UNIVERSITE DE PARIS VI FACULTE DE MEDECINE ANNEE 2006

MEMOIRE PRESENTE EN VUE DE L’OBTENTION DU DIPLOME UNIVERSITAIRE DE PHLEBOLOGIE Par Jérôme GUILLOTTE

LES THROMBOSES VEINEUSES DANS LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS

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Examinateurs : Professeur Albert-Claude BENHAMOU Docteur Sylvie MEAUME Docteur Frédéric VIN

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INTRODUCTION

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La survenue d’une thrombose veineuse est une pathologie courante puisqu’elle concerne 1/1000 habitants par an, potentiellement mortelle puisqu’une de ses complications est l’embolie pulmonaire. Une étude italienne (32) effectuant le suivi de 1224 patients atteints de syndrome myéloprolifératif sur 20 ans met en évidence que 41% des patients ont présenté des thromboses artérielles ou veineuses et que 64% de ces thromboses sont survenues avant que le diagnostique de syndrome myéloprolifératif n’aie été posé. Ceci nous amène à penser qu’il existe un lien fort entre la survenue d’une thrombose et l’apparition d’un syndrome myéloprolifératif. Après un bref rappel sur les syndromes myeloprolifératifs nous présenterons 5 observations puis nous détaillerons la physiopathologie des thromboses en faisant une revue de la littérature.

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GENERALITES

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Dans un premier temps, nous effectuerons quelques rappels sur les syndromes myéloprolifératifs.On regroupe sous le terme de syndrome myéloprolifératif, les hémopathies malignes chroniques suivantes : la maladie de Vaquez et la thrombocytémie essentielle qui présentent une symptomatologie à prédominnce vasculaire, la splénomégalie myéloïde et les leucémies myéloïdes chroniques qui présentent principalement des signes hématologiques. Ils ont en commun la prolifération cellulaire monoclonale d’une lignée myéloïde. 1) LA MALADIE DE VAQUEZ

a) définition et diagnostic C’est une polyglobulie primitive. La prolifération érythroblastique est en rapport avec une anomalie clonale des cellules souches. Le terme de « polycytémia vera » est habituellement utilisé par les Anglo-saxons et celui de « maladie de Vaquez » par les Français. La polyglobulie est définie par une augmentation de 120% du volume globulaire déterminé par méthode isotopique. Habituellement supérieur à 36Ml/kg pour les hommes et 32 ml/kg pour les femmes (21). Le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments clinique (splénomégalie) et biologique (polyglobulie). Les critères diagnostics établis par le Polycythémia Vera Study Group ont été réévalués avec l’introduction de l’étude anatomopathologique de la BOM, la culture des progéniteurs érythrocytaires et le dosage de l’EPO. Le diagnostic repose sur plusieurs étapes (7). -Confirmer la realité de l’élévation de la masse sanguine -Eliminer les causes les plus connues de polyglobulie secondaire -Rechercher des arguments en faveur de syndrome myeloprolifératif

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b) clinique Cette pathologie touche généralement des patients de plus de 50 ans. Elle est rare : 5 cas pour 1 million d’habitants. Les signes fonctionnels sont : un prurit à l’eau, des érythermalgies, acouphènes, phosphènes et sensations vertigineuses. Cliniquement, il existe une splénomégalie et une érythrose faciale. Les complications thrombohémorragiques sont parfois révélatrices de la maladie (30,35).

c) biologie La Numération Formule Sanguine ne donne qu’une orientation : L’hémoglobine est supérieure à17g/l chez les hommes et 16g/l chez les femmes Il existe un taux d’hématocrite supérieur à 50%, des GR supérieurs à 6000000/l. La mesure isotopique de la masse globulaire est supérieure de 20% au volume théorique de base : une masse globulaire >36ml/kg pour les hommes et >32ml/kg pour les femmes. La saturation est >92%. Le taux de leucocytes est >10 000/mm3 et celui des plaquettes >400 000/mm3. La culture des progéniteurs retrouve une prolifération spontanée (23). Enfin, il existe une hyperuricémie.

d) traitement Il comprend habituellement des saignées plus ou moins espacées de 300 à 400 ml, pour obtenir un Hématocrite inférieur à 50%. Elles induisent souvent à long terme des sidéropénies.

