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Ministério da Educação

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ


Setor de Ciências da Saúde
Departamento de Farmácia
Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica

AGENTES COLINÉRGICOS

Introdução
Sistema Nervoso Autônomo
Simpático

Receptor Receptor
nicotínico (N) adrenérgico (α, β)

Fibra Fibra
pré-ganglionar pós-ganglionar M. E. cardíaca
Gânglio
Medula ACh NE M. lisa
simpático
G. secretoras

Receptor
nicotínico (N)

Medula Adrenalina - 80%


Medula ACh
suprarenal Noradrenalina - 20%

Parassimpático

Receptor Receptor
nicotínico (N) muscarínico (M)

M. E. cardíaca
Gânglio
Medula ACh ACh M. lisa
parassimpático
G. secretoras

Sistema Nervoso Somático (junção neuromuscular)

Receptor
nicotínico (N)

Medula ACh M. Esquelética

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Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR
Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático

Acetilcolina
O
+ -
N(CH3)3 Cl
H3C O
Cloreto de acetilcolina
- Liberada por:
. Fibras pré-ganglionares do Sistema Nervoso Simpático
. Fibras pré-ganglionares do Sistema Nervoso Parassimpático
. Fibras pós-ganglionares do Sistema Nervoso Parassimpático: músculos lisos, músculo cardíaco e
glândulas
. Fibra eferente do Sistema Nervoso Simpático: medula da adrenal
. Músculos esqueléticos

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- Efeitos colinérgicos principais:
1. Estímulo e aumento do tônus dos músculos esqueléticos - efeito similar ao da nicotina e bloqueado
pela succinilcolina (efeito nicotínico).
2. Inibição cardíaca, vasodilatação periférica, aumento das secreções glandulares, aumento do
peristaltismo dos tratos gastro-intestinal e urinário, miose (contração da pupila) - efeitos similares aos
da muscarina e pilocarpina e inibidos pela atropina (efeitos muscarínicos).

- Receptores colinérgicos:
1. Muscarínicos (M1 a M5): nos órgãos inervados pelas fibras pós-ganglionares do SNPS. Receptores
transmembrânicos acoplados à proteína G. M1, M3 e M5: ativam a fosfolipase C; M2 e M4: inibem a
adenilato ciclase.
2. Nicotínicos (N1 e N2): nos músculos esqueléticos, na medula da adrenal e nos gânglios do SNS e do
SNPS. Receptores acoplados a canais iônicos. N1: junção neuromuscular; N2: gânglios.

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- Biossíntese, armazenamento, liberação e inativação da acetilcolina:

- Ligação acetilcolina-receptor:

a. Receptores muscarínicos
OH

O +
N CH3 Muscarina
+ O
N
O CH3 4,4 A

H v.W O
H. N
+
I.E. L.H. O CH3

b. Receptores nicotínicos

H + CH3 Nicotina
N N
+ O CH3
N
5,9 A
O
H O CH3
N+
I.E. L.H. O

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- Hidrólise da acetilcolina

1o)
H OH
+ O CH3 + OH
N + CH3COOH
N
O

2o)
H
O O
N+ N+
O CH3 O CH3 - N+
H OH
O O
AChE

H
O O
HO
CH3 H OH CH3
O O

AChE acetilada

- CH3COOH H
O
AChE

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Agentes colinérgicos diretos

- Conceito: Fármacos estruturalmente semelhantes à acetilcolina (Ach) que se ligam aos receptores
colinérgicos e apresentam efeitos similares à mesma.

- Colinérgicos diretos de uso terapêutico (pouco usados):

CH3 O - Efeitos muscarínicos


+ - Era usada em doenças vasculares periféricas, como vasodilatador
N
O CH3 (substituído pelos bloqueadores α-adrenérgicos)
Metacolina
O - Efeitos muscarínicos e nicotínicos
+ - Era usado em casos de retenção urinária
N
O NH2 - É usado para provocar miose (cirurgias) e em casos de glaucoma
(diminui a pressão intra-ocular)
Carbacol
CH3 O - Efeitos muscarínicos
+ - Uso nos casos de retenção urinária
N
O NH2
Betanecol

- Relação estrutura-atividade:

+
X R

1. Atividade máxima se R = 5 átomos

2. Grupo amônio quaternário: - Quanto maior a densidade de carga positiva, maior a interação eletrostática
fármaco-receptor
- Impedimento estérico

+ + +
N R N R N R

+ +
N R P R

3.
O
+ CH3
N
O C CH3
CH3
10 vezes mais ativo que a acetilcolina no receptor muscarínico e 10 vezes menos ativo n receptor nicotínico
(> grupo acila, > atividade muscarínica, < atividade nicotínica)

4.
O
+
N α
O CH3
CH3
< nicotínica que a Ach; <<< muscarínica que a Ach

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CH3 O
+
N
β O CH3
= muscarínica que a Ach; <<< nicotínica que a Ach

5.
CH3 O
+
N
O CH3
Metacolina
> tempo de ação que a Ach: impedimento estérico para o ataque do OH da AchE à carbonila

O
+
N
O NH2
Carbacol
> tempo de ação que a Ach: efeito de ressonância do NH2 diminui a densidade de carga positiva na
carbonila

R R +
-
O O

R NH2 +
R + NH2 R NH2
- -
O O O

CH3 O
+
N
O NH2
Betanecol
> tempo de ação que a Ach, metacolina e carbacol

Agentes colinérgicos indiretos (anticolinesterásicos)

- Conceito: Inibem a hidrólise da acetilcolina.

