Bunn, H. F.: "New agents that stimulate erythropoiesis". Blood 2007; 109: 868- 873.
26. "KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in
Chronic Kidney Disease". Am. J. Kidney Dis. 2006; 47 (suppl. 3): S54 - S57.
27. "KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in
Chronic Kidney Disease". Am. J. Kidney Dis. 2006; 47 (suppl. 3): S81 - S85.
28.Coyne, D. W.: "Influence of Industry on Renal Guideline Development". Clin. J. Am. Soc.
Nephrol. 2007; 2: 3 -7.
29.Van Wyck, D. et al.: "Response to "Influence of Industry on Renal Guideline Development".
Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 2: 13 -14.
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ROBERTO
MARCIA LFAGARDE
RAXEDASAMAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...
MPUDIA

30. Yu, X., C. S. Lin, F. Costantini and C. T. Noguchi: "The human erythropoietin receptor gene
rescues erythropoiesis and developmental defects in the erythropoietin null mouse". Blood
2001; 98: 475-47.
31. Marti, H.: "Erythropoietin and the hypoxic brain". J. of Exp. Biol. 2004; 207: 3 233-3 242.
32. Anantha, Vijay et al.: "Katusic1. In vivo stimulatory effect of erythropoietin on endothelial
nitric oxide synthase in cerebral arteries". Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006; 291:
H781-H786.
33. Gorio. et al.: "Methylprednisolone neutralizes the beneficial effects of erythropoietin in
experimental spinal cord injury Proc". Natl. Acad. Sci. USA 2005; 102: 16 379-16 384.
34. Brines, M. and A. Cerami: "Discovering erythropoietin's extra-hematopoietic functions:
Biology and clínical promise". Kidney Int. 2006; 70: 246-250.
35. Fishbane, S. et al.: "Cytoprotection by Darbepoetin/epoetin alpha in pig tubularand mouse
mesangial cells". Kidney Int. 2004; 65: 452-458.
36. Logar, C. M. et al.: "Darbepoetin alfa protects podocytes from apoptosis in vitro and in
vivo". Kidney Int. 2007; 72: 489-498.
37. Amit, Mitra et al.: "Erythropoietin ameliorates renal dysfunction during endotoxaemia".
Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22: 2 349-2 353.
38. Fadlo R., Khuri: " Weighing the Hazards of Erythropoiesis Stimulation in Patients with
Cancer". N. Engl. J. Med. 2007; 356: 2 445-2 447.
39. Steinbrook, Robert: "Erythropoietin, the FDA, and Oncology". N. Engl. J. Med. 2007; 356:
2 448 - 2 450.
40. 30.Rizzo, J. D. et al.: "Use of epoetin in patients with cancer: Evidence-based clínical practice
guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of
Hematology". J. Clin. Oncol. 2002; 20: 4 083- 4 107.
41. Lai, S. Y. and J. R. Grandis: "Understanding the Presence and Function of Erythropoietin
Receptors on Cancer Cells". J. Clin. Oncol. 2006; 24: 4 675-4 676.
42. Ferrario, E. et al.: "Treatment of cancer-related anemia with epoetin alfa: a review" . Can.
Treat. Rev. 2004; 30: 563-575.
43. Crawford, Jeffrey: "Erythropoietin: High Profile, High Scrutiny". Journal of Clinical Oncology
2007, 25: 1 021-1 023.
44. Hardee, M. E. et al.: "Erythropoietin Biology in Cancer". Clin. Can. Res. 2006; 12: 332-339.
45. Ferrario, M. et al.: "Early haemoglobin-independent increase of plasma erythropoietin levels
in patients with acutemyocardial infarction". Eur. Heart J. 2007; 28: 1 805-1 813.
46. Van der Meer, Peter and Erik Lipsic: "Erythropoietin: Repair of the Failing Heart J". Am. Coll.
Cardiol. 2006; 48:185-186.
47. Fiordaliso, F. et al.: "A nonerythropoietic derivative of erythropoietin protects the myocardium
from ischemia-reperfusion injury". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005; 102: 2 046 - 2 051.
48. Erbayraktar, S. et al.: "Asialoerythropoietin is a nonerythropoietic cytokine with broad
neuroprotective activity in vivo". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 100: 6 741-6 746.

250

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ANEXOS

ANEXO 5

DIÁLISIS PERITONEAL Y TRASPLANTE RENAL


Raúl Bohórquez Rodríguez
La diálisis peritoneal es un método intracorpóreo de depuración extrarrenal.
En unión a la hemodiálisis y al Trasplante Renal (TR) integra las tres modalida-
des de terapia sustitutiva aplicable a pacientes con insuficiencia renal severa
(1,2). La diálisis peritoneal y la hemodiálisis pueden ser utilizadas en el trata-
miento tanto de la Insuficiencia Renal Aguda como de la Insuficiencia Renal
Crónica (ERC).
Los tratamientos sustitutivos de la función renal se encuentran indicados,
cuando la enfermedad causal ha establecido un daño tal sobre los riñones en
que el filtrado glomerular decae hasta valores de unos 15 mL/min/1,73 msc, lo
que se corresponde con el estadio 5 de la clasificación actual de la [ERC (3)].
Recuerde que esos valores constituyen una guía general y que distintos gru-
pos de trabajo tienen en consideración no solo los valores del filtrado glomerular,
sino también la sintomatología acompañante, en especial el estado nutricional de
los enfermos. Por citar solo un ejemplo, el NF-DOQI [2000 (4)] recomendó
iniciar el tratamiento mediante diálisis a valores de Kt/v (urea) semanal inferior
a 2 (lo que se corresponde con un filtrado glomerular de aproximadamente
10,5 mL/min/1,72 msc). Sin embargo, de asociarse manifestaciones clínicas de
uremia, cardiovasculares, malnutrición u otras, la terapia dialítica pudiera indi-
carse cuando los rangos de filtración glomerular fluctúen entre 15 y 20 mL/min.
Las "guías de buenas prácticas" europeas y la de nefrología canadiense reco-
miendan valores similares (5).
El TR, la hemodiálisis y la diálisis peritoneal no son métodos excluyentes, por
el contrario, pueden complementarse, ya que ante situaciones determinadas es
factible la movilización de pacientes de uno a otro método, bien de manera
permanente o durante períodos cortos, mientras se solucione el problema que
justificó el traslado de su terapia inicial. Esto se conoce como "cuidado renal
integrado" (6).
Parecen existir pocas dudas en cuanto a que el TR constituye la mejor op-
ción terapéutica de la ERC en etapa terminal, sin embargo, en estos pacientes
es necesaria la terapia dialítica mientras aguardan por el momento en que el
trasplante sea posible. Solo se exceptúan los pacientes en los que un trasplante

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ROBERTO FRAXEDASRM
AÚL BOHÓRQUEZ AYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...
ODRÍGUEZ

con órgano procedente de donante vivo relacionado o bien un injerto con riñón
cadavérico puedan tener lugar en etapa predialítica (pacientes preterminales).
La distribución de los pacientes entre diferentes tipos de terapia de reempla-
zo renal varía, según los países o incluso dentro de las diferentes regiones, o
instituciones de un mismo país. La proporción del empleo de la diálisis peritoneal
oscila entre 0 % y 60 % del total de la población dialítica. A escala mundial, el
empleo de la diálisis peritoneal es de 20 % (7).
La marcada diferencia en la prevalencia de un método de diálisis sobre otro
obedece no solo a factores médicos, si no también a otros de índole diversa:
económicos, sociales, personales o familiares.
Las causas médicas que deciden entre hemodiálisis y diálisis peritoneal, qui-
zás sean las de menor importancia. Desafortunadamente, en muchas ocasiones
la decisión que toma el enfermo está condicionada por la deficiente información
ofrecida por el equipo médico encargado, sea por inexperiencia de este o prefe-
rencias no bien justificadas (8). Siempre que sea posible, es aconsejable que los
enfermos inicien tratamiento depurador mediante diálisis peritoneal (6,9), lo que
permitiría conservar durante un período mayor la función renal remanente y
además conservar la vasculatura en mejor estado.
En la diálisis peritoneal, los intercambios entre la sangre y el líquido de diálisis
se producen a través de una membrana biológica, el peritoneo (10). Con el
decursar del tiempo, pudieran establecerse cambios estructurales en esa mem-
brana que determinen la pérdida progresiva de su capacidad dializante, siendo
necesario proceder a un cambio de método depurador. La diálisis peritoneal
puede ser manual o automática (por medio de cicladores). De igual forma pue-
de ser intermitente o continua. La selección de la modalidad correspondiente
dependerá, en buena medida, de las características de la membrana peritoneal
de cada enfermo (11,12).
Las características del transporte a través del peritoneo pueden ser precisa-
das por medio del "Test de Equilibrio Peritoneal" (11,12). Durante un período de
4 h se deja una solución de diálisis (concentración de dextrosa a 2,5 %) dentro
de la cavidad peritoneal y se toman en ese término de tiempo varias muestras
de sangre y del líquido intracavitario para determinar las concentraciones res-
pectivas de moléculas pequeñas, (glucosa, creatinina). Las membranas
peritoneales que permiten un rápido transporte equilibrarán las concentraciones
de tales sustancias en poco tiempo y constituyen las llamadas "rápidas o altas
transportadoras". Obviamente, los pacientes cuyo peritoneo muestre tal com-
portamiento se beneficiarán con ciclos de intercambio de líquidos de diálisis
cortos (lo que equivale a un comportamiento del tiempo en que cada volumen de
líquido de diálisis instilado permanece en la cavidad peritoneal).
Las membranas, cuya capacidad de transportación es pobre o baja requie-
ren de un contacto más prolongado con el soluto. También existen pacientes,
252

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

cuya capacidad de transportación peritoneal es intermedia entre los dos rangos


anteriores.
El conocimiento de las características de la membrana peritoneal de los pa-
cientes permite prescribirles la mejor modalidad de diálisis peritoneal: Diálisis
Peritoneal Continua Ambulatoria, Diálisis Intermitente Nocturna (uso de
cicladoras) bien con abdomen húmedo o seco, durante el día (15), tidal u otras.
La implementación de un programa de diálisis peritoneal requiere de una
Unidad adscripta a un Servicio de Nefrología que cuente con recursos propios,
tanto de personal como de la infraestructura material, que garanticen el nivel
organizativo necesario para el cumplimiento exitoso de sus funciones. Los en-
fermos bajo tratamiento mediante diálisis peritoneal deben contar con la posibi-
lidad de accedera otra modalidad de tratamiento depurador y al TR (17, 18).
La técnica para la colocación y posteriores cuidados del catéter abdominal
para diálisis peritoneal constituye un aspecto de gran importancia (19). De igual
forma el tratamiento y manejo de las complicaciones que pueden derivarse de la
inserción o permanencia de este constituyen un capítulo importante que considerar.
Las complicaciones sépticas adquieren una especial connotación, destacán-
dose las del orificio de salida, del túnel de la pared abdominal y la peritonitis, ya
que todas influyen directamente en la morbilidad y mortalidad de los pacientes,
así como en la pérdida de la capacidad dializante del peritoneo (20, 21, 22, 23).
El paciente sometido a tratamiento mediante diálisis peritoneal, requiere, igual
que ocurre con los que evolucionan en régimen de hemodiálisis, de una dosis de
diálisis adecuada, individualizada, que permita obtener buenos resultados a largo
plazo. Se utiliza también el Kt/v (urea), recomendándose como dosis mínima la
de 1,7/semana en ausencia de manifestaciones clínicas. La dosis óptima es
igual o mayor a 1,8 /semana y un aclaramiento peritoneal de creatinina de al
menos 50L/semana, 1,73 msc (24, 25).
La función renal residual puede contribuir a una fracción muy importante del
aclaramiento total de solutos, así como en la eliminación de agua y por tanto
debe ser valorado en el Kt/v (urea) semanal (Krt/v urea). El mínimo recomen-
dable de ultrafiltración peritoneal neta es de 1 L /día en pacientes anúricos
(26,27). Por otra parte, la diálisis peritoneal no solo está vinculada con compli-
caciones sépticas, sino también con otras en relación directa con la técnica,
como las vinculadas con la ultrafiltración y al balance hídrico (28,29). Son posi-
bles las fugas de líquido a través del orificio de la pared abdominal, peritonitis,
neumoperitoneo, quiloperitoneo, sangramientos, hidrotórax, etc. (30). En otras
ocasiones se trata de la forma particular en que se expresan las complicaciones
urémicas, como:
1. Complicaciones hematológicas. Aparecen de manera menos frecuente y con
menor intensidad que en hemodiálisis (31).
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R FRAXEDASRM
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ODRÍGUEZ

2. Manifestaciones cardiovasculares. En general las propias de los pacientes


afectados de ERC-T (32), sin embargo, las alteraciones oseominerales tie-
nen sus peculiaridades. En métodos continuos, el aporte de calcio y la co-
rrección de la acidosis metabólica son constantes por ser el fósforo un ele-
mento fundamentalmente intracelular y atravesar, poco a poco, las membra-
nas, poseyendo mejor aclaramiento mediante diálisis peritoneal que median-
te hemodiálisis. A pesar de esto la Enfermedad Ósea Adinámica es, en la
actualidad, la forma más frecuente de osteodistrofia en estos pacientes (33).

El manejo de los pacientes diabéticos (y de sus alteraciones nutricionales)


reviste también características especiales. Por último, se debe señalar que el patrón
lipídico es más aterogénico en diálisis peritoneal que en hemodiálisis (34).
Actualmente, es casi obligado, al hablar de diálisis peritoneal, comprobar los
resultados de esta a corto y mediano plazos con los que se obtienen en hemodiálisis.
Tal fenómeno no es fácil, dada la multifactorialidad de los elementos que inter-
vienen en los distintos diseños de los trabajos relacionados con esa temática.
Recientemente, se ha publicado un artículo que resume nueve trabajos realiza-
dos en cuatro países (los Estados Unidos de América, Canadá, Holanda y
Dinamarca) donde, entre otros aspectos, se identificaron:
a) La diálisis peritoneal brinda resultados similares o superiores a los de la
hemodiálisis entre los pacientes no diabéticos y diabéticos jóvenes, en los
países como los Estados Unidos de Norteamérica, Canadá y Dinamarca.
b) El riesgo relativo de muerte, al comparar diálisis peritoneal con hemodiálisis,
varía con el tiempo de aplicación del método de que se trate: durante los dos
primeros años es menor en diálisis peritoneal y después se constatan resulta-
dos diferentes, según los distintos grupos de trabajo.
c) En los Estados Unidos de Norteamérica, la supervivencia es mayor en
hemodiálisis para los pacientes diabéticos mayores de 45 años de edad, lo
cual no se demuestra en Dinamarca ni en Canadá.
d) La Diabetes mellitus, la edad y la comorbilidad modifican, significativamente,
la supervivencia según la modalidad terapéutica empleada, aunque parece
que en las dos últimas merecen nueva confirmación (35).
e) Por otra parte, el Registro de Diálisis Peritoneal de lengua francesa, que
incluye alrededor de 21 000 pacientes desde hace unos 20 años, de países
como Francia, Argelia, Argentina, Bélgica, Suiza, Túnez y Uruguay demues-
tra de manera inequívoca, el interés despertado por esta modalidad de tera-
pia renal sustitutiva en las dos últimas décadas (36).
f) La diálisis peritoneal igual que la hemodiálisis se encuentra sujeta a frecuen-
tes modificaciones motivadas por el rápido desarrollo tecnológico. En los
resultados no se puede olvidar el llamado "efecto centro" que explica que
aquellos sean más favorables en las unidades que atienden a 20 o más pa-
cientes.
254

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

En los sujetos que han permanecido en programas de diálisis peritoneal, se


puede calificar de "especial" la relación que existe entre este método y el TR
(inicialmente, los trabajos publicados mostraron resultados evolutivos desfavo-
rables de los trasplantes renales en enfermos que provenían de diálisis peritoneal,
(lo que se vinculó con una mayor incidencia de rechazo agudo precoz). En los
últimos diez años, sin embargo, múltiples trabajos niegan lo anterior.
Teniendo presente que durante los dos o tres primeros años de tratamiento,
la diálisis peritoneal muestra igual o mejores resultados que la hemodiálisis, ac-
tualmente se incluyen en tratamiento sustitutivo mediante diálisis peritoneal aque-
llos enfermos en los que se persigue que el trasplante se practique a la mayor
brevedad posible (niños, adultos jóvenes). Lo anterior explica las causas por las
que en los Estados Unidos de Norteamérica los enfermos que comienzan en
diálisis peritoneal tengan alrededor de 40 % más de posibilidades de acceder al
TR en comparación con los que inician terapia mediante hemodiálisis.
En la actualidad, se sabe que la supervivencia del injerto renal y del paciente
es similar, tanto para los que proceden de programas de hemodiálisis como de
diálisis peritoneal. Un aspecto muy debatido es el concerniente a las infecciones
en métodos sustitutivos de la función renal. Sin lugar a dudas, la presencia de
peritonitis contraindica, absolutamente, la realización del TR de la misma forma
que lo hace la sepsis de la vía de acceso vascular, en el caso de la hemodiálisis.
Sin embargo, la peritonitis en fase de remisión y la lesión no complicada del
orificio de inserción del catéter a la pared abdominal no constituirá una contra-
indicación, si no la medida de retirar el catéter durante el acto operatorio.
Otro elemento muy discutido es la definición del momento en que el catéter
se debe retirar después de practicado el TR. En general, se puede asumir por
consenso que la retirada del catéter de diálisis tenga lugar cuando el injerto sea
viable, a menos que existan elementos que determinen hacerlo antes.
Los defensores de la diálisis peritoneal apuntan que este método es el prefe-
rido en aquellos grupos etáreos que más se benefician del TR (niños, adolescen-
tes y adultos jóvenes, laboralmente activos), ya que además de poder brindarles
una modalidad continua de tratamiento o al menos diaria (el caso de la diálisis
peritoneal nocturna con abdomen seco de día) les garantiza mayor privacidad.
También parece una mejor oportunidad para diálisis incremental al conservar
por más tiempo la función renal residual. Como ventaja se señala, además, el
cuidado renal integrado, ya que muchos de estos pacientes reciben el TR en
edades tempranas, siendo susceptibles a requerir nuevamente, con el decursar
del tiempo, nueva terapia dialítica.
La incidencia de hepatitis C en diálisis peritoneal es comparativamente me-
nor que en hemodiálisis, por lo que la incidencia de hepatopatía crónica también
lo es. Otra de las ventajas de la diálisis peritoneal es su menor coste. Sin embar-
go, la mayor atención sobre la diálisis peritoneal ha surgido de la observación de
255

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una menor incidencia de disfunción temprana del injerto, en los pacientes que
recibieron TR y que provenían de estos programas, cuando se les compara con
los que proceden de hemodiálisis. El establecimiento de disfunción temprana del
injerto predomina en los sujetos procedentes de hemodiálisis (40 %-60 %). Las
causas que explican esta considerable diferencia no están claramente definidas.
Se debe señalar, por último, que en los países con programas de TR altamen-
te desarrollados, la pérdida ulterior de la función renal del injerto determina el
reingreso de los pacientes a métodos de diálisis. La mayoría de los enfermos
reinician tratamiento de suplencia mediante hemodiálisis, sin embargo, hoy se
sabe que los resultados que se obtienen mediante la aplicación de la diálisis
peritoneal son similares a los que se tienen inicialmente, es decir, cuando se
aplica como primera opción terapia sustitutiva de la función renal. De esta for-
ma, esa modalidad terapéutica debe ser más utilizada.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Nac.-Sen.: Tratamiento sustitutivo de la Insuficiencia Renal Crónica. Diálisis Peritoneal (1):
135 188, 1999.
2. Vega, N., F. Coronel y E. González-Parra: "Introducción, definición de diálisis peritoneal y
objetivos". Nefrología 26 b (sup. 4) 1-7, 2006.
3. Levey, A. S. et al.: "Nacional Kidney Fundation Practice guidelines for chronic kidney desea-
se: Evaluation, classification and stratification". Ann. Intern. Med. 139 (2): 137 - 147, 2003.
4. National Kidney Foundation: "K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Peritoneal Dialysis
Adequacy, 2000". Am. J. Kidney Dis. 37 (supl. 1): S65 - S136, 2001.
5. Molina, A., J. Montenegro y C. Remó-Rodríguez: "Inicio de la diálisis peritoneal. Indicacio-
nes, contraindicaciones y tipos de diálisis peritoneal". Nefrología 26 (supl. 4) 8 - 25, 2006.
6. Coles, G. A. and S. D. Willians: "What is the place of peritoneal dialysis in the integrated
treatment of renal failure"? Kidney Int. 54 (6): 2 234-2 240, 1998.
7. Wanters, J. P. and D. Vehlinger: "Non medical factors influencing peritoneal dialysis utilization:
The Swiss experience". Nephrol. Dial. Transplant. 19: 1 363-1367, 2004.
8. Montenegro, J. y S. Olivares: "La diálisis peritoneal como alternativa dialítica". En Fernando
Valderrábano (Ed). Tratado de hemodiálisis. Editorial Médica Fims. Barcelona, pp. 279-288,
1999.
9. Gomal, R.: "Peritoneal Dialysis in the 21 Century: An análisis of current problems and future
developments". J. Am. Soc. Nephrol. 13 (supl. 1): s 104-s116, 2002.
10. Maher, J. F.: "Peritoneal Transport rates: mechanisms limitations and methods for
augmentation". Kidney Int. 18 (supl 10) 117 120, 1980.
11. Twardowski, Z. J.: "Peritoneal Dialysis Glosary II". Perit. Dial. Int. 8: 15 17, 1988.
12. -----------: "Peritoneal Dialysis Glossary III". Perit. Dial. Int. 10: 173 175, 1990.
13. Twardowski, Z. J. et al.: "Peritoneal equilibrion test". Perit. Dial. Bull. 7: 138 - 147, 1987.
14. Misra, M. and R. Khanna: "Peritoneal equilibration Test". Upto Date on Line 13.1. Dec 27,
2004.
15. Brols, Bjoner et al.: "A prospective radomized multicenter study comparing APD and CAPD
treatment". Perit. Dial. Int. 19 (6): 526 - 533, 1999.
16. Fernando, S. K. and F. O. Finkelstein: "Tidal Pd: its role in the current practice of peritoneal
dialysis". Kidney Int. 70 (supl. 103) S91 - S95, 2006.