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Si la maladie n’est pas contrôlée, une chimiothérapie de type hydroxyurée (hydréa) est débutée (37). Elle est efficace mais peut induire à long terme des cancers chimio-induits. Le phosphore 32 et le Vercyte sont également utilisés, avec prudence, compte tenu de leur effet leucémogène. L’aspirine est donné pour son effet anti-plaquettaire qui diminue la survenue des thromboses artérielles (3) et semble-t-il veineuses (22) mais également pour contrôler les symptômes micro vasculaires,comme l’érythermalgie (9). e) complications Elles sont marquées par les thromboses artérielles et veineuses (7) fréquentes imputables à l’élévation de la masse globulaire et à la thrombocytose. Il existe aussi des hémorragies muqueuses et viscérales du fait de la thrombopathie associée. Plus rarement,dans 5 à 10% des cas (2) on peut observer une acutisation c' est-àdire une transformation en leucémie aiguë, de mauvais pronostic. On peut enfin rencontrer une fibrose médullaire,dans 15% des cas (2) par transformation en myélofibrose (dans 70% des cas on retrouve une trisomie partielle ou complète 1q21-32) avec majoration de la splénomégalie, anémie et fibrose médullaire à la BOM.

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2) LA THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE a) définition et diagnostic La découverte par Hebstein et Godel d’une maladie hématologique caractérisée par des manifestations hémorragiques et un excès de plaquettes sanguines remonte à 1934. La mise en évidence en 1981 de la prolifération clonale d’une cellule souche hématopoïetique a justifié son regroupement avec les syndromes myéloprolifératifs (6). La thrombocytémie essentielle, diagnostic d’élimination, est une thrombocytose primitive. La thrombocytose est définie par un taux de plaquettes supérieur à 600 000 par mm 3. Survenant chez le sujet de la cinquantaine, la découverte est souvent fortuite, au cours d’un hémogramme systématique, ou d’une complication thromboembolique révélatrice (38).

b) clinique L’examen est souvent normal, on met parfois en évidence une splénomégalie isolée dans 50% des cas ou une hépatomégalie dans 20% des cas.

c) biologie La thrombocytose est fréquemment majeure, supérieure à 1 000 000/mm3 isolée avec des anomalies morphologiques, comme des plaquettes géantes (29). Les lignées rouges et blanches sont habituellement normales. Le myélogramme, inutile au diagnostic, montre une moelle riche avec de nombreux mégacaryocytes. La biopsie ostéomédullaire, inutile au diagnostic montre une forte densité cellulaire, une disparition des adipocytes, des mégacaryocytes

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nombreux et dystrophiques. La recherche d’un transcript bcr-abl par biologie moléculaire dans le sang, le caryotype sur moelle à la recherche du chromosome Philadelphie permet d’éliminer une leucémie myéloïde chronique. La thrombocytose peut être associée à un syndrome myélodysplasic 5q qui est caractérisé par une délétion du bras long du chromosome 5 (33). progéniteurs mégacaryocytaires permet de lever le doute. En cas d’hésitation diagnostique, la recherche de prolifération spontanée de

d) traitement Dans les formes modérées et asymptomatiques, on préconise habituellement une abstention thérapeutique. Dans les autres cas, l’hydroxy-urée (Hydréa) permet la décroissance rapide du taux de plaquettes. Les antiagrégants plaquettaires permettent de prévenir la survenue de complications thrombotiques. Une surveillance régulière et un traitement bien conduit permettent aux patients atteints de thrombocytémie essentielle d’avoir une espérance de vie normale.

e) complications Il peut survenir des complications thromboemboliques (8, 31, 38) artérielles et veineuses (dans 50% des cas) et des hémorragies surtout digestives ou ORL (dans 15% des cas).

