You are on page 1of 50

A diferencia de los otros dos tipos de receptores ionotrópicos, AMPA y kainato, el receptor NMDA

posee una serie de características distintivas que lo hacen único entre todos los receptores
ionotrópicos. Uno de esos aspectos, quizá el más significativo, es que el canal formado por el
receptor permite el paso de los iones Ca2+, además del Na+ y K+, lo que implica un incremento de
la concentración de Ca2+ intracelular en la neurona postsináptica cada vez que el receptor se
activa.

El receptor NMDA es una


proteína muy compleja y
tremendamente regulada (ver
figura). Su conductancia al
Ca2+ es notablemente alta y
es ésta quizá su
característica más
destacable y la responsable
de muchas de sus funciones.
Otra característica especial
del receptor NMDA es que
para que el canal se abra se
necesita, además del
glutamato, la presencia de un
co-agonista (el aminoácido
glicina). Ciertas poliaminas,
al igual que la glicina,
modulan positivamente el
canal, mientras que el cinc y
un exceso de protones lo
modulan negativamente. Sin
embargo, lo más llamativo de
este receptor es que
comparte características
funcionales de canales
regulados por ligando y de
canales sensibles al voltaje y dependientes de uso. Esta propiedad está relacionada con el bloqueo
efectivo del canal del receptor NMDA por el ion Mg2+, cuando el potencial de membrana está
próximo al valor de reposo. Este bloqueo es eliminado transitoriamente cuando la membrana se
despolariza, por estimulación repetitiva previa, por ejemplo.

Los receptores NMDA son complejos proteicos formados por diferentes combinaciones de varias
subunidades (denominadas NMDAR1 y NMDAR2A-2D). La subunidad NMDAR1 posee todas las
propiedades fundamentales necesarias para constituir un canal funcional y puede estar presente
en ocho isoformas diferentes. La otra familia de proteínas que contribuye a la formación de
receptores NMDA funcionales está constituida por cuatro variantes de la subunidad NMDAR2
(NMDAR2A-2D), codificadas por cuatro genes separados. Distintas combinaciones de la subunidad
fundamental NMDAR1 con las otras subunidades dan lugar a receptores NMDA con propiedades
funcionales diferentes, que pueden estar distribuidas en áreas encefálicas específicas y/o que
pueden definir respuestas fisiológicas o patológicas distintas en respuesta al glutamato.
Fuentes:

 http://www.encuentros.uma.es/encuentros83/nmda.html
 http://www.monografias.com/trabajos30/receptor-nmda/receptor-nmda.shtml
 http://www.scielo.org.ve/scielo.php?pid=S0798-02642004000200002&script=sci_arttext
 http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobioquimica/gl
utamaspatato.htm
 http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

Una gran parte de las acciones mediadas por los receptores NMDA se basa en la regulación del
flujo de Ca2+ hacia el interior de la célula. La activación de los receptores NMDA permitiría un
rápido influjo de Ca2+, con la consiguiente elevación intracelular de Ca2+, lo cual dispararía una
cascada de sistemas de segundos mensajeros que podría producir acciones muy diversas.

Glutamato y receptores NMDA están involucrados en numerosas funciones dentro del sistema
nervioso. Uno de los procesos más estudiados en el que los receptores NMDA parecen juegar un
papel clave es la plasticidad sináptica. La maduración de los circuitos nerviosos (establecimiento
de conexiones funcionales) durante el desarrollo, y también en el adulto, depende de la activación
y consolidación de ciertas sinapsis, mediante mecanismos de plasticidad en el que están
involucrados los receptores NMDA. La potenciación a largo plazo (LTP), una forma de plasticidad
sináptica que está en la base de los procesos de aprendizaje y memoria, implica la activación de
los receptores NMDA. También ha sido demostrado recientemente un papel crucial de los
receptores NMDA en los procesos de formación de las memorias, incluida la denominada memoria
episódica, un tipo de memoria que nos permite recordar las experiencias vividas, aunque los
acontecimientos solamente ocurran una vez. Otros estudios han demostrado un papel del
glutamato a través de su unión con receptores NMDA en los procesos de emigración celular.

DROGAS COLINÉRGICAS

Alcaloides de núcleo pirídico


La acetilcolina (AC) fue el primer neurotransmisor caracterizado tanto en el sistema nervioso
periférico (SNP) como en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos, el cual participa en
la regulación de diversas funciones como fenómenos de activación cortical, el paso de sueño a
vigilia y procesos de memoria y asociación. La AC se sintetiza a partir de la colina y del acetil CoA,
en una reacción catalizada por la colina acetiltranferasa (CAT) y existen mecanismos que regulan
de manera precisa su síntesis y liberación. Las técnicas de clonación molecular han permitido la
identificación de dos tipos de receptores: ionotrópicos (nicotínicos) y metabotrópicos
(muscarínicos)estos acoplados a proteínas G. Los receptores M1, M3 y M5 están acoplados a la
activación de proteínas Gq, con la consecuente activación de la fosfolipasa C. Los receptores M2 y
M4 inhiben la formación de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca++ a
través de canales dependientes del voltaje, efectos mediados por proteínas G (Gai y Gao). Los
receptores de acetilcolina se encuentran ampliamente distribuidos en diversas áreas del SNC y en
el SNP, en donde cada uno de ellos presenta un patrón de expresión temporal y espacial
particular, los cuales pueden sobreponerse durante el desarrollo y son responsables de las
diversas acciones fisiológicas de la acetilcolina. El estudio de los sistemas y receptores
colinérgicos del SNC ha generado gran interés, debido a que diversas alteraciones en la
transmisión colinérgica han sido relacionadas, directa o indirectamente, con trastornos severos
como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson.

Los receptores nicotínicos para la acetilcolina han sido aislados, purificados, clonados y
secuenciados. Están formados por cuatro subunidades (llamadas a, b, g y d) cuyas secuencias son
conocidas y muestran un 35-40% de homología. Cada una de ellas, atraviesa la membrana cinco
veces a través de a-hélices M1 a M5 (*). El receptor completo contiene dos subunidades a (donde
se fija la acetilcolina) y una subunidad de cada uno de los tres subtipos restantes (*). Al fijarse la
acetilcolina al receptor, se abre un canal central por donde puede entrar sodio en la célula.

La estructura y función de los receptores muscarínicos colinérgicos son muy distintas de las de
los nicotínicos. Se han identificado al menos 5 subtipos de receptores muscarínicos. Los M1 y M2
están formados por 7 segmentos transmembranarios y ejercen sus acciones a través de proteínas
G. La activación de M1 ocasiona una disminución de la conductancia para el K+ por medio de la
activación de una fosfolipasas C, mientras que la activación de los receptores M2 produce un
aumento de la conductancia del K+ por medio de la inhibición de la adenilciclasa. La unión de la
acetilcolina a los M1 produce pués una depolarización de la membrana postsináptica mientras que
la unión de la acetilcolina a los M2 produce una hiperpolarización

Esquema cíclico de funcionamiento del receptor nicotínico de la acetilcolina

Se conocen diversas sustancias que competen con la acetilcolina en estos receptores. La a-


bungarotoxina (una toxina del veneno de una serpiente del sudeste asiático) se fija
específicamente e irreversiblemente al receptor bloqueando su acción. Lo mismo ocurre con la
toxina botulínica. Otros fármacos antagonistas de la acetilcolina son la nicotina, la tubucurarina,
etc. Todos ellos, inducen una serie de síntomas clínicos (relajación muscular que puede llegar a un
bloqueo completo, hipotensión, bradicardia, etc). Para restaurar una membrana depolarizada a su
estado excitable, el necesario eliminar o destruir la señal depolarizante. Existen tres formas de
terminar la señal: * el transmisor difunde fuera del hendidura sináptica * el transmisor es capturado
por la neurona presináptica (proceso denominado recaptación) * el transmisor en degragado
enzimáticamente En el caso de la acetilcolina, la enzima acetilcolinesterasa presente en la
hendidura sináptica y en la membrana de la célula degrada la acetilcolina a colina y acetato.

Algunas neurotoxinas y gases nerviosos son inhibidores de la colinesterasa. Al prolongar los


efectos de la acetilcolina, incrementa el tiempo durante el cual la membrana se encuentra
despolarizada impidiendo la relajación de los músculos, en particular de los músculos respiratorios,
ocasionando la muerte.

La miastenia grave es un desorden autoinmune caracterizado por debilidad muscular debido a un


déficit de la transmisión neuromuscular, en la que está implicada la acetilcolina. Los pacientes con
miastenia grave muestran anticuerpos a los receptores colinérgicos nicotínicos. Se cree que estos
anticuerpos reaccionan con el receptor inhibiendo su función, ya sea su capacidad para captar la
acetilcolina, ya sea no experimentando los cambios de conformación que permiten la entrada del
sodio.

Fuentes:

 http://www.iqb.es/cbasicas/bioquim/cap9/c9s01_31.htm
 http://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_de_acetilcolina

Drogas Colinérgicas: Muscarina


Receptor Ionotrópico Nicotínico (nAChR):

Receptor Metabotrópico Muscarínico (mAChR): Muscarina

La nicotina se absorbe por la piel y por la mucosa de la boca y la nariz o se inhala a través de los
pulmones. La molécula alcanza pronto el cerebro del fumador. Al inhalar, el humo hace llegar la
nicotina a los pulmones, con las partículas de alquitrán asociadas; de ahí, pasa a la sangre. De
entre diez a sesenta segundos después, la nicotina atraviesa la barrera hematoencefálica y
penetra en el cerebro.

Cuando no se inhala el humo, la nicotina se absorbe más lentamente a través de las membranas
mucosas de la boca.

De los aproximadamente 3000 productos que contiene el cigarrillo, solo la nicotina crea
dependencia. Su efecto es funesto en el segmento ventral del mesencéfalo y en el nucleus
accumbens del prosencéfalo, en las áreas que forman parte del sistema de recompensa. La
nicotina se vincula aquí a los receptores nicotínicos de la acetilcolina (nAChR) de las neuronas.
Imita al neurotransmisor acetilcolina, que suele acoplarse a esas proteínas canaliculares y, de ese
modo, cuida de que las neuronas liberen abundante dopamina.[1]

El influjo de la nicotina en las sinapsis dura varios minutos promoviendo una excitación persistente
de las neuronas involucradas, efecto que se debilitará cuando la sensibilidad por exceso haga acto
de presencia.

La causa de que la nicotina cree adicción está en que, aunque inicialmente las neuronas
gabaérgicas a las que se acopla liberan el neurotransmisor ácido gammaaminobutírico que
controla la liberación de dopamina en las neuronas vecinas, si aquellas son sobre-nicotinizadas,
entonces la secreción del neurotransmisor se limita, con lo que la excitación dopamínica de estas
otras neuronas aumenta.
La consecuencia de lo anterior a largo plazo es que las células adaptan su bioquímica, y esto
ocurre en dos fases: primero crecen los receptores de nicotina, por lo que aumenta la secreción de
dopamina; sin embargo, con el tiempo las neuronas reaccionan de forma menos inmediata a la
nicotina, por lo que las necesidades de ingerir más cantidad aumentan.