256

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

17. "Peritoneal Dialysis Guidelines General Guidelines". Nephrol. Dial. Transplant. 20 (supl 9)
ixz 2005.
18. Bato, Ma. A., N. Vega and E. González-Parra: Nefrología 26 (supl. 4) 26 - 35, 2006.
19. Crabtree, J. H.: "Selected best demonstrated practices in Peritoneal Dialysis Access". Kidney
Int. 70 (supl. 103) S 27 - S 37, 2006.
20. Abraham, G. et al.: "Natural History of exit side infection in patients on CAPD". Perit. Dial.
Bull. 3: 211 - 216. 1988.
21. Rodríguez-Palomares, J. R., C. Ruiz, A. Granado y J. Montenegro: "El Acceso Peritoneal".
Nefrología 26 (supl. 4) S 42 S 56, 2006.
22. Montenegro, J., A. Molina Rodríguez, J. R. Palomares y E. González-Parra: "Peritonitis en
Diálisis Peritoneal". Nefrología 26 (supl. 4) S 115 S 131, 2006.
23. Mujais, S.: "Microbiology and outcomes of Peritonitis in North America". Kidney Int.70
(supl 103) S 55 - S 62, 2006.
24. "NFK-DOQI Update 2000, Guideline 1 Clinical Practice Guidelines for Peritoneal Dialysis
Adequacy". Am. J. Kidney Dis. 37 (supl. 1) S 109 s 115, 2001.
25. "NFIC DOQ1 Update 2000, Guidelines G, Clinical Practice Guidelines for Peritoneal Dialysis
Adequacy". Am. J. Kidney Dis. 37 (supl. 1) S 116 - S 118, 2001.
26. Lo, Nk. et al.: "Effect of KT/V on survival and clinical outcome in CAPD patients in a
randomized prospective study". Kidney Int. 64: 649 656, 2003.
27. García-Pérez, H., V. Pérez-Bañasco, J. Arrieta y M. Pérez-Fontán: "La prescripción de
Diálisis Peritoneal. Evaluación de la dosis de diálisis adecuada". Nefrología 26 (supl. 4) S 67-
S 85, 2006.
28. Mujais, S. et al.:: "Evaluation and Management of ultrafiltration problems in peritoneal
dialysis". Pert. Dial. Int. 20, (supl. 4) S 21 - S 39, 2000.
29. Remón Rodríguez, C., A. Miguel Pérez, V. Bañasco y F. Caravaca: "Problemas de ultrafiltración
y en el balance de líquidos en el paciente en diálisis peritoneal". Nefrología 26 (supl. 4) S 86
- S 97, 2006.
30. Renon-Rodríguez, C., A. Miguel y A. Molina: "Complicaciones propias de la técnica: hernias,
escapes, hemo, neuma y quiloperitoneo". Nefrología 26 (supl. 4) S 98- S 114) 2006.
31. Carronel, F. et al.: "Erythropoietin requirements: A Comparative multicenter study between
Peritoneal Dialysis and Hemodiálisis". J. Nephrol. 16: 697 - 702, 2003.
32. Parfrey, P. S. et al.: "Outcome and risk factors for left ventricular dipordess in chronic
uraemia". Nephrol. Dial. Transplant. 11: 1 277-1 285, 1996.
33. Sánchez, M. C. et al.: "Parathormone secretion in peritoneal diálisis patients with adynamic
bone lisence". Am. J. Kidney Dis. 36: 953 - 961, 2000.
34. ATTman, P. O., V. Samvelsson, A. C. Johanson and J. B. Moberly: "Dialysis Modalities and
Dyslipemia". Kidney Int. 63 (supl. 84) S 110 S 112, 2003.
35. Vomesh, E. T., J. J. Snyder, R. N. Foley and A. J. Collins: "Mortality studies comparing
peritoneal dialysis and haemodialysis: What do they tell us?" Kidney Int. 70 (supl. 103) S 3
- S 11, 2006.
36. Verger, C. et al.: "French peritoneal dialysis registry (RDPLF): Outline and main results".
Kidney Int. 70 (supl. 103) S 12 - S 20, 2006.
37. Pérez Fontan, M., C. Remón-Rodríguez y F. Coronel: "Trasplante Renal en Diálisis Peritoneal".
Nefrología 26 (supl. 4) S 167 S 176, 2006.
38. Mujasis Stdry, K.: "Patient and technique survival on peritoneal diálisis in patients with fuiled
renal allograft: a case-cotral study". Kidney Int. 70 (supl. 103) S 133 - S 137, 2006.

257

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ROBERTO FRAXEDAS MAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...

ANEXO 6

MANTENIMIENTO DEL DONANTE DE ÓRGANOS


Mercedes Elena Herrera Vilches
Los avances recientes de la técnica quirúrgica, en la preservación de órga-
nos, la terapia inmunosupresora y los dispositivos de soporte vital han permitido
que el Trasplante Renal (TR) se convierta en un método convencional de trata-
miento para pacientes con Enfermedad Renal Crónica Terminal (ERCT). Con-
secuentemente, la demanda de órganos trasplantables se ha incrementado de
manera considerable y el donante cadáver en muerte encefálica es la principal
fuente de riñones para trasplante (1).
En el momento actual, el mayor obstáculo para el trasplante de órganos es la
limitada cantidad de órganos ofrecidos (2). A pesar de que existe un número
significativo de donantes potenciales, el porcentaje de donantes reales es muy
limitado y es por eso que los especialistas que trabajan en las unidades de
cuidados intensivos deben reconocer y mantener al donante potencial de órga-
nos, y lograr la preservación adecuada de las funciones orgánicas (3).
El mantenimiento del cadáver en muerte encefálica y a corazón latiente es,
sustancialmente, diferente al mantenimiento del paciente en estado crítico. En
el donante de órganos hay pérdida completa del control del encéfalo sobre el
organismo incluidas las funciones vitales; la muerte cerebral implica el cese
total e irreversible de las funciones corticales y del tronco encefálico, y eso
condiciona la necrosis que ocurre de forma similar, cronopatológicamente, a la
que sucede en el cadáver, a pesar de que el donante se mantenga con correcta
oxigenación y adecuada perfusión del resto de los órganos, lo que implica la
aparición de una serie de complicaciones que son inherentes a este estado (4-5).

CRITERIOS PARA LA DONACIÓN RENAL


Existen pocas contraindicaciones absolutas para la donación renal, debidas a
la posibilidad de transmisión de enfermedades o no viabilidad del órgano (6).
1. Enfermedad Renal Crónica.
2. Neoplasia Metastizante (excepción tumores cutáneos no melanocíticos, neo-
plasia cerebral no invasiva y carcinoma cerebral in situ).
3. Seropositividad al VIH.
4. Grupos de riesgos al VIH.
5. Sepsis no controlada.
6. Encefalitis de etiología desconocida.
258

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ANEXOS

La presencia de otros factores con riesgo de transmisión de enfermedades,


características del donante o del órgano, que influyen en el pronóstico del tras-
plante, son contraindicaciones relativas y han dado lugar al término de donante
marginal, subòptimo o con criterios ampliados (7):
1. Edad límite menos de 5 años de edad o más de 55.
2. Historia de HTA o de diabetes.
3. Causa de la muerte accidente cerebrovascular.
4. Mecanismo de la muerte (asistolia).
5. Infección crónica transmisible (hepatitis B o C).
6. Anatomía microscópica del injerto (múltiples vasos, ateromatosis de la ar-
teria renal, riñón en herradura, etc.).
7. Creatinina mayor de 2 mg/dL o FG calculado disminuido.
8. Proteinuria u oliguria preextracción.

El donante ideal es una persona joven, sin antecedentes patológicos, cuya


causa de muerte es un traumatismo craneoencefálico, sin alteraciones de la
función renal y con tiempos de isquemia cortos; esto presupone una función
renal inmediata y una prolongada supervivencia del injerto y del paciente.
En el caso del donante marginal o con criterios ampliados (8), se requiere
una adecuada evaluación y asignación del órgano a receptores con caracterís-
ticas específicas. Evidentemente, el desecho de estos órganos mejora los resul-
tados del trasplante, pero a costa del incremento de los pacientes en las listas de
espera con las correspondientes consecuencias sanitarias, económicas y sociales.

MANTENIMIENTO DEL DONANTE


Históricamente, el aspecto menos destacado de la medicina de trasplante es
el cuidado del donante potencial. Numerosos estudios en animales y humanos
han demostrado los complejos cambios fisiológicos que se asocian con la muer-
te cerebral. En forma universal aparecen complicaciones como coagulación
intravascular diseminada, diabetes insípida, hipotermia, acidosis, arritmias
cardiacas y anormalidades electrolíticas que complican el manejo. Estos distur-
bios hemodinámicos, endocrinos y metabólicos pueden producir una falla
multiorgánica y subsecuente colapso cardiovascular en más de 60 % de los
potenciales donantes, si no son tratados. Aun con el soporte cardiopulmonar
convencional, más de 25 % de los donantes pueden ser perdidos (9).
En la medida que la diferencia entre el número de individuos presente en las
listas de espera para trasplante y la cantidad de trasplantes realizados cada año
continúa aumentando, es obvio que es indispensable aumentar el número de
órganos obtenidos para implante. Una de las estrategias sugeridas consiste en
utilizar protocolos (10) de manejo del donante que optimicen y traten los profundos
259

ERRNVPHGLFRVRUJ
RMOBERTO ELENA HMERRERA
FRAXEDAS
ERCEDES VRANCISCO
AYOR, F ILCHES ZAYAS CRESPO...

disturbios fisiológicos que se asocian con la muerte cerebral. Se debe tener


presente que el tiempo antes de obtener el consentimiento e incluso antes de
que se produzca la muerte cerebral es el que se asocia con mayor inestabilidad
fisiológica, por lo que estos protocolos se deben implementar en todos los casos
en que se presume la posibilidad de que un paciente se convierta en donante
potencial. El manejo agresivo de los donantes potenciales exige una dedicación
del personal de asistencia y tiene un alto costo (11).
Para el mantenimiento del donante es necesario monitorizar una serie de
parámetros que, en general, no varían mucho de los habitualmente establecidos
en el paciente antes, de diagnosticar la muerte encefálica; estos son:
1. Monitorización cardiovascular (CV) continua.
2. Control horario de la diuresis.
3. Monitorización de la temperatura corporal.
4. Control de la oxigenación arterial por pulsioximetría.
5. Monitorización de la tensión arterial.
6. Control de la Presión Venosa Central (PVC) y de la Presión Capilar Pulmonar
(PCP).
7. Control periódico de parámetros sanguíneos como Hto, glicemia, electrolitos,
gases arteriales, osmolaridad y otros.

Las condiciones ideales para el mantenimiento del paciente son:


1. Temperatura corporal mayor de 35 ºC.
2. Frecuencia cardiaca sobre 100 latidos/min.
3. TA sistólica mayor de 100 mmHg.
4. PVC 10-12 cm. de H2O.
5. PCP 8-14 mmHg.
6. Diuresis mayor de 1mL/kg/h.
7. Gasometría arterial: Ph: 7,35-7,45. PaCO2: 35-45 mmHg. PaO2: Mayor o
igual a 100 mmHg.

PRINCIPALES PROBLEMAS RELACIONADOS CON LA MUERTE ENCEFÁLICA

Alteraciones hemodinámicas

Hipertensión arterial. Su aparición suele ser transitoria y asociarse con los


fenómenos que se desencadenan durante el desarrollo de la muerte encefálica.
Lo habitual es que no precise tratamiento, solo cuando persiste excesivamente
alta se recomienda el uso de hipotensores, para evitar el daño cardiaco o renal.
Fármacos de acción rápida y corta vida media como los betabloqueadores de
acción corta permitirán un control rápido de esta situación.
260

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

Hipotensión arterial. Fenómeno más frecuente y de carácter permanente en


el donante de órganos. Conseguir una estabilidad hemodinámica (12) que per-
mita la perfusión y funcionamiento de los órganos del donante es de vital impor-
tancia, ya que se ha mostrado como factor determinante de su viabilidad, una
vez trasplantado. Es expresión clínica de:
1. Hipovolemia, por restricción hídrica, pérdidas hemáticas, tratamiento
antiedema cerebral, poliuria, pérdidas por hipertermia, etcétera.
2. Vasodilatación periférica en relación con la pérdida del tono vasomotor (shock
neurogénico).
3. Disfunción ventricular izquierda que puede ser multifactorial en relación con
el aumento del consumo de oxígeno miocárdico.
4. Trastornos endocrinos que comprometen su estabilidad, como la diabetes
insípida y la diuresis osmótica.

Aunque la recomendación habitual es mantener la TA sistólica entre 90 y


100 mmHg no se debe tomar como dato aislado. Otros indicadores de adecuada
perfusión tisular son la diuresis, el gasto cardiaco y el consumo de oxígeno,
entre otros. Las prioridades de actuación serán aporte de líquidos: la cantidad y
calidad estarán condicionadas por el volumen de pérdidas, ionograma y niveles
de hemoglobina. Los ajustes del aporte deben ser controlados, por hora, porque
un aporte volumen generoso es útil para mantener un buen flujo renal, pero
pueden comprometer la donación cardiaca, hepática y pulmonar.
Sigue la controversia sobre el tipo de líquido que utilizar para corregir la
hipotensión, especialmente cuando hay que infundir rápido grandes volúmenes,
pero se debe recordar que:
1. Las pérdidas hemáticas deben reponerse hasta lograr un Hto de 30 % o una
Hb de 10 g/L.
2. El uso de soluciones coloidales de forma exclusiva se ha visto asociada con
necrosis tubular aguda postrasplante renal.
3. En presencia de hiponatremia o hiperglicemia se preferirá solución salina.
4. Las hipernatremias con normoglicemia se corregirán mejor con soluciones
glucosadas o con baja concentración de sodio.

El primer principio del soporte hemodinámico es la corrección de los déficits


de volumen, teniendo en cuenta que la función renal depende, pasivamente, del
lleno intravascular cuando se excluye la insuficiencia renal previa. En el período
premortem, con objetivos de mantener una presión intracraneana baja, es habitual
que los pacientes sean mantenidos en un estado de hipovolemia relativa, el cual
debe ser revertido, inmediatamente al diagnóstico de muerte cerebral. El reem-
plazo de volumen se realiza teniendo en cuenta la presión arterial y las presiones
de llenado cardiaco.
261

ERRNVPHGLFRVRUJ
ROBERTO
M FRAXEDAS
ERCEDES ELENA HM AYOR, V
ERRERA FRANCISCO
ILCHES ZAYAS CRESPO...

Es importante recordar que las muestras sanguíneas se deben tomar antes


de la hemodilución.

Aparato respiratorio

Se deben aplicar los principios básicos del cuidado respiratorio de cualquier


paciente comatoso. En individuos con severo trauma encefálico, es frecuente la
aparición de un edema agudo de pulmón no cardiogénico. El mecanismo de este
no se ha establecido, definitivamente (13), pero es posible que sea secundario a
una descarga difusa alfa adrenérgica que produce un aumento significativo y
transitorio de la presión pulmonar, con la consiguiente transudación de fluido
rico en proteínas. El tratamiento de este edema pulmonar está dirigido a minimi-
zar el volumen circulante y reducir la presión microvascular al menor nivel
consistente con el mantenimiento del volumen-minuto cardiaco y la perfusión tisular.
La asistencia respiratoria mecánica es obligatoria, ya que la ausencia de
respiración espontánea es un requerimiento del diagnóstico de muerte cerebral.
Se debe evitar la hiperventilación, que favorece la alcalosis respiratoria, puede
agravar la reducción del inotropismo cardiaco, y facilitar la poliuria y la
hipopotasemia (14-15).
El modo de ventilación que utilizar será la controlada, con una FiO2suficiente
para mantener una PaO2 superior a 100 mmHg, con un VTde 8-10 mL/kg, una
presión pico inspiratoria 30 cm H2O y una frecuencia respiratoria de 12-14/min.
El gas debe ser calentado a 37 ºC y humidificado. Las presiones de insuflación
no deben superar los 30 cm de agua.
No se debe utilizar presión positiva al final de la expiración (PEEP, siglas en
inglés), excepto que aparezcan problemas de oxigenación que no respondan a
los aumentos de la FiO2. La PEEP incrementa la presión intratorácica media,
provocando el descenso del retorno venoso, la caída del gasto cardiaco y la
perfusión renal, por lo que se debe evitar en presencia de inestabilidad
hemodinámica.

Aparato urinario

La poliuria es un signo frecuente en los donantes potenciales (16). Esta


puede representar una diuresis fisiológica o un estado patológico. Las causas de
poliuria son: diuresis fisiológica, diuresis osmótica (manitol, glucosa), diuresis
por hipotermia, diabetes insípida o empleo de diuréticos. Es frecuente una com-
binación de causas.

262

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

Si bien algunos grupos prefieren una diuresis de 100 mL/h, es conveniente


evitar la gran poliuria, por cuanto esta puede provocar hiperosmolaridad,
hipokalemia e hipernatremia.
La diabetes insípida es una consecuencia habitual de la muerte cerebral y se
define por la presencia de un volumen urinario de > 4 mL/kg/h, asociado con un
aumento del sodio sérico (145 mmol/L), de la osmolaridad sérica (300 mOsm) y
una disminución de la osmolaridad urinaria (200 mOsm).
La pérdida de agua libre puede producir severa hipernatremia e
hiperosmolaridad, pérdida secundaria de potasio, hipovolemia e hipotensión. En
estos casos es conveniente realizar una rápida reposición de agua y la adminis-
tración de Vasopresina exógena. Un método útil para mantener un balance de
agua libre es reemplazar cada hora el volumen urinario de la hora precedente
con dextrosa 5 %. Si se produce hiperglucemia, se agrega insulina.
Una vez que el déficit de volumen se ha reemplazado, el estado hemodinámico
puede ser mantenido administrando solución salina hipotónica a razón de
50 mL/h y controlando el punto final con presión arterial y presión venosa.
El manejo de estos pacientes requiere de un frecuente monitoreo, no solo de
los electrolitos séricos y la glucosa, sino también del volumen-minuto urinario y
de los electrolitos urinarios. El reemplazo de potasio y fosfato deberá realizarse
en función de las pérdidas estimadas y de los valores séricos.
La diabetes insípida debe ser tratada con una infusión intravenosa continua
de Vasopresina (2,4 U/h) o de Desmopresina en dosis de 1-4 mg IV seguido
por una dosis de 1-2 mg IV cada 6 h hasta obtener un volumen urinario menor
de 4 mL/kg/h. No existe una dosis máxima de Desmopresina, por lo que se debe
titular la dosis para lograr el efecto deseado, en cuanto a la reducción del volu-
men urinario.

Sistema endocrino

Ya se ha analizado la frecuencia de la diabetes insípida, atribuible a la des-


trucción de la neurohipófisis (17). La hiperglucemia es multifactorial y, proba-
blemente, se relaciona con una combinación de resistencia a la insulina como
consecuencia del estrés y de la infusión de catecolaminas, y a la rápida adminis-
tración de grandes volúmenes de fluidos que contienen glucosa, para reempla-
zar las pérdidas hídricas de la diabetes insípida.
La hiperglicemia aumenta la osmolaridad y conduce a una diuresis osmótica
con mayor pérdida de agua y electrolitos. Se puede evitar administrando una
infusión de menos de 200 mL/h de dextrosa a 5 %. Los niveles de glucosa por
encima de 180 mg/dL deben ser tratados con insulina en perfusión intravenosa.
En un gran estudio retrospectivo realizado por la United Network for Organ
Sharing (UNOS) en los Estados Unidos de Norteamérica, se comprobó un
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sustancial beneficio de la terapia triple hormonal con riesgo mínimo. Un análisis


de regresión logística de 18 726 donantes con muerte cerebral mostró un au-
mento significativo en la utilización de riñón, hígado y corazón de donantes que
recibieron esta terapia. También se demostró una significativa mejoría en la
sobrevida, a un año de los implantes de riñón y corazón. La triple terapia hormo-
nal se define por la administración de hormona tiroidea (T4: 20 mg IV en bolo
seguido por 10 mg/h IV o T3 en bolo de 4 mg e infusión de 3 mg/h; Vasopresina,
1 U IV en bolo seguida por 2,4 U/h en infusión IV; y Metilprednisolona 15 mg/kg IV
cada 24 h. Es prudente reservar la terapia de reemplazo hormonal para donan-
tes inestables que requieren dopamina a dosis de más de 10 mg/kg/min o con
una fracción de eyección de menos de 45 %.

Control térmico

La hipotermia es una de las complicaciones de la muerte cerebral (18). Esta


favorece la producción de arritmias y de falla circulatoria, y puede inducir a
error en el diagnóstico de muerte cerebral. La hipotermia es consecuencia de la
lesión hipotalámica secundaria a la desvascularización central.
Las secuelas descritas de la hipotermia en el curso de la muerte cerebral
incluyen: cambios electroencefalográficos, cambios electrocardiográficos (on-
das J), arritmias, disminución de la contractilidad cardiaca, reducción de la fil-
tración glomerular, efectos hematológicos, modificaciones gasométricas y
pancreatitis.
La mejor manera de evitar las complicaciones tanto de la hipotermia como
del recalentamiento en estos pacientes, por medio del control continuo de la
temperatura central. El tratamiento de la hipotermia requiere el calentamiento
pasivo externo o el aumento de la temperatura de los gases inspirados.
En algunos pacientes con severa injuria de tronco, puede aparecer un sín-
drome neuroléptico maligno con elevadas temperaturas que producen disritmias,
rabdomiólisis, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal aguda, CID, injuria he-
pática, y ulteriores lesiones del Sistema Nervioso Central (SNC).

INJURIA DE REPERFUSIÓN EN EL DONANTE


La muerte cerebral es un estado heterogéneo y dinámico. La herniación del
tronco encefálico es seguida por una tormenta autonómica y una pérdida ulte-
rior del tono simpático; se desarrollan hipotensión, arritmias, deficiencias
endocrinas, cambios electrolíticos e hipotermia en la mayoría de los donantes.
Se produce, a continuación, una isquemia y como consecuencia de la insuficien-
te perfusión aparecen especies reactivas de oxígeno, se depletan los depósitos

264

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ANEXOS

de alta energía, el influjo de calcio deteriora las bombas iónicas, lo que motiva la
aparición del daño vascular por una injuria por reperfusión (19).
Como respuesta a este daño endotelial hay cambios en el remodelado de la
pared de los vasos y activación de los mediadores inflamatorios, como el siste-
ma del complemento, tromboxano, plaquetas y factores leucocitarios. A medida
que pasa el tiempo, se produce en los órganos sólidos una acumulación progre-
siva de leucocitos, existe un aumento mensurable de compuestos inflamatorios:
moléculas de adhesión (ICAM-1), moléculas de adhesión celular vascular,
E-selectina, interleuquina-6, interferón-g, proteína inflamatoria de macrófagos,
factor de necrosis tumoral y muchos otros que conducen a un deterioro inflama-
torio continuo que aumenta la inmunogenicidad del injerto con mayor predispo-
sición a los episodios de rechazo agudo temprano y pérdida del injerto por esta
causa.
Como consecuencia de estas múltiples anormalidades fisiológicas, la sobrevida
del injerto de donantes de cadáver es inferior a la de donantes vivos no relacio-
nados, a pesar de una mejor compatibilidad HLA; esto demuestra que el mante-
nimiento del donante es un proceso complejo que requiere un seguimiento precoz
e intensivo.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Areu Regaterio, Alejandro, Mantenimiento del donante de órganos, Revista Electrónica de
Biomedicina, 2003; 1(2):101-107.
2. Centro Coordinador Nacional de Enfermedad Renal Crónica, Trasplante, Diálisis. Cuba, 2007.
3. Lovesio, Carlos: "La muerte cerebral y el donante de cadáver". Libro Medicina Intensiva,
Editorial El Ateneo, Buenos Aires, 2007.
4. Helms, A., M. Torbay and L. Hacienda Bye: "Standardized protocols increase organ and
tissue donation rates in the neurocritical care unit". Neurology 63:1955-2004.
5. Joshi, N. and D. Margulies: "Aggressive organ donor management: more from less?" Curr.
Opin. Organ. Transplant. 11:141-2006.
6. Mandel, M., S. Zamudio and D. "Seem: National evaluation of healthcare provider attitudes
toward organ donation after cardiac death". Crit. Care Med. 34:(12)1-2006.
7. Manual de Trasplante Renal, Barcelona, España, 2005.
8. Sung, R., M. Guidinger and C. Lake: "Impact of the expanded criteria donor allocation system
on the use of expanded criteria donor kidneys". Transplantation 79:1257-2005.
9. Opdam, H. and W. "Silvester: Identifying the potential organ donor: an audit of hospital
deaths". Intensive Care Med. 30:1390-2004.
10. Shemie, S., H. Ross and J. Pagliarello: "Organ donor management in Canada: recommendations
of the forum on Medical Management to Optimize Donor Organ Potential". CMAJ
174:(Suppl.)S13-2006.
11. Salim, A., M. Martin and C. Brown: "The effect of a protocol of aggressive donor management:
implications for the National Organ Donor Shortage". J. Trauma 61:429-2006.
12. Shemie, S., A. Baker and G. Knoll: "Donation after cardiocirculatory death in Canada". CMAJ
175(8):S1-2006.
13. Máscia, L., K. Bosma and D. Pasero: "Ventilatory and hemodynamic management of potential
organ donors: An observational survey". Crit. Care Med. 34:321-2006.