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3) LA LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE

a) définition et diagnostic C’est un syndrome myéloprolifératif deux fois plus fréquent que le Vaquez (un cas pour 100000 habitants) prédominant sur la lignée granuleuse lié à un processus monoclonal affectant une cellule souche très primitive. Une anomalie cytogénétique est associée à la prolifération : le chromosome Philadelphie (Ph 1), qui résulte d’une translocation entre les bras longs des chromosomes 9 et 22. Cette translocation réunit l’oncogène Abelson (c-abl) du chromosome 9 et une partie du gène bcr (« breakpoint cluster region ») du chromosome 22. le diagnostic repose sur la numération sanguine et la biologie moléculaire.

b) clinique L’âge moyen lors du diagnostic est de 30-50 ans avec une discrète prédominance masculine. Les circonstances de découverte peuvent être fortuites ou des troubles digestifs (pesanteur abdominale en cas de volumineuse splénomégalie) ou encore lors de complications. L’examen clinique peut mettre en évidence une volumineuse splénomégalie indolore, mobile avec la respiration et isolée (absence d’hépatomégalie). Le score pronostique utilisé dans la LMC est le score de Sokal qui prend en compte l’âge du patient, la taille de la rate, le taux de plaquettes et le pourcentage de blastes sanguins. Il permet de classer les patients en trois groupes : score faible (< 0,8), élevé (> 1,2) et intermédiaire (0,8 à 1,2).

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c) biologie La numération formule sanguine, le plus souvent faite de façon systématique, évoque le diagnostic dans la plupart des cas. L’hyperleucocytose, variable, avec myélémie équilibrée est retrouvée dans plus de 90 % des cas, associée parfois à une hyperplaquettose. L’examen de la moelle osseuse est indispensable pour confirmer le diagnostic. Le myélogramme montre une moelle riche avec une hyperplasie granuleuse équilibrée. Le caryotype affirme le diagnostic en mettant en évidence la translocation t(9;22) chez plus de 90 % des patients. La translocation correspond à une transposition de l’oncogène c—abl du chromosome 9 au chromosome 22. Cette fusion se traduit par la constitution d’un gène hybride et la production d’une protéïne hybride de 210 kDa ayant une activité tyrosine kinase. L’étude en biologie moléculaire effectuée sur sang objective le réarrangement bcr/abl, caractéristique de la t(9;22). La biopsie médullaire ne doit pas être systématique. Elle est indispensable pour mettre en évidence une fibrose et doit donc être faite chez tout patient susceptible d’être allo ou autogreffé.

d) traitement La conduite thérapeutique est principalement basée sur l’âge du patient et l’existence ou non d’un donneur familial HLA identique.On utilise également l’interferon alpha (IFN ± ARAC = interféron alpha 2b (IFN) )et en fonction de la réponse au traitement, pour les patients non répondeurs ou intolérants à l’IFN on utilise aussi le Glivec : 400 mg/j (Indication AMM) qui donne de bons résultats.Ces derniers traitements ont totalement modifié le pronostic de cette maladie qui était, il y a quelques années, très mauvais.

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4) LA SPLENOMEGALIE MYELOIDE

a) définition et diagnostic Elle est aussi appelée métaplasie myéliode avec myélofibrose, caractérisée par une myélofibrose primitive d’origine inconnue associée à une métaplasie myéloïde de la rate et du foie. C’est une maladie rare qui touche surtout l’adulte de plus de 50 ans avec un sex ratio de 1. Son diagnostic repose sur la clinique, l’hémogramme et la BOM.

b) clinique Les circonstances de découverte peuvent : une altération de l’état général, une fièvre, un syndrome anémique, une pesanteur de l’hypochondre gauche, des troubles du transit, des douleurs osseuses, une crise de goutte, des anomalies sanguines. L’examen clinique retrouve une splénomégalie volumineuse et isolée et une hépatomégalie dans la moitié des cas.

c) biologie L’hémogramme met en évidence une anémie modérée, normochrome, normocytaire, régénérative bien supportée, une hyperleucocytose inconstante avec polynucléose neutrophile et myélémie voire une leucopénie. Le taux de plaquettes peut diminuer, augmenter ou rester normal. Le frottis sanguin réalisé montre une anisocytose, une poïkilocytose avec présence de dacryocytes, une myélémie et une érythroblastose circulante. Le myélogramme est de réalisation difficile en raison de la fibrose.