***

El mecanismo de acción de la nicotina a nivel molecular está claramente definido. Es un agonista


del receptor nicotínico de acetilcolina en el sistema nervioso periférico y en el central.
La acción estimuladora de la nicotina sobre el cerebro parece ejercerse sobre las neuronas
noradrenérgicas procedentes del locus cerúleo y sobre las dopaminérgicas del area tegmental
ventral. El locus cerúleo parece jugar un papel crucial en la vigilancia y en el despertar, en las
reacciones relacionadas con el estrés y en la regulación de la actividad psicosomática. La
administración tanto aguda como crónica de nicotina induce la actuación de esta región cerebral.
Esto explica la activación de las reacciones de atención asociadas a su ingesta. Esta acción sobre
el núcleo cerúleo podría explicar los efectos favorables de la clonidina en la abstinencia al tabaco,
dado que, como ya se indicó en el capítulo tercero, este fármaco es un agonista 2-adrenérgico.
La actuación de la nicotina sobre el área tegmental ventral produce una estimulación motora y da
lugar a un aumento de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens. Esta capacidad de
incrementar los niveles extracelulares de dopamina es una característica que la nicotina comparte
con otras drogas de abuso como la cocaína, los opiáceos y el alcohol, y está relacionada con los
sistemas de reforzamiento. Esto justificaría la conducta de búsqueda de droga asociada a los
consumidores de tabaco, pese al conocimiento del peligro asociado a su uso.

Fuentes:

 http://www.biografica.info/redei/neurobiologia-de-la-drogradiccion
 http://www.genomasur.com/lecturas/Guia07.htm>
 http://www.jpp.krakow.pl/journal/archive/03_09/articles/01_article.html
 http://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_de_acetilcolina

DROGAS GABAÉRGICAS

Drogas Gabaérgicas:
Receptor GABA-A:

Acción sobre el glutamato-nmda


Diversos estudios farmacológicos han demostrado que el alcohol a corto plazo aumenta las
acciones GABA (neurotransmisor inhibitorio) sobre sus receptores y disminuye las de los
aminoácidos excitatorios, tales como el glutamato, sobre los receptores NMDA.
Simplificando, podemos decir que el alcohol reduce la frecuencia de los impulsos eléctricos y
deprime la actividad del SNC.
Cuando la exposición al alcohol es crónica, el organismo se adapta disminuyendo la actividad del
sistema Gabaérgico inhibidor y aumentando la actividad glutamatérgica excitatoria.
El resultado final sería un aumento de la excitabilidad neuronal que contrarrestaría los efectos
depresores del alcohol. Al suprimir el consumo de alcohol, el efecto depresor desaparece pero, las
neuronas permanecen hiperexcitables. Esta hiperexcitabilidad que requeriría tiempo para
readaptarse, sería la responsable de la aparición de síntomas como la ansiedad, el insomnio y el
craving.

***

El alcohol disminuye la actividad del receptor NMDA, lo que reduce la sensibilidad de las neuronas
hipocampales y de las de Purkinje a la actuación del glutamato. La alteración del receptor podría
justificar la pérdida de memoria producida por el etanol, así como la producción de convulsiones,
que a veces acompañan a la abstinencia al alcohol. El tratamiento crónico con alcohol produce un
aumento del número de receptores NMDA y de canales de calcio sensibles a voltaje, lo que podría
aumentar la excitabilidad neuronal. También incrementa la transmisión GABAérgica. Como ya se
indicó en el capítulo de los tranquilizantes, el alcohol actúa sobre este neurotransmisor mediante
su unión al receptor GABA-A. Una confirmación de que el etanol afecta la neurotransmisión
GABAérgica es que los alcohólicos crónicos tienen niveles reducidos de GABA en plasma y que al
morir presentan en cerebro un número incrementado de receptores GABAérgicos.

Posteriormente, pueden aparecer convulsiones y/o delirium tremens. Se denomina delirium


tremens a un estado de confusión agitada, asociado a veces a convulsiones o alucinaciones y/o
desilusiones paranoides. Una posible explicación a la aparición de estos signos se basa en la
disminución de la función de los receptores GABA-A tras la administración crónica de alcohol. La
actividad reducida de las neuronas GABAérgicas puede disminuir la inhibición que el GABA ejerce
sobre las neuronas noradrenérgicas y sobre los receptores NMDA, lo que aumenta la actividad de
ambos. La elevación de los niveles de norepinefrina puede contribuir, a la disminución de los
niveles tisulares de Mg++. Dado que estos iones inhiben los receptores NMDA, al disminuir su
concentración aumentará la actividad de estos receptores.
La activación del receptor NMDA en áreas como e! hipocampo conduciría a la aparición de las
convulsiones, así como en el hipocampo y otras regiones cerebrales a una liberación excesiva de
dopamina. Esta difunción dopaminérgica puede contribuir a la aparición de las alucinaciones
relacionadas con el delirium tremens.

***

El alcohol etílico también estimula la producción de serotonina e influye en los receptores de este
neurotransmisor. El aumento en la producción de serotonina y el efecto estimulante del alcohol
sobre el receptor 5-HT 3 incrementan la actividad neuronal al liberar impulsos eléctricos, lo que
contribuye a estimular la liberación de otros neurotransmisores como la dopamina. Esto puede
regular el consumo de alcohol al contribuir en los efectos de recompensa. Así mismo, la influencia
del alcohol sobre el receptor 5-HT 2 puede contribuir a producir los síndromes de abstinencia. El
exceso de serotonina también contribuye en los efectos tóxicos del alcohol.

Alcohol y el sistema opioide

Numerosas evidencias sugieren la existencia de un componente biológico en los mecanismos


cerebrales de reforzamiento del alcohol. Las investigaciones en neurociencias se han centrado en
el estudio de los sustratos neurales y los sistemas de neurotransmisores implicados en estos
mecanismos. Varios estudios muestran que los sistemas dopaminérgico, serotoninérgico y de
péptidos opioides en el cerebro juegan un papel clave en estos procesos. El alcohol aumenta la
transmisión dopaminérgica y serotoninérgica en regiones cerebrales asociadas a las vías de
recompensa. La administración de agonistas dopaminérgicos y serotoninérgicos reduce la ingesta
de alcohol, mientras que la de antagonistas dopaminérgicos la aumenta. Algunos estudios sugieren
que los receptores D2, 5-HT1A y 5-HT3 participan en estas respuestas. El alcohol y los péptidos
opioides comparten muchas características farmacológicas y exhiben efectos similares sobre el
comportamiento en animales y en el hombre. Se ha postulado al sistema opioide como posible
mediador de los efectos reforzadores positivos del alcohol. El consumo de la sustancia es alterado
por la administración de péptidos opioides exógenos, y el alcohol, a su vez, afecta la actividad del
sistema opioide.

El etanol modifica la síntesis y la liberacíón de algunos péptidos opioides, así como la actividad de
los receptores opiáceos mu y delta. Por otro lado, la administración de antagonistas selectivos de
los receptores mu y delta reduce la preferencia por alcohol y la ingesta de la sustancia en
animales. Los antagonistas opiáceos como la naltrexona, reducen las propiedades reforzadoras del
alcohol en bebedores sociales y disminuyen la ingesta excesiva de la sustancia. En consecuencia,
es posible que la preferencia por alcohol esté asociada con una activación aumentada del sistema
opioide. El desarrollo de agentes farmacológicos capaces de modificar la transmisión de los
péptidos opioides, así como la de otros neurotransmisores en el cerebro, tiene un uso terapeútico
potencial para el tratamiento del alcoholismo en humanos.

Imagen de los receptores afectados por el alcohol

Efectos Físicos del Alcohol:

 Muerte con una tasa del 0,50% de alcohol en sangre


 Muerte por asfixia, cierre de las vías respiratorias por obstrucción vómito etc.
 Debilidad agotamiento físico: disminución de azúcares, el alcohol acelera la transformación
de glucógeno (una sustancia que se encarga de almacenar el azúcar en el hígado) en
glucosa y ésta se elimina de forma más rápida.
 Inhibición de la vasopresina (hormona suprarrenal, control del balance de líquidos),cuya
función es reabsorber el agua de la orina en los riñones, al faltar agua el organismo
reabsorbe el agua de cualquier órgano, en el cerebro el alcohol reabsorbe el agua de las
meninges produciendo cefaleas.
 Irritación gástrica (ardor de estómago) producido por el etanol erosionando la mucosa del
estómago.

Fuentes:

 http://www.uvmnet.edu/investigacion/episteme/numero8y9-06/jovenes/a_etanol.asp
 http://bvs.insp.mx/articulos/5/1/102001.htm
 http://redalyc.uaemex.mx/pdf/582/58252401.pdf
 http://www.eurekalert.org/pub_releases_ml/2008-09/aaft-q082708.php
 http://www.biografica.info/redei/neurobiologia-de-la-drogradiccion
 http://www.analisisdedrogas.es/alcohol_26.html

Por razones más históricas que farmacológicas, se mencionaba este hongo como
colinérgico, la Amanita muscaria. Decimos históricas porque se pensaba que los efectos
tóxicos de este hongo se debían a sus interacciones con el receptor muscarínico de la
acetilcolina (de ahí su nombre); sin embargo, se ha visto que no hay tal, y que sus efectos
alucinógenos se deben más bien a sustancias que interactúan con el receptor del GABA, en
este caso el muscimol, y del glutamato, mediante el ácido iboténico.

La amanita es uno de los hongos tóxicos más conocidos y fácil de reconocer: es el famoso hongo
con sombrero rojo y puntos blancos de los cuentos. Se le ha asociado al Soma, la droga sagrada
de la inmortalidad, mencionada en el Rig Veda (1500 a. C.), a la ambrosía de los dioses del
Olimpo, a los misterios de Eleusis, también en la antigua Grecia, e incluso a los orígenes del
cristianismo en Roma. Se sabe que lo usaban las tribus nómadas de Siberia, los chamanes, en
particular en ritos comunales de indulgencia. Éstos conocían algo del metabolismo de los
alcaloides responsables de los efectos alucinógenos del hongo y sabían que se excretaban en la
orina, de manera que si ésta se bebía, se podían prolongar los efectos o compartirlos con un
aprendiz. En las heladas regiones de Siberia, donde el hongo escasea, su precio era alto (en
ocasiones, un solo hongo costaba un venado completo).

La intoxicación por muscarina provoca náusea, vómito, cefalea (dolor de cabeza), alteraciones
visuales, arritmias cardiacas y estado de choque.

Fuente: http://omega.ilce.edu.mx:3000/__//html/sec_29.html

Pinchar imagen para agrandar.

Receptor GABA-B:

Receptor metabotrópico del GABA-B unido a proteínas G y la adenilciclasa, lentamente inhibitorio,


postsinápticos salida de K+ y presinápticos, cerrando los canales de Ca+, originando menor
liberación de glutamato y de monoaminas.

Receptor GBH:

Receptores acoplados a proteínas G donde se une el ácido gamma hidroxibutírico (GHB)

No Comparte ninguna homología de secuencia con el GABA B, causa un efecto estimulante


seguido por convulsiones a dosis más altas, que se cree es mediado a través del aumento de Na
+/K + y liberación de dopamina y glutamato.