265

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ROBERTO
M FRAXEDAS
ERCEDES ELENA HM AYOR, V
ERRERA FRANCISCO
ILCHES ZAYAS CRESPO...

14. Wood, K., B. Becker and J. McCartney: "Care of the potential organ donor". N. Engl. J. Med.
351:2730-2004.
15. "Muerte Encefálica en UCI (I)". Número monográfico. Med. Intensiva 2000, Vo.l 24, #3.
16. Schwarz, C. and R. Oberbauer: "The influence of organ donor factors on early allograft
function". Curr. Opin. Urol. 13:99-2003.
17. Manual de trasplante renal. Evaluación del donante parar trasplante renal, pp. 47-61, Barce-
lona, España, 2005.
18. "Muerte encefálica en UCI (II)". Número monográfico. Med. Intensiva 2000, Vol. 24, #4.
19. Kira, A.: "Induction immunosuppression". Transplantation 82:593-2006.

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ANEXOS

ANEXO 7

DONANTE DE ÓRGANOS EN EL PROCESO DONACIÓN-


TRASPLANTE RENAL

Anselmo Abdo Cuza


El Trasplante Renal (TR) constituye la mejor opción de tratamiento para los
pacientes con Insuficiencia Renal Crónica Terminal (1). Esto fue posible gra-
cias al desarrollo en las técnicas anestesicoquirúrgicas, a los nuevos conoci-
mientos y tratamientos inmunológicos, y al desarrollo de soluciones de
preservación (2,3).
Paradójicamente, la limitación al trasplante en la actualidad es la escasez de
donantes; existe un aumento desproporcionado de la cantidad de pacientes en
espera de un trasplante en relación con los donantes reales; lo que justifica el
perfeccionamiento continuo del conocimiento de los aspectos relacionados con
este importante protagonista de los trasplantes.

DONANTES DE ÓRGANOS: CLASIFICACIÓN

La obtención de órganos para trasplantes se produce, fundamentalmente,


mediante tres tipos de donantes: donantes vivos, donantes fallecidos en Muerte
Encefálica (ME) y donantes a corazón parado, que son pacientes que sufren
parada cardiaca irrecuperable de corto tiempo de evolución, lo que permite
después de pefundir los órganos, extraerlos y utilizarlos para trasplante.
La mayor proporción de donantes procede del grupo de pacientes en situa-
ción de ME, constituyendo aproximadamente 96 %-98 % del total de donantes
(4). A este tipo de donantes se hará referencia en este tema.

DETECCIÓN E IDENTIFICACIÓN DEL DONANTE DE ÓRGANOS


Se considera como posible donante de órganos a todo paciente con enfer-
medad cerebral grave, cuya situación neurológica se haya deteriorado hasta el
punto de que la aparición de ME parezca inevitable (4). En Cuba son considera-
dos aquellos pacientes portadores de lesiones cerebrales graves en estado de
coma con escala de Glasgow inferior a ocho puntos. De este amplio grupo una
proporción evolucionará hacia la ME y podrán transformarse en donantes de
órganos, si no existe alguna causa que lo impida (contraindicación médica, ne-
gativa familiar, entre otras). Estos pacientes con enfermedad neurológica grave
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UZA

se encuentran ingresados en Unidades de Críticos y deben ser registrados y


evaluados por el coordinador intrahospitalario de trasplante, quien por medio de
una estrecha relación con el personal médico que trabaja en estas áreas, desa-
rrolla estrategias para conocer y evaluar todas las sospechas de ME.

MUERTE ENCEFÁLICA. CONCEPTO, INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA


No existe un consenso mundial sobre el concepto de ME y es por esto que
en dependencia de cada país se adopte uno de estos (5):
1. Concepto de ME global. Implica el cese irreversible de las funciones
neurológicas de hemisferios cerebrales y tronco del encéfalo. Es el más
utilizado en el mundo y el aceptado en Cuba, por lo que este concepto es al
que se hace referencia cuando se emplea el término de ME.
2. Muerte troncoencefálica. Definido como la pérdida irreversible de la capa-
cidad de la conciencia combinada con la capacidad de respiración espontá-
nea. El diagnóstico puede ser establecido con el examen clínico sin requerir
pruebas instrumentales.
3. Muerte neocortical. Definida como la pérdida de los dos componentes de la
conciencia: el contenido y el despertar.

Por estudios realizados se conoce que entre 1 % y 4 % de los pacientes que


fallecen en un hospital lo hacen en situación de ME y, cuando solo son conside-
rados los fallecidos en Unidades de Críticos esta proporción es estimada entre
10 % y 12 % (4).

MUERTE ENCEFÁLICA. DIAGNÓSTICO


Cuando a partir de la década de los 70 se iniciaron, en Cuba, los trasplantes
de órganos, para el diagnóstico de ME se utilizaban los Criterios de Harvard, los
Criterios del Estudio Colaborativo y los Criterios del Reino Unido (6). En la
década de los 80 se comenzaron a realizar investigaciones en esta área; des-
pués de numerosas versiones se logró que se publicara, en la edición ordinaria
del 21 de septiembre de 2001, de la Gaceta Oficial de la República de Cuba la
Resolución Nº 90 de Salud Pública, dando respuesta al Código Civil actual para
la determinación y certificación de la muerte en Cuba (7).
Esta Resolución cuenta con dos anexos. El primer anexo incluye los prime-
ros ocho signos ciertos de la muerte y el segundo el signo cierto IX de la muerte,
que se refiere a la pérdida irreversible de las funciones encefálicas. Este anexo
se subdividió en varios incisos: precondiciones para la realización del diagnósti-
co, criterios diagnósticos de la pérdida irreversible de las funciones encefálicas,

268

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

condiciones que dificultan el diagnóstico de la pérdida irreversible de las funcio-


nes encefálicas, pruebas instrumentales de soporte diagnóstico, diagnóstico de
la pérdida irreversible de las funciones encefálicas no complicado, diagnóstico
de la pérdida irreversible de las funciones encefálicas en situaciones especiales,
y el diagnóstico en recién nacidos, lactantes y niños.

MANTENIMIENTO DEL DONANTE POTENCIAL DE ÓRGANOS


Una vez diagnosticada la ME se deben instaurar medidas, cuyo objetivo
principal es mantener la estabilidad hemodinámica y la homeostasis corporal
para garantizar una correcta oxigenación y perfusión tisular.
La ME implica, fundamentalmente: pérdida de la respiración espontánea,
alteraciones del control vasomotor y cardiaco, pérdida del control de la tempe-
ratura, pérdida del control del balance hidroelectrolítico y alteraciones de las
secreciones hormonales. Por lo tanto, los principales problemas que se van a
enfrentar en el manejo clínico del Donante Potencial de Órganos (DPO) son,
entre otros, hipotensión arterial, arritmias, trastornos hidroelectrolíticos, diabe-
tes insípida, hiperglicemia, hipotermia y coagulopatía
El mantenimiento del DPO se realiza guiado por un protocolo asistencial,
elaborado por el Centro de Investigaciones Clinicoquirúrgicas (CIMEQ) y pue-
de ser consultado, además, en el sitio web de trasplante [http://www.sld.cu/
sitios/trasplante (8)].

EVALUACIÓN DEL DONANTE POTENCIAL DE ÓRGANOS


Una vez realizado el diagnóstico de ME se realiza una exhaustiva valoración
clínica y por complementarios para comprobar la idoneidad del DPO. Esta eva-
luación se basa en la aplicación de un protocolo de estudios y criterios de eva-
luación del posible donante, y de cada órgano que utilizar, evitando un riesgo
potencial para los receptores de estos (8).

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS PARA SER DONANTE DE ÓRGANOS


Las contraindicaciones absolutas para ser donante de órganos incluyen a
donantes con enfermedades trasmisibles que pudieran provocar la muerte o una
enfermedad grave en el receptor, como cáncer extracraneal con capacidad de
metastizar o pacientes con infecciones como el Virus de Inmunodeficiencia
Humana (VIH) y la infección activa, diseminada e invasiva por virus, bacterias,
micobacterias u hongos (9).
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BDO CUZA
RAXEDAS

Todos los donantes de órganos sin excepción, durante e inmediatamente


después de finalizada la extracción de órganos, deben ser sometidos a una revi-
sión de la cavidad torácica y abdominal, así como de aquellos órganos cuyo
destino no sea el trasplante, para excluir la posibilidad de una neoplasia.

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS PARA UTILIZAR UN ÓRGANO


PARA TRASPLANTE

Los criterios que excluyen un órgano en concreto para su utilización en un


trasplante, son las lesiones estructurales extensas o el déficit funcional de ca-
rácter permanente y grave o, la infección activa del parénquima; situaciones en
las cuales es improbable que el órgano funcione o es posible que pueda consti-
tuir un riesgo elevado para la vida del receptor.

Donante renal ideal

Es el que cumple criterios generales que incluyen la ausencia de enfermeda-


des infecciosas, neoplasias malignas, hipotensión arterial o dependencia de altas
dosis de aminas, y que tenga una historia médica y social adecuada. De forma
particular debe tener una edad entre 5 y 40 años, ausencia de enfermedades
renales, hipertensión arterial y Diabetes mellitus, valor de creatinina normal y
filtrado glomerular mayor de 80 mL/min, urinoanalisis normal y, si se dispone de
biopsia renal, no debe mostrar más de 10 % de los glomérulos escleróticos (10).

DONANTES CON CRITERIOS AMPLIADOS


La creciente desproporción entre pacientes en lista de espera para trasplan-
te y la disponibilidad real de órganos ha incentivado el empleo de alternativas,
como la utilización de donantes no ideales, subóptimos, "marginales" o Donantes
con Criterios Ampliados (DCA).
El donante que se aparta de los criterios ideales fue definido como donante
"marginal" (es aquel con edad igual o superior a 50 años, episodios de hipotensión
o dosis elevadas de aminas, diagnóstico de infección, antecedentes de enferme-
dades crónicas no trasmisibles, antecedentes de parada cardiaca, hemorragia
intracraneal, como causa de muerte, estancia prolongada en cuidados intensi-
vos y sexo femenino para receptor masculino), y es un donante cuya utilización
presupone un incremento en las posibilidades de retardo, en la función inicial del
órgano trasplantado (11). El hecho real de que algunos autores no demostraran
este deterioro inicial presupuesto en la función ha llevado a cambiar el califica-
tivo de "marginal" por el de DCA.
270

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

Autorización familiar para la donación

El acercamiento a las familias de los donantes potenciales y luego la petición


de la donación representa un aspecto clave en el proceso donación-trasplante,
pues de su decisión depende la continuidad de este.

Pérdidas de órganos en el donante potencial

Las principales causas por las que un DPO no se convierte en donante real
son las contraindicaciones médicas, la parada cardiaca durante el mantenimien-
to, la negativa familiar y otras fundamentalmente logísticas (4).
Dentro de las contraindicaciones médicas, las más frecuentes son la sepsis y
el fracaso multiorgánico, otras reportadas son la hipertensión arterial severa,
tumores y la positividad para el VIH entre otras (4).

Extracción de órganos en el donante

Después de evaluado el DPO y obtenido el consentimiento familiar para la


donación, se procede a la extracción de órganos para trasplante. El manejo
intraoperatorio del donante debe ser la continuación de los cuidados iniciados en
la unidad de cuidados intensivos, manteniendo una monitorización adecuada de
cada constante vital. Para la extracción renal se ha utilizado, por el CIMEQ, la
técnica de extracción secuencial o la extracción en bloque.

Perfusión y preservación del órgano donado

Antes de su extracción los órganos son perfundidos con la solución de pre-


servación (3). En Cuba se han utilizado distintas soluciones de acuerdo con la
disponibilidad (Solución Wisconsim, Celsior, HTK y Collins). Son perfundidos a
una temperatura de 4 ºC. En este momento comienza la fase de isquemia fría. A
continuación, los órganos son extraídos del donante y colocados en solución de
preservación a bajas temperaturas (2-4 ºC), con la finalidad de enlentecer al
máximo el metabolismo tisular hasta su posterior implante en el receptor. Este
período de isquemia fría suele durar, en la práctica clínica, desde 6 hasta 24 h.
Tras el tiempo de isquemia fría, el órgano es sometido a un período de isquemia
caliente, que se prolonga desde que el órgano es situado en la cavidad
abdominal del receptor hasta que se restablece el flujo sanguíneo en el
órgano trasplantado. El período de isquemia caliente corresponde al tiempo
empleado en realizar la anastomosis de los vasos sanguíneos, en la intervención
quirúrgica. Al restablecerse el flujo sanguíneo en el órgano comienza la fase de
reperfusión.
271

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ROBERTO
ANSELMOFA MAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...
BDO CUZA
RAXEDAS

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Pérez-Flores, I. et al.: "Preemptive kidney transplant from deceased donors: an advantage in
relation to reduced waiting list". Transplant. Proc. 2007 Sep.;39(7):2 123-4.
2. Starzl, T. E.: "Immunosuppressive therapy and tolerance of organ allografts". N. Engl. J.
Med. 2008 Jan. 24;358(4):407-11.
3. Nunes, P. et al.: "Efficacy of renal preservation: comparative study of Celsior and University
of Wisconsin solutions". Transplant. Proc. 2007 Oct;39(8):2478-9.
4. Escalante, J.: Detección y selección de donantes. Importancia del registro de muerte encefálica
en formación continuada de donación y trasplantes de órganos y tejidos. pp. 75 - 100.
Instituto Nacional de Salud. Madrid, España, 1998.
5. Zamperetti, N., R. Bellomo and C. A.: "Defanti Latronico N. Irreversible apnoeic coma 35
years later. Towards a more rigorous definition of brain death?" Intensive Care Med. 2004; 30:
1 715-1 722.
6. Machado, C.: "Comisión Nacional para la Determinación y Certificación de la Muerte. Reso-
lución para la determinación y certificación de la muerte en Cuba". Rev. Neurol. 2003; 36 (8):
763-770.
7. Gaceta Oficial de la República de Cuba: Resolución No. 90 de Salud Pública. Edición Ordina-
ria del 21 de Septiembre del 2001. Ciudad de La Habana: Ministerio de Justicia; 2001.
8. Abdo, A. y otros: "Manejo del donante potencial de órganos. Criterios para la evaluación de
los órganos". Revista Investigaciones Medicoquirúrgicas 2001; Vol. III, 1: 8 - 16.
9. Feng, S., J. F. Buell and W. S. Cherikh: "Organ donors with positive viral serology or malignancy:
risk of disease transmission by transplantation". Transplantation 2002; 74: 1 657-1 663.
10. Howard, T. K.: "Selection and management of the brain-dead cadaver donor". Curr. Op. Org.
Transpl. 1997, 2: 139-145.
11. Audard, V. et al.: "Renal transplantation from extended criteria cadaveric donors: problems
and perspectives overview". Transpl. Int. 2008 Jan;21(1):11-7.

272

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

ANEXO 8

BASES FISIOPATOLÓGICAS Y MOLECULARES


DEL SÍNDROME DE MUERTE ENCEFÁLICA.
SU REPERCUSIÓN EN EL INJERTO RENAL
Betsy Coro Garcia
El desarrollo impetuoso de la medicina en el mundo y en Cuba ha hecho
posible el diagnóstico adecuado, y el mantenimiento del individuo en estado de
muerte encefálica (1). El profundo conocimiento de las bases fisiopatológicas
del Síndrome de Muerte Encefálica ha repercutido de manera importante en el
campo de la Trasplantología, permitiendo la mejor selección y el mejor manejo
del potencial donante, lo cual repercute favorablemente en la supervivencia del
órgano trasplantado.
La utilización de donantes de órganos en muerte encefálica ha tenido una
influencia positiva en el número de trasplantes renales. Desafortunadamente, la
fisiología anormal del estado de muerte cerebral tiene un efecto contrario sobre
el resultado del trasplante (2).
Cuando ocurre la muerte encefálica, además de las condiciones clínicas pre-
vias del paciente, las causas que produjeron la muerte, las complicaciones pro-
pias del coma (mayor mientras más se prolongue el tiempo en estas condiciones),
la muerte encefálica per sé acarrea eventos relevantes en el organismo que,
sin lugar a dudas, repercuten en los órganos que trasplantar e influyen en su
evolución posterior. Es fundamental conocer que los fenómenos fisiopatológicos
que ocurren son procesos muy dinámicos que comprometen la circulación de
todos los órganos de la economía e influyen sobre los procesos metabólicos
dentro de los estrechos márgenes temporales para la obtención del órgano [tiempo
entre el diagnóstico de muerte encefálica, su confirmación y la ablación quirúr-
gica del órgano (3)].
La introducción de nuevos inmunosupresores ha provocado un impacto en la
mejoría de la supervivencia del injerto renal de donante cadáver a corto plazo,
sin embargo no fue el mismo para la supervivencia a largo plazo (4).
A la supervivencia del injerto renal siempre se le ha conferido un papel deci-
sivo, el tiempo de isquemia fría. Akuilolu y colaboradores, después de estudiar
37 216 trasplantes primarios de cadáver entre, 1985 y 1992, concluyeron que el
tiempo de isquemia fría se asoció, fuertemente, con la función retardada del
injerto (23 %) de riesgo incrementado por cada 6 h de isquemia fría y que es a
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ERRNVPHGLFRVRUJ
RBOBERTO FRAXEDAS
ETSY CORO GARCIAMAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...

su vez pronóstico de una significativa reducción de la supervivencia del injerto a


corto y largo plazos (5).
La función renal retardada del injerto puede tener diferentes causas, ade-
más de la isquemia fría: rechazo hiperagudo, anticuerpos dirigidos contra el
endotelio vascular, rechazo agudo celular temprano y más reciente la "tormenta
cerebral" que se desencadena durante la muerte encefálica, con producción de
citocinas proinflamatorias que dañan al riñón y que es anterior al comienzo del
tiempo de isquemia fría (5). Sin embargo, con respecto a la isquemia fría, en
febrero de 2007 fue publicado un importante trabajo, donde en un total de
91 674 trasplantes renales, se concluyó que no se encontró disminución de
la supervivencia del injerto renal con tiempos crecientes de isquemia fría de
hasta 18 h y no se obtuvieron ventajas trasplantando en tiempos más cortos
dentro de la ventana de las 18 primeras horas (6); plantea, además, que no se ha
obtenido evidencia que sustente una estrategia de conservación ultracorta para
el injerto renal de cadáver, teniendo en cuenta que los riñones conservados en
frío por períodos muy cortos no alcanzaron las tasas de supervivencia equiva-
lentes a la de aquellos riñones provenientes de donantes vivos no emparentados
(6), sorprendentemente, cuando la supervivencia del injerto de decenas de miles
de trasplantes informados fue analizada en relación con la isquemia fría, el
resultado no mostró el esperado: el tiempo más corto el mejor (7).
No importa cuán corto sea el período de isquemia fría, el estudio colaborativo
realizado por Opelz y colaboradores muestra que la evolución de los injertos
renales de donantes vivos siempre sobrepasa la del injerto de cadáver, por lo
que es probable que otros factores diferentes sean los responsables de la más
elevada tasa de supervivencia. Entre estos factores se pudiera mencionar al
estado asociado al Síndrome de Muerte Encefálica que es un fenómeno ante-
rior al comienzo de la isquemia fría (6).
Existe evidencia de que el retardo en la función del injerto y el rechazo
agudo influyen, de forma negativa, no solo en la supervivencia del injerto a corto
plazo, sino que también afectan la supervivencia a largo plazo (8,9). Obviamen-
te, el riesgo de este retraso en la función es considerablemente menos en los
trasplantes de donante vivo que en los procedentes de cadáver, incluso la inci-
dencia de rechazo agudo es menor, no solo en aquellos trasplantes en los que el
donante vivo está emparentado con el receptor y presentan una buena compa-
tibilidad del HLA, sino que también es menor en aquellos trasplantes de vivo no
emparentado (10,6). Este hecho es, probablemente, debido a que la muerte
cerebral pone en funcionamiento sucesos inflamatorios no específicos que au-
mentan la intensidad de la respuesta inmunológica del receptor (11,12). En estu-
dios realizados se han encontrado niveles significativamente elevados de
citoquinas en riñones de donante cadáver que en los injertos de donantes
vivos[10,13, 14 (Fig.6)].
274

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

Fig. 6 Cambios fisiopatológicos asociados con la muerte encefálica (15).

CAMBIOS HEMODINÁMICOS ASOCIADOS CON LESIÓN NEUROLÓGICA GRAVE


Y MUERTE ENCEFÁLICA (16,17,3)

1. Patrón cardiovascular hiperdinámico inicial (elevadas concentraciones de


catecolaminas), seguido de un período de hipotensión y bajas resistencias
vasculares.
2. Compromiso hipotalámico que provoca hipotermia y favorece la disminución
del volumen-minuto cardiaco.
3. Inestabilidad hemodinámica por desacople autonómico cardiovascular.
4. Pérdida de la actividad de los barorreceptores con colapso vasomotor.
5. Paro cardiaco inexorable.

La inestabilidad hemodinámica, la vasoplejía, la hipovolemia, etc., son situa-


ciones de isquemia que afectan a todas las células de la economía y junto a la
posterior reperfusión provocada por la terapia, constituyen los principales me-
canismos de daño tisular (3).
275

ERRNVPHGLFRVRUJ
RETSY
B FRAXEDAS
CORO
OBERTO GARCIAMAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...

TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN

Durante la muerte encefálica se produce la liberación de material neuronal y


endotelial al torrente circulatorio. La Coagulación Intravascular Diseminada
(CID) sin expresión clínica con fibrinopéptidos y Productos de Degradación del
Fibrinógeno (PDF) aumentados, es un fenómeno no poco frecuente, la fibrinolisis
es de carácter secundario y en estas condiciones no impide la aceptación del
órgano para ser trasplantado, pero sí favorece la isquemia tisular. Pasadas 48 h
de la muerte encefálica el riesgo de CID con expresión clínica aumenta, lo cual
sí es un factor que tener en cuenta para la pérdida del órgano como potencial
donante (3, 17,16).

ISQUEMIA-REPERFUSIÓN. SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA


Se define como isquemia a la disminución del flujo sanguíneo hacia uno o
más órganos y tejidos que, en el caso de la detención cardiocirculatoria, se
extiende a todos los órganos de la economía y la consecuencia más grave es la
muerte de las células, que puede ser ictal (necrosis) o más lenta y programada
(apoptosis). No solo la isquemia produce daño por deprivación, sino, que al
tratar de revertirla y reiniciar el flujo sanguíneo (reperfusión), pueden aparecer
disfunciones celulares y aun la muerte celular. Durante la perfusión se originan
metabolitos reactivos del oxígeno y del nitrógeno, capaces de iniciar oxidacio-
nes, nitraciones y, peroxidaciones de las sustancias estructurales de las células,
como lípidos, proteínas y ácidos nucleicos.
En el trasplante de órganos, son variadas las situaciones de isquemia de
órganos que comienzan antes y durante el proceso de la muerte cerebral, siguen
en el mantenimiento del potencial donante (períodos comprendidos en la llama-
da isquemia caliente) y continúan con la del órgano, mientras se le preserva en
frío (isquemia fría). Estos períodos de isquemia-reperfusión no solo pueden pro-
ducir disfunción y hasta la pérdida del órgano, sino que también facilitan el
rechazo inmunológico (15,3). En los episodios de isquemia vinculados con la
muerte encefálica, se promueven fenómenos proinflamatorios a nivel del endotelio
vascular y estados de activación de sistemas humorales en cascada como la
coagulación y el complemento.
La hipoxia extrema detiene la producción de ATP mitocondrial y es la priva-
ción de este el factor inicial para la secuencia de cambios intracelulares obser-
vada en la isquemia, al no accionar la bomba de sodio de las membranas, lo cual
conduce a la despolarización de la membrana citoplasmática que activará cana-
les de calcio, voltaje dependiente y permitirá la penetración intracelular de cal-
cio que la célula no puede manejar en estas condiciones, produciéndose la
activación de proteasas celulares con capacidad destructiva.
276

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

La isquemia es una clásica situación que puede llevar a la necrosis tisular,


pero también al daño provocado que durante la reperfusión conduce a esta, lo
que produce la muerte de células por mecanismos antes mencionados de necrosis
o apoptosis, caracterizada desde el punto de vista genético, porque existen genes
capaces de ejecutar y controlar la muerte celular (3); constituye, además, el
punto final de una cascada de eventos moleculares dependientes de energía y
que se resumen de la forma siguiente (18):
1. Vías de señalamiento que inician la apoptosis.
2. Control e integración donde las moléculas intracelulares de regulaciones
positivas o negativas, inhíben, estimulan o detienen la apoptosis.
3. Fase de ejecución que constituye el programa de muerte real, lo que se logra
por medio de la familia caspasas de proteasas.
4. Remoción de células muertas por medio de la fagocitosis.