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La BOM pose le diagnostic de myélofibrose et en distingue 3 stades : riche (I, hyperplasie réticulinique diffuse), intermédiaire (II, fibrose de réticuline et collagène) et pauvre (III, ostéosclérose). La cytogénétique et la biologie moléculaire éliminent respectivement la présence d’un chromosome Philadelphie et la translocation bcr-abl. Les examens isotopiques (scintigraphie à l’indium transférrine ou au fer 52) mettent en évidence la pauvreté médullaire (hypofixation) et la métaplasie myéloïde de la rate (hyperfixante). Les radiographies des os longs et du rachis peuvent montrer une ostéocondensation au niveau des os longs ou du rachis.

d) traitement Dans les formes asymptomatiques, on surveille. Les complications sont traitées de façon symptomatique. La chimiothérapie de type hydréa ou purinéthol est débutée pour réduire une splénomégalie volumineuse ou une hyperleucocytose menaçante. On met en route une androgénothérapie quand l’anémie est liée à l’insuffisance médullaire. La splénectomie est d’indication controversée mais envisageable devant une anémie hémolytique non contrôlée, un hypersplénisme majeur, un inconfort abdominal important et irréductible. Enfin, l’allogreffe de moëlle peut être discutée chez des sujets jeunes.

e) complications Elles comprennent la pancytopénie et ses complications infectieuses et hémorragiques (elle est la première cause de décès), les thromboses, l’acutisation (affectant 25% des patients), hypersplénisme, hypertension portale,

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insuffisance cardiaque, compression digestive, hépatopathie, hémochromatose post-transfusionnelle.

L’identification récente de la mutation Val617 Phe JAK2 pose les bases d’une nouvelle approche du diagnostic, de la classification et du traitement des désordres myéloprolifératifs (4,19).

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SERIE DE PATIENTS

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Nous présentons une série de cinq patients pris en charge au CHU de Rennes pour une thrombose veineuse ou artérielle des membres inférieurs, supérieurs ou splénique présentant dans leurs antécédents ou chez qui l’on a découvert un syndrome myéloprolifératif. Leurs histoires sont très différentes.

Premier patient Monsieur B. est porteur d’une maladie de Vaquez depuis l’âge de 31 ans. Initialement, chez un sujet jeune, le traitement repose sur des saignées avec, comme objectif, un taux d’hémaocrite inférieur à 40%. En 1988, le patient est hospitalisé en raison d’une altération de l’état général associée à des douleurs abdominales. L’hémogramme révèle un taux d’hématocrite à 48% et un taux d’hémoglobine à 18g/dl. L’évolution est marquée par une hématémèse révélant une hypertension portale en rapport avec une thrombose portale et mésentérique. Le patient bénéficie d’une intervention chirurgicale en urgence qui met en évidence un infarcissement étendu du grêle. En postopératoire, un traitement par Hydréa est instauré. En 1991, le traitement par cytoréducteur est stoppé en raison d’un désir de procréation et la maladie est contrôlée par des saignées régulières. En 1996, un traitement par Versyte est repris chez un patient qui présente une thrombose suro-poplitéo-fémorale et de la grande saphène droite. En 1998, le patient présente une nouvelle thrombose veineuse. En 2001, le patient présente une thrombose distale de l’artère radiale droite, vraisemblablement dans les suites d’un cathétérisme réalisé à l’occasion d’une chirurgie de dérivation mésentérico-cave. Actuellement, la maladie est bien contrôlée par Interféron.

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Thrombose de la veine porte.