Efectos La activación de ambos tipos de receptores, el específico del GHB y el del GABAB es
responsable de sus efectos sedantes, somníferos y placenteros. Los efectos en el organismo
dependerán de la dosis, ya que dependiendo de la concentración se activarán distintos receptores.
Los efectos del GHB sobre la liberación de dopamina es bifásica,[30] concentraciones bajas de
GHB estimulan el receptor específico estimulándose la liberación de dopamina.[31]
Concentraciones más altas activan los receptores GABAB que inhiben la liberación de
dopamina como hacen otras sustancias que sustituyen al GABA como el baclofen y
phenibut.[32] Tras la fase inicial de inhibición, cuando se va metabolizando el GHB y disminuye la
concentración, entonces la dopamina vuelve a liberarse al volver a activarse los receptores del
GHB, regresando sus efectos estimulantes y placenteros. Tanto la inhibición como el incremento
de la liberación de la dopamina se pueden bloquear con los antagonistas de los opioides tales
como la naloxona y naltrexona. Esta paradójica mezcla de los efectos del GHB, sedante primero y
estimulante después, denominado efecto rebote, es experimentado por los individuos
consumidores de GHB como somnífero varias horas después de haber conseguido un sueño
profundo inducido por el GHB. La aparición de esa baja concentración de GHB en el sistema
provoca el estado de vigilia, por lo que suelen tener que tomar una segunda dosis en ese momento
para permanecer dormidos.

Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_%CE%B3-hidroxibut%C3%ADrico

DROGAS OPIÁCEAS
(Analgésicas)

Alcaloides de núcleo fenantrénico


Drogas Opiáceas:
Receptor Mu (μ):

Al igual que otras drogas de abuso, los opiáceos actúan sobre el sistema de recompensa. Como se
indicó en el capitulo anterior, el sistema opioide endógeno también forma parte de dicho sistema,
por lo que los opiáceos pueden mimetizar los mecanismos naturales de la recompensa. Los
opiáceos actuan sobre la vía dopaminérgica mesolímbica en el área tegmental ventral,
produciéndose una liberación de dopamina en el núcleo accumbens. En este área hay neuronas
GABAérgicas con receptores mu cuya hiperpolarización disminuye la liberación de GABA sobre las
neuronas dopaminérgicas, lo que contribuye a aumentar aún más la actividad de las células
dopaminérgicas.
La dopamina podría estar implicada en los aspectos incentivos de la recompensa y, por tanto, en el
mecanismo de reíorzamiento a la autoadministración de opiaceos. Una vez adquirido este hábito,
su mantenimiento estaría relacionado no sólo con los aspectos incentivos, sino también con las
propiedades consumatorias del estímulo opiaceo, que pueden ser independientes de dopamina. El
comportamiento de búsqueda de droga es mantenido tanto por las propiedades reiorzadoras
positivas, que producen una recompensa, como por las propiedades reforzadoras negativas, que
son una consecuencia de la dependencia y que producen efectos aversivos. Estos últimos efectos
podrían estar relacionados con la reducción de la actividad dopaminérgica que se produce en el
sistema mesolímbico en la abstinencia. Esto indica un estado de dependencia a nivel de la
respuesta de estas neuronas. La búsqueda de los opiáceos se le hace entonces necesaria al
drogadicto para recuperar una neurotransmisión dopaminérgica normal y eliminar la disioria que
acompaña a la abstinencia.
FIGURA 4. Estructura del receptor d; cada círculo representa un aminoácido. La barra negra
representa la membrana celular. Los siete dominios transmembranales son típicos de receptores
acoplados a proteínas G, con la terminal amino en la región extracelular y la carboxi en la
intracelular. Los círculos obscuros representan sitios de fosforilación para proteínas cinasas A y C
(PKA y PKC). Abajo, la activación de un receptor opioide (m) por la morfina, por ejemplo, produce
una cascada de segundos mensajeros que inicia con la activación de una proteína G que puede
modular directamente canales iónicos de la membrana celular o activar la adenilato ciclasa. Esto
produce un aumento en los niveles de adenosin monofosfato cíclico (CAMP) lo cual a su vez
modula la actividad de la proteína cinasa A (PKA). La PKA regula diversos procesos celulares, es
capaz de modificar la actividad de canales iónicos y de regular la expresión genética uniéndose a
la proteína CREB y a otros reguladores de expresión genética.

Receptor Kappa (κ):

En relación con el uso de las drogas es especialmente notable el hecho de que algunos agonistas
de los receptores opioides k tienen un notable potencial alucinogénico. En particular, en años
recientes se ha demostrado que la salvinorina-A, que es el principal producto activo de la Salvia
divinorum (hojas de pastora o hierba de la virgen) es un potente agonista de los receptores k, y que
es la activación de dichos receptores lo que explica el alto potencial alucinogénico de la Salvia
divinorum.

Figura 2 Sustrato neural para la dependencia física a opiáceos (a) Se muestra la acción de los
opiáceos en las neuronas del locus cerúleo (LC) en un individuo no dependiente. La excitabilidad
intrínseca de las neuronas del LC dependen de un canal de Na+ semejante al del marcapaso, que
se activa por la vía del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc). Los opiáceos actúan a través del
receptor opiáceo mu y la proteína inhibitoria G, Gi, para inhibir la vía del AMPc y activar el canal
inhibitorio de K+. (b) Con el uso prolongado de opiáceos, la cascada del AMPc se regula en forma
positiva, incluyendo mayor producción de la proteina cinasa (PKA, o proteina cinasa A)
dependiente de AMPc. La cinasa fosforila el canal de Na+ semejante al marcapaso, aumentando
su eficacia. Además, el receptor opiáceo mu se desacopla de su conección con el canal inhibitorio
K+ y no puede ya abrir el canal. Por estos mecanismos la administración de opiáceos a largo plazo
puede aumentar la excitabilidad intrínseca de las neuronas del LC. AC= adenil ciclasa y Ge=
proteína G estimuladora.

La base molecular de la tolerancia es de tipo farmacodinámico. Una de las teorías más


reconocidas es la de la regulación por incremento del AMPc (up-regulation). Como se ha
comentado, de forma aguda, los opioides disminuyen la concentración del AMPc y la actividad de
la PKA. Tras la administración repetida, la actividad de la adenilciclasa y de la PKA se incrementan
progresivamente (up-regulation) y, como consecuencia, van aumentando poco a poco las
concentraciones de AMPc. Así, se necesitan cada vez dosis mayores de opioides para mantener la
disminución de AMPc (tolerancia). Cuando deja de darse el opioide o se administra un antagonista
como la naloxona, se produce un aumento de rebote del AMPc. Este gran incremento del AMPc
aumenta la excitabilidad de las neuronas y es la base molecular de los signos y síntomas de la
abstinencia. Este fenómeno se ha demostrado en el locus coeruleus, el núcleo accumbens, el área
tegmental ventral y la sustancia gris periacueductal. Parece ser que, el causante de la regulación
por incremento del sistema del AMPc es el aumento de la producción de un factor de transcripción
llamado CREB (proteína que se une a elementos de respuesta a AMPc). Además, el CREB
aumenta la síntesis de dinorfina, sustancia que activa los receptores kappa en las neuronas del
área tegmental ventral, que produce una disminución de la liberación de dopamina en el núcleo
accumbens. Esta reducción contribuye al estado emocional negativo (disforia y anhedonia)
característico de la abstinencia. Otra teoría de la tolerancia postula que, la administración repetida
de opioides produce una desensibilización de los receptores debido a su fosforilación por quinasas
(quinasa del receptor de proteína G o GRK) y su unión a la β-arrestina, que pueden internalizarlo,
con lo que disminuye la densidad de receptores en la membrana. La mayoría de agonistas
provocan estas acciones rápidamente, mientras que, la morfina produce una internalización menor
y más lenta. Por ello, no se conoce de forma exacta cuál es la base molecular de la tolerancia a la
morfina.

Fuentes:

 http://www.biografica.info/redei/neurobiologia-de-la-drogradiccion
 http://www.analisisdedrogas.es/heroina_15.html
 http://www.drscope.com/privados/scientific/psiquiatria/ejemplo/index.html
 http://www.robertexto.com/archivo3/opioides.htm
 http://en.wikipedia.org/wiki/Opium

Grados de abstinencia a las drogas opiáceas

La Heroína y sus adulterantes son inmunosupresores:

Immunoglobulin alterations associated with heroin addiction

DROGAS CANABINOIDES
Inhibición del GABA y el Glutamato
Drogas Canabinoides:
Luego de muchos años de investigaciones fue recién en 1964 que Rafael Mechoulam, de la
Universidad Hebrea de Jerusalem, identificó al delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), como el
componente al que se atribuyen prácticamente todos los efectos medicinales de la marihuana.
Ahora bien cómo es posible que una molécula de origen vegetal tenga efectos sobre el sistema
nervioso central del hombre. La respuesta la proporcionó un laboratorio en EEUU, el cual demostró
que el delta-9-THC se acopla a una proteína localizada en la membrana de las células. Este es un
receptor que se denominó posteriormente como CB (canabinoides) y la nomenclatura de los
receptores se amplió cuando se caracterizaron receptores en el SNC, los cuales fueron llamados
CB1; mientras que aquellos que presentaban una distribución periférica en el sistema inmune eran
referidos como CB2. Entonces los investigadores se preguntaron por qué una molécula producida
por una
planta tenía receptores en el cerebro. Nuevamente el Dr. Mechoulam vino en nuestra ayuda
descubriendo un pequeño ácido graso que era producido por el cerebro y que imitaba todas las
actividades de la marihuana.
La llamó anandamida, (AEA) del sánscrito ananda, "el que trae bendición y tranquilidad interna".
En el año 1997 Daniele Piomelli y Nephi Stella, de la Universidad de California, descubrieron otro
lípido, el 2-araquidonoil glicerol, (2-AG), aún más abundante que la anandamida, en ciertas
regiones del cerebro. Ambos compuestos se consideran los principales canabinoides endógenos, o
endocanabinoides.
Todos conocíamos a la marihuana, pero no todos sabíamos que nuestro cuerpo era capaz de
fabricar su “propia marihuana”.
¿Neurotransmisores a pedido?
La mayoría de los neurotransmisores hasta ahora conocidos son solubles en agua y se almacenan
en vesículas, a la espera de una señal para ser liberados por la neurona. Cuando una neurona
"dispara", enviando una señal eléctrica por su axón hacia las terminales "presinápticas", los
neurotransmisores liberados de sus vesículas cruzan la abertura sináptica y ejercen su efecto a
través de sus receptores de la neurona "post- sináptica".
Sin embargo los endocanabinoides, son lípidos y no están almacenados en vesículas ni se
encuentran pre-formados, sino que son rápidamente sintetizados a partir de sus precursores en la
membrana celular, cuando los niveles de calcio dentro de la neurona se elevan o cuando se
activan ciertas proteínas G.
Además, se había observado que los impulsos nerviosos se transmitían siempre en un sólo
sentido, desde la célula presináptica hacia la postsináptica.

Figura 2: El sistema cannabinoide endógeno como sistema neuromodulador


NT, neurotransmisor; ANA, anandamida; T, transportador; FAAH, ácido graso amidohidrolasa; iR,
receptor ionotrópico; mR, receptor metabotrópico; +, activación; -, inhibición. Para más detalles ver
el texto.

Page 3 Revista QuímicaViva, número 3, año 4, diciembre 2005 88


Alger y sus colegas de la Universidad de Maryland y Marty de la Universidad de Paris observaron
que tanto en las neuronas del hipocampo como del cerebelo las células receptoras parecían
capaces de enviar a su vez señales "de vuelta" a las células emisoras. Esta señalización
retrógrada es características de los endocanabinoides. Tanto la AEA como el 2-AG, son
sintetizados en las células postsinápticas como las células piramidales del hipocampo. La síntesis
se inicia por un influjo de calcio a través de canales dependientes de voltaje, o por la activación de
una proteína G acoplada al receptor del neurotransmisor.
Los endocanabinoides llegan al espacio extracelular y activan los receptores CB1 que se
encuentran en ciertas terminales nerviosas. La activación de los receptores CB1 conduce a la
inhibición presináptica del GABA o a la liberación de glutamato al inhibir los canales de
calcio y activar los canales de potasio. Los endocanabinoides pueden entrar a las células
presinápticas o postsinápticas por el transportador de anandamida (AT). Además en las
células postsinápticas está presente la FAAH (hidrolasa de amidas de ácidos grasos), enzima que
degrada la anandamida y en las presinápticas la monoglicérido lipasa, que degrada el 2-AG.