La apoptosis generada con la isquemia también continúa en la reperfusión,


pues se necesita de ATP para llevarla a cabo y este es incorporado, nuevamen-
te, con la circulación del órgano en la reperfusión. En el campo de la genética de
la apoptosis, se le ha atribuido al gen p53 (protooncogen), papel regulador o
frenador de la proliferación celular (3).
La apoptosis ha demostrado ser un mecanismo importante en la disfunción
de los órganos trasplantados mediante su activación en la isquemia-reperfusión,
asociada con la Nefropatía Crónica del Injerto (19). La Necrosis Tubular Agu-
da (NTA), principal causa de disfunción aguda del injerto, tiene su base en este
fenómeno incrementando el potencial inmunógeno del injerto al inducir la expre-
sión de moléculas de adhesión en el endotelio capilar y de antígenos clase II en
el epitelio tubular e incrementar la expresión de antígenos de clase I. Los
injertos que se inician con fracasos de su función por NTA en el postoperatorio
inmediato tienen, en general una supervivencia disminuida y si se suma la pre-
sencia conjunta de rechazo agudo, la supervivencia disminuye en 35 % a
los 5 años (5).
La isquemia pone en marcha el fenómeno de disfunción del endotelio que
modifica sus propiedades antiadherentes frente a las células circulantes, hay
menor producción de óxido nítrico y mayor expresión de moléculas de adhesión
(ICAM, siglas en inglés: Intercelular Adhesion Molecules), como selectinas e
integrinas sobre todo a nivel renal, asociado a un estado de mayor estimulación
adrenérgica. La expresión de moléculas de adhesión en el endotelio y leucocitos
inicia el rolling (rodamiento) de células circulantes sobre el endotelio, seguida de
la diapédesis y luego de la secreción de mediadores químicos de la inflamación
(autacoides, citoquinas, etc.) La cascada inflamatoria continúa con la activa-
ción del endotelio, leucocitos y complemento. La producción de radicales libres
existente activa factores de transcripción nuclear como el NFkB, el cual aumenta
277

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R
BOBERTO FRAXEDAS
ETSY CORO GARCIAMAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...

la síntesis de citoquinas proinflamatorias como factor de necrosis tumoral, las


interleukinas 1 y 6, moléculas de adhesión (ICAM-1) y enzimas como la óxido
nítrico sintetasa. El peróxido de hidrógeno es uno de los principales activadores
del NFkB que parece tener papel protagónico en el Síndrome de Respuesta
Inflamatoria Sistémica (3).
Los radicales de oxígeno, producidos durante la isquemia-reperfusión, indu-
cen rechazo agudo del injerto renal mediante la activación de las células presen-
tadoras de antígeno (18), lo cual repercute en la supervivencia del injerto a corto
y largo plazos (8). El tratamiento del estrés oxidativo en los donantes de órganos
en muerte encefálica y en los receptores (isquemia-reperfusión) es de conside-
rable importancia en la evolución del injerto renal.
En la actualidad, los estudios relacionados con la Trasplantología se encami-
nan a la búsqueda de marcadores predictivos de daño precoz e incluso tardío del
injerto renal, relacionados con el Síndrome de Muerte Encefálica. Las nuevas
áreas de la genómica y la proteonómica prometen un futuro alentador en cuanto
al diagnóstico, tratamiento y supervivencia del Trasplante Renal (13,14, 6).

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Machado, Calixto: "Resolución para la determinación y certificación de la muerte en Cuba".
Rev. Neurol. 2003; 36 (8): 763-770.
2. Bos, E. M. et al.: "Kidney Graft from Brain Death Donors". Kidney Int. Advance Online
Publication, 25 Jul. 2007.
3. Incucai: Comisión de Selección y Mantenimiento del Donante de Órganos. Versión preliminar.
Manual, diciembre, 2005.
4. Cecka, J. M.: "The OPTN UNOS Renal Transplant Registry
5. ". Clinical Transplants. The Angeles, 2004.
6. Ojo, A.O. et al.: "Delayed Graft Function: Risk Factors and Implications for Renal Allograft
Survival". Transplantation 1997; 63: 968.
7. Opelz, G. and Bernd Doler: "Multicenter Analysis of Kidney Preservation". Transplantation
2007. Vol. 83, No. 3, February 15.
8. ----------: "Collaborative Transplant Study". Newsletter 1: 2002 march 1, 2002.
9. Ponticelli, C. et al.: Risk Factors for Late Kidney Allograft Failure. Kidney Int. 2002, 62:
1848.
10. Hariharan, S. et al.: "Improve Graft Survival Renal Transplantation in the United States". N.
Eng. J. Med., 2000, 342: 605.
11. Stangli, M. et al. : "Influence of Brain Death on Cytokine Release in Organ Donors and Renal
Transplant". Transplantation Proccedings. 2001, 33: 1 284-1 285.
12. Perco et al.: "Gene Expression and Biomarkers in Renal Transplant Isquemia Reperfusion
injury". Transplant. Int. 2007; 20: 2-11.
13. Nijboer, W. N. et al. : "Effect of Brain Death on Stress and Inflammatory Response in the
Human Donor Kidney". Transplantation Proccedings. Vol. 37, January-February, 2005.
14. Kuecuek, O. et al.: "Significant Reduction of Pro-inflammatory Cytokines by Treatment of
the Brain- Death Donor". Transplantation Proccedings. 2005; 37: 387-388.

278

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ANEXOS

15. Nijboer et al. : "Effect of Brain Death on Gene Expression and Tissue Activation in Human
Donor Kidney". Transplantation 2004; 78: 978-986.
16. Bos, E.M. et al. : Impact of Donor Brain Death on Transplant Outcome. Kidney International.
2007; 72: 797-805.
17. Adalia, Ramón: Cambios Fisiopatológicos de la Muerte Encefálica. Sesión SARDT CHGUV.
Mayo-2005.
18. Besoso, Adriana y Corina Pupo: Pautas de mantenimiento del donante de órganos y tejidos.
3 ed. Instituto Nacional de Donación y Trasplante de Células, Tejidos y Órganos. Junio-2006.
19. Escobar, A.: "Muerte Encefálica: Fisiopatología y Neuropatología". Rev. Mex. Neuroci.
2005; 6 (4): 327-335.
20. Ávila, María del Carmen: "Apoptosis y riñón". Rev. Fac. Med. UNAM. 2000; Vol. 43 No.
1 enero-febrero.
21. Congreso Conjunto de Nefrología, Hipertensión y Trasplante: La Expresión de Nefrogenes
puede ser Modulada por BFGF durante la Insuficiencia Renal Aguda en riñón de rata. Oct.
2006.
22. Lario, Sergio, M. Bescós y J. M. Campistol: "Aplicaciones de la Biología Molecular en el
Trasplante Renal". Nefrología 2003; Vol. XXIII. No 1.
23. Land ,Walter G.: "The Role of Post ischemic Reperfusion Injury and other Non antigen-
Dependent Inflammatory Pathway in Transplantation". Transplantation 2005; 79: 505-514.

279

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ROBERTO FRAXEDAS MAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...

ANEXO 9

CUIDADOS INTENSIVOS EN EL PACIENTE


CON TRASPLANTE RENAL

Roberto Rivas Sierra, Alexis Pérez Rodríguez y Ángel Fong Baltar


Cuando un paciente que padece Insuficiencia Renal Crónica Terminal (IRCT)
recibe un Trasplante Renal (TR) como terapia sustitutiva de la función renal, es
sometido a un riesgo clínico y quirúrgico importante, ya que en los días siguien-
tes a la intervención pueden aparecer complicaciones que, en muchas ocasio-
nes, comprometen la función del injerto y en algunos casos hasta la vida del
enfermo; es por eso que se recomienda se le haga, a todo paciente que reciba
un TR, un postoperatorio inmediato bajo seguimiento de cuidados intensivos,
preferentemente en una unidad especializada.
Es de gran importancia, para garantizar la adecuada evolución del recién
trasplantado, llevar un estricto balance hidromineral y del equilibrio ácido-bási-
co; así se evitarán las alteraciones del medio interno que con frecuencia apare-
cen en estos casos, así como los trastornos hemodinámicos que afectan la
perfusión sanguínea del injerto, favoreciendo la necrosis tubular aguda isquémica
o el retardo de la función renal (1).
Las complicaciones que aparecen, con frecuencia, en el postrasplante inme-
diato y que requieren de un diagnóstico precoz y rápida atención, son el
sangramiento por las anastomosis vasculares que, en algunos reportes, se pue-
de ver hasta en 4 % de los casos, trombosis arterial o venosa (1 %) y las
cardiopatías isquémicas agudas que se reportan a menudo muy variadas, hasta
10 % de los casos (1).
Otras complicaciones que pueden aparecer son el dolor torácico, las sépsis
sobre todo bacterianas (respiratoria, genitourinaria, etc.) y los sangramientos
digestivos. Para evitar complicaciones infecciosas graves que puedan aparecer
pocos días después del trasplante y que por lo general son bacterianas, se debe
tratar de eliminar cualquier vía de acceso que facilite la entrada de gérmenes al
organismo del paciente recién trasplantado, por ejemplo, el catéter urinario o
sonda vesical se debe remover pocos días después del trasplante; si existe algún
drenaje en el abdomen, se debe extraer en la mayor brevedad posible. Es nece-
sario tener en cuenta la aplicación de esta práctica de retirar lo antes posible
todas estas vías de abordaje al organismo del paciente como venopunturas,
sondas nasogástricas, catéteres venosos centrales, etc.
280

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ANEXOS

Los sangramientos digestivos representan aún un aspecto importante de


morbimortalidad en el paciente con Insuficiencia Renal Aguda[IRA (2)]. El
papel del estrés agudo, el uso de esteroides y el posible empleo de heparina para
la Hemodiálisis favorecen el sangramiento por úlcera gastrointestinal en el
postrasplante. Las profilaxis con el sucralfato, hidróxido de aluminio, antagonis-
tas de los receptores de histamina y los inhibidores de la bomba de protones
parecen beneficiosos en una reciente meta análisis (3).
Las alteraciones del medio interno, la sobrecarga de volumen y la uremia, en
muchas ocasiones, obligan a la realización de procederes sustitutivos de la
función renal (4).
La mortalidad del paciente trasplantado renal en el período de postrasplante
inmediato no es frecuente, pero aún existen complicaciones que aparecen, so-
bre todo en enfermos que no tienen una adecuada evaluación cardiovascular
previa o en pacientes con sangramientos quirúrgicos agudos que pudiesen con-
ducir a la muerte. Está demostrado que la mortalidad en estos casos que tienen
alguna complicación quirúrgica es mucho mayor que en pacientes sin IRCT,
que ingresan en salas de cuidados intensivos por cualquier complicación quirúr-
gica. En un estudio realizado esto quedó demostrado y se encontró que la mor-
talidad en pacientes trasplantados renales con complicaciones quirúrgicas, en
unidades de cuidados intensivos, duplica su frecuencia, que en pacientes no
trasplantados (5).
A pesar de que el retardo de la función renal que se produce en la mayoría
de los pacientes por una necrosis tubular aguda del injerto no constituye una
patología que compromete de forma importante la vida del paciente, sí influye
directamente en la supervivencia del injerto y es la complicación más frecuente
en el postrasplante inmediato; puede aparecer en 30 % de los casos (6) y estar
favorecida por:
1. El daño del síndrome de isquemia reperfusión.
2. Insuficiente regeneración de ATP y liberación incrementada de especies
reactivas de oxígeno.
3. Un mal manejo en los cuidados intensivos a los cuales debe estar sometido
un paciente trasplantado renal los días que siguen al trasplante.

Además de las medidas que se toman para prevenir la necrosis tubular agu-
da, múltiples medicamentos pueden ser usados en el postrasplante inmediato
para tratar esta entidad: los diuréticos de asa (7) y el Manitol, ambos minimizan
el daño renal producto de la isquemia reperfusión y se deben usar de forma
temprana en el trasplante (6,8,9), la Dopamina en dosis vasodilatadora renal
que, además de mejorar el flujo sanguíneo renal a nivel medular, incrementa
la excreción de sodio (10,11,12) y los bloqueadores de los canales de calcio (13).
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ROBERTO
R OBERTO FR MAYOR
IVAS SIERRA
RAXEDAS , A,LEXIS
FRANCISCO
PÉREZZAYAS CRESPO...
RODRÍGUEZ Y ÁNGEL FONG BALTAR

A manera de resumen, cuando se tiene un paciente seguido en un postrasplante


inmediato, en una unidad de cuidados intensivos, hay que tener siempre presente
las complicaciones que pueden aparecer con frecuencia, como:

Clínico-quirúrgicas

CLÍNICAS
1. Alteraciones del metabolismo hidroelectrolítico.
2. Alteraciones del metabolismo ácido-básico.
3. Uremia.
4. Exacerbación de un foco séptico.
5. Cardiopatía isquémica aguda.
6. Necrosis tubular aguda.
7. Rechazo acelerado.
QUIRÚRGICAS
1. Sangramientos de la región quirúrgica o de la sutura vascular.
2. Hematoma de la región quirúrgica.
3. Linfocele.
4. Fístula urinaria.
5. Obstrucción de la sonda vesical.
6. Trombosis arterial del injerto.
7. Trombosis venosa del injerto.

En el Instituto de Nefrología se tienen protocolizadas diferentes conductas


en el seguimiento del paciente con cuidados intensivos, en la etapa de
postrasplante inmediato:
1. Vigilancia intensiva del paciente.
2. Monitorización de los signos vitales (Tensión arterial, temperatura, frecuen-
cia cardiaca y respiratoria, saturación de oxígeno, presión venosa central y
presión media pulmonar) con la periodicidad necesaria en cada situación. El
registro de estas variables se puede efectuar de forma dinámica, por medio
de un monitor Life Scope Nihon Kohden.
3. Medición horaria del volumen urinario.
4. Cálculo del balance hidromineral de cada paciente.
5. Apoyo psicológico.
6. Examen clínico frecuente.
7. Al llegar a la sala de trasplantes, se procede a la extracción de sangre arterial
para realizar los exámenes de laboratorio siguientes:
282

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ANEXOS

a) Ionograma.
b) Hematocrito.
c) Glicemia.
d) Gasometría.

Estos serán repetidos cada 6 h durante el T0 (día del trasplante) y el T1


(primer día después del trasplante), cada 8 h en el T2 (segundo día después del
trasplante) y cada 12 h durante el T3 (tercer día después del trasplante). Esta
periodicidad puede ser alterada en función de la condición y necesidades clíni-
cas de cada caso.
Es necesario tener en cuenta que, en esta etapa del postrasplante, el injerto
se encuentra en un estado caracterizado por una resistencia vascular intrarrenal
incrementada por un edema intersticial, debido al síndrome de isquemia
reperfusión frecuente en estos casos; este es más intenso en la medida que la
isquemia fría a que está sometido el injerto sea más prolongada. Otros factores
que pueden contribuir al estado anterior serían mediados por el uso de fármacos,
como Ciclosporina A, Tracrolimus, anticuerpos monoclonales anti-CD3, aminas
presoras y otros. Por eso es necesario mantener, en esta etapa, un control
estricto del balance hidromineral con el fin de evitar episodios de Hipovolemia
real que puedan crear un estado de hipoperfusión del órgano, con la consiguien-
te producción de una necrosis tubular aguda.
Es recomendable mantener, en esta etapa crítica, cifras tensionales del or-
den de 120/80 mmHg, así como una presión venosa central mayor de 10 cm de
H2O o una presión media pulmonar igual o superior a 15 mmHg.

Estados oligúricos postimplante

DEFINICIÓN
Diuresis horaria inferior a 50 mL, al menos en dos mediciones consecutivas.
Ante esta situación es necesario:
1. Corroborar la no existencia de gradiente térmico u otras evidencias de
hipovolemia.
2. Comprobar que las variables hemodinámicas estén dentro de límites normales.
3. Verificar la permeabilidad de la sonda vesical, sobre todo si existe una
hematuria macroscópica.
4. En caso de obstrucción de la sonda, irrigación retrógrada bajo condiciones
de esterilidad o cambio de esta, si es necesario.
Si existen estados de hipovolemia, con su corrección se logra:
− Administración de solución salina a 0,9 %, a razón de 5-10 mL/kg de peso,
albúmina, dextrán o glóbulos, en dependencia de las condiciones clínicas
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RROBERTO
OBERTO FRAXEDAS MAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...
RIVAS SIERRA, ALEXIS PÉREZ RODRÍGUEZ Y ÁNGEL FONG BALTAR
del paciente. Si no hay respuesta y se incrementa la presión venosa cen-
tral se deben emplear drogas vasoactivas como la Dobutamina en dosis de
10-15 µg/kg/min o Dopamina de 5-10 µg/kg/min.
− Una vez corregido el estado de hipovolemia, administrar Furosemida por
bomba de perfusión continua de 500 mg-1 g en 24 h.
− Por coincidencia se puede añadir al esquema Dopamina, la dosis de 1-3 µg/kg/min,
por bomba o jeringa de perfusión continua.

La obtención de una respuesta diurética es orientadora de mantener la repo-


sición de la diuresis y los diuréticos u otro (s) fármacos que se hayan empleado,
con el adecuado ajuste en las dosis correspondientes con el fin de evitar la
instalación de una poliuria.
La no respuesta diurética, en ausencia de hipovolemia o estado de bajo gasto
cardiaco, obstrucción de la vía excretora o fístulas urinarias plantea el diagnós-
tico de una tubulopatía aguda oligúrica; en estos casos, la administración hídrica
consistirá en la perfusión de dextrosa a 5 %, a razón de 500 mL en 24 h, adicio-
nándole las eventuales pérdidas líquidas extrarrenales que pudieran presentar-
se. En estos casos, se retira el tratamiento diurético empleado, toda vez que el
mantenimiento de estos puede resultar inútil y potencialmente nefrotóxico y
ototóxico.
Los casos en los que se recupera de inmediato la diuresis después del im-
plante del órgano, se pueden clasificar en dos categorías:
1. Casos sin poliuria (diuresis mayor de 50 mL/h hasta 200 mL/h).
2. Casos con poliuria (diuresis mayor de 200 mL/h).

En estos casos, el objetivo fundamental del seguimiento es mantener un


adecuado balance hidromineral:
a) Se debe proceder de manera que no se perpetúe o instale un estado poliúrico
o una hipovolemia que pudiera contribuir a la producción o agravamiento de
una necrosis tubular aguda.
b) Se debe mantener el equilibrio ácido-básico, las concentraciones de electrolitos
y algunos metabolitos calcio y glucosa dentro de límites normales.
c) La calidad de los líquidos que prefundir será la siguiente:
− Dextrosa a 5 % o 10 %; es necesario tener en cuenta que algunos pacien-
tes no toleran la sobrecarga de glucosa, que significa mantener una perfu-
sión continua de este tipo de solución y desarrollar un estado de hiperglicemia
en el postoperatorio inmediato. En estos pacientes se aconseja la reposi-
ción de volumen a expensas de suero salino a 0,9 %, exclusivamente.
− La cantidad de los líquidos que prefundir consiste en la administración del
mismo volumen de orina emitido en la hora precedente, la mitad en forma
de suero fisiológico y la mitad restante en forma de dextrosa a 5 %, durante
284

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

las primeras 12 h del postoperatorio. Cuando el paciente tenga la vía oral


expedita se repondrán, solamente, las dos terceras partes del volumen
orinado.
− En pacientes hipoalbuminémicos es necesario tener en cuenta la posibili-
dad del síndrome de escape capilar hacia los espacios intersticiales, par-
ticularmente en el pulmón; por lo que será necesario valorar la posibilidad
de prefundir albúmina humana a 20 % en estos casos con el fin de evitar la
instalación de un cuadro de edema pulmonar.

Estados poliúricos en el postrasplante inmediato

Se trata de pacientes con más de 200 mL /h de diuresis. Para esto se plan-


tean las posibilidades diagnósticas siguientes:
1. Presencia de un ambiente urémico elevado, lo que significa la existencia de
una elevada carga plasmática y tubular de solutos osmóticamente activos.
Son pacientes subdializados o que no han recibido diálisis en la preparación
para el trasplante.
2. Ausencia de tubulopatía postoperatoria, recuperación inmediata de la fun-
ción renal, lo que unido al elemento anterior origina una diuresis copiosa.
3. Fase poliúrica de una tubulopatía isquémica.
4. Hiperglicemia.
5. Hipercalcemia.
6. Uso excesivo de diuréticos.
7. Hipervolemia.
8. Reposición excesiva de líquidos en el postoperatorio, en pacientes sin
tubulopatía.

La existencia de una poliuria postoperatoria requiere la evaluación de posi-


bles factores etiológicos y su corrección, ya que de perpetuarse puede conspi-
rar de forma negativa con la integridad de la sutura urológica:
1. Corrección de una hiperglicemia:
a) Administración de insulina en diabéticos:
- Detención de la administración de glucosa en diabéticos unida a la
administración de insulina a la dosis conveniente.
- Detención de la administración de glucosa en la perfusión, en pacientes
no diabéticos.
2. Supresión de la administración de Furosemida o Dopamina.
3. Restricción en la administración de líquidos, adecuándola a las necesida-
des del paciente.
4. Corrección de una hipercalcemia.
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ROBERTO
R OBERTO FR MAYOR
IVAS SIERRA
RAXEDAS , ,AFLEXIS ZAYAS
PÉREZ
RANCISCO CRESPO... Y ÁNGEL FONG BALTAR
RODRÍGUEZ

En los casos de poliuria se debe prefundir suero salino a 0,9 %, la mitad del
volumen eliminado en la hora precedente, en los caso sin vía oral y en los cuales
esta se encuentra expedita, será necesario valorar la supresión de la terapia
hídrica.

Procedimiento para el tratamiento dialítico en la etapa del postoperatorio


inmediato y mediato

Muchos de los pacientes receptores de un aloinjerto renal exhiben una


tubulopatía aguda de carácter generalmente isquémico, a la cual se sobreañaden
fenómenos de toxicidad renal por la Ciclosporina o por otro tipo de fármacos
que son introducidos en la terapia de esta etapa del postrasplante.
En la literatura se conceptualiza la necrosis tubular aguda del injerto a aque-
llos estados del postrasplante que requieren de tratamiento dialítico. Es necesa-
rio recordar que estos estados de insuficiencia renal aguda del injerto pueden
cursar con diuresis o, por el contrario, inscribirse en un estado de oliguria o de
anuria; es importante tener en cuenta la repercusión sobre las concentraciones
de azoados que puede tener la diuresis que se esté produciendo.
Algunos autores, sin embargo, prefieren emplear el término de tubulopatía
aguda del postrasplante, con o sin diuresis y con o sin requerimientos dialíticos,
para definir el estado de insuficiencia del injerto antes mencionado. Es necesa-
rio tener en cuenta que el receptor de un aloinjerto renal es un paciente en el
que se cumplen las características siguientes:
1. En ocasiones se difiere la hemodiálisis o diálisis peritoneal que le correspon-
día el día del trasplante, con el objetivo de acelerar el inicio de la intervención
y acortar los tiempos de isquemia fría, si no existen indicaciones precisas
para realizarlas de forma imperativa.
2. El receptor del aloinjerto recibe, en el transoperatorio, grandes volúmenes de
cristaloides y, en ocasiones, de coloides, con el fin de obtener un volumen
diastólico final importante en el momento del desclampaje arterial, para con-
tribuir de esta manera a la prevención de la necrosis tubular aguda del
postoperatorio inmediato.
3. El hecho de estar en un postoperatorio inmediato implica la presencia de un
estrés postoperatorio. Es necesario realizar un adecuado análisis de la rela-
ción riesgo-beneficio que se obtendría al realizar una hemodiálisis en esta
etapa, ya que de instalarse trastornos hemodinámicos podrían contribuir a la
persistencia o empeoramiento de la tubulopatía subyacente.