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Deuxième patient Monsieur R. âgé de 74 ans, est hospitalisé en raison d’une nécrose des quatres derniers doigts de la main gauche . Dans les antécédents de ce patient, on retiendra un infarctus mésentérique avec un cavernome portal et des varices oesophagiennes, un angor d’effort et une hypertension artérielle. Une amputation trans-P1 est réalisée au niveau de D2, D3 et D4 alors qu’au niveau de D5, une amputation trans-métacarpophalangienne est nécessaire. L’histologie conclut à une prolifération de cellules endothéliales allant dans le sens d’un angiosarcome. Le bilan réalisé en cancérologie met en évidence de nombreux foyers d’hyperfixation sur la scintigraphie osseuse et un aspect de lymphangite carcinomateuse sur le scanner thoracique. Aussi, la décision de soins palliatifs est prise.Le patient refuse l’amputation. Six mois plus tard, un avis est demandé en médecine interne et devant le bon état général du patient (ayant grossi de 13 kilos), le diagnostic est remis en cause. Chez ce patient, ayant une hypertension portale, l’hémogramme est « anormalement normal » avec un taux d’hémoglobine à 13,4 g/dl, une leucocytose à 12800 éléments par mm3 et une élévation à 606000 éléments par mm3. Le diagnostic de maladie de Vaquez sera confirmé par la biopsie ostéomédullaire et la pousse spontanée des cultures des progéniteurs médullaires. Les « métastases osseuses » correspondaient à des zones d’hématopoïèse et, après relecture, le scanner thoracique se situait dans les limites de la normale chez un ancien fumeur. Les radiographies des mains mettent en évidence une calcification importante des axes artériels.Le patient présente des facteurs de risque cardiovasculaire (tabac, hyperhomocystéinémie). Monsieur B. décèdera quelques années plus tard de sa cardiopathie.

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Thrombose des artères digitales. Troisième patient Monsieur F. âgé de 77 ans, aux antécédents de diabète non insulino-dépendant, de bronchite chronique obstructive et d’hypertension artérielle, est hospitalisé en novembre 2002 en raison d’une thrombose veineuse profonde poplitée gauche et d’une thrombose de la saphène interne droite. L’hémogramme est normal. Un an plus tard, le patient présente une nouvelle thrombose suro-poplitée droite, une thrombose suro-poplitéo-fémorale superficielle gauche ainsi qu’une thrombose de la veine petite saphène gauche. A l’interrogatoire, on retrouve une notion d’un récent prurit à l’eau. Il existe une érythrose faciale. Le taux d’hématocrite est à 63%. Le diagnostic de maladie de Vaquez est confirmé par la mise en évidence d’une pousse spontanée des précurseurs médullaires. Des saignées sont réalisées afin de ramener le taux d’hématocrite en dessous de 44% et un traitement par Hydréa est instauré.

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Quatrième patient Madame F. 54 ans, consulte en 2000 en raison d’une thrombose veineuse intéressant les veines surales associée à une thrombose partielle des deux artères poplitées. L’IRM des creux poplités écarte l’hypothèse d’un piège poplité. Le bilan de thrombophilie est négatif. La patiente est régulièrement suivie en consultation. Au fil des mois, une élévation progressive des plaquettes est repérée. Finalement, le diagnostic de thrombophilie essentielle est retenu sur les données de la biopsie ostéo-médullaire et de la culture des progéniteurs médullaires. La patiente bénéficie d’un traitement par Hydréa qui contrôle bien la maladie.

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Thrombose de la veine poplitée.

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Cinquième patient Madame M. consulte en urgence pour des douleurs en hypochondre gauche en 2002. Elle présente de nombreux antécédents cardiovasculaires : une insuffisance coronarienne compliquée d’un IDM en 1998, une AOMI avec chirurgie en 2000, un AIT en 1999 avec récidive en 2000 et une endartériectomie carotidienne interne gauche en 2001. Lors de son hospitalisation, on met en évidence une thrombose de la veine splénique. La patiente est mise sous préviscan. Elle est revue en consultation de médecine interne pour un bilan étiologique. L’hémogramme met en évidence une hyperplaquettose à 550000/mm3. Le diagnostic posé est celui d’une maladie de Vaquez et un traitement par hydréa 3/ jour est débuté. L’évolution est satisfaisante. La biopsie médullaire a mis en évidence une myélofibrose de stade III avec une ostéomyéloscoérose l’hydréa a donc été arrêté et actuellement la patiente est surveillée toutes les deux semaines cliniquement et biologiquement par un hémogramme. Elle n’a pas représenté de thrombose depuis.