“Ananda” te busco y no te encuentro…


"La cucaracha, La cucaracha
Ya no puede caminar, porque
le falta porque no tiene,
marihuana pa' fumar"
(Popular corrido de la revolución mexicana)

Fuente: http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/V4n3/Franchi.html

Mecanismo de acción de los endocanabinoides

Se han realizado importantes descubrimientos sobre la función fisiológica de los endocanabinoides


a partir de los estudios neurofisiológicos publicados independientemente por tres diferentes grupos
de investigación en 2001. Se cree que actúan como mediadores sinápticos retrógrados del
fenómeno de supresión de la inhibición (DSI) o de la excitación (DSE) provocada por la
despolarización. El DSI es una forma de señal retrógrada rápida de las neuronas postsinápticas
hacia las células inhibitorias que las inervan y ocurre predominantemente en el hipocampo o en el
cerebelo. El DSE se produce principalmente en las células cereberales de Purkinje, como se
evidenció en los estudios con ratas. Estos hallazgos sugieren que los endocanabinoides están
involucrados en la modulación rápida de la transmisión sináptica en el SNC por el sistema de
señales retrógradas, las cuales influyen sobre la sinapsis en un radio local de 40 µm de diámetro y
causan efectos supresores sobre la liberación de neurotransmisores -tanto inhibitorios como
excitatorios- que persisten por décimas de segundo. De este modo, parecen ejercer una función en
el control de los circuitos neurales, especialmente en el cerebelo y el hipocampo. Los
canabinoides exógenos no pueden remedar los efectos de los canabinoides endógenos
debido a que causan una activación de larga duración de los receptores CB 1 en todas las
regiones cerebrales, de modo que su efecto global es producir una inhibición persistente de
la liberación de neurotransmisores de las terminales nerviosas que expresan los receptores
CB1 y, como consecuencia, ocluyen temporariamente y evitan los fenómenos DSI y DSE.

Efectos de los canabinoides sobre las funciones del SNC

Control psicomotor

Debido a que los receptores CB1 se expresan en altas densidades, principalmente en los
ganglios basales y el cerebelo, los canabinoides ejercen efectos complejos sobre la función
psicomotora. En efecto, los receptores CB1 se expresan en las neuronas gabaérgicas del
cuerpo estriado y abundan en las regiones que contienen los axones terminales de estas
células (globo pálido, núcleo endopeduncular y sustancia negra reticulada), así como en las
terminales de las neuronas glutamatérgicas desde el núcleo subtalámico al globo pálido,
núcleo endopeduncular y sustancia negra reticulada. Se cree que los canabinoides inhiben
la liberación de GABA en el cuerpo estriado y de GABA y glutamato en los otros núcleos.
Algunos autores sugirieron que la función principal del sistema endocanabinoide sería
inhibir la liberación tónica del glutamato en la sustancia negra y regular los niveles de
actividad motora basal. Los canabinoides exógenos pueden suprimir la liberación de GABA
en la sustancia negra, lo que produce la desinhibición de las señales inhibitorias hacia la vía
talamocortical, con la consiguiente inhibición del movimiento. Todavía no se ha aclarado
cuánto de los efectos de los canabinoides sobre la función motora se deben a sus acciones sobre
el cerebelo, aunque es probable que los ejercidos sobre la postura y el equilibrio se realicen en
esta región, ya que hay gran cantidad de receptores CB1 próximos a los impulsos inhibitorios
gabaérgicos o excitatorios glutamatérgicos hacia las células de Purkinje. Hay evidencia anecdótica
acerca de que la cannabis puede aliviar el dolor muscular y la espasticidad en los pacientes con
esclerosis múltiple.

Efectos sobre la memoria

Uno de los efectos mejor establecido de la intoxicación aguda con cannabis en el hombre es el
deterioro en la memoria reciente. El sitio probable para estas acciones es el hipocampo,
especialmente en las terminales de un subgrupo de interneuronas gabaérgicas que también
contienen el neuropéptido colecistoquinina. También, los receptores CB1 se expresan en bajas
concentraciones en las células piramidales glutamatérgicas. De esta manera, los canabinoides
pueden inhibir la liberación de GABA y glutamato en los circuitos del hipocampo.

Efectos sobre la neocorteza

Al igual que en el hipocampo, la mayoría de las interneuronas corticales que expresan altos niveles
de CB1 son gabaérgicas y contienen colecistoquinina. Los estudios de los efectos de los
canabinoides sobre las habilidades perceptuales produjeron resultados disímiles. Mientras los
consumidores a menudo comunican una mejoría subjetiva en la percepción visual y auditiva, los
ensayos de laboratorio en general no demostraron cambios en la percepción. En cambio, un efecto
subjetivo que sí se confirmó en los estudios de laboratorio es la sensación de que el tiempo pasa
más rápido que el tiempo real. Aunque algunos ensayos demostraron signos leves de deterioro
cognitivo en los consumidores crónicos de cannabis, hay poca evidencia de que sean irreversibles
o se acompañen de neuropatología producida por drogas. Además, parecen asociarse con el
consumo importante y a largo plazo y es poco probable que los experimenten aquellos que utilizan
cannabis en forma recreativa.

Efectos hipotalámicos sobre el control del apetito

Ensayos clínicos controlados demostraron que el THC tiene efectos beneficiosos al contraponerse
a la pérdida de apetito y la reducción de peso de los pacientes con sida con síndrome de
impregnación; ésta es una de las indicaciones médicas por la cual la droga obtuvo la aprobación
oficial en EE.UU. El THC también estimula la ingesta alimentaria en animales y el efecto es
específico para alimentos dulces o con alto contenido graso. Estos resultados sugieren que la
cannabis puede tener una función reguladora sobre la ingesta alimentaria y el peso corporal. Se
postuló una relación recíproca entre los endocanabinoides hipotalámicos y la leptina, hormona
supresora del apetito.

Efectos antieméticos y analgésicos

La capacidad del THC y del canabinoide sintético nabilona para controlar las náuseas y vómitos
secundarios a quimioterapia constituye otra indicación médica para el uso de estas drogas. Sin
embargo, la ventana terapéutica estrecha entre el efecto antiemético y las posibles reacciones
adversas torna dificultosa su utilización; además, el advenimiento de los antagonistas de los
receptores de 5HT3 más eficaces y seguros los hace menos atractivos.

La administración sistémica del THC y los canabinoides sintéticos produce efectos antinociceptivos
y antihiperalgésicos en modelos animales de dolor agudo e inflamatorio. Evidencias
experimentales con ratones sugirieron que no todos los efectos antinociceptivos son mediados por
receptores CB1, sino que podría haber una interacción con los opioides. El THC y la morfina
actuarían en forma sinérgica y su acción puede bloquearse por los antagonistas rimonabant o
naloxona.
Los canabinoides como tóxicos y drogas de dependencia

A pesar de ser ilegal, la cannabis es una de las drogas más ampliamente utilizadas. La experiencia
es altamente variable de acuerdo con la dosis, el ambiente y la expectativa del consumidor. La
experiencia de plenitud es precedida por una etapa transitoria de sensaciones de estremecimiento
u hormigueo en el cuerpo y la cabeza y vértigo. Se caracteriza por una rapidez de asociaciones
mentales y sentido del humor, algunas veces descrita como euforia. Los usuarios en general se
sienten relajados y calmos, en un estado de ensoñación, desconectados del mundo real. Los
sujetos intoxicados a menudo demuestran dificultades en mantener una conversación coherente y
pueden tener fantasías o soñar despiertos. También se refieren somnolencia y sensaciones de
aumento de la percepción, del apetito y distorsión del sentido del tiempo. Los efectos adversos
comunicados incluyen alteraciones en la memoria, paranoia y falta de motivación. Se conoce poco
acerca del mecanismo cerebral involucrado en la sensación de euforia, aunque algunos creen que
puede deberse a la interacción con los receptores CB 1 del área límbica situados en las
interneuronas gabaérgicas que contienen colecistoquinina. Otros autores lo atribuyen a la
activación selectiva dopaminérgica del núcleo accumbens, en forma similar a la provocada
por heroína, cocaína, anfetamina y nicotina. Los efectos tóxicos son claramente mediados
por los receptores CB1.

Fuente: http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/psiq181web.htm

Cannabis y Esquizofrenia

Dopamina

Se ha comprobado que la administración exógena de cannabinoides incrementa la actividad de las


neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral o ATV, núcleo de origen de la vía
mesolímbica (French y cols., 1997), lo que se asocia a un aumento de la liberación de
dopamina en los centros diana mesolímbicos, principalmente a nivel del núcleo
accumbens (Gardner y cols., 1988). Este hecho aparenta ser contradictorio porque a nivel
sináptico la estimulación de los receptores CB 1 reduce la liberación de dopamina (Beltramo y
cols., 2000; Wilson y Nicoll, 2002), pero la administración sistémica de agonistas CB 1 incrementa
la liberación de dopamina en el núcleo accumbens porque en el ATV los receptores CB 1 están en
neuronas inhibitorias GABA y ocasionan un descenso de la inhibición GABA sobre las neuronas de
dopamina, dando lugar a un incremento neto de la actividad dopaminérgica en esta región cerebral

Glutamato
. En lo que respecta al sistema endocannabinoide, el 2-AG (y en mucha menor medida la AEA que
actúa más sobre la liberación de dopamina y GABA) modula la liberación de glutamato actuando
sobre receptores CB 1 presinápticos, reduciéndola (Katona y cols., 2006). Se postula que, de modo
semejante a como la hacen otros agonistas cannabinoides, el 2-AG reduciría la liberación de
glutamato en regiones cerebrales involucradas en la esquizofrenia como el hipocampo (Fujiwara y
Egashira, 2004), la corteza prefrontal (Auclair y cols., 2000), el núcleo acumbens (Robbe y cols.,
2001) y la amígdala (Azad y cols., 2003). Además, la hipoactividad glutamatérgica en la corteza
prefrontal podría influir sobre la hipofunción dopaminérgica detectada en esta estructura en la
esquizofrenia, pues una menor liberación de glutamato prefrontal se acompaña de una menor
liberación de dopamina, mediada por los complejos receptoriales NMDA/D 1 de las terminales de
dopamina prefrontales (véase figura 1.2). El 2-AG actúa sobre receptores CB 1 , lo que explica que
el SR141716A anule los efectos disruptivos del filtrado sensorial de los antagonistas NMDA o los
efectos “psicóticos” del delta-9-THC agudo en modelos animales (Fujiwara y Egashira, 2004). A
nivel estriatal se sabe que la liberación de glutamato estimula la producción de 2-AG a través de
receptores mGLUR5 postsinápticos, lo que a su vez suprime la liberación de glutamato a través de
un mecanismo retroactivo (Katona y cols., 2006). El 2-AG jugaría por tanto un papel fisiológico
distinto a la anandamida en los trastornos psicóticos, y siempre conviene recordar que la
concentración de 2-AG es 1000 veces superior a la de AEA en el cerebro (Bortolato y cols., 2006).