Es aconsejable alejar, en tanto sea posible, el proceder dialítico de esta etapa


de postoperatorio inmediato.
286

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

De ser imprescindible la realización de tratamiento dialítico consistente en


hemodiálisis, es necesario adecuar la dosis de heparina, o no emplearla con el
fin de evitar sangramientos en el área perioperatoria o empeorarlos, si ya estos
estaban presentes.
Las indicaciones para la hemodiálisis en la etapa del postoperatorio inmedia-
to son las siguientes:
1. Estados de hipervolemia como consecuencia de la terapia agresiva emplea-
da en la etapa transoperatoria. Estos estados pueden expresarse de diversa
forma, desde la presencia de estertores húmedos tipo burbuja fina en ambos
campos pulmonares, hasta verdaderos cuadros de insuficiencia cardiaca. Es
necesario realizar exámenes clínicos frecuentes con el fin de evidenciar es-
tos aspectos; particular importancia adquieren cuando se trata de pacientes
que están recibiendo tratamiento con anticuerpos monoclonales de tipo anti-
CD3, por el riesgo del desencadenamiento de cuadros graves de edema
agudo del pulmón.
Se debe tener presente que cuando se constata la presencia de edema en el
intersticio del tejido pretibial, ya existe una retención hidrosalina del orden de
1,5 L.
Al iniciar un tratamiento depletador por hemodiálisis se tendrán en cuenta
los mismos principios que se observan cuando se emplean estos procederes
en pacientes no trasplantados:
a) Estimar el volumen total que se desea ultrafiltrar en el paciente.
b) No se debe intentar ultrafiltrar el total del volumen estimado en una se-
sión de hemodiálisis, sino establecer un plan estratégico.
c) Adecuar la ingesta de líquidos en tales pacientes, con el fin de evitar que
se ingrese la misma cantidad o más de líquidos que la ultrafiltrada en la
sesión de diálisis precedente; para eso es necesario evaluar de manera
integral al paciente y, sobre todo, calcular de forma meticulosa el balance
hidromineral, así como la valoración clínica profunda.
d) Se debe tener siempre presente que el riñón trasplantado en esta etapa
no posee mecanismos de autorregulación renal de flujo en estado de
funcionamiento óptimo, ya que es un órgano que se ha denervado. Esto
hace que los mecanismos de adaptación frente a cambios cuantitativos,
en el compartimiento líquido extracelular, no tengan la misma eficiencia
que en otras condiciones.
2. Estados de hiperpotasemia postoperatoria. Recuerde que el receptor de un
aloinjerto renal puede haber recibido transfusiones de sangre en el salón de
operaciones, que se encuentra en un estado de postoperatorio inmediato,
con cierto grado de hipercatabolia, con empleo de esteroides y que puede no
haber recibido en la etapa preoperatoria tratamiento hemodialítico, con el fin
de acortar el tiempo de isquemia fría.
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ROBERTO
R OBERTO FR MAYOR
IVAS SIERRA
RAXEDAS , A,LEXIS
FRANCISCO
PÉREZZAYAS CRESPO...Y ÁNGEL FONG BALTAR
RODRÍGUEZ

3. Trastornos del equilibrio ácido-básico, particularmente la acidosis metabólica.


4. Estados de hiponatremia.
5. Estados de hipernatremia.
6. Hipercalcemia.
7. Estado de hipertensión arterial que puedan depender de hipervolemia.
8. Por último, pero no menos importante, las concentraciones de azoados en
niveles potencialmente tóxicos. En este sentido es necesario enfocar el pro-
blema, teniendo en cuenta que el paciente trasplantado sometido a terapia
esteroidea debe ser valorado como un paciente aquejado de una insuficien-
cia renal aguda en un contexto clínico y biológico de cronicidad.

Es obvio que ni la periodicidad ni la duración de las sesiones de diálisis se


estructuran sobre las mismas bases que en la etapa de tratamiento como pa-
ciente portador de una Insuficiencia Renal Crónica (IRC). La programación de
la diálisis implica una valoración meticulosa del estado clínico y humoral.
Se mencionarán algunos aspectos relevantes que se deben tener en cuenta
durante su realización:
1. Monitorización durante el proceder de depuración extra renal de los signos
vitales con la frecuencia que sea necesaria en cada situación para evitar los
trastornos hemodinámicas que son los responsables de la perpetuación de la
necrosis tubular aguda isquémica del postrasplante.
2. Es útil la diálisis corta y diaria con el reajuste en la heparinización, en cada
caso.
3. No ser muy exigente por alcanzar, rápidamente, el peso seco de los enfer-
mos.
4. Si es necesario obtener volúmenes de ultrafiltración moderados, emplear
perfiles de sodio que eviten los trastornos hemodinámicos.
5. Emplear membranas biocompatibles y, por supuesto, usar bicarbonato como
medio tampón.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Pape, L., G. Offner and J. H. H. Ehrich: "A Single Center Clinical experience in intensive care
management of 104 pediatric renal transplantations between 1998 and 2002". Pediatric
Transplantation. Vol 8 ISSUE 1. February 2004: 39 - 43.
2. Cook, D. J., H. D. Fuller and G. H. Guyatt: "For the Canadian critical care trials group. 1994.
Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically patient". N. Engl. J. Med. 330: 337-381.
3. Ben-Manachem, T. et al.: "Prophilaxis for stress related gastric hemorrage with medical
intensive care unit". Ann. Intern. Med. 1994; 121: 568-575.
4. Claudia P., Barone; Alice L. Martin-Watson and Gary W. Barone: "The postoperative care of
the adult renal transplant recipient". Med. Surg. Nursing. Oct., 2004. Format: Online-
approximately 3 917 words.

288

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

5. Sadaghdar, H., L Chelluri, S. A. Bowles and R. Shapiro: "Outcome of renal transplant recipients
in the ICU". Chest. 1995 May; 107 (5): 1402-5.
6. Heyman, S. N., S. Rosen and F. H. Epstein: Loop diuretics reduce hypoxic damage to proximal
tubules of the isolated perfused rat kidney. Kidney Int. 1994; 45:981.
7. Cantarovich, F. et al.: "High-dose furosemide for established ARF: a prospective, randomized,
double-blind, placebo-controlled, multicenter trial". Am. J. Kidney Dis. 2004; 44:402.
8. Hanley, M. J. and K. Davidson: "Prior mannitol and furosemide infusion in a model of
ischemic acute renal failure". Am. J. Physiol. 1981; 241:F556.
9. Ambrosio, G. and J. T. Flaherty: "Effects of the su, peroxide radical scavenger su, peroxide
dismutase, and of the hydroxyl radical scavenger mannitol, on reperfusion injury in isolated
rabbit hearts". Cardiovasc. Drugs Ther 1992; 6:623.
10. Conger, J. D., S. A. Falk, B. H. Yuan and R. W. Schrier: Atrial natriuretic peptide and
dopamine in a rat model of ischemic acute renal failure. Kidney In. 1989; 35:1126.
11. Shaw, S., P. Weidmann and A. Zimmermann: Urodilatin, not nitroprusside, combined with
dopamine reverses ischemic acute renal failure. Kidney Int. 1992; 42:1153.
12. Friedrich, J. O., N. Adhikari, M. S. Herridge and J. Beyene: "Meta-analysis: Low-dose
dopamine increases urine output but does not prevent renal dysfunction or death". Ann.
Intern. Med. 2005; 142:510.
13. Russell, J. D. and D. N. Churchill: "Calcium antagonists and acute renal failure". Am. J. Med.
1989; 87:306.

289

ERRNVPHGLFRVRUJ
ROBERTO FRAXEDAS MAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...

ANEXO 10

EFECTO CENTRO. ENFOQUE DESDE LA PERSPECTIVA


DEL HOSPITAL CLÍNICO-QUIRÚRGICO
"HERMANOS AMEIJEIRAS"
Guillermo Juan Guerra Bustillo
Es difícil encontrar en la literatura científica una definición acabada de lo
que se ha llamado "Efecto Centro", en los programas de Trasplante Renal (TR).
En los resultados clínicos de los trasplantes, en general, y del TR en particu-
lar influyen múltiples factores: médicos asistenciales, científico-técnicos,
epidemiológicos, organizativos, los puramente administrativos y más aún, los
económicos-políticos-sociales. Tales factores interactúan en todo el sistema que
constituyen los programas de TR, con independencia del país o región de que se
trate; pero su participación concreta varía de acuerdo con el contexto en que
actúan y que en la práctica gerencial se clasifican en escenarios institucionales
y extrainstitucionales.
Al definir el Efecto Centro se hace referencia a los indicadores de resulta-
dos fundamentales, como la supervivencia del injerto y del paciente, ajustados
para los factores de riesgo conocidos (1,2,3,4). Pero en la realidad actual, un
abordaje reduccionista de un problema tan complejo, deja poco espacio para el
análisis problémico-causal, de un proceso que constituye por sí mismo, un para-
digma de complejidad.
En la práctica, se define el Efecto Centro como el conjunto de elementos
clínicos, quirúrgicos, logísticos y organizacionales, que interactúan en una orga-
nización y, mediante la gestión de los procesos diseñados, se traducen en los
resultados que distinguen a la institución.
Para evaluar el Efecto Centro no solo se debe tener en cuenta los indicadores
de resultados (muy importantes), sino también indicadores de estructuras y pro-
cesos, con el uso de técnicas cuantitativas (indicadores) y también cualitativas,
como el diagnóstico, estrategia y clima organizacionales, impacto estratégico,
valor agregado, gestión del espacio físico, y flujograma del paciente, entre otros.
En esta institución médica, desde su reapertura en el segundo semestre de
año 2004, se prestan servicios, basados en una estructura organizativa asistencial
que incluye grupos multidisciplinarios, protocolos de actuación y guías de bue-
nas prácticas en las afecciones y los procesos, que por su magnitud o compleji-
dad se estimen pertinentes.
290

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

En el caso especifico del TR, funciona un grupo multidisciplinario liderado


por el servicio de Nefrología y en el que participan los servicios de Trasplantes
de órganos abdominales, Urología, Anestesia y Terapia intensiva; los departa-
mentos de Laboratorio clínico, Inmunología, Microbiología, Imagenología,
Nefropatología, Psicología, Trabajo social y Grupo de apoyo nutricional.
El grupo multidisciplinario incluye los protocolos de actuación siguientes:
1. Protocolo de estudio del receptor del TR.
2. Organización, realización y seguimiento del TR.
3. Aspectos quirúrgicos del TR.
4. Manejo postoperatorio inmediato del TR.
5. Disfunción del injerto renal.
6. Complicaciones infecciosas del TR.
7. Complicaciones cardiovasculares en el TR.
8. Complicaciones metabólicas en el TR.
9. Guías prácticas de biopsia renal.
10.Complicaciones neurológicas del TR.

Para que esta compleja estructura organizacional funcione, es necesaria una


efectiva gestión organizativa y de logística, solo garantizada por la dirección
institucional. El Centro de Trasplante de este hospital y el servicio de Nefrología
en particular, solos, poco pueden hacer.
Para ilustrar el impacto de esta estrategia organizacional, se ha divido el
análisis por etapas (Tab. 1):
Etapa 1. Agosto 2002-julio, 2003.
Etapa 2. Agosto 2003-julio, 2004.
Etapa 3. Agosto 2004-septiembre, 2005.
Etapa 4. Octubre 2005-octubre, 2006.

La etapa 3 se corresponde con el cierre de la institución para su reparación


capital.

TABLA 1. Resultados del Trasplante Renal

Indicados Previsto (%) Etapa 1 (%) Etapa 2 (%) Etapa 4 (%)

Trasplantes DC - 26 20 13
Trasplantes DV - 2 2 4
Complicaciones vasculares < 10 10,7 9,09 0
Complicaciones urológicas. < 15 21,4 13,6 5,8
Supervivencia al año del injerto 70 41,1 62 82,4

DC: Donante de cadáver. DV: Donante vivo.

291

ERRNVPHGLFRVRUJ
RUILLERMO
G OBERTO FRAXEDAS
JUAN GM AYOR,B
UERRA FUSTILLO
RANCISCO ZAYAS CRESPO...

Los resultados de la etapa 4 se obtienen a pesar de mantener indicadores


clínicos no óptimos, como tiempos de isquemia fría > 20 h, tiempos de isquemia
caliente > 60 minutos, incidencia de necrosis tubular aguda > 50 %, incidencia
de rechazos agudos > 25 %, lo que evidencia el impacto de la disminución de las
complicaciones quirúrgicas en los resultados del TR.
Toda organización que aspira a la sostenibilidad, debe estar haciendo análi-
sis, sistemáticamente, de la situación organizacional, con un sentido integral que
rebase el marco de las autoauditorias y se busquen los problemas organizacionales
con prioridad en los recursos humanos, mediante un método participativo, que
permita identificarlos, describirlos, analizarlos y diseñar una estrategia de inter-
vención para lograr los cambios necesarios, que garanticen una dinámica
organizacional de mejora continua.
En la realidad concreta de Cuba, los Centros de Trasplante no pueden olvi-
dar el contexto extrainstitucional y, en este aspecto, el trabajo con el grupo de
receptores del área de atracción, en el caso de esta institución, receptores pro-
venientes de los hospitales "Doctor. Salvador Allende", "Miguel Enríquez" y
"Calixto García", se convierte en una prioridad. No es que se les ayude, la
realidad es que para mejorar la calidad del trasplante es necesario mejorar la
cantidad y la calidad de los receptores aptos.
Otro aspecto extrainstitucional y decisivo en los resultados es todo lo rela-
cionado con la calidad del proceso de donación, que es abordado en otros capí-
tulos de este texto.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Joseph Kim, S. et al.: "Centre-Specific variation in Renal Trasplant autcomes in Canada".
Nephrol. Dial. Transplant. (2004) 19: 1 856-1 861.
2. Gjertson, D. W.: "Center other factor effects in recipients of living-donor Kidney Transplats".
Clin. Transpl. 2001: 209-21.
3. Schurman ,S. J. et al.: "Center volume effects in pediatric renal transplantation. A report o the
North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study". Pediatric Nephrology. Vol.
13, No. 5/ June, 1999.
4. Briganti, E. M. et al.: "Graftloss following renal transplantation in Australia: is there a centre
effect?" Nephrol. Dial. Transplant. (2002) 17: 1 099-1 104.

292

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

ANEXO11

SISTEMA NACIONAL DE SALUD Y SISTEMA NACIONAL


DE TRASPLANTE DE ÓRGANOS Y TEJIDOS EN CUBA:
SU DESARROLLO E INTEGRACIÓN

Juan Carlos Michelena Piedra y Juan Alberto Falcón Álvarez


El desarrollo de un Programa de Donación de Órganos y Tejidos, así como
los trasplantes de estos constituyen una necesidad de la Salud Pública. El tras-
plante de órganos y tejidos es hoy una práctica médica habitual en las institucio-
nes hospitalarias de los países que han alcanzado un determinado grado de
desarrollo económico-social y de su Sistema de Salud; siendo, a menudo, la
única alternativa terapéutica para numerosas patologías y, actualmente, la solu-
ción factible de un importante grupo de pacientes con insuficiencias crónicas de
diferentes órganos y tejidos.
A partir de la década de los 80 comenzó, en el mundo, un despegue en
cuanto a la actividad de los diferentes programas de trasplantes. Se estabilizó
en primera instancia el Trasplante Renal (TR) y se fueron introduciendo, paula-
tinamente, en diversos centros otros programas (cardiaco, hepático, pancreático
y pulmonar).
El desarrollo de la Trasplantología en el ámbito mundial evidenció, en esa
época, la necesidad de tener en cuenta el trasplante como una alternativa tera-
péutica, dejando atrás la etapa experimental y anecdótica. Fue en esa época y
se mantiene en el presente como una limitación en los programas de trasplante,
la escasez de órganos para el desarrollo de la actividad. Por la escasa disponi-
bilidad de órganos surgieron grupos de trabajo, con el objetivo de ocuparse de la
búsqueda y cuidado de los donantes potenciales. A continuación se expone la
manera particular de abordar esta problemática por el Sistema de Salud cubano.
En Cuba se realizaban trasplantes de tejidos desde la década de los 30 (cór-
nea, médula ósea, hueso). En 1970 se realizó el primer TR exitoso y comenzó el
desarrollo de un Programa de Trasplante Renal que fue abarcando, poco a
poco, todo el país.
A partir de 1985 se comenzaron a realizar otros trasplantes de órganos
sólidos, como corazón, pulmón, hígado y páncreas; lo que evidenció la necesidad de
crear una estructura que permitiera interrelacionar estos grupos de trasplantes
con los grupos de TR, así como comenzar a desarrollar la donación multiorgánica
en el país y para eso era necesario disponer de profesionales con conocimiento
de la coordinación y distribución de los diferentes órganos obtenidos.
293

ERRNVPHGLFRVRUJ
JRUAN FRAXEDAS
CARLOS
OBERTO MAYOR,PFIEDRA
MICHELENA ZAYAS
Y JUAN
RANCISCO CRESPO...FALCÓN ÁLVAREZ
ALBERTO

Con estos fines, el 24 de septiembre de 2001 se creó, en la Isla, el Grupo


Nacional de Coordinación de Trasplante, ubicado en el Hospital Clínico Quirúr-
gico "Hermanos Ameijeiras", subordinado al viceministro de Asistencia Médica
y Social del Ministerio de Salud Pública, cuya función principal es la búsqueda
de donantes de órganos para trasplantes, con una estructura organizativa for-
mada por la Oficina Nacional de Trasplante, 5 Centros de Coordinación Regio-
nal que atienden a los 13 Centros Provinciales del país y el Municipio Especial
Isla de la Juventud, subdivididos en 63 Servicios de Coordinación de Trasplante
a nivel hospitalario.

OFICINA NACIONAL DE COORDINACIÓN DE TRASPLANTES


Es la unidad integradora entre el nivel central del Sistema Nacional de Salud
y los territorios, en los cuales se encuentran ubicados los centros de salud acre-
ditados para la extracción de órganos, tejidos y el trasplante.

Funciones

1. Informar sobre la acreditación de los centros para la donación de órganos.


2. Informar sobre la acreditación de los centros para trasplantes.
3. Protocolizar con los responsables de los programas, los criterios de inter-
cambios de órganos.
4. Recibir las ofertas de donación y proceder a la distribución de los órganos a
los centros trasplantadores que les corresponda.
5. Controlar las listas de espera de receptores aptos para trasplante, de los
diferentes órganos y tejidos en el país.
6. Gestionar los recursos para el traslado de los equipos extractores al centro
donante.
7. Registrar la actividad de donación: muerte, y donaciones efectivas y nega-
tivas para efectuar las donaciones.
8. Hacer un seguimiento de los resultados a los diferentes programas.
9. Desarrollar programas educativos para el conjunto de la sociedad y el per-
sonal sanitario.
10. Rectorar el proceso de donación de órganos, tejidos, células, así como el
trasplante en general.
11. Elaborar la memoria de las actividades de donación y trasplantes.
12. Identificar las necesidades de recursos humanos, materiales y financieros
para el desarrollo de la actividad.
13. Ser interlocutor ante los medios de comunicación.

294

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

14. Representar nacional e internacionalmente los Programas de Trasplantes.


15. Desarrollar programas de investigación, relacionados con la actividad de
donación y trasplantes.

GRUPOS TERRITORIALES DE COORDINACIÓN DE TRASPLANTE.


SUS FUNCIONES
1. Participar en la acreditación de los centros para la donación y extracción de
órganos.
2. Participar en la acreditación de los centros sobre los Programas de Tras-
plantes.
3. Informar las ofertas de donación de su territorio al Grupo Nacional de Co-
ordinación de Trasplantes.
4. Gestionar los recursos para el traslado de los equipos extractores en su
territorio.
5. Tener registrada la actividad de donación: muerte y negativas, y donaciones
efectivas en su territorio.
6. Hacer un seguimiento a los diferentes programas, de los resultados en su
territorio.
7. Desarrollar programas educativos para la sociedad y el personal sanitario,
en su territorio.
8. Rectorar el proceso de donación de órganos, tejidos, células, así como el
trasplante en su territorio.
9. Elaborar la memoria de las actividades de donación y trasplantes en su
territorio.
10. Identificar las necesidades de recursos humanos, materiales y financieros
para el desarrollo de la actividad en su territorio.
11. Desarrollar programas de investigación, relacionados con la actividad de
donación y trasplantes en su territorio.

HOSPITALES
El hospital es el elemento clave en la realización de este Programa, ya que
en este se desarrolla toda la actividad de donación y trasplante, por tanto, el
director y su Consejo de Dirección, personificado en el subdirector de Atención
al Grave será el encargado de:
1. Garantizar que se cumplan las funciones que tiene el Servicio de Coordina-
ción de Trasplantes en su hospital.

295

ERRNVPHGLFRVRUJ
JRUAN FRAXEDAS
CARLOS
OBERTO MAYOR,PFIEDRA
MICHELENA ZAYAS
Y JUAN
RANCISCO CRESPO...FALCÓN ÁLVAREZ
ALBERTO

2. Evaluar, periódicamente, el proceso de donación de órganos y trasplantes en


su institución junto con el jefe de Servicio de Coordinación de Trasplantes y
jefes de las Unidades de Cuidados Intensivos.
3. Mantener la capacitación constante del personal vinculado con la actividad,
garantizando un elevado nivel de desempeño.
4. Definir las necesidades, de conjunto con el jefe de Servicio de Coordinación
de Trasplante, de los recursos necesarios anualmente para esta actividad.
5. Garantizar los estudios virológicos de los posibles donantes en su hospital, si
este cuenta con equipo SUMA para la obtención de estos con urgencia, a
cualquier hora del día.

FUNCIONES DEL SERVICIO DE COORDINACIÓN DE TRASPLANTES


1. Detección del donante potencial.
2. Evaluación y selección del donante potencial.
3. Supervisión y validación del diagnóstico de muerte encefálica.
4. Supervisión y control del mantenimiento del donante.
5. Solicitud del consentimiento familiar.
6. Relación de ayuda con la familia del donante potencial.
7. Coordinación con el Grupo de Coordinación Nacional de Trasplantes, para
la distribución, traslado o almacenamiento de los órganos y tejidos.
8. Coordinación con los equipos extractores y trasplantadores.
9. Coordinación de la logística intrahospitalaria y extrahospitalaria de la dona-
ción y el trasplante.
10. Relación con los medios de comunicación.
11. Elaboración de estadísticas e informes y análisis de resultados.
12. Actividad docente en aspectos relacionados con la donación, el trasplante y
fomento de la cultura de donación y el trasplante.
13. Actividad investigadora.