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DISCUSSION

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Parmi les syndromes myéloprolifératifs deux ont un fort tropisme vasculaire, à savoir la maladie de Vaquez et la thrombocythémie essentielle. Les principaux mécanismes des thromboses ont été décrits au XIXème siècle par un médecin allemand, Virshow (11,40) qui a mis en évidence trois éléments : la stase avec un ralentissement de l’écoulement sanguin, la lésion avec une altération de la paroi vasculaire et l’hypercoagulabilité ou thrombophilie c' est-à-dire la modification de l’hémostase. Cette triade est encore d’actualité. Aujourd’hui, la physiopathologie des manifestations thrombotiques dans les syndromes myéloprolifératifs n’est pas clairement expliquée.

1) LA STASE SANGUINE L’hématocrite joue essentiellement sur la viscosité du sang (10). La viscosité est une fonction exponentielle de l’hématocrite (33) et l’agrégation augmente à des niveaux élevés d’hématocrite. Un taux élevé d’hématocrite augmente le risque de thrombose et inversement la baisse de l’hématocrite réduit le risque de thrombose et augmente la survie des patients (16).

2) LES LESIONS ENDOTHELIALES Elles sont expliquées par plusieurs faits dans les syndromes myéloprolifératifs. - Les antécédents de thrombose,qui peuvent laisser des séquelles pariétales et être de le siège d’autres thromboses ultérieures. - Ces syndromes surviennent dans une population plutôt âgée, avec donc un vieillissement veineux. Le rôle de ce dernier reste toutefois mal évalué (41).

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- Certains auteurs évoquent le VEGF ( vascular endothelial growth factor) qui est associé à un risque augmenté de thrombose (28). Une équipe de Houston (26) a récemment proposé un model de mécanisme des thromboses sans lésion de l’endothélium, qui fait intervenir le Tissu Factor (TF) lié à des microvésicules émanant des monocytes et macrophages,activant les cellules de l’endothélium.En effet le Tissu Factor circule normalement dans le plasma à l’état soluble ou associé aux molécules membranaires.

(23) Mécanisme des thromboses.

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Les composants clés du model font intervenir l’amarrage des microvésicules à l’endothélium grâce la P sélectine ou la E sélectine. Le mécanisme décrit,qui fait intervenir les leucocytes, viendrait confirmer l’observation clinique qui associe fréquemment thrombose et inflammation.

3) L’HYPERCOAGULABILITE Elle est liée à une anomalie des plaquettes (qualitative et quantitative)(31), des leucocytes et à l’existence de substances sanguines coagulantes circulantes. a) anomalies des plaquettes La plupart des auteurs s’accordent à dire que le risque thrombotique est corrélé au taux des plaquettes (31). Toutefois, un évènement thrombotique peut survenir malgré un taux de plaquettes normal et un taux d’hématocrite normal.. On sait également qu’une baisse du taux plaquettaire de moins de 400000/mm3 réduit significativement la survenue d’accident thrombotique, mais ne sait pas si l’on doit l’attribuer à la baisse des plaquettes ou à l’effet général myélosuppresseur (34). De même, un taux de plaquettes supérieur à 1500000/mm3 peut induire paradoxalement des saignements (35). Il existe plusieurs anomalies qualitatives structurales et fonctionnelles mises en évidence : - anomalie des propriétés agrégantes liées à l’ ADP et à l’épinéphrine - anomalies des récepteurs membranaires des plaquettes GpIB et GpIIb/IIIa (10,18) qui sont diminués dans la maladie de Vaquez et la thrombocytémie essentielle . Le GpIV est quant à lui augmenté. - le facteur de Willebrand qui joue un rôle clé dans l’hémostase augmenté dans la maladie de Vaquez (35). est

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- diminution de la réponse au collagène. b) activation des leucocytes Le role potentiel de clones leucocytaires dans la pathogénese des thromboses a reçu une attention particulière, ceci pourrait expliquer l’effet anti thrombotique du traitement myélosuppresseur (9). Certaines équipes ont également mis en évidence une augmentation des facteurs activant les leucocytes (cellular elastase,plasma elastase,CD11b, myeloperoxydase) (18,21).