 Fuente
 http://www.biojournal.net/articulo.asp?id=19

DROGAS XANTINAS
(Estimulantes suaves)

Xantinas Metiladas

Drogas Xantinas:
De acuerdo a los expertos, la cafeína, que pertenece al grupo de sustancias llamadas xantinas,
estimula el cerebro al interferir en la acción de la adenosina un transmisor nervioso que produce
calma y tranquilidad. Los efectos farmacológicos de la adenosina pueden ser minimizados en
individuos que esten tomando grandes cantidades de estimulantes tipo Metilxantina, por ejemplo la
ya mencionada teofilina (presente en el té), la teobromina (en el chocolate) y la cafeína (en el café).
Los efectos estimuladores del café son principalmente (aunque no enteramente) acreditados a su
capacidad de inhibir la adenosina al competir por los mismos receptores, por razón del
componente de purina en la estructura de la cafeína, bloqueando eficazmente los receptores de la
adenosina en el SNC. Esta reducción de la actividad de la adenosina conlleva a una incrementada
actividad de neurotransmisores como la dopamina y el glutamato provocando una sensación de
euforia y de fuerza durante algunas horas. También facilita la actividad intelectual y la creatividad,
al mantener despierto y en estado de alerta a su consumidor. Todo esto ocurre junto con un
incremento de los niveles de adrenalina y noradrenalina, que son neurotransmisores activadores.
“La cafeína inhibe la fosfodiesterasa, que es responsable de la desactivación del AMPc. El
crecimiento de la tasa de AMPc intra-celular, amplifica sus acciones de « segundo mensajero », lo
que lo hace responsable de las principales consecuencias farmacológicas de la cafeína.” (Katzung,
1991)

La máxima concentración en la sangre se alcanza entre los 30 y 45 minutos de haberla ingerido. A


las tres horas ya se ha eliminado la mitad de lo que se absorbió.

Según el libro de Farmacología, del doctor Manuel Litter, esta sustancia actúa en distintos niveles
en todo el cuerpo. A dosis habituales de dos a cuatro tazas diarias -150 a 250 miligramos- estimula
las funciones psíquicas, lo que aparentemente no es seguido de depresión; y se hace más fácil el
esfuerzo intelectual, la asociación de ideas y la atención. En el nivel del sistema cardiovascular
actúa estimulando el corazón -incrementa la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción- y
además aumenta la presión arterial en forma transitoria.

Tanto la cafeína como la teofilina provocan disminución del flujo sanguíneo cerebral por
vasoconstricción, aliviando de esta manera la cefalea.

Otro efecto importante es que aumenta la secreción de jugos -como el ácido clorhídrico y la
pepsina- en el estómago. Esta acción la convierte en una droga irritante de la mucosa gástrica;
pero, a su vez, tiene acción antiespasmódica en la vesícula.

La cafeína posee también un leve efecto diurético; aumenta la capacidad de trabajo muscular,
refuerza la contracción, retarda y alivia la fatiga. Finalmente, produce un muy pequeño efecto en
los pulmones, dilatando los bronquios.

Fuentes: http://www.buenasalud.com

http://www.infarmate.org/pdfs/noviembre_diciembre/cafeina.pdf

SOLVENTES E INHALANTES

Solventes e Inhalantes:
El principal problema de abuso de drogas es el de los inhalantes. Se encuentra en el ámbito
laboral, lo cual no es nada trivial, pues implica a miles de trabajadores de la industria petrolera, la
química, las imprentas, las gasolineras, a los pintores, carpinteros, zapateros, etc., pero de manera
preocupante, es un problema que adquiere características dramáticas en la población más
afectada, la de niños y jóvenes, la vasta mayoría, de clases desfavorecidas. Independientemente
del país o continente donde se haya realizado el estudio, las conclusiones apuntan siempre hacia
la misma dirección: el origen más probable del inhalador es de las clases marginadas, aquellas
donde la pobreza, la falta de educación y de oportunidades es endémica, allí donde las familias se
encuentran desmembradas o inexistentes, allí donde la solidaridad es más bien complicidad con
otros que corren la misma suerte.

El término inhalantes se refiere al grupo de sustancias psicoactivas que se definen más por su
modo de administración que por su mecanismo de acción o farmacología. Excluyendo a otras
sustancias que también se inhalan como el tabaco, la mariguana, el opio o la cocaína, aquí se
incluye más bien a un grupo de sustancias volátiles (esto quiere decir que su punto de ebullición es
bajo, o en otras palabras, "hierven" a temperatura ambiente) que se utilizan para alterar el estado
mental y que rara vez se administran por otra vía que no sea la inhalación. De acuerdo con esta
definición se han establecido varias categorías de sustancias:

a) Gases anestésicos de uso médico: éter, cloroformo, halotano, óxido nitroso; (TAMBIÉN
DISOCIATIVOS)

Farmacología del Sistema Nervioso


b) Solventes industriales o domésticos, incluyendo los adelgazadores (thinners) de pintura o
solventes, los desengrasadores y los solventes de los pegamentos;

c) Los solventes contenidos en artículos de papelería o de arte, como los líquidos correctores o los
solventes de los plumones;

d) Gases usados en la casa o la industria, como el gas para encendedores, los sprays de crema
batida o los usados para limpiar circuitos electrónicos o los gases para rellenar refrigeradores;

e) Los aerosoles domésticos para aplicar pintura, fijadores para el cabello, protectores de tela, etc.,
y

f) Los nitritos alifáticos (medicamentos vasodilatadores).

El efecto agudo de la intoxicación con solventes es semejante a una borrachera: el sujeto muestra
una excitación inicial que se convierte en desinhibición, con una sensación de ligereza, euforia y
agitación. Cuando la dosis aumenta se puede observar ataxia, disminución de los reflejos, mareo y
desorientación. En casos de intoxicación severa se produce debilidad muscular, alteraciones del
lenguaje, nistagmus (los ojos oscilan en forma involuntaria), delirio y ocasionalmente alucinaciones
con conductas francamente alteradas. Algunas horas después, el sujeto puede despertarse con
una especie de "cruda": dolor de cabeza, letargo, incoordinación muscular, desorientación,
etcétera.

El cuadro dependerá del solvente en particular, aunque frecuentemente los sujetos se administran
mezclas de ellos, que hace casi imposible adjudicar la intoxicación a un solo agente. Esta
interacción de solventes es significativa, no sólo porque la mezcla puede dar efectos mayores que
los producidos por las sustancias aisladas, sino también porque pueden producirse metabolitos
activos o cuya presencia potencie a otros. Por ejemplo, el hexano produce dos metabolitos: la
metilbutilcetona (MBC) y la metiletilcetona.(MEC). Sola esta última no es tóxica, pero combinada con
la MBC o el hexano mismo, potencia el efecto de aquéllos.

A pesar de que los inhalantes no produzcan tolerancia o dependencia física, sí causan una amplia
variedad de efectos tóxicos. En general, y a nivel neurológico, éstos son de carácter difuso en sus
manifestaciones, no muestran alteraciones focales, de manera que pueden confundirse con
trastornos metabólicos, degenerativos, nutricionales o desmielinizantes, que también son difusos.
Además, el daño es difícil de detectar, aún con las técnicas modernas de imagenología (véase el
capítulo 1), como la tomografía computarizada, estudios electrofisiológicos de conducción nerviosa
o resonancia magnética nuclear.
Los efectos asociados, sea a la intoxicación aguda severa o a la crónica leve con solventes
orgánicos, son en general reversibles. Los daños graves e irreversibles ocurren usualmente en
casos de intoxicación severa (concentraciones varios cientos de veces más altas que las existentes
en un medio laboral) que se da durante largo tiempo, condiciones que sólo se presentan en el
contexto del abuso de drogas. Algunas de las manifestaciones del daño neurológico pueden ser
parcialmente reversibles cuando se suspende la inhalación y éstas concluyen al interrumpir la
administración. Es decir, si el sujeto deja de inhalar, la toxicidad se interrumpe y no avanza más.

Los principales síndromes neurológicos producidos por los solventes orgánicos son los siguientes:

a) Encefalopatía: aguda o crónica, dependiendo del nivel y tiempo del consumo;

b) Ataxia cerebelosa: manifestada básicamente por trastornos del equilibrio y de los movimientos
oculares;

c) Neuropatía periférica: los nervios de las extremidades degeneran a partir de la periferia, en


dirección del centro (axonopatía distal); se observa pérdida de la sensibilidad, sin dolor;

d) Neuropatía craneal: con afectación de los nervios trigémino y facial;

e) Parkinsonismo;

f) Pérdida de visión (neuropatía óptica);

g) Alteraciones multifocales: demencia, ataxia, espasticidad, disfunción de estructuras del tallo


cerebral, etcétera.

La gravedad de estas alteraciones dependerá, como ya dijimos, de la intensidad del abuso, es


decir: I) el tiempo que se lleva inhalando, 2) el o los solventes utilizados, y 3) la dosis (frecuencia y
cantidad) del inhalante.

Fuente: http://omega.ilce.edu.mx:3000/__/130/html/sec_36.html

Anatomía Núcleo Accumbens


El núcleo accumbens es un grupo de neuronas del encéfalo, localizadas en el lugar donde el
núcleo caudado y la porción anterior del putamen confluyen lateralmente dispuestos con respecto
al septum pellucidum. El núcleo accumbens se puede dividir en dos estructuras, la zona central y la
corteza.

Estas estructuras tienen diferente morfología y función. El núcleo accumbens y el bulbo olfatorio
forman colectivamente la parte ventral del cuerpo estriado, que es parte de los ganglios basales.
Se piensa que este núcleo tiene un papel importante en la recompensa, la risa, el placer, la
adicción y el miedo.
El principal tipo de neuronas que se encuentra en el núcleo accumbens es la neurona de
proyección espinosa media. El neurotransmisor producido por esas neuronas es el GABA, uno de
los principales neurotransmisores inhibidores del sistema nervioso central.

Estas neuronas también son la mayor proyección u output del núcleus accumbens. Aunque éste
último tipo celular constituye el 95% de los efectivos en éste núcleo, también se pueden encontrar
otras como las interneuronas colinérgicas grandes no espinosas. Aferencias y eferencias.

Las neuronas eferentes del núcleo accumbens proyectan sus axones hacia sus análogas de
la parte ventral del globus pallidus (pálido ventral o VP). Éste a su vez proyecta hacia el
núcleo medio dorsal del núcleo dorsal del Tálamo, que proyecta hacia la corteza prefrontal.
Entre otras eferencias del nucleo accumbens se incluye las conexiones con la substancia
nigra y la formación pontina reticular.

Las principales aferencias del núcleo accumbens son las cortezas prefrontales asociativas,
la amígdala y las neuronas dopaminérgicas localizadas en el área ventral tegmental, que se
conecta a través de la vía mesolímbica. Así pues se describe frecuentemente al núcleo
accumbens como parte del bucle cortico-estriado-tálamo-cortical. Se piensa que los
impulsos dopaminérgicos del área ventral tegmental modulan la actividad de las neuronas
del núcleo accumbens. Estas terminales dopaminérgicas provenientes del área ventral tegmental
son el sitio de acción de drogas altamente adictivas como la cocaína y la anfetamina, las cuales
provocan un aumento en la liberación de dopamina en el núcleo accumbens.