Se debe señalar que, como complemento fundamental para la distribución e


intercambio de órganos en el TR, es necesario el trabajo de los laboratorios de
histocompatibilidad. Esta red de laboratorios, el Centro Nacional Coordinador
de Trasplante Renal y la Oficina Nacional de Coordinación de Trasplante son el
esqueleto organizativo de esta actividad y funcionan como "cerebro" del Siste-
ma Nacional de Trasplante Renal; esto garantiza que la distribución de los órga-
nos se realice con un alto rigor científico, buscando siempre que los receptores
reciban órganos que tengan la mayor compatibilidad y viabilidad posible.
El correcto funcionamiento de esta red es lo que permite aumentar la can-
tidad de receptores aptos para el trasplante, mejorar la calidad de los implantes

296

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

y disminuir el número de rechazos inmediatos postinjerto, lo cual representa un


aumento en la supervivencia de los pacientes trasplantados y una mejoría sus-
tancial en la calidad de vida de estos, ya que la gran mayoría se reintegran a la
sociedad con una vida socialmente útil que es, en definitiva, el objetivo funda-
mental que se persigue al desarrollar la Trasplantología.
Sin un Sistema de Salud Nacional, que haya resuelto los problemas sanita-
rios primarios, llevando la asistencia médica a todos los ámbitos del país por
recónditos que sean y sin la base organizativa general asistencial, preventiva y
científico-técnica que posee Cuba, el surgimiento del Sistema Nacional de Co-
ordinación de Trasplantes sería imposible.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Revista Española de Trasplante 16( 4). Diciembre, 2007. Ediciones Saned.
2. Newsletter Trasplante Iberoamérica I (1). Diciembre, 2007.
3. Principios Rectores de la OMS para el Trasplante de Células, Tejidos y Órganos Humanos,
Vol. 18. Octubre, 2007.
4. Ley 30/1979, sobre extracción y trasplante de órganos. 27 de octubre, España.
5. "Trasplantes, gestión y sistemas sanitarios". Nefrología. Vol. XXI. Suplemento 4. 2001. R.
Matesanz.
6. Carral Novo, Juan M., Jaime C. Parellada Blanco y Ernesto Chávez Pérez: "Problemática
social de los trasplantes de órganos". Rev. Cubana de Medicina Intensiva y Emergencia. 2006;
5 (1).
7. "Ley No. 41 sobre la Salud Pública". Gaceta Oficial de la Republica de Cuba. No. 61, p.967.
Edición ordinaria. LaHabana, lunes 15 de agosto de 1983, año LXXXI.

297

ERRNVPHGLFRVRUJ
ROBERTO FRAXEDAS MAYOR, FRANCISCO ZAYAS CRESPO...

ANEXO 12

MEDICINA REGENERATIVA Y ENFERMEDADES RENALES


Porfirio Hernández Ramírez
Muchas enfermedades renales con una afectación importante de los túbulos
y glomérulos tienden a seguir un curso progresivo e irreversible que conduce,
finalmente, a la Insuficiencia Renal Crónica (IRC).
Existen evidencias de que la alteración secundaria a la insuficiencia renal es
un estado sumamente complejo que va más allá de la pérdida de la regulación
del volumen sanguíneo y del aclaramiento de pequeños solutos y toxinas. Las
funciones del riñón comprenden otras actividades vitales para el organismo, que
dependen de determinados substratos metabólicos, la síntesis de glutasión, la
acción de enzimas depuradoras de radicales libres, la gluconeogénesis, la
amoniogénesis, el catabolismo de hormonas peptídicas y factores de crecimien-
to y producción, y regulación de múltiples citocinas indispensables para un
adecuado ajuste de reacciones inflamatorias e inmunológicas (1).
La diálisis y el Trasplante Renal (TR) alogénico son dos medidas efectivas
para reemplazar la función renal. Sin embargo, ambos procederes tienen sus
limitaciones, pues con la diálisis solo se puede reemplazar un pequeño compo-
nente de la función renal y, además, con frecuencia esta terapia es muy mal
tolerada, mientras que el TR alogénico se encuentra limitado por la poca dispo-
nibilidad de donantes (2,3). Por otra parte, el xenotrasplante de riñones de do-
nantes no primates tiene un riesgo muy alto, pues ocasiona un severo rechazo
del órgano por reacción inmunológica, tanto humoral como celular (2).
Ante esta situación y tomado en consideración las prometedoras perspecti-
vas que tiene la aplicación de la medicina regenerativa, en particular el empleo
de células madre en el tratamiento de diferentes enfermedades, hasta ahora
incurables por los métodos convencionales, se ha comenzado a evaluar con
profundidad la posibilidad de utilizar estos nuevos procederes regenerativos en
el tratamiento de la insuficiencia renal (4).
La Medicina regenerativa se ha basado, fundamentalmente, en los nuevos
conocimientos sobre las células madre y en su capacidad de convertirse en
células de diferentes tejidos. Esta se sustenta en la terapia celular, en la
administración de elementos solubles, en la terapia genética y en la ingeniería
de tejidos, conductas usadas para reemplazar por células sanas a las células
dañadas por diversos procesos en determinados tejidos (5).

298

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

Para la mejor comprensión de las investigaciones realizadas en el campo de


la Nefrología, con la aplicación de los nuevos métodos regenerativos, es conve-
niente una exposición previa de algunos aspectos generales relacionados con
las células madre.

CÉLULAS MADRE
Desde el punto de vista de su capacidad reproductiva y funcional, las células
madre se han definido como aquellas que pueden dividirse, simultáneamente,
para mantener por un lado su autorrenovación, con producción de más células
madre semejantes a estas, y por otro lado generar células hijas comprometidas
con diferentes linajes celulares que se diferencian en diversos tipos de células
especializadas, no solo morfológicamente, sino funcionalmente. Además, se le
ha añadido otra propiedad: la capacidad de implantación persistente, tanto en
tejidos dañados como en sanos (6-8).
Los términos aplicados en español para identificar estas células son varia-
dos. Inicialmente, se usó el mismo término empleado en inglés: stem cells, pero
después se han introducido diversos nombres, entre estos los de células madre,
células troncales, células tronco, células estaminales, y en algunos casos células
precursoras y células progenitoras. Sin embargo, la progenitora o precursora se
considera una célula que ya ha alcanzado una diferenciación parcial y ha perdi-
do la potencialidad generativa propia de la célula madre. Además, en su progre-
sión evolutiva, puede comprometerse con un determinado linaje celular y dar
lugar a células especializadas específicas.
De acuerdo con su estado evolutivo, las células madre se clasifican en
embrionarias y somáticas o adultas.

Célula madre embrionaria

Deriva del embrión de los mamíferos en su etapa de blastocisto, formación


embrionaria que tiene en su interior el denominado blastocele formado por una
cavidad con contenido líquido. El blastocisto posee en uno de sus polos una
agrupación celular que recibe el nombre de masa celular interna o embrioblasto
que forma una prominencia dentro del blastocele. Las células que la integran
dan origen a todos los tipos celulares, sistemas, tejidos y órganos del indivi-
duo en formación, excepto la placenta y algunos tejidos de apoyo a la nutri-
ción fetal (9-12).
Un aspecto que debe quedar bien esclarecido es que las células de la masa
interna no mantienen indefinidamente in vivo su capacidad de generación de
cualquier tipo celular, pues estas se van diferenciando, progresivamente, en los
299

ERRNVPHGLFRVRUJ
RORFIRIO
P OBERTO FH
RAXEDAS MAYOR
ERNÁNDEZ , FRANCISCO ZAYAS CRESPO...
RAMÍREZY

diversos tipos celulares durante la fase intrauterina del desarrollo. Sin embargo,
cuando se extraen de su ambiente embrionario natural y se cultivan in vitro sí
son capaces de proliferar de manera ilimitada y, a su vez, mantener su potencial
para generar células que pueden diferenciarse en cualquiera de los tejidos del
organismo (9,13). En este estado es que se califican como células madre
embrionarias.
Las células germinales no inician la diferenciación sexual hasta la mitad de
la gestación; se conoce que hasta ese momento mantienen capacidad de dife-
renciación hacia diferentes líneas celulares (9). Las células madre germinales
se han aislado a partir de las células germinales primordiales embrionarias y
fetales, y tal como ocurre con las células madre embrionarias, esas poseen una
gran capacidad proliferativa que se hace evidente, cuando se someten a cultivo.
Se ha señalado que en estas condiciones las células madre germinales se man-
tienen viables solo durante 70-80 pases, pero tienen la ventaja que no forman
teratomas cuando se inyectan en ratones, por lo que pudieran representar una
fuente más segura de material trasplantable (5,6).
A pesar de que las células madre embrionarias de ratón se estudian desde el
inicio de la década de los 80, del siglo pasado, no fue hasta 1998 que se obtuvie-
ron las primeras células madre embrionarias de procedencia humana, lo que
abrió un nuevo campo de investigación y posibilidades de aplicación práctica.
Históricamente, el término de célula madre embrionaria se introdujo en 1981
para distinguir las células embrionarias procedentes de la masa celular interna,
de aquellas derivadas de teratocarcinomas y que también poseen la capacidad
de diferenciarse en distintos tipos celulares (14).
Sin lugar a duda, las células madre embrionarias han resultado un gran apor-
te científico que ha despertado gran interés no solo en el campo de la biología
del desarrollo, sino también en el de la Medicina regenerativa en particular, por
las expectativas que se han creado para su aplicación terapéutica en múltiples
enfermedades humanas (9). Sin embargo, esto último es un proceder muy com-
plejo, pues existen varios aspectos que aún no son bien conocidos, entre estos
uno fundamental; no se conoce bien cómo hacer que la célula embrionaria hu-
mana se diferencie en una célula específica y cuáles son los factores y señales
que lo harían posible. Por otra parte, se sabe que el trasplante de células madre
embrionarias puede formar teratomas o teratocarcinomas. Además, puesto
que estas células proceden de un embrión humano vivo, desde el primer mo-
mento su manipulación y destino se han enfrentado en diferentes países a
una fuerte oposición basada, principalmente, en aspectos éticos, religiosos
y políticos.

300

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

Célula madre somática o adulta

Clásicamente, se ha definido como una célula especializada dentro de la


organización de las células de un tejido específico de un organismo ya formado,
que está restringida en su capacidad de diferenciación y capaz solo de generar
células del tejido con el que está comprometida, a las que debe recambiar de
forma natural (7,8). Se ha señalado que en su evolución el organismo sitúa, en
los tejidos, células madre somáticas como parte de los mecanismos que emplea
para su renovación, en condiciones fisiológicas o ante un daño hístico. Pero, en
los últimos años se han realizado varios estudios que han aportado resultados
sorprendentes y han mostrado que la potencialidad de algunos tipos de células
madre adultas es mayor que lo esperado, pues en determinadas condiciones
tienen capacidad para diferenciarse en células de diferentes linajes (6-9,15-19).
El caso más destacado es el de las células madre hematopoyéticas capaces de
diferenciarse en diversos tejidos, entre estos endotelio, músculo cardiaco, mús-
culo estriado, hepatocitos, neuronas, piel, intestino (8,16,17, 20-23).
En la actualidad, se conoce la existencia de células madre adultas en varios
sitios del organismo que incluyen médula ósea, sangre periférica, sangre del
cordón umbilical, cerebro, médula espinal, grasa, pulpa dentaria, vasos sanguí-
neos, músculo esquelético, corazón, piel, tejido conjuntivo, mucosa nasal, cór-
nea, retina, hígado, conductos pancreáticos, folículo piloso, tejido gastrointestinal,
pulmón, líquido amniótico. A los que recientemente se ha añadido el riñón (9,24-26).
Todos estos hallazgos han ampliado los conocimientos sobre las células ma-
dre adultas y, particularmente, los relacionados con el mayor potencial generativo
de algunos de sus tipos, que lo acercan al de las células embrionarias. Esto ha
creado nuevas perspectivas para el tratamiento de diferentes enfermedades
con células madre adultas, lo que inicialmente se pensaba solo se podía hacer
con células madre embrionarias.

POTENCIALIDAD CELULAR
La potencialidad representa la capacidad y posibilidades de diferenciación
de las células. De acuerdo con su potencial de diferenciación, las células madre
se han clasificado en totipotentes, pluripotentes y multipotentes (27-29).
Las células madre totipotentes son aquellas que, en las condiciones apropia-
das, son capaces de formar un individuo completo, pues pueden producir tejido
embrionario y extraembrionario. Así, en el ciclo evolutivo posfecundación el
cigoto u óvulo fertilizado se considera una célula totipotente capaz de dar origen
a todo el organismo. Igual sucede con la etapa siguiente de mórula, en la que
todas las células llamadas blastómeras son totipotentes. En el ratón se plantea
que la totipotencia solo persiste hasta el estadio evolutivo de 8 blastómeras (9).

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Las células madre pluripotentes son las que tienen la habilidad de diferen-
ciarse en tejidos procedentes de cualquiera de las tres capas embrionarias
(endodermo, mesodermo y ectodermo). Aunque estas células por sí solas no
pueden producir un individuo, ya que se necesita el trofoblasto para la forma-
ción de la placenta y sus anexos, sí originan prácticamente todos los tipos de
células y tejidos del organismo. En esta categoría estarían las células provenien-
tes de la masa celular interna del blastocisto.
En la categoría siguiente estarían las células madre multipotentes que pue-
den diferenciarse en varios tipos celulares, pero no en todas las células de los
diferentes linajes. Tradicionalmente, las células madre adultas se habían ubica-
do en esta etapa de la evolución celular, pero en los últimos años, se ha hecho
evidente que la potencialidad de algunos tipos de células madre adultas es ma-
yor que la que habitualmente se le confería (16-19,28-30). Este fenómeno se ha
calificado como versatilidad de las células madre adultas, tomando en cuenta la
flexibilidad que tienen algunas para formar células especializadas de otros lina-
jes. Para esto se ha planteado que cuando su entorno natural es sustituido por
otro, cambian su programa de diferenciación de acuerdo con las nuevas señales
de diferenciación que reciben, por lo que se les ha asignado capacidad
pluripotencial y en este sentido se semejarían a las células madre embrionarias.
(6,15,16). Estos hechos contradicen el dogma clásico en Biología celular de la
capacidad de diferenciación limitada de las células madre adultas. El cambio del
programa de diferenciación podría estar relacionado con variaciones en las se-
ñales internas y externas que recibirían las células, en las interacciones que
tendrían con todos los elementos constitutivos del nuevo microambiente, hábitat
o "nicho" en que se situarían en el organismo (31,32).
Entre esos elementos se podrían considerar, entre otros factores: proteínas
promotoras e inhibidoras del ciclo celular, factores secretados por las células
vecinas, interacciones intercelulares y con la matriz del tejido extracelular me-
diante proteínas de membrana. Recientemente, se ha propuesto una interesante
explicación para estos cambios, basada en las modificaciones que podrían suce-
der en diferentes fases del ciclo celular, en la modulación de la cromatina y en la
variación de los receptores de la membrana celular (33).
Algunos autores han añadido el concepto de células oligopotentes para aque-
llas que pueden formar elementos de más de una línea celular, , pero de forma
más restringida que las multipotentes. Como ejemplo de esta categoría se cita a
la célula madre neural.
En el orden jerárquico inferior, se situarían las células unipotentes, también
llamadas monopotentes, que son aquellas que solo se pueden diferenciar en un
tipo celular, y que se han calificado, en algunos trabajos, como células en trán-
sito (19), células progenitoras comprometidas (9) o células precursoras (6).
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ANEXOS

Por último, se encuentran las células diferenciadas que son las que han al-
canzado su plena maduración y una actividad funcional específica.

Ventajas y desventajas de las células madre embrionarias y adultas

Los estudios que han puesto en evidencia las propiedades pluripotenciales


de algunos tipos de células madre adultas han creado grandes perspectivas
terapéuticas, por lo que se ha planteado que, aunque no están bien definidas las
características de estas células y su mecanismo de acción, es posible que se
amplíe su uso clínico mediante la aplicación de células autólogas en la regenera-
ción de tejidos. Por otra parte, se ha tratado de contraponer sus indicaciones
con las de las células madre embrionarias, pero todavía es muy temprano para
definir la superioridad de unas sobre las otras; por lo que las futuras investiga-
ciones en este campo contribuirán, seguramente, a esclarecer aspectos hoy no
bien delimitados. Por el momento, con ambos tipos de células madre se han
señalado ventajas y desventajas, que quizá se podrían modificar en el futuro (8).
Entre las ventajas de las células madre embrionarias humanas está que,
virtualmente, pueden formar cualquier tipo de tejido y mantenerse indefinida-
mente en cultivo. En su contra tendrían los problemas éticos que provienen de la
necesidad de extraerlas de su medio natural que es un embrión en desarrollo, lo
que equivaldría a la interrupción de la vida de un nuevo ser ya en proceso de
formación. Además, su procedencia alogénica es, en la actualidad, una gran
limitante, establecida por las conocidas diferencias en el sistema de
histocompatibilidad HLA. Esto se podría resolver a mediano o largo plazos
mediante el desarrollo de óptimos métodos de inmunotolerancia o en un período
más cercano, con el empleo de células embrionarias provenientes del propio
paciente, lo que equivaldría a un autotrasplante sin problemas de rechazo u
otras reacciones inmunes que se presentan con el trasplante de células alogénicas.
En eso intervendría el desarrollo del método de la transferencia de un núcleo de
célula somática del propio paciente a un óvulo desnucleado, con lo que se crea
un embrión, derivado de una célula somática y que algunos han llamado "em-
brión artificial", que se llevaría hasta la fase de blastocisto para la obtención de
las células embrionarias que se utilizarían en el enfermo y que tendrían las
características de células autólogas. Este proceder es lo que se ha llamado
clonación terapéutica, que ya se ha aceptado por gran parte de la comunidad
científica, mientras que se mantiene la oposición a la clonación con fines
reproductivos. Otro método informado, recientemente y que abre grandes posi-
bilidades, es la obtención de células madre con características embrionarias a
partir de células adultas de la piel de ratones y de seres humanos, que se han
llamado células madre pluripotentes "inducidas" y que al poderlas obtener del
propio paciente representan células autólogas.
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Por otra parte, aún no se conocen bien las condiciones necesarias para la
diferenciación hacia líneas celulares específicas. Una desventaja adicional, es
su conocida potencialidad oncogénica (9).
En cuanto a las ventajas de las células madre adultas, al poder usar células
autólogas no se producen trastornos inmunológicos ni problemas éticos. Ade-
más, pueden ser de diferentes tipos y obtenerlas de distintas fuentes, algunas
tienen un amplio potencial de autorrenovación, y posibilidades para modificar su
diferenciación y utilización para la transferencia génica.

Células madre adultas presentes en la médula ósea

Durante varios años se consideró la célula madre hematopoyética como la


única célula en la médula ósea con capacidad generativa y se pensaba que solo
era multipotencial. Sin embargo, estudios recientes han mostrado que la com-
posición de la médula ósea es más compleja pues en esta se ha identificado un
grupo heterogéneo de células madre adultas, entre las que se encuentran las
hematopoyéticas, las mesenquimales (estromales), la población lateral, las célu-
las progenitoras adultas multipotentes (MAPC, siglas en inglés: Multipotent Adult
Progenitor Cells) y las células ovales (5).

Células madre hematopoyéticas

Estas células madre se han utilizado desde hace más de 50 años en el tras-
plante de médula ósea y han mostrado su efectividad en el tratamiento de diver-
sas enfermedades. En los primeros tiempos, su fuente casi exclusiva era la
médula ósea; posteriormente, se extrajeron de la sangre periférica, tras su mo-
vilización de la médula ósea, mediante factores de crecimiento y también de la
sangre del cordón umbilical. En ocasiones se ha usado como fuente tejido hepá-
tico fetal.
Por lo general se ha empleado el marcador de superficie CD34 para la iden-
tificación de estas células, pero estudios más amplios han mostrado que su
inmunofenotipo es más complejo, ya que puede expresar un espectro de marca-
dores de acuerdo con su estado de diferenciación.
En fecha relativamente reciente se ha incorporado un marcador de superfi-
cie (CD133) que indica un estadio más inmaduro de estas células (34). Un
inmunofenotipo característico se considera CD133+, CD117+ (c-kit), CD34+,
CD38-, Lin- (marcadores de linaje celular).
Investigaciones recientes han mostrado el potencial de las células madre
hematopoyéticas adultas para la regeneración de diversos tejidos, tanto en ex-
perimentos animales como en ensayos clínicos (7,9). Todos estos datos eviden-
cian que el comportamiento y la potencialidad de las células madre
hematopoyéticas son más complejos de lo que se creía, previamente.
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ANEXOS

Células madre mesenquimales (estromales)

En 1976 se informó que de la médula ósea se podían obtener células estromales


con capacidad clonogénica. Con posterioridad se describió, en la médula ósea,
una población de células que presentaba una gran capacidad proliferativa y de
diferenciación a varios linajes celulares. Estas células se denominaron células
madre mesenquimales que se identifican, habitualmente, por las siglas MSC, del
inglés Mesenchymal Stem Cell (35). También se han llamado mesenquimatosas
o mesenquimáticas. Por su procedencia del estroma de la médula ósea otros las
han llamado células madre estromales (27). Estas fueron las primeras células
madre no hematopoyéticas que se aislaron de la médula ósea. Entre sus carac-
terísticas se destacan su adherencia al plástico, el aspecto de fibroblastos
fusiformes en cultivos no estimulados, expresión de marcadores específicos
como SH2, SH3 y SH4 con ausencia de marcadores hematopoyéticos como
CD45, CD34, CD11 y CD14 (35,37). Estas células, además de dar apoyo a la
hematopoyesis, pueden diferenciarse en osteoblastos, condroblastos, adipoblastos
y mioblastos (38). Estas observaciones abren posibilidades para su empleo en la
Medicina regenerativa.

Población lateral

La población lateral se representa en la literatura científica con las siglas, SP


provenientes de su nombre en inglés: Side Population. Esta subpoblación de
células madre elimina, rápidamente, el citofluorocromo Hoechst 33342 y pre-
senta un patrón característico en la citometría de flujo, a lo que debe su nombre
de población lateral. Se ha indicado que las células de la SP pueden dar lugar a
diferentes tipos de células especializadas e integrarse en distintos tejidos in vivo
que incluyen tejidos no hematopoyéticos (27, 39).

Células progenitoras adultas multipotentes

Recientemente, se han generado nuevas expectativas en la comunidad cien-


tífica ante la posibilidad de que algunas células madre adultas puedan tener
propiedades de diferenciación muy similares a las de las células madre
embrionarias, lo cual está estrechamente relacionado con el aislamiento en cul-
tivos de médula ósea de ratas, ratones y humanos de células progenitoras adul-
tas multipotentes con una versatilidad inusual, pues mostraban capacidad de
diferenciarse con rapidez en múltiples tipos celulares, según las condiciones de
cultivo (5,15). Estas células se denominan con las siglas en inglés MAPC .
A diferencia de las células madre embrionarias, las MAPC se pueden obte-
ner de la médula ósea autóloga, con lo que se evita la reacción de rechazo que
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puede ocurrir con el uso de células embrionarias alogénicas. Por otra parte, no
se ha observado en estas el potencial teratogénico que tienen las embrionarias
(7). Las mayores limitantes que se plantean para el empleo de estas células son
las condiciones especializadas que al parecer son necesarias para su cultivo.
Por otra parte, las condiciones que se requieren para que se diferencien en tipos
celulares específicos no están totalmente esclarecidas, por lo que esto es un
tema de gran interés y objeto en la actualidad de diversas investigaciones (5,8).
Indudablemente, que la identificación y estudio de las MAPC abren nuevas
perspectivas no solo en su posible aplicación terapéutica, sino también para el
mejor conocimiento de la biología de las células madre.