C) substances coagulantes Plusieurs études ont été faites sur la maladie de Vaquez et la thrombocytémie essentielle.Il existe dans le plasma une augmentation des métabolites comme le thromboxane B2 (10). La diminution du métabolisme de l’acide arachidonique peut résulter d’une production anormale de thromboxane A2 par cyclooxygénase (Cox1). En effet, on connaît l’effet vasoconstricteur puissant et inducteur de l’agrégation plaquettaire du thromboxane A2. Ceci peut expliquer la survenue de thromboses. On connaît également l’effet inhibiteur de faibles doses d’aspirine sur la Cox1, et donc ce mécanisme expliquerait l’effet favorable de l’acide acétyl salicylique sur la survenue de thromboses dans les syndromes myéloprolifératifs. Une autre étude montre une association entre des taux élevés de VEGF (vascular endothélial growth factor) plasmatique et la survenue de complications thrombotiques (28). Les facteurs de risque cardiovasculaires déja connus : Hypertension, tabac, hypercholestérolémie, diabète, viennent s’ajouter aux risques de thrombose artérielle liés aux syndromes myéloprolifératifs (10). De même, les facteurs de

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risque de thrombose veineuse déjà connus (41)(âge, immobilisation, chirurgie, chimiothérapie) viennent augmenter la survenue de thromboses veineuses dans les syndromes myéloprolifératifs. L’association cancer et thrombose est connue depuis le XIXe siècle avec Trousseau (14,36). Une étude récente (FAMOUS) qui suggère que les HBPM améliorent la survie des patients présentant des cancers a relancé l’intérêt et la recherche de propriétés anticancéreuses de ces classes d’anticoagulants (24). Ainsi l’étude CLOT a prouvé que les HBPM devraient devenir le standard du traitement des thromboses veineuses en tant que monothérapie chez les patients présentant un cancer. Peut on imaginer une extrapolation aux syndromes myeloprolifératifs ?

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CONCLUSION

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Les modifications (cytologiques, rhéologiques, biologiques et enzymologiques) qui apparaissent au cours des syndromes myéloprolifératifs conduisent à penser que les thromboses veineuses et artérielles peuvent en être un des éléments annonciateurs. C’est pourquoi lors de la découverte d’une thrombose, il nous semble nécessaire de rechercher par l’interrogatoire (prurit à l’eau, érythermalgie), hépatomégalie) myéloprolifératif. l’examen et la clinique numération (splénomégalie, formule érythrose un faciale, syndrome sanguine,

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TABLE DES MATIERES

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INTRODUCTION GENERALITES 1) LA MALADIE DE VAQUEZ a) définition et diagnostic b) clinique c) biologie c) traitement d) complications 2) LA THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE a) définition et diagnostic b) clinique c) biologie c) traitement d) complications 3) LA LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE a) définition et diagnostic b) clinique c) biologie c) traitement d) complications 4) LA SPLENOMEGALIE MYELOIDE a) définition et diagnostic b) clinique

3 5 6 6 8 8 8 9 10 10 10 10 11 11 12 12 12 13 13 13 14 14 14

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c) biologie c) traitement d) complications SERIE DE PATIENTS DISCUSSION 1) LA STASE SANGUINE 2) LES LESIONS ENDOTHELIALES 3) L’HYPERCOAGULABILITE a) anomalies des plaquettes b) activation des leucocytes c) substances coagulantes CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE TABLE DES MATERES

14 15 15 17 26 27 27 29 29 30 30 32 34 40