Además de la cocaína y la anfetamina, se ha visto que casi todas las drogas de uso recreativo
(heroína, morfina, nicotina) son capaces de incrementar, por diversos mecanismos, los niveles de
dopamina en el núcleo accumbens. Trabajos de investigación En los años 50 Olds y Milner
implantaron electrodos en el área septal de las ratas y encontraron que éstas elegían presionar la
palanca que lo estimulaba. Esta preferencia era superior a la necesidad de comer o beber. Esto
sugería que esta área es el "centro del placer" del cerebro. Aunque se ha estudiado
tradicionalmente el nucleus accumbens por su papel en la adicción, desempeña un papel similar en
recompensas como la de la alimentación, el sexo y los videojuegos. Un estudio reciente encontró
que está implicado en las emociones inducidas por la música , quiza en consecuencia con su papel
mediador de la liberación de la dopamina. También interviene en las pautas temporales, y se ha
considerado ampliamente como la interfaz entre el sistema límbico y el motor (Mogensen).

Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/N%C3%BAcleo_accumbens

Comportamiento compulsivo
Estudios con animales de laboratorio, iniciados hace ya unos cuarenta años, han permitido
comprobar que varias drogas siguen una misma trayectoria cerebral en su progreso del consumo a
la adicción. Si se les brinda la oportunidad, ratas, ratones y primates no humanos se
autoadministrarán las mismas substancias con las que se droga el hombre. En estos experimentos,
los animales se conectan a una vía de inyección intravenosa. Aprenden a apretar tres palancas:
una para recibir una infusión intravenosa de droga, otra para inyectarse una solución salina inocua
y una tercera para alcanzar el alimento. En pocos días, los animales se han habituado: se
autoadministran con toda facilidad cocaína, heroína. anfetamina, nicotina y otras. Aún más, acaban
presentando comportamientos típicos de la adicción. Para drogarse, son capaces de renunciar a la
comida y el sueño; algunos incluso llegan a morir por agotamiento o malnutrición. En el caso de las
sustancias más adictivas, como la cocaína, los animales pasarán la mayor parte del tiempo en
vigilia, afanándose por conseguir otra dosis, aun cuando eso signifique tener que presionar la
palanca cientos de veces para obtenerla. Igual que los adictos humanos, a los que cualquier
referencia a la droga (sea el lugar de consumo o los útiles de su aplicación) les provoca una
intensa ansiedad por conseguir una dosis, los animales terminan por preferir un entorno
relacionado con el estimulante (la zona de la jaula donde se halla la palanca que les proporciona
bienestar). Cuando se les quita la sustancia, los animales pronto abandonan ese afán por la
compensación química. Pero no olvidan el placer. Una rata que haya permanecido "limpia", incluso
durante meses, volverá a presionar de forma compulsiva la palanca si se le deja probar cocaína o
se le encierra en una jaula que ella asocia con su consumo. De modo parecido. las señales que
puedan convertirse en indicadores del suministro de droga, como una descarga eléctrica en la
pata, provocarán que la rata vuelva a la droga. Los mismos tipos de estímulos, exposición a dosis
bajas o signos vinculados al estupefaciente despiertan el deseo y provocan la recaída en el adicto
humano. Apoyándose en tales experimentos de autoadministración, se han cartografiado las
regiones del cerebro que participan en el comportamiento adictivo y se ha descubierto la función
principal del sistema de recompensa. Las drogas se hacen con el control del sistema y estimulan
su actividad con una energía y persistencia superiores a cualquier recompensa natural. Un
componente clave del circuito de recompensa es el sistema mesolímbico de la dopamina: un con-
junto de células nerviosas que tienen su origen en el área tegmental ventral (ATV, cerca de la base
del cerebro) y dirigen sus proyecciones hacia determinadas regiones del prosencéfalo, muy en
particular hacia el nucleus accumbens. Esas neuronas del ATV se comunican enviando dopamina
(un neurotransmisor) desde los extremos de sus axones hasta los receptores alojados en las
neuronas del nucleus accumbens. La vía de la dopamina desde el ATV hasta el nucleus
accumbens resulta decisiva para la adicción: los animales que sufren una lesión de esas regiones
no vuelven a mostrar interés alguno por las sustancias adictivas.

Evaluación de la recompensa

Las vías de la recompensa poseen una larga historia evolutiva. El propio Caenorhabditis elegans,
un gusano muy elemental, presenta una versión, rudimentaria, del sistema. En estos organismos,
la inactivación de las neuronas dopaminérgicas clave, entre cuatro y ocho, provoca que pasen de
largo, sin prestarle la menor atención, ante un tapiz de bacterias, su alimento favorito.

En los mamíferos, el circuito de recompensa reviste mayor complejidad. Opera con otras regiones
del cerebro para conferir emotividad a una experiencia y dirigir la respuesta del individuo ante los
estímulos de recompensa, incluidos el alimento, el sexo y la interacción social. La amígdala,por
ejemplo, ayuda a valorar si una vivencia resulta agradable o repulsiva, si debería repetirse o
evitarse; contribuye también a entablar conexiones entre una y otros indicios de referencia. El
hipocampo participa en el registro de recuerdos de un hecho: dónde, cuándo y con quién ocurrió.
Por fin, las regiones frontales de la corteza cerebral coordinan y procesan toda esta información
y determinan el comportamiento ulterior del individuo.

<p< p="">
La vía ATV-accumbens, mientras tanto, "indica" a los otros centros del cerebro cuán
satisfactoria es una actividad. Cuanto más nos satisfaga, tanto más probable es que el organismo
la recuerde e intente repetirla.

Aunque buena parte de nuestro conocimiento sobre el sistema cerebral de recompensa lo hemos
adquirido a través de modelos animales, la investigación llevada a cabo en el último decenio
mediante técnicas de formación de imágenes ha corroborado en el hombre la existencia de vías
equivalentes relativas al control de la recompensa natural y de la mediada por drogas. El recurso
de la resonancia magnética funcional o tomografía de emisión de positrones (técnicas que miden
cambios de flujo sanguíneo relacionados con la actividad neuronal) nos ha permitido observar la
excitación del nucleus accumbens de un cocainómano cuando se le ofrece una "raya".

Si a ese mismo drogadicto se le muestra un vídeo en que aparece una persona consumiendo
cocaína o una fotografía de rayas blancas sobre un espejo, su nucleus accumbens responde de
forma semejante, junto con la amígdala y ciertas áreas de la corteza. Las mismas regiones se
excitan en los ludópatas cuando contemplan imágenes de máquinas tragamonedas, lo que sugiere
que la vía ATV-accumbens desempeña también un papel crítico en adicciones no relacionadas con
las drogas.

Fuente: http://www.dejardefumar.com.ar/articulos.asp?art=78&cat=4

Drogodependencia

http://psicofarmacologia.info/drogas.html
Pinchar ver en grande

La heroína modifica la acción de la dopamina en el núcleo accumbens y el área tegmental ventral


del cerebro - estas áreas forman parte de "circuito de recompensa" del cerebro. Una vez que
cruzan la barrera hematoencefálica, la heroína se convierte en morfina, que actúa como un
agonista de gran alcance en el subtipo de receptores opioides mu. Esta unión inhibe la liberación
de GABA de la terminal nerviosa, lo que reduce el efecto inhibitorio de GABA en las
neuronas dopaminérgicas. La mayor activación de las neuronas dopaminérgicas y la liberación
de dopamina en la sinapsis y la activación sostenida de la membrana post-sináptica;produce la
activación continua de la vía de recompensa dopaminérgica conduce a los sentimientos de
euforia y el sentimiento de bienestar asociadas con el consumo de heroína. La morfina es un
agonista débil en la opioides kappa y delta subtipos del receptor y la activación de estos receptores
tiene un débil efecto en la activación de la vía de recompensa dopaminérgico.

Fuente: http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/moa_heroin_mu.png

Para ver más ilustraciones de la actuación de las drogas:

http://www.cnsforum.com/imagebank/section/substance_abuse/default.aspx

Dependencia
Escala racional para evaluar el daño de las drogas (media daño físico y la media de
dependencia).
Genética

Alelo D2R2

El descubrimiento reciente del alelo D2 R2 por los investigadores Blum y Cumings ( un alelo es una
variante de un gen normal ) el cual se encuentra en el 50 al 80 % de los alcohólicos, drogadictos,
comilones y jugadores compulsivos hace renacer las esperanzas sobre un tratamiento biológico
común para las personas que padecen estas enfermedades.El gen D2 R2 impide que la dopamina
se acople a las células en la vía de recompensa, de manera que se reduce la corriente de placer
que normalmente desata este neurotransmisor al liberarse, por tanto la gente portadora del gen
mencionado tendría la necesidad de consumir ó hacer mas y mas cosas de lo que en general se
satisfacen mediante la liberación de dopamina.

Según Blum y Cumings, el "hambre de dopamina" seria la responsable de generar los tipos ya
descritos de comportamientos neuróticos y autodestructivos y las esperanzas surgen de la
posibilidad de generar tratamiento de ingeniería genética molecular que permita la corrección de
dicho defecto ó del desarrollo de un fármaco que neutralice la actividades alelo sobre el
acoplamiento de la dopamina y que actué selectivamente sobre el sistema de recompensa.

Fuente:

 http://www.monografias.com/trabajos10/buspi/buspi.shtml
 Dopamina y Aprendizaje
 http://www.maikelnai.es/2008/01/22/los-hay-que-nunca-aprenden/
 Patrones y Dopamina
 http://www.microsiervos.com/archivo/azar/patrones-dopamina.html

TODO sobre Drogas y Drogodependencia

 http://wapedia.mobi/en/Psychoactive_drug
 http://psicofarmacologia.info/drogas.html
 http://www.erowid.org/splash.php
 http://www.cannabiscafe.net/
 http://www.psiconautica.org/
 http://www.mind-surf.net/drogas/
 http://www.cat-barcelona.com/ret/pdfret/RET42-1.pdf
 http://www.slideshare.net/drbobe/16-t/

COMENTARIOS DE:

Comentarios 1 a 0 de 0

6 meses para responder posts antiguos

¡Queremos tu opinión!