- Mecanismo de ação: Se ligam à acetilcolinesterase (AchE), impedindo que a mesma catalise a hidrólise
da Ach ∴> [Ach] → efeitos colinérgicos.

- Classificação:

1. Aminas quaternárias: edrofônio, ambenônio


Cl H
+ N O
N
+
HO N

+
N
Edrofônio N O
Cl Cl
Ambenônio

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2. Carbamatos (anticolinesterásicos reversíveis): fisostigmina, piridostigmina, neostigmina, demecário.
H
CH3
O N O O
N CH3 +
N
H3C + O N N O N
O
N
H3C Piridostigmina Neostigmina
Fisostigmina

O
N O N +
+ N O N
O
Demecário

Grupos presentes: amino substituído e N,N-dialquilcarbamato


Usos: glaucoma, miastenia gravis e atonia do trato gastrointestinal e urinário
Mecanismo:

O
N+ - O
O N N
H + OH N H OH
O O H
O
AChE AChE carbamilada - N(CH 3)2COOH AChE

3. Organofosforados (anticolinesterásicos "irreversíveis"):

O O
O P S O P F
O O
+
N
Ecotiopato Isofluropato

Usos: glaucoma
Mecanismo:

O
+ S O O
N P - LENTA
O + SH O
N P
H O H OH H
O O O
AChE AChE fosforilada O O AChE
- P
HO O

Reativadores de acetilcolinesterase (AChE)

- Conceito: Substâncias capazes de liberar a AChE do complexo AChE-acetilcolinesterásico.


O

+ +
N N
N+ OH
N

Pralidoxima N N
OH OH
Obidoxima

- Grupo presente: oxima R-CH=N-OH (R = aromático)


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- Usos: Intoxicação com inseticidas organofosforados ou com anticolinesterásicos (miastenia)

- Mecanismo de ação: Atuam como nucleófilos mais fortes que a água.

O
N H O
N+ O P
O H
O O
AChE fosforilada O O AChE
- N P
N+ O O

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Agentes bloqueadores colinérgicos

- Conceito: Substâncias que inibem as ações da acetilcolina.

- Classificação:

1. Antimuscarínicos

Inibem as ações muscarínicas da acetilcolina.


Agem por antagonismo competitivo (se ligam aos receptores muscarínicos).
Usos: anti-espasmódicos e midriáticos.
Grupo farmacofórico:

R C O (CH2)n N n = 2 ou 3
O
Exemplos:
N N

H OH O OH
H
O O
Atropina O Escopolamina
O

+
N N
O
O OH
H H OH N
O
O O OH

Metescopolamina O Homatropina O Ciclopentolato

O O
+
N O N
O O

Dicicloverina
Propantelina

2. Bloqueadores ganglionares

Bloqueiam a ligação da acetilcolina aos receptores nicotínicos nos gânglios do Sistema Nervoso Simpático e
Parassimpático ∴ inibem a transmissão do impulso nervoso ∴ < [NE] e [Ach] na junção neurônio-célula
efetora.
Usos: anti-hipertensivo (efeitos colaterais: secura da boca, constipação intestinal).
Estrutura geral:
R R
+ +
R N (CH2)n N R n = 5 ou 6
R R

Exemplos:

+ + +
+ N N N
N
Hexametônio Pentolínio

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3. Bloqueadores neuromusculares

Bloqueiam os receptores nicotínicos nos músculos esqueléticos.


Usos: relaxantes musculares esqueléticos (em cirurgias).
Estrutura geral:
+ +
N (A)n N n = 9 a 12

Exemplos:

Não competitivos, despolarizantes


O

+ + O N
+ N O +
N (CH2)10 N
O
Decametônio Succinilcolina
Competitivos, não-despolarizantes

CH3O CH3O

+ +
N N CH3
HO CH3 CH3O
CH3 CH3
O H O H

OH H OCH3
H
CH3 O CH3 + O
+ N
N
H CH3
OCH3 OCH3

d-Tubocurarina Metocurina

O O

O CH3 O CH3

+ +
+ CH3 H N + H H N
N N
H3C H3C
H H H H
O O
H H
CH3 O CH3 O
Pancurônio Vecurônio

CH3O OCH3
+ CH3 CH3 +
N O O N
CH3O OCH3
O O

CH3O OCH3
OCH3 Atracúrio OCH3

+ +
N N
O O
O +
N
Galamina

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Bibliografia

CÁTEDRA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA Química Farmacêutica 3, Universidade de Barcelona, 1995. p.


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COCOLAS, G. H. Cholinergic drugs and related agents. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A. Wilson and
Gisvold’s Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 10 ed. Philadelphia: Lippincott,
1998. Cap. 17, p. 505-552.

KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara, 1988. Cap.
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LATTIN, D. L. Cholinergic agonists, acetylcholinesterase inhibitors, and cholinergic antagonists. In: FOYE,
W. O.; LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D. A. Principles of Medicinal Chemistry, 4 ed. Media: Williams & Wilkins,
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