Células ovales

Investigaciones realizadas en modelos animales han evidenciado que entre


las células de la médula ósea también se puede encontrar una población con las
características de las células ovales a las que se les atribuye una capacidad
generativa bipotencial, pues pueden transformarse en hepatocitos y células
epiteliales del árbol biliar. Así se ha planteado que la contribución de las células
de la médula ósea a la regeneración hepática pudiera estar relacionada con la
infusión de células ovales presentes entre estas (9).
Estos estudios, tomados de forma integrada, apoyan el concepto actual de
la heterogeneidad de las poblaciones de células madre adultas existentes en la
médula ósea y la contribución de sus células circulantes a la formación de teji-
dos no hematopoyéticos. Hay datos que sugieren que las células procedentes
de la médula ósea pueden llegar a través de la circulación a tejidos no
hematopoyéticos, donde pueden adquirir características de las células del tejido
donde se implanten. En la actualidad, no está completamente definido el meca-
nismo por el cual las células madre circulantes pueden se atraídas por diferen-
tes sectores del organismo y después diferenciarse en células específicas de
esos tejidos. Se ha señalado que las lesiones hísticas pueden originar cambios
en el microambiente de un órgano determinado y desempeñar una importante
función en la atracción de las células madre circulantes (5).

Plasticidad de las células madre adultas

En los últimos años se han acumulado conocimientos sorprendentes que


contradicen el dogma de que una célula madre adulta solo puede diferenciarse
en células de un tejido específico. Así ha surgido el concepto de plasticidad de
las células madre adultas. Como este concepto no está perfectamente esclare-
cido, se le ha dado una posible definición, en la que se identifica a la plasticidad
como la capacidad que adquieren estas células, bajo determinadas condiciones
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ANEXOS

microambientales, de diferenciase en células de tejidos distintos a aquel con el


cual la célula madre se encuentra aparentemente comprometida (5,7,9). Así, se
ha señalado una plasticidad potencial para diferentes células madre adultas,
entre las que se destacan las hematopoyéticas y las neuronales. Sin embargo, al
parecer, esta situación es más compleja, pues sobre esta capacidad se han
emitido diferentes opiniones e interrogantes acerca de los mecanismos que pue-
den explicar la versatilidad de las células madre adultas y su aparente plastici-
dad. En la actualidad, para explicar este proceso se plantean cuatro hipótesis o
modelos. Se ha señalado la existencia de datos, en la literatura científica, que
apoyan la intervención de cuatro mecanismos (9):
1. Heterogeneidad de las células madre presentes en una población celular.
2. Fusión de las células madre trasplantadas con las células específicas resi-
dentes en un órgano.
3. Ejecución de un proceso de reprogramación celular con desdiferenciación y
rediferenciación.
4. Persistencia de células madre adultas con capacidad multi o pluripotencial.
Heterogeneidad de las células madre somáticas presentes en una población
celular

Diversos estudios apoyan la coexistencia de tipos diferentes de células ma-


dre en determinados tejidos, cada una con distintas características y potenciali-
dades. Como ejemplo de este modelo está la heterogeneidad de células madre
que se ha encontrado en la médula ósea. Esto ha llevado a plantear que la
regeneración de tejidos no hematopoyéticos que se ha observado después de la
infusión de células procedentes de la médula ósea, puede ser causada por la
acción específica de alguno de los tipos de células madre que actualmente se
han identificado en esta y no a la reprogramación con transdiferenciación de la
célula madre hematopoyética, aunque esta última posibilidad no puede se ex-
cluida (5,9,15, 40).

Fusión de las células trasplantadas con las células propias de un tejido

Existen varios trabajos que apoyan el criterio de que la aparente plasticidad


y pluripotencialidad se deben, en algunos casos, a un proceso de fusión
celular (5,6,41,42). Se ha señalado que el contacto intercelular podría tener una
acción importante en la fusión de una célula incorporada a un nuevo
microambiente. Este mecanismo daría lugar a células híbridas con característi-
cas de ambas células fusionadas, pero con la desventaja de poseer una menor
capacidad proliferativa, pues generalmente debido a la fusión adquieren doble
dotación cromosómica (27).

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Hasta donde se conoce, en la actualidad no existe ningún estudio que permi-


ta eliminar, radicalmente, la posibilidad de la fusión celular como un mecanismo
que pueda intervenir en la versatilidad de las células madre somáticas; aunque
es muy poco probable que pueda justificar todas las observaciones de
pluripotencialidad celular realizadas hasta la fecha. Quizá la fusión pudiera ex-
plicar la transformación celular en determinados tejidos, donde la frecuencia de
los otros mecanismos sea extremadamente baja (9).

Existencia de un proceso de reprogramación con desdiferenciación y


rediferenciación celular

Un concepto clásico en biología es que una vez que una célula se diferencia,
su fenotipo se mantiene estable. Pero se ha planteado que una célula madre
programada para su diferenciación en células especializadas específicas puede
ser objeto de una reprogramación nuclear y transdiferenciarse en determinadas
situaciones ambientales, es decir, cambiar su destino y dar lugar a células de
otros tejidos diferentes.
Desde hace mucho tiempo se conoce que la desdiferenciación y
rediferenciación pueden ocurrir en ciertos animales, y como ejemplo se citan los
anfibios que son capaces de regenerar completamente alguna extremidad da-
ñada. Tal como sucede durante el proceso de la clonación celular en la que el
núcleo de una célula somática es sometido a un proceso de reprogramación
genética, se ha planteado la posibilidad de que las células madre adultas pudie-
sen ser reprogramadas, cuando se extraen de su microambiente natural y se
sitúan en otros diferentes donde reciben estímulos y señales que las inducen a la
activación de un nuevo programa genético que las lleva a la diferenciación en
células del nuevo tejido en que se han implantado. De esta forma una célula
genéticamente comprometida puede sufrir un proceso de desdiferenciación
mediante un salto atrás en su etapa de maduración y adquirir por esta
retrodiferenciación una nueva capacidad regenerativa que le permite después
rediferenciarse en células maduras especializadas de estirpes distintas, con lo
que se logra su transdiferenciación (5,7,9,27).

Persistencia de células madre adultas con capacidad multipotencial o


pluripotencial

Se ha planteado la posibilidad de que en el organismo, después de rebasado


el período embrionario, persistan células madre con capacidad multipotencial o
pluripotencial que, en dependencia del medio en que se sitúen, pueden diferen-
ciarse hacia células de diferentes linajes. Algunos estudios han evidenciado la
existencia de células que apoyan esta hipótesis (9, 40).

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ANEXOS

Se ha sugerido que ninguno de los modelos expuestos puede por sí solo


explicar completamente el mecanismo de la plasticidad atribuida a las células
madre. Es posible que en determinados casos, tejidos y situaciones ambientales
pueda ocurrir más de uno de estos procesos.
Todos los aspectos antes mencionados ofrecen una visión panorámica de los
grandes avances que se han logrado en el estudio de las células madre, en un
tiempo relativamente corto y aunque aún persisten muchas incógnitas por des-
pejar, no cabe duda que la investigación en este campo ha creado grandes
expectativas, fundamentalmente en relación con la aplicación terapéutica de
estas células y el desarrollo de la Medicina Regenerativa.

TERAPIA REGENERATIVA EN NEFROPATÍAS


La terapia regenerativa con células madre es uno de los temas más excitantes
de la Medicina contemporánea. Por razones prácticas en cuanto a su obtención
y la experiencia acumulada con su uso, el tejido hematopoyético se ha conver-
tido en la fuente de células madre que más se está utilizando. Aunque se han
hecho algunos avances en las investigaciones con células madre embrionarias,
estas se encuentran en etapas muy preliminares, por lo que existe el criterio de
que aún deben pasar algunos años antes de que se puedan introducir en la
práctica clínica.
Entre las enfermedades en las que se plantean posibles beneficios, y en las
que ya se han alcanzado resultados alentadores con la aplicación de la terapia
celular, se encuentran las cardiovasculares, arteriopatías periféricas,
neurológicas, Diabetes mellitus, y las enfermedades y lesiones óseas, entre
otras (43).
Todo esto ha hecho que, en los últimos años, se haya manifestado un gran
interés en las investigaciones sobre la aplicación de la Medicina Regenerativa
en nefropatías.
Se ha señalado que un punto clave para poder enfrentar estas investigacio-
nes es tener un conocimiento básico del desarrollo normal de los riñones y del
potencial nefrogénico del organismo.
Durante la vida intrauterina se forman, en el ser humano, tres sistemas rena-
les separados, que tienen alguna superposición, pero que evolucionan de mane-
ra progresiva y secuencialmente hasta el desarrollo del riñón definitivo (4,44).
El más sencillo es el pronefros que aparece en la región cervical del embrión,
sustituido por un sistema más avanzado, el mesonefros, que se extiende desde
los segmentos cervicales inferiores hasta los lumbares superiores. Este sistema
es, a su vez, sustituido por el metanefros, riñón definitivo o permanente, que
surge en la región lumbar inferior y sacra, y que evolutivamente asciende a un
sitio más craneal, para alcanzar su posición definitiva, lo que se conoce como
ascenso del riñón.
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El riñón definitivo se forma mediante la interacción de dos tejidos, la yema


uretral y el Mesénquima Metanéfrico (MM) que procede del mesodermo inter-
medio. La yema uretral da lugar a los conductos colectores y al uréter, mientras
que el MM, que es considerado la población renal progenitora, origina los otros
elementos del nefrón, el intersticio y la vasculatura, En el ser humano, la
nefrogénesis está completa alrededor de las 36 semanas de gestación.
En algunos selacios, como los tiburones y las rayas, puede ocurrir una
nefrogénesis acelerada para poder reemplazar las partes pérdidas por una
nefrectomía parcial, , pero esto no sucede en los mamíferos, pues tienen un
potencial de regeneración celular muy limitado ante lesiones renales producidas
por procesos agudos (45). Por otra parte, ante una afectación crónica del riñón
este, generalmente, responde con producción de fibrosis, cicatrización y pérdida
irreversible de sus funciones (4).
Existen algunas publicaciones que plantean que células madre adultas pro-
cedentes de la médula ósea, se pueden diferenciar en células renales, que inclu-
yen células de mesangio, endoteliales, podocitos y células tubulares (46) y también
intervenir en la tubulogénesis y recuperación de la insuficiencia renal aguda
(47). Estos trabajos han revitalizado el interés de las investigaciones sobre la
aplicación de la terapia celular en nefropatías, que se ha convertido en un tema
muy polémico, pues aunque en algunos estudios se han comprobado beneficios
producidos por la implantación de células madre en el riñón, en otros los resulta-
dos fueron contradictorios.
Otro comentario de interés es sobre la posibilidad de que la terapia celular en
enfermedades renales pueda ser más compleja que para la restauración de
otros órganos y tejidos, pues se piensa que en el riñón puede haber alrededor de
26 tipos de células diferenciadas, provenientes de 4 células progenitoras dife-
rentes (48). La existencia de células madre adultas en el riñón fue difícil de
confirmar, aunque varios estudios relativamente recientes apoyan su presencia.
Así, se han planteado las células madre presentes en la papila renal, las células
renales de la población lateral [Side Population (SP)], las células CD 133+
intersticiales y las células rKS56 (49).

Células madre en la papila renal

La detección de estas células se hizo mediante el método de marcaje celular


con el nucleótido bromodesoxiuridina (Brd U), lo que permite identificar a las
células con un tiempo de ciclaje corto, que se ha considerado una característica
de las células madre que permite localizar su ubicación en determinadas regio-
nes o "nichos". El pesquisaje practicado en el tejido renal de ratas y ratones
mostró que el número de células marcadas era muy escaso, excepto en el in-
tersticio de la papila renal, donde se observó gran cantidad de células marcadas
310

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ANEXOS

con Brd U. Además, se demostró su rápida desaparición de este sitio, durante la


fase reparativa renal en los modelos animales sometidos a isquemia renal tran-
sitoria, a pesar de la ausencia de apoptosis en esta región específica. Por otro
lado, las células aisladas de la papila renal mostraron algunas propiedades de las
células madre adultas, pues formaban, espontáneamente, esferas en los culti-
vos y también se incorporaban en el parénquima renal cuando se inyectaban
directamente en la corteza renal.
Todos estos datos indicaban que la papila renal es un nicho de células madre
renales adultas (26); aunque algunos han puesto en duda que sean realmente
células madre (4).
Células madre renales de la población lateral (SP, Side Population)
Las células madre SP se identificaron como una subpoblación en la médula
ósea, entre otras características, por su propiedad de expulsión del colorante
Hoechst 33342, pero también pueden existir en otros tejidos, entre estos el
renal (5,2,39,50,51).
Algunos estudios realizados con células madre en el tejido renal SP sugirie-
ron que estas tenían capacidad generadora renal y multipotencialidad, tanto in
vitro como in vivo (51). Además, se ha apreciado que su inmunofenotipo es
diferente al de la subpoblación SP de la médula ósea. Se ha señalado que, en
realidad, esta es una población heterogénea que puede influir en su plasticidad
fenotípica (4,51).
La implantación de células renales SP en un modelo animal de insuficiencia
renal aguda evidenció un efecto regenerativo en el riñón, pero se consideró que
la causa de esto podría ser un efecto paracrino de este tipo de célula(52,53). Se
ha sugerido que los espacios intersticiales del riñón podrían ser los sitios de
localización de estas células.

Células renales intersticiales CD 133+

El CD 133 es un marcador de membrana de las células madre


hematopoyéticas, neurales y de las progenitoras endoteliales. Sobre esta base,
se aislaron células CD 133+ del intersticio de riñones adultos humanos para
evaluar su potencial como células madre renales (53). Se señaló que al parecer,
estas células no proceden de la sangre, pues no se encontraron en estas los
marcadores hematopoyéticos CD 34 y CD 45 y expresaban el Pax 2, que es un
marcador temprano del desarrollo tubular, y también algunos biomarcadores
propios de las células estromales de la médula ósea como el CD29, CD44 y
CD27. Se indicó que estas células CD133+ pueden asentar en riñones previa-
mente dañados por la inyección intramuscular de glicerol y formar allí células
endoteliales y del epitelio tubular (4,52). Se sugirió que las células renales CD33+
pudieran actuar aportando células tubulares de reemplazo o favoreciendo la
vascularización después del daño renal (4,49,53).

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Células rKS56

En ratas adultas, se ha analizado el posible potencial de células madre en


diferentes regiones del riñón, mediante la disección de varios segmentos del
nefrón y su separación para proceder después a realizar cultivos y recultivos
con diluciones limitantes, hasta obtener una sola célula en cada pocillo de la
placa de cultivo. Con este método se logró una línea celular procedente del
segmento 53 de los túbulos proximales con un potente crecimiento y que se
designó rKS56.
Estas células expresaban biomarcadores de células inmaduras relacionadas
con el desarrollo renal y, además, marcadores de estructuras tubulares madu-
ras. La localización de las células rKS56 en el riñón no está definida; pero estas,
en diferentes condiciones de cultivo, tienen capacidad para diferenciación en
células tubulares maduras (1,4,49,54).
Con excepción de las células rKS56, todos los otros tipos señalados de célu-
las madre renales adultas se han encontrado en el intersticio renal. Se ha plan-
teado que todavía no está bien esclarecido que estas células sean en realidad
tipos celulares completamente diferentes o si son las mismas células aisladas
por métodos diferentes.
En su conjunto, todos los datos antes expuestos indican que aún se necesitan
más investigaciones en este campo, que contribuyan a definir con certeza la
célula o las células que puedan realmente contribuir a la regeneración renal. La
identificación y obtención de un tipo específico de célula madre progenitora
renal con potente poder regenerativo tendría un formidable impacto en el desa-
rrollo y aplicación de la terapia celular en Nefrología.
Para la aplicación de una determinada terapia celular es necesario una ade-
cuada planificación de los elementos necesarios, entre los que es fundamental
la selección del tipo de célula que se va a usar y su fuente más apropiada.
El uso de células madre embrionarias o adultas es un tema muy controverti-
do y sujeto a un amplio debate, que hasta el momento favorece el empleo de las
células madre adultas, pero que no niega la posibilidad futura de usar células
madre embrionarias. Otro punto crítico es la selección entre células autólogas y
alogénicas. Hasta el momento, se ha dado preferencia a las autólogas, , pero se
continúa trabajando en métodos que permitan evitar el rechazo y las alteracio-
nes inmunológicas que pueden producir las células que no son autólogas (43).

APLICACIÓN DE LA TERAPIA CELULAR EN ENFERMEDADES RENALES


Se puede considerar, sobre la base de los conocimientos actuales, que el
desarrollo de la terapia celular en las nefropatías se encuentra en una fase
"embrionaria", atendiendo fundamentalmente a la complejidad del órgano diana
y al grado de insuficiencia renal existente.

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ANEXOS

Se ha podido confirmar que durante la Insuficiencia Renal Aguda (IRA) se


puede producir un proceso natural de regeneración celular e hística que contri-
buye a la restauración de las funciones del órgano. Por tanto, parece razonable
que si se incrementara este proceso natural mediante el aporte de un suplemen-
to celular con capacidad regenerativa, se podría, probablemente, mejorar el
pronóstico de los pacientes con IRA. Sin embargo, las opiniones sobre los posi-
bles beneficios de la terapia celular en la Insuficiencia Renal Crónica (IRC) son
más cautelosas.
Las investigaciones relacionadas con la aplicación de la terapia celular en
nefropatías se han centrado, en su mayor parte, en tres tipos principales de
células madre:
1. Las adultas derivadas de la médula ósea.
2. Las adultas renales.
3. Las embrionarias.

Potencial terapéutico de las Células Madre Adultas derivadas de la Mé-


dula Ósea (CMA-MO)

Los resultados obtenidos con la aplicación de estas células para la regenera-


ción han originado algunas contradicciones, pues mientras que algunos piensan
que pueden contribuir significativamente a la recuperación del daño hístico, otros
planten que esto es un hecho más bien raro y que se produce de forma muy
limitada después de la afectación renal (1).
Hasta el momento, la mayor parte de los trabajos se han efectuado en mode-
los animales de IRA, provocada por el método de isquemia-reperfusión renal,
practicado mediante el pinzamiento transitorio de la arteria renal por, aproxima-
damente, 15 min y en estos se han usado diferentes marcadores para la identi-
ficación de las células madre. Con el uso de este modelo de IRA diferentes
grupos de investigadores han sugerido el efecto beneficioso de la administra-
ción de CMA-MO (49).
En un estudio efectuado en riñones de ratones hembras que recibieron MO
de ratones machos se demostró la presencia del cromosoma Y en células, tanto
de los túbulos como de glomérulos y por tanto derivados de las células del
donante. También se vio que aunque las receptoras fueron, letalmente, irradia-
das antes del trasplante medular, el daño que produjo la irradiación en el riñón
fue mínimo. Esto se interpretó como un beneficio proporcionado por las células
madre circulante en su interacción con el parénquima renal (55).
En otra investigación donde se evaluó la capacidad nefroprotectora de célu-
las mesenquimales en un modelo animal de IRA y usando como marcador el
cromosoma Y, se comprobó la integración de las células madre al epitelio tubular
y además se encontraron evidencias de un aumento de la proliferación tubular,
aunque esta no se consideró secundaria a las células trasplantadas (56).
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En una investigación con ratas, en la que se provocó IRA, también se apre-


ció una mejoría de la función renal después de la infusión de células
mesenquimales. Esta mejoría se atribuyó, esencialmente, a un efecto
nefroprotector provocado por un mecanismo paracrino, ya que no se encontra-
ron evidencias de transdiferenciación celular (57,58). Como apoyo de este cri-
terio se observó una reducción de las citocinas proinflamatorias con un aumento
concomitante de las antiinflamatorias (58).
Otros datos sugieren que las CMA-MO se pueden integrar en el tejido renal
y producir células renales funcionales, y después de una isquemia aguda pueden
contribuir a la reparación de la red capilar renal peritubular (59).
En ratas, en las que se produjo mesangiolisis y recibieron inyecciones
intravenosas de células mesenquimales, marcadas con elementos magnéticos,
se pudo comprobar mediante imágenes obtenidas por resonancia magnética
que las células se asentaron, específicamente, en los focos de daño glomerular
(60). También se comprobó que la inyección intrarrenal de células
mesenquimales, podía preservar la función renal en un modelo experimental de
glomerulonefritis en ratas. Se apreció que esas células mejoraban la IRA y
reducían las adherencias glomerulares, , pero evolutivamente se produjo una
diferenciación de las células mesenquimales intraglomerulares, en adipocitos
con aparición de esclerosis glomerular. Se señaló que el tratamiento con células
mesenquimales podría tener un gran valor, si se pudiera prevenir su
maldiferenciación adipogénica (61).
En ratones BALB/c se produjo una necrosis tubular aguda mediante la in-
yección de Cl2 Hg. Un grupo se trató con células mononucleares de la MO y
otro con solución salina. La intensidad de las lesiones resultó ligeramente menor
en los animales tratados con MO, , pero los efectos fueron pocos y no siempre
significativos en los dos experimentos realizados (62).
En dos estudios muy parecidos, hechos en ratones irradiados en los que se
indujo IRA y recibieron células de la MO, se confirmó la contribución de estas
células a la tubulogénesis y a la recuperación de la IRA (47,63).
Otros estudios con ratones, en que la inducción de la insuficiencia renal se
hizo con ácido fólico y, además, se trasplantaron con médula ósea de ratones
con marcadores celulares específicos, como el cromosoma Y y la galactosidasa,
encontraron, en los riñones, una incorporación muy baja de las células marca-
das (1,64).
Al contrario de los estudios realizados en la IRA, en la IRC se ha investigado
muy poco el potencial terapéutico de las CMA-MO. En un trabajo reciente se
analizó la capacidad regenerativa de células mononucleares derivadas de la
MO y de células mesenquimales para retardar la progresión de la IRC, inducida
en ratas, mediante una reducción de 5-6 de la masa renal. La inyección de las
células mononucleares o de las mesenquimales se hizo en el parénquima renal
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ANEXOS

el día en que se practicó la nefrectomía parcial. En los animales controles se


inyectó solo medio de cultivo. Se comprobó que las células mononucleares re-
tardaron, significativamente, la progresión de la IRC. Las células mesenquimales
también consiguieron retardarla, pero sin alcanzar significación estadística (65).
Como una forma alternativa al aporte exógeno de CMA-MO algunos in-
vestigadores han planteado que la movilización endógena de estas células pue-
de ser una opción terapéutica en la IRA.
Un primer estudio en el que la movilización y reasentamiento endógeno se
hizo con factor estimulador de colonias granulocíticas (FEC-G) más
ciclofosfamida, dio como resultado un empeoramiento de la IRA (66). En otra
investigación en ratones en los que se provocó una obstrucción ureteral, unilate-
ral y se movilizaron las células de la médula ósea mediante la administración del
FEC-G asociado con el factor de células madre [Stem Cell Factor (SCF)], no se
logró detener ni disminuir la progresión de la fibrosis desarrollada en el riñón
dañado (67). Sin embargo, otros investigadores han encontrado que la moviliza-
ción de CMA-MO estimulada con esos dos factores aceleraba la recuperación
de la función renal de ratones con IRA (68), lo que también se evidenció con la
asociación de FEC-G y el factor estimulador de colonias monocíticas (49).
Aunque los resultados no son concluyentes, la movilización endógena de las
CMA-MO es un método simple que merece ser investigado más por las
implicaciones prácticas que puede tener.

Potenciales terapéuticos de las células madre renales

Se ha expuesto que la implantación directa intrarrenal o la infusión en el


riñón de células madre adultas renales, como las células madre presentes en la
papila renal, las de tipo SP, y las células rKS56, han logrado incrementar la
mejoría de la IRA, lo que sugiere que estas podrían ser útiles en el tratamiento
de la IRA. Sin embargo, posiblemente sea difícil revertir la IRC con una aplica-
ción similar de estás células (49).
Algunos investigadores han demostrado experimentalmente que el trasplan-
te en el riñón de células precursoras renales, puede ser una vía potencialmente
regenerativa del órgano (69).
Teniendo en cuenta que las células madre renales tienen al parecer una
capacidad multipotencial, estas podrían aportar una fuente más factible de célu-
las regenerativas del riñón, si se pudiera inducir su diferenciación in Vitro, en
células precursoras renales (49).
Hasta donde se conoce que en el riñón humano se han identificado células
madre CD 133+ y del tipo SP, , pero no células madre en la papila renal ni
células similares a las rKS56.