Si pregunta sobre este fármaco revise antes estos dos enlaces en particular

Ahora ya puede entender el prospecto y la ficha técnica


Muscarina

Nombre (requerido)

Anónimo
Anónimo2
Mujer
Enfermo Avatar
(opcional)

Email (opcional)
Archivo
Editar
Ver
Formato
Formatos
p

Acepto las condiciones de uso

Insertar comentario

</p<>

Psicofarmacos.info

Leer
más: http://www.psicofarmacos.info/?contenido=drogas&farma=muscarina#ixzz
4ySEBAswp
Under Creative Commons License: Attribution
Ejemplos de trastornos asociados a defectos de la
neurotransmisión
Trastorno Fisiopatología
Desequilibrio de los neurotransmisores

Enfermedad de Depósitos extracelulares de β-amiloide, ovillos neurofibrilares intracelulares y pla


sobreAlzheimer
todo en el sistema límbico (p. ej., el hipocampo), en el área de asociación de la corteza y en las n
sintetizan y utilizan acetilcolina (p. ej., en el núcleo basal de Meynert y sus amplias proyecciones hacia

Ansiedad Pueden expresar una reducción en la actividad del GABA, tal vez debida a un de
inhibidores endógenos, los estimuladores del receptor

También puede involucrar desequilibrios en las respuestas de noradrenalina y de

Autismo Posible hiperserotoninemia que se presenta en el 30–50% de los individuos autis


evidencia de alteraciones centrales de la 5-HT

Lesión encefálica Lesión (p. ej., traumatismos, hipoxia, convulsiones prolongadas) queE
estimula la liberación excesiva de neurotransmisores excitadores (pc
glutamato) y la acumulación de Ca++intracelular, que contribuyen a ld
muerte neuronal l

E
N
Depresión Alteraciones complejas de la transmisión colinérgica, catecolaminérgL
(noradrenérgica, dopaminérgica) y serotoninérgica (5-HT) a
n
Posible participación de otras hormonas y neuropéptidos (p. ej., sus
P, dopamina, acetilcolina, GABA) E
e
t
Trastornos convulsivos Las convulsiones que consisten en las descargas súbitas sincrónicaL
alta frecuencia por parte de grupos neuronales localizados en a
determinadas zonas cerebrales, quizá ocasionadas por un aumentol
actividad del glutamato o un descenso de la actividad del GABA
L
L

L
a

E
a

E
Enfermedad de Huntington (corea)
Daño neuronal importante en la corteza y el estriado debido a una N
expansión de poliglutamina (codificada por la repetición CAG), r
ocasionada por un gen anormal en el cromosoma 4 (el gen anormalg
produce un exceso de la proteina huntingtina, que puede combinars
moléculas que inducen una estimulación excesiva de las células porL
neurotransmisores aminoácidos excitadores como el glutamato)
Manía Aumento de las concentraciones de noradrenalina y de dopamina, E
reducción de las concentraciones de 5-HT y neurotransmisión normn
glutamato
E
t

E
a
s
a

S
v

L
d
Síndrome neuroléptico malignoBloqueo de los receptores dopaminérgicos (D2) por fármacos (p. ej.,E
agentes antipsicóticos, metilfenidato) o por la retirada repentina de un
agonista dopaminérgico, lo que conduce a rigidez muscular, fiebre,
cambios del sensorio e inestabilidad neurovegetativa T
u
Dolor Lesión tisular, que produce la liberación de sustancia P y glutamatoL
asta posterior de la médula espinal y la liberación de otras i
macromoléculas que median las señales del dolor, como la proteinai
relacionada con el gen de la calcitonina, la neurocinina A y la bradicl
que se localizan primariamente en las láminas II y IV de la médula e
L
e
d
Una mayor modulación de estas señales por las endorfinas (en la m
espinal) y por la 5-HT y la noradrenalina (en las vías descendentes q
originan en el encéfalo)
Parkinsonismo Inhibición del sistema dopaminérgico por un bloqueo de los receptorL
dopaminérgicos por los antipsicóticos e
Enfermedad de Parkinson Desaparición de las neuronas dopaminérgicas pertenecientes a la pL
compacta de la sustancia nigra y de otras zonas, con reducción de ld
concentraciones de dopamina y metencefalina, lo que se traduce ena
hiperactividad de la acetilcolina a nivel del estriado l
l
r

L
r

L
e
l

L
d
Esquizofrenia Aumento de la liberación presináptica de dopamina, de su síntesis, L
sensibilidad o de la densidad de los receptores postsinápticos de la h
dopamina o una combinación de estos aspectos
E
D

L
q
e
i

L
u
Discinesia tardía Hipersensibildiad de los receptores dopaminérgicos debida a su bloq
E
crónico por antipsicóticos h
c
Neurotransmisores normales pero receptores no funcionales

Miastenia grave Refleja la inactivación de los receptores de acetilcolina y cambios L


histoquímicos postsinápticos en la unión neuromuscular debidos a c
reacciones autoinmunitarias r
Reducción de la captación neuronal de neurotransmisores
Esclerosis lateral amiotrófica Destrucción de las neuronas motoras superiores e inferiores, E
posiblemente causada en parte por la neurotoxicidad del glutamato s
Neurotransmisores normales pero defectos en los canales iónicos

Ataxias episódicas Canales anormales de K dependientes del voltaje, que producen E


ondulaciones distales e incoordinación (mioquimias) e
Parálisis periódica hiperpotasémica
Menor inactivación del canal de Na P
i
Parálisis periódica hiperpotasémica
Canales anormales de Ca dependientes del voltaje P

L
Síndrome de Lambert-Eaton* Anticuerpos que disminuyen la liberación presináptica de acetilcolinaP
l
Paramiotonía congénita Canales anormales del Na dependientes del voltaje, que producen P
miotonía inducida por frío y debilidad episódica a
Encefalitis de Rassmussen Producción posviral de anticuerpos contra los receptores de glutamaL
que afecta los canales con compuerta de glutamato
L
Forma más característica de epilepsia parcial continua r
Enfermedad del sobresalto Mutación en el gen para la subunidad α1 del canal con E
(hiperexplexia, síndrome del compuerta de glicina f
niño rígido)
Se caracteriza por rigidez, mioclonías nocturnas y un reflejo
exagerado de sobresalto, con hiperreflexia y caídas
Intoxicación

Botulismo Inhibición de la liberación de acetilcolina desde las neuronas N


motoras por la toxina de Clostridium botulinum
S
d
d
Intoxicación por setas Amanita muscaria: contiene ácido iboténico (que tiene efectos E
semejantes a los del glutamato) y un metabolito similar al e
muscimol (que tiene efectos semejantes a los del GABA)
L
Especies de Inocybe y de Clitocybe: estimulación de los
receptores muscarínicos por la muscarina y otros compuestos
afines
Organofosforados Inhibición irreversible de la acetilcolinesterasa y aumento L
pronunciado de las concentraciones de acetilcolina en la r
hendidura sináptica
L
Veneno de Bloqueo de los receptores de acetilcolina en la unión E
serpiente Bungarus neuromuscular por la toxina de la α-Bungarus
multicinctus(víbora con
bandas taiwanesa)
*El síndrome de Eaton-Lambert es un síndrome paraneoplásico mediado por anticuerpos que hab
pequeñas. Puede presentarse antes de que se manifieste el tumor.

CRF = factor liberador de corticotrofina (ACTH); GABA = ácido γ-aminobutírico; 5-HT = serotonina
B = MAO de tipo B; NMDA = N-metil-D-aspartato; PIP2=fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato.

Neurotransmisores y receptores principales


Un mínimo de 100 sustancias puede actuar como neurotransmisores; unas 18 tienen una gran
importancia. Varias adoptan formas un poco diferentes.
Glutamato y aspartato
Estos aminoácidos son los principales neurotransmisores excitadores del SNC. Están
presentes en la corteza, el cerebelo y la médula espinal. En las neuronas, la síntesis de óxido
nítrico (NO) aumenta en respuesta al glutamato. El exceso de glutamato puede ser tóxico y
aumentar el calcio intracelular, los radicales libres y la actividad de proteinasa. Estos
neurotransmisores pueden contribuir a la tolerancia a la terapia con opiáceos y mediar la
hiperalgesia.

Los receptores para el glutamato se clasifican como NMDA (N-metil-D-aspartato) y no NMDA.


La fenciclidina (PCP, también conocida como polvo de ángel) y la memantina (utilizada para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer) se unen a receptores de NMDA.

Aminoácidos excitadores: el glutamato y el aspartato

Estas sustancias se encuentran particularmente concentradas en el sistema nervioso, y


ejercen potentes efectos excitadores sobre la actividad neuronal. Durante la última década se
ha producido muchísima información relativa a la neurobiología de la transmisión
glutamatérgica, gracias al desarrollo de sustancias con propiedades agonistas y antagonistas
de los diferentes subtipos de receptor del glutamato.

se ha relacionado esta neurotoxicidad, que induce pérdida neuronal, con la patología de la


epilepsia y enfermedades cerebrovasculares. En ambos casos, se ha detectado aumento de la
concentración extracelular de glutamato después de crisis convulsivas o accidentes
isquémicos (por falta de irrigación sanguínea) o hipóxicos (por falta de oxígeno). Parte de las
pruebas de estos hallazgos radican en el uso de antagonistas del receptor del glutamato, que
han mostrado proteger a las neuronas de este tipo de patologías.

Finalmente, se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el


fenómeno conocido como potenciación a largo plazo, a nivel de la sinapsis. Todos estos
factores han contribuido a estimular la investigación sobre los aminoácidos excitadores.

Hasta la fecha, se han descrito al menos cinco subtipos de receptor del glutamato. Tres de
ellos se han definido por los efectos excitatorios (despolarizantes) de agonistas específicos: N-
metil-D-aspartato (NMDA) kainato y quiscualato (o AMPA, el nombre de otro agonista más
específico) y por los de sus antagonistas específicos. Un cuarto receptor, el del I-2.-amino-4-
fosfonobutirato (AP4) que parece representar a un autorreceptor inhibidor. Y un quinto
receptor, activado por el ácido transamino-ciclopentano-dicarboxílico (ACPD) y que constituye
un receptor metabotrópico, pues tiene efectos sobre el metabolismo de los derivados
fosfatados intracelulares.
GABA
GABA es el principal neurotrasmisor inhibidor del encéfalo. Es un aminoácido derivado del
glutamato, que sufre una descarboxilación por la descarboxilasa de glutamato. Después de la
interacción con sus receptores, el GABA es bombeado activamente a las terminaciones
nerviosas y es metabolizado. La glicina, parecida al GABA en su acción, está presente sobre
todo en las interneuronas (células de Renshaw) de la médula espinal y en los circuitos que
relajan los músculos antagonistas.

Los receptores de GABA se clasifican como GABAA (activador de los canales del cloruro) y
GABAB (potenciador de la formación de cAMP). Los receptores de tipo GABAA son el punto de
acción para diversos fármacos neuroactivos, que incluyen las benzodiazepinas, los
barbitúricos, la picrotoxina y el muscimol. Los receptores de tipo GABAB son activados por el
baclofeno, utilizado para el tratamiento de los espasmos musculares (p. ej., en la esclerosis
múltiple)

. Aminoácidos inhibidores: el GABA y la glicina

Existen numerosas sustancias que interactúan con receptores GABAérgicos. Todas las que
interfieren con su funcionamiento producen aumento de la excitabilidad cerebral hasta el punto
de producir crisis convulsivas.

Sustancias que producen sueño (los barbitúricos), o que se utilizan como ansiolíticos (las
benzodiazepinas), actúan en buena parte porque favorecen la transmisión GABAérgica .

Se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABAA y el GABAB. El agonista específico
para el primero es el muscimol, y el antagonista la bicuculina. Para el receptor GABAB, el
agonista específico es el baclofén y el antagonista el faclofén (o el saclofén). Como dijimos, la
ocupación del receptor GABAA por un agonista produce aumento de la permeabilidad
membranal al cloro. En cambio, la activación del receptor GABAB da lugar a la activación de
segundos mensajeros de la familia de las proteínas G.

El otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y la


médula espinal, es la glicina. Su efecto es similar al del GABA: hiperpolarización (inhibición)
por aumento de la conductancia al cloro. Esta inhibición puede ser antagonizada por la
estricnina, otra sustancia convulsivante.
FIGURA V.6. La sinapsis GABAérgica. El ácido y aminobutirato (GABA) se sintetiza a partir del
glutamato a través de una descarboxilasa (1), la glutamato-des-carboxilasa (GAD).
El GABA puede liberarse hacia el espacio sináptico directamente o desde almacenes vesiculares
(2). Una vez fuera de la terminal, el GABA puede ocupar receptores postsinápticos (3), los cuales
se han clasificado en tipo A (GABAA) o el tipo B (GABAB). El aminoácido puede recaptarse (4),
ocupar autorreceptores (AR), que usualmente son tipo B (5), o metabolizarse por la
transaminasa del GABA (GABA-T) (6).