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Se ha sugerido que la activación in vitro de células procedentes de riñones


de pacientes con IRC pudiera ser una opción terapéutica para su uso autólogo
que valdría la pena probar (49).

Activación in situ de las células madre renales adultas

Se ha planteado que la activación in situ de las células madre renales adul-


tas puede revertir la IRC. En esta situación el proceso regenerativo renal puede
ser indicado por la liberación local de diferentes factores de crecimiento, entre
estos el factor de crecimiento epidérmico. También se ha comunicado que la
proteína morfogenética ósea-7 (BMP-7, del inglés Bone Morphogenetic Protein)
neutraliza la transición del epitelio a mesénquima inducida por el factor transfor-
mador de crecimiento beta-1 y revierte el daño renal crónico (49,70). También
se ha planteado la posibilidad regenerativa renal de la BMP-2 y de la BMP-4 (71).
Se ha demostrado que la BMP-7 humana recombinante puede restaurar las
células epiteliales tubulares severamente dañadas con la consiguiente regresión
de la IRC (70).
Estos resultados junto a los obtenidos con el empleo del Ácido retinoico,
fármaco que puede aumentar la expresión de la BMP-7 en las células SP rena-
les, abren nuevas perspectivas para el tratamiento de la IRC (72).

Potencial terapéutico de las Células Madre Embrionarias (CME)

Se ha expuesto que las CME humanas puedan dar lugar a linajes celulares
de las tres capas del embrión: ectodermo, mesodermo y endodermo, pero se
conoce que esas son más difíciles de mantener y propagar en cultivos que las
embrionarias murinas (73).
En un estudio relativamente reciente se investigó la capacidad de las CME
murinas para diferenciase en células de los túbulos renales, tanto in vitro como
in vivo. Para esta investigación se separaron CME-Wnt 4, mediante la
transfección de ADN complementario Wnt 4 a las CME de ratón. Después se
indujo la diferenciación de estas células en cuerpos embrioides, los que en pre-
sencia del factor de crecimiento hepatocítico y Activina A mostraron la apari-
ción de marcadores propios de los túbulos renales.
En un experimento in vivo posterior las CME - Wnt 4 se trasplantaron, direc-
tamente, en la corteza renal de los ratones y cuatro semanas más tarde se vio
que cierta cantidad de las células transplantadas que expresaban marcadores
tubulares habían formado estructuras semejantes a túbulos. En su conjunto, el
estudio demostró la habilidad de estas CME para diferenciarse en células de los
túbulos renales (74).
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ANEXOS

En teratomas producidos por CME murinas se han encontrado formaciones


similares a conductos mesonéfricos y botones uretrales. Este hecho evidencia
la capacidad de las CME para formar tejidos renales (75). Todas estas eviden-
cias han estimulado la continuación de las investigaciones con la aplicación de
CME para la generación de tejido renal.
Algunos estudios se han dirigido a la búsqueda de un método para proteger a
las CME humanas de la reacción inmune que estas pueden provocar en el
organismo, dada su procedencia alogénica. Con este fin se ha planteado la
posibilidad de usar la técnica de transferencia nuclear o clonación terapéutica.
Ahora se han creado nuevas posibilidades con el revolucionario método de
las células madre pluripotentes "inducidas". Con esta técnica se han logrado
reprogramar células adultas obtenidas de la piel, pero que pudieran proceder
también de otros tejidos, y llevarlas a un estado de células con características
embrionarias insertando en estas, mediante un vector viral, cuatro genes que se
consideran clave en el proceso de autorrenovación celular.
En una experiencia se usaron el Oct 4, el Sox 2, el Klf 4 y el c-Myc, mientras
que en otra se insertaron el Oct 4, el Sox 2, el Nanog y el LIN 28. Ambos
procederes resultaron efectivos, pero el potencial oncogénico fue alto con el
empleo del c-Myc. (76-78). En fecha reciente estas células se han obtenido sin
la necesidad de usar vectores virales. Esto es un importante paso en la
reprogramación celular, pero que requiere algún tiempo para su perfecciona-
miento e introducción en la práctica.
Todos estos nuevos conocimientos sobre las células madre ofrecen nuevas
perspectivas para conseguir la restauración del riñón dañado, que al ser regene-
rado por estos procederes se ha calificado como "riñón reconstruido [del inglés,
refurbished kidney (79)].
Otra estrategia sería la utilización del tejido renal embrionario o fetal. Algu-
nos trabajos experimentales han aportado importantes conocimientos sobre el
grado de inmunogenicidad de este tejido.
Teniendo en cuenta los datos que indican que las estructuras renales derivan
de las células madre renales, se ha planteado que el trasplante de riñones fetales
se puede considerar como una forma de aplicación terapéutica de las células
madre renales (1).
Se ha observado que la implantación de tejido renal inmaduro alogénico, y
también xenogénico, produce una respuesta inmune atenuada, cuando el tejido
implantado no se encuentra vascularizado. No obstante, en el trasplante
xenogénico se requiere algún tipo de inmunosupresión para evitar el rechazo.
Para explicar este estado de inmunointolerancia se han sugerido varias posi-
bilidades:
1. Ausencia de células presentadoras de antígenos en el metanefro, en deter-
minada etapa de su evolución.
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2. Disminución de la expresión de antígenos HLA de clase I y de clase II.


3. Niveles alterados de la expresión de citocinas, quimiocinas y moléculas
efectoras citolíticas en comparación con el tejido adulto. A esto se une el
hecho de que la vascularización del tejido metanéfrico trasplantado procede,
al menos en parte, de los vasos sanguíneos del receptor. Este proceso da
lugar a un órgano quimérico, que de esta forma queda protegido, en mayor o
menor grado, del sistema de vigilancia inmune del huésped (1,48).

Los trasplantes de metanefros realizados en ratas y ratones en que los im-


plantes se han hecho debajo de la cápsula renal de riñones adultos o bien dentro
de túneles preparados en la corteza de riñones de animales neonatos, han pro-
ducido nefrones con glomérulos vascularizados y túbulos maduros. En los ani-
males trasplantados se pudo comprobar la existencia de filtración glomerular en
los nefrones derivados del tejido donado (69, 80).
Otros experimentos, hechos también en animales, mostraron que el trasplan-
te en el epiplón de ratas adultas de metanefros en desarrollo, así como la im-
plantación de metanefros de embriones humanos en la cavidad abdominal de
ratones, permitía la continuación evolutiva del tejido trasplantado con formación
de glomérulos y túbulos. En ambos experimentos se logró maduración funcional
del implante que desarrolló su vascularización, a partir de la red vascular del
receptor (47,81).

Otros procederes regenerativos

Otra alternativa con potencialidad terapéutica consiste en la construcción de


dispositivos suplementados con células madre que puedan, de conjunto, repro-
ducir algunas de las funciones del riñón. Estos dispositivos integrados se han
llamado riñón bioartificial.
Los primeros pasos en este campo se encaminaron hacia el diseño de un
dispositivo de asistencia al túbulo renal que se llamó RAD (del inglés, Renal
Tubule Assist Device) y que generó el túbulo renal bioartificial, concebido como
la utilización de células vivas expuestas sobre un substrato polimérico,
En un equipo de este tipo se utilizaron fibras sintéticas huecas recubiertas en
su interior con células porcinas progenitoras del túbulo renal proximal (82). En
otros modelos se han empleado células endoteliales, células epiteliales o células
renales humanas, procedentes de riñones donados para el trasplante, pero que
no reunían los requisitos para ese fin (1,4,83).
Estos dispositivos fueron útiles en las primeras pruebas efectuadas en ani-
males y en ensayos clínicos fase I-II en pacientes con IRA, en los que se usó el
RAD con células renales humanas (1,83).

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ANEXOS

Una estrategia posterior fue la combinación de un hemofiltro convencional,


como sustituto de la filtración glomerular, con el RAD para aportar la función
correspondiente al túbulo renal proximal. En este sistema, la sangre es extraída
del enfermo o de un animal grande mediante una bomba peristáltica que la
introduce en el hemofiltro donde se produce un ultrafiltrado que pasa después al
RAD y penetra dentro de las fibras incluidas en este dispositivo y allí su contac-
to con las células vivas, adheridas a la superficie interior de las fibras, activa las
funciones metabólicas y reguladoras de estas células. El ultrafiltrado procesado
que sale del RAD se colecta y elimina como "orina". Por su parte, la sangre
filtrada entra en el RAD por el espacio extracapilar y se dispersa entre las
fibras. Al salir del RAD, esta sangre es devuelta a la circulación del individuo
tratado (1,83).
También se han planteado otras nuevas tecnologías para tratar de reempla-
zar la función renal perdida. Entre estas se encuentra el diseño de un filtro con
las características del nefrón humano y que consiste en dos membranas en
serie: la primera simula la función del glomérulo y la segunda la función del
túbulo. Se ha propuesto la síntesis de una membrana de silicón para obtener un
mayor parecido con la membrana de filtración glomerular y la introducción de
una membrana que tenga células de los túbulos renales implantados, que pro-
porcionen diferentes funciones renales además de la tubular. Este dispositivo
sería otro modelo de riñón bioartificial (84).
En el extremo más distal del espectro de posibilidades que podría ofrecer la
Medicina Regenerativa está lo que hasta ahora es un sueño, pues sería la pro-
ducción en el laboratorio de un órgano anatómico y funcionalmente apto para el
trasplante.
La compleja estructura del riñón es un gran obstáculo para el desarrollo in
vitro de un "riñón cultivado" o "riñón probeta" que tenga una integración funcio-
nal de sus componentes, que garantice su capacidad de filtración y reabsorción
(14). No obstante, los avances logrados con las novedosas técnicas de cultivos
tridimensionales (85) con el apoyo de estructuras y matrices biodegradables,
unidos a la reciente obtención de células pluripotenciales "inducidas" y a la pers-
pectiva de inducir una diferenciación celular dirigida mediante factores de cre-
cimiento y citocinas, mantienen en los científicos la esperanza de alcanzar en el
futuro este sueño de la Medicina Regenerativa.
En general, los resultados experimentales que se han conseguido en los últi-
mos años con la aplicación en Nefrología de los nuevos métodos de la Medicina
Regenerativa, han creado alentadoras posibilidades de lograr en un futuro no
lejano la inducción de la regeneración del tejido renal dañado y la introducción
de formas terapéuticas más eficientes de reemplazo renal (84).
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ERNÁNDEZ , FRANCISCO ZAYAS CRESPO...
RAMÍREZY

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Brodie, J. C. and H. D. Humes: "Stem cell approaches for the treatment of renal failure".
Pharmacol. Rev. 2005; 57: 299-313.
2. Hammerman, M. R.: "Cellular therapies for kidney failure". Expert. Opin. Biol. Ther 2006;6:87-97.
3. ------------: "Transplantation of renal primordia: renal organogenesis". Pediatr. Nephrol.
2007;22:1991-8
4. Little, M. H.: "Regrow or repair: potential regenerative therapies for the kidney". J. Am. Soc.
Nephrol. 2006;17:2 390-401.
5. Hernández, P. y E. Dorticós: "Medicina regenerativa. Células madre embrionaria y adulta".
Rev. Cubana Hematol. Inmunol. Med. Tranf. 2004;20(3).Citado 03 de enero, 2008. Disponi-
ble en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-
02892004000300001&lng=es&nrm=iso
6. Rosenthal, N.: "Prometheus´s vulture and the stem-cell promis". N. Engl. J. Med.
2003;349:267-74.
7. Körbling, M. and Z. Estrov: "Adult stem cells for tissue repair - A new therapeutic concept?"
N. Engl. J. Med. 2003;349:570-82.
8. Daley, G. Q., M. A. Goodell and E. Y. Snyder: "Realistic prospects for stem cell therapeutics".
Hematology 2003;1:398-418.
9. Verfaillie, C. M., M. F. Pera and P. M. Lansdorp: "Stem cells: Hype and Reality". Hematology
2002;1:369-91.
10. Langman, J.: Embriología médica. pp. 21-32. Pueblo y Educación. Ciudad de La Habana.1977.
11. Thomson, J. A. and J. S. Odorico: "Human embryonic stem cell and embryonic germ cell
lines". Trenes. Biothec. 2000;18:53-7.
12. Rossant, J.: "Development of the extraembryonic lineages". Sem. Cell. Dev. Biol. 1995;6:237-47.
13. Desbaillets, J., U. Ziegler, P. Groscurth and M. Gassmann: "Embryoid bodies: an in vitro
model of mouse embryogenesis". Exp. Physiol. 2000;85:645-51.
14. Thomson, J. A. et al.: "Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts". Science
1998;282:1 145-7.
15. Jiang, Y. et al.: "Multipotent progenitor cells can be isolated from postnatal murine bone
marrow, muscle, and brain". Exp. Hematol. 2002;30:896-904.
16. Grant, M. B. et al.: "Adult Hematopoietic stem cells provide functional hemangioblast activity
during retinal neovascularization". Nat. Med. 2002;8:607-12.
17. Krause, D. S.et al.: "Multi.organ, multi-lineaje engrafment by a single bone marrow-derived
stem cell". Cell. 2001;105:369-77.
18. Jackson, K. A., T. Mi and M. A.Goodell: "Hematopoietic potential of stem cells isolated from
murine skeletal muscle". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999;96:14 482-6.
19. Wei, G., G. Schubiger, F. Harder and A. M. Müller: "Stem cell plasticity in mammals and
transdetermination in Drosophila: common themes?" Stem cells 2000;18:409-14.
20. Orlic, D., J. M. Hill and A. E. Arai : "Stem cells for myocardial regeneration". Circ. Res .
2002;91:1 092-102.
21. Theise, N. D. et al.: "Liver from bone marrow in humans". Hepatology 2000;32:11-6.
22. Theise, N., S. Badve and R. Saxena: "Derivation of hepatocytes from bone marrow cells in
mice after radiation-induced myeloblation". Hepatology 2000;31:234-40.
23. Rafii, S. and D. Lyden: "Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ
vascularization and regeneration". Nat. Med. 2003;9:702-12.
24. López Moratalla, N.: "La racionalidad terapéutica en la medicina regenerativa con células
troncales embrionarias o de adulto". Anal Real Acad. Nal. Farm. 2003;69:21-45.
25. Zuk, P. A. et al.: "Human Adipose tissue is a source of multipotent stem cells". Mol. Biol.
Cell. 2002;13:4279-95.

320

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

26. Oliver, J. A. et al.: "The renal papilla is a niche for adult kidney stem cells". J. Clin. Invest.
2004;114:795-804.
27. Prosper, F., C. M. Verfaillie: "Células madre adultas". An. Sist. Sanit. Navar. 2003;26:345-56.
28. Weissman, I. L., D. J. Anderson and F. Gage : "Stem and progenitor cells: origins, phenotypes,
lineage commitments and transdifferentiation". Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 2001;17:387-403.
29. Mayo, M.: "Cellules souches: historie d´ une decòuverte". Science Vie 2001;1010:86-93.
30. Polli, E. E.: "Transplanting bone-marrow stem cells into the central nervous system".
Haematologica 2000;85:1009-10.
31. Blau, H. M., T. R. Brazelton and J. M. Weimann: "The evolving concept of a stem cell: entity
or function?" Cell 2001;105:829-41.
32. Malcon, R. A., R. Poulsan, S. Forbes and N. A. Wright: "An introduction to stem cells". J.
Pathol. 2002;197:419-23.
33. Quesenberry, P. J., G. A. Colvin and J. F.Lambert: "The chiaroscuro stem cell: a unified stem
cell theory". Blood 2002;100:4266-71.
34. Yin, A. H. et al.: "AC 133, a novel marker for human hematopoietic stem and progenitor cells".
Blood 1997;90:5002-12.
35. Koc, O. N. and H. M. Lazarus: "Mesenchymal stem cells: heading into the clinic". Bone
Marrow Transplant .2001;27:235-9.
36. Haynesworth, S., M. Baber and A. Caplan: "Cell surface antigens on human marrow-derived
mesenchymal cells are detected by monoclonal antibodies". Bone 1992;13:69-80.
37. Reyes, M. et al.: "Purification and ex vivo expansion of postnatal human marrow mmásdermal
progenitor cells". Blood 2001;98:2615-25.
38. Pittenger, M. F. et al.: "Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cell".
Science 1999;284:143-7.
39. Asakura, A. and M. A. Rudnicki: "Side population cells from diverse adult tissues are capable
of in vitro hematopoietic differentiation". Exp. Hematol. 2002; 30:1339-45.
40. Jiang, Y.et al.: "Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow". Nature
2002; 418:41-9.
41. Terada, N. et al.: "Bone marrow cells adopt the phenotype of other cells by spontaneous cell
fusion". Nature 2002; 16:542-5.
42. Wang, X.et al.: "Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes".
Nature 2003; 422:897-901.
43. Hernández, P.: "Medicina Regenerativa II. Aplicaciones, realidad y perspectivas de la terapia
celular". Rev. Cubana Hematol. Inmunol. Méd. Transf. 2006; 22(1): Disponible en: http://
bvs.sld.cu/revistas/hih/vol21_3_05/hemsu205.htm
44. Langman, J.: Embriología Médica. Desarrollo humano normal y anormal. pp. 134-45. Ed.
Pueblo y Educación. La Habana, 1977.
45. Ricardo, S. D. and J. A. Deane: "Adult stem cells in renal injury and repair". Nephrology
2005; 10:276-82.
46. Imai, E. and T. Ito: "Can bone marrow differentiate into renal cells " Pediatr. Nephrol.
2002;17:790-4.
47. Kale, S. et al.: "Bone marrow stem cells contribute to repair of the ischemically injured renal
tubule". J. Clin. Invest. 2003;112:42-9.
48. Hamerman, M. R.: "Tissue engineering the kidney". Kidney Int . 2003;63:1195-204
49. Hishikawa, K. and T.: "Fujita stem cells and kidney disease". Hypertens. Res. 2006;29:745-9.
50. Iwatani, H. et al.: "Hematopoietic and nonhematopoietic potentials of Hoechst (low) /side
population cells isolated from adult rat kidney". Kidney Int. 2004;65:1604-14.
51. Challen, G. A .: "Kidney side population reveals multilineage potential and renal functional
capacity but also cellular heterogeneity". J. Am. Soc. Nephrol. 2006;17:1896-912.
52. Hishikawa, K.: "Do we really need "stem" cell for renal regeneration " Kidney Int. 2005;68:1966-7.

321

ERRNVPHGLFRVRUJ
PRORFIRIO
OBERTO FH
RAXEDAS MAYOR
ERNÁNDEZ , FRANCISCO ZAYAS CRESPO...
RAMÍREZY
53. Bussolati, B. et al.: "Isolation of renal progenitor cells from adult human kidney". Am. J.
Pathol. 2005;166:545-55.
54. Kitamura, S. et al.: "Establishment and characterization of renal progenitor like cells from S3
segment of nephron in rat adult kidney". FASEB J. 2005;19:1789-97.
55. Poulson, R.et al.: "Bone marrow contributes to renal parenchymal turnover and regeneration".
J. Pathol. 2001;195:229-35.
56. Morigi, M. et al.: "Mesenchymal stem cells are renotropic, helping to repair the kidney and
improve function in acute renal failure". J. Am. Soc. Nephrol. 2004;15:1 794-1 804.
57. Lange, C. et al.: "Administered mesenchymal stem cells enhance recovery from ischemia /
reperfusion - induced acute renal failure in rats". Kidney Int . 2005;68:1613-7.
58. Togel, F. et al.: "Administered mesenchymal stem cells protect against ischemic acute renal
failure through differentiation - in dependent mechanisms". Am. J. Physiol. Renal Physiol.
2005;289:F31-F42.
59. Li, J. et al.: "The contribution of bone marrow - derived cells to the development of renal
interstitial fibrosis". Stem cells 2007;25:697-706.
60. Hauger, O. et al.: "M R evaluation of the glomerular homing of magnetically labeled
mesenchymal stem cells in a rat model of nephropathy". Radiology 2006;238:200-10.
61. Kunter, U. et al.: "Mesenchymal stem cells prevent progressive experimental renal failure but
maldifferentiate into glomerular adipocyte". J. Am. Soc. Nephrol . 2007;18:1 754-64.
62. Silva, J. S., M. B. P. Soares and W. L. C. Dos-Santos: " Therapy using bone marrow
mononuclear cells in a nephrotoxic acute tubular necrosis model". II International Symposium
in Advanced Therapies and Stem Cells. Rio de Janeiro, Sept. 21-23, 2007. p. 40 (Poster 079).
63. Lin. F. et al.: "Hematopoietic stem cells contribute to the regeneration of renal tubules after
renal ischemia-reperfusion injury in mice". J. Am. Soc . Nephrol. 2003;14:1188-99.
64. Szczypka, M. S. et al.: "Rare incorporation of bone marrow-derived cells into kidney after
folic acid-induced injur". Stem Cells 2005;23:44-54.
65. Caldas, H. C. et al.: "Effect of bone marrow cell renal infusión in the progresión of experimen-
tal chronic renal failure (CRF) in rats". II International Symposium in Advanced Therapies
and Stem Cells. Rio de Janeiro, Sept. 21-23, 2007. p. 62 (Poster 126) .
66. Togel, F., J. Isaac and C. Westenfelder: "Hematopoietic stem cell mobilization-associated
granulocytosis severely worsens acute renal failure". J. Am. Soc. Nephrol. 2004;15:1 261-7.
67. Stokman, G. et al.: "Enhanced mobilization of bone marrow cells does not ameliorate renal
fibrosis". Nephrol. Dial. Transplant. 2007. Nov 7; (Epub ahead of print) .
68. Stokman, G. et al.: "Hematopietic stem cell mobilization therapy accelerates recovery of renal
function independent of stem cell contribution". J. Am. Soc. Nephrol. 2005;16:1684-92.
69. Rogers, S. A., J. A. Lowell, N. A. Hammerman and M. R. Hammerman: "Transplantation of
developing metanephron into adult rats". Kidney Int. 1998;54:27-37.
70. Zeisberg, M. et al.: "BMP-7 counteracts TGF-beta-1- induced epithelial - to mesenchymal
transition and reverse chronic renal injury". Nat. Med. 2003;9:964-8.
71. Bruce, S. J. et al.: "In vitro differentiation of murine embryonic stem cells toward a renal
lineage". Differentiation 2007;75:337-49.
72. Hishikawa, K. et al.: "Musculin / Myo R is expressed in kidney side population cells and can
regulate their function". J. Cell. Biol. 2005;169:921-8.
73. Pera, M. F.: "Human pluripotent stem cells: a progress report". Curr. Opin. Genet. Dev.
2001;11:595-9.
74. Kobayashi, T. et al.: "Wnt 4 .transformed mouse embryonic stem cells differentiate into renal
tubular cells". Biochem. Biophys Res. Commun 2005;336:585-95.
75. Yamamoto, M. et al: "Branching ducts similar to mmásnephric ducts or ureteric buds in
teratomas originating from mouse embrionyc stem cells". Am. J. Physiol. Renal Physiol .
2006;29:F52-F60 .

322

ERRNVPHGLFRVRUJ
ANEXOS

76. Okita, K., T. Ichisaka and S. Yamanaka: "Generation of germline-competent induced pluripotent
stem cells". Nature 2007;448:313-7.
77. Lewitzki, M. and S. Yamanaka: "Reprogramming somatic cells towards pluripotency by
defined factors". Curr. Opin. Biothecnol. 2007;18:467-73 .
78. Yu, J. et al.: "Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells". Science
2007;318:1 917-20.
79. Braam, B. et al.: "Technology insight: innovative options for end-stage renal disease-from
kidney refurbishment to artificial kidney". Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2007;3:564-72.
80. Woolf, A. S., S. J. Palmer, M. L. Snow and L. G. Fine: "Creation of a functioning chimeric
mammalian kidney". Kidney I