Serotonina
La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) se sintetiza en los núcleos del rafe y las neuronas
de la protuberancia y el tronco encefálico superior. El triptófano es hidroxilado por la triptófano
hidroxilasa a 5-hidroxitriptófano y luego descarboxilado a serotonina. Las concentraciones de
serotonina están controladas por la captación de triptófano y la monoaminooxidasa (MAO)
intraneuronal, que degrada la serotonina. Finalmente, la serotonina es excretada en la orina
como el ácido 5-hidroxiindolacético o 5-HIAA.

Los receptores serotoninérgicos (5-HT), de los que hay un mínimo de 15 subtipos, se dividen
en 5-HT1 (con 4 subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Sus agonistas selectivos (p. ej., sumatriptán) pueden
interrumpir las migrañas. La serotonina (cuyo nombre químico es 5- hidroxitriptamina o 5-HT)
ha sido el neurotransmisor que más ha influido en el campo de la neuropsiquiatría. La mayoría
de los llamados alucinógenos posee efectos serotoninérgicos, además de cierto parecido
estructural con la serotonina misma. Aunque existe serotonina en todo el cuerpo, ésta no
atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que el cerebro produce la propia
Se han descrito tres tipos principales de receptor: el 5-HT1, el 5-HT2 y el 5-HT3. Y éstos, a su
vez, se han subdividido en cuatro subtipos del 5-HT1 (de la A a la D), dos del 5-HT2 (A y B) y,
hasta ahora, uno del 5-HT3. De ellos, la mayoría son postsinápticos, pero al menos dos de
ellos (el 5-HT1B y el 5-HT1D) pueden ser autorreceptores, modulando la liberación del
neurotransmisor. La ocupación de receptores postsinápticos produce sus efectos a través de
segundos mensajeros ligados a la fosforilación de moléculas intracelulares y, en algunos
casos, por acoplamiento con canales iónicos de calcio.

Acetilcolina
La acetilcolina es el principal neurotransmisor de las neuronas bulboespinales, las fibras
preganglionares autónomas, las fibras colinérgicas (parasimpáticas) posganglionares y
muchas neuronas del SNC (p. ej., ganglios basales, corteza motora). Es sintetizada a partir de
la colina y la acetilcoenzima A por la colina acetiltransferasa, y su acción es concluida
rápidamente a través de la hidrólisis local a colina y acetato por la acetilcolinesterasa. Las
concentraciones de acetilcolina están reguladas por la colina acetiltransferasa y por la
captación de colina. Las concentraciones del neurotransmisor están disminuidas en la
enfermedad de Alzheimer.

Los receptores colinérgicos se clasifican como nicotínicos N1 (en la médula suprarrenal y los
ganglios autónomos) o N2 (en el músculo esquelético) o muscarínicos M1 a M5 (ampliamente
distribuidos en el SNC). Los de tipo M1 se encuentran en el sistema nervioso autónomo, el
estriado, la corteza y el hipocampo; los de tipo M2 se encuentran en el sistema nervioso
autónomo, el corazón, el músculo liso intestinal, el tronco del encéfalo y el cerebelo.

Los receptores colinérgicos


Como vimos, existen dos familias de receptores colinérgicos: los muscarínicos y los
nicotínicos. Hasta la fecha, se han descrito cinco subtipos de receptores muscarínicos (que
llamaremos M1 a M5). La ocupación de todos ellos produce respuestas relativamente lentas
(de 100 a 250 milisegundos de duración), mediadas directamente por receptores ionotrópicos
(canales de K+, Ca2+ o Cl-) o por segundos mensajeros (la familia de proteínas G).
Dependiendo del tipo celular participante, se obtendrán respuestas excitatorias o inhibitorias.
La identificación de estos subtipos de receptor ha sido posible gracias a que se cuenta con
antagonistas de algunos de ellos, y a técnicas de biología molecular por medio de las cuales
se han aislado cadenas de aminoácidos particulares de cada subtipo.

Mecanismos y funciones colinérgicas

Se ha relacionado a la acetilcolina con funciones amnésicas (las ligadas a la memoria), así


como en la transmisión del dolor, el calor y los sabores. También en la regulación de los
movimientos voluntarios y el control del ciclo sueño-vigilia.

En ciertas enfermedades neurológicas, claramente se han identificado anticuerpos contra el


receptor colinérgico del músculo esquelético, como en casos de pacientes con miastenia
gravis. En otros padecimientos cerebrales, el papel de la acetilcolina es menos claro, aunque
de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se ha propuesto que participa en
padecimientos como la corea de Huntington, y las enfermedades de Parkinson y Alzheimer.
De estas alteraciones hablaremos más adelante.

Mencionemos finalmente, que muchos insecticidas y algunos gases utilizados en situaciones


de guerra deben sus acciones a los efectos antagónicos irreversibles de la acetilcolinesterasa.

Dopamina
La dopamina interactúa con los receptores de algunas fibras nerviosas periféricas y de
muchas neuronas centrales (p. ej., en la sustancia nigra, el mesencéfalo, el área tegmental
ventral y el hipotálamo). El aminoácido tirosina es captado por las neuronas dopaminérgicas y
convertido por la tirosina hidroxilasa a 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa), que se descarboxila en
dopamina por la descarboxilasa de los L-aminoácidos aromáticos. Después de su liberación e
interacción con los receptores, la dopamina experimenta un bombeo activo (recaptación) en la
terminación nerviosa. La tirosina hidroxilasa y la MAO (que degrada la dopamina) regulan las
concentraciones de dopamina en las terminaciones nerviosas.

Los receptores dopaminérgicos se dividen en D1 a D5. Los receptores D3 y D4 desempeñan un


papel en el control del pensamiento (limitando los síntomas negativos de la esquizofrenia); la
activación de los receptores D2 controla el sistema extrapiramidal. Sin embargo, la afinidad por
el receptor no predice la respuesta funcional (actividad intrínseca); p. ej., el ropinirol, que tiene
alta afinidad por el receptor D3, presenta una actividad intrínseca a través de la activación de
los receptores D2.

Es importante mencionar que la exposición prolongada a agonistas o antagonistas


dopaminérgicos puede producir cambios importantes en la sensibilidad del receptor. La
estimulación de los autorreceptores a nivel de la terminal sináptica inhibe la síntesis y
liberación del neurotransmisor. Ambos tipos de autorreceptores son, en su mayoría, del tipo
D2 (por tanto, varias veces más sensibles al neurotransmisor que los D1).

Técnicas recientes de neurobiología molecular han permitido identificar subtipos de receptor


dopaminérgico. Así, se han descrito cuatro subtipos del receptor D2 y dos subtipos del D1.
Quizá la lista se extienda en el futuro.

Como veremos después, los receptores dopaminérgicos participan en gran número de efectos
farmacológicos, incluyendo los de agentes tranquilizantes, antidepresivos, antiparkinsonianos
y estimulantes y en patologías neurológicas y psiquiátricas serias, como la enfermedad de
Parkinson ya mencionada, la esquizofrenia y en fenómenos de adicción a drogas.

Noradrenalina
La noradrenalina es el neurotransmisor de la mayoría de las fibras posganglionares y de
muchas neuronas centrales (p. ej., en el locus caeruleus y el hipotálamo). Su precursor, la
tirosina, es convertido a dopamina, que es hidroxilada por la dopamina β-hidroxilasa a
noradrenalina. Después de la liberación y la interacción con los receptores, parte de la
noradrenalina se degrada mediante la catecol O-metiltransferasa (COMT) y el resto es
captado activamente en la terminación nerviosa, donde es degradado por la MAO. La tirosina
hidroxilasa, la dopamina β-hidroxilasa y la MAO regulan las concentraciones intraneuronales
de nordrenalina.

Los receptores adrenérgicos son clasificados como α1 (postsinápticos en el sistema


simpático), α2 (presinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el encéfalo), β1 (en el
corazón) o β2 (en otras estructuras con inervación simpática).

Endorfinas y encefalinas
Las endorfinas y las encefalinas son opiáceos. Las endorfinas son polipéptidos grandes que
activan muchas neuronas centrales (p. ej., en el hipotalamo, la amígdala, el tálamo y el locus
caeruleus). El cuerpo celular contiene un polipéptido grande denominado
proopiomelanocortina, precursor de las α-endorfinas, las β-endorfinas y las γ-endorfinas. Este
polipéptido es transportado en forma descendente por el axón y escindido en fragmentos; uno
es la β-endorfina, que está presente en las neuronas que se proyectan hacia la sustancia gris
periacueductal, las estructuras límbicas y las principales neuronas que contienen
catecolaminas en el encéfalo. Después de la liberación y la interacción con los receptores,
la β-endorfina es hidrolizada por las peptidasas.

La met-encefalina y la leu-encefalina son polipéptidos pequeños presentes en muchas


neuronas centrales (p. ej., en el globo pálido, el tálamo, el caudado y la sustancia gris central).
Su precursor, la proencefalina, se forma en el cuerpo celular, luego es degradada por
peptidasas en los péptidos activos. Estas sustancias se localizan en la médula espinal, donde
modulan las señales para el dolor. Los neurotransmisores de las señales para el dolor en el
asta posterior de la médula espinal son el glutamato y la sustancia P. Las encefalinas reducen
la cantidad de neurotransmisor liberado e hiperpolarizan (vuelven más negativa) la membrana
postsináptica, lo que disminuye la generación de potenciales de acción y la percepción del
dolor a nivel del giro poscentral. Después de la liberación y la interacción con receptores
peptidérgicos, las encefalinas son hidrolizadas en péptidos inactivos más pequeños y
aminoácidos. Su inactivación rápida priva a estas sustancias de cualquier utilidad clínica. En
su lugar, como analgésicos se emplean moléculas más estables (p. ej., morfina).

Los receptores para endorfina-encefalina (opiáceos) se dividen en μ1 y μ2 (que influyen sobre


la integración sensitivomotora y la analgesia), δ1y δ2 (que afectan la integración motora, la
función cognitiva y la analgesia) y κ1, κ2 y κ3 (que afectan la regulación del equilibrio
hidroelectrolítico, la analgesia y el consumo de comida). Los receptores σ, en la actualidad
clasificados fuera de los opiáceos y situados en su mayoría en el hipocampo, se unen a PCP.
Los datos más recientes sugieren la presencia de muchos más subtipos de receptores, con
sus consecuencias farmacológicas correspondientes. Los componentes del precursor
molecular de la proteína receptora pueden reorganizarse durante la síntesis del receptor para
producir diversas variantes (p. ej., 27 variantes de corte y empalme del receptor opiáceo μ).
Además, 2 receptores pueden combinarse (dimerizarse) para formar un nuevo receptor.

Otros neurotransmisores
Las dinorfinas son un grupo de 7 péptidos con secuencias similares de aminoácidos. Al
contrario de las encefalinas, son opiáceos.

La sustancia P, que es un péptido, se encuentra en las neuronas centrales (en la habénula, la


sustancia nigra, los ganglios basales, el bulbo raquídeo y el hipotálamo) y presenta una gran
concentración en los ganglios de la raíz dorsal. Su liberación es desencadenada por estímulos
dolorosos intensos. Modula la respuesta nerviosa al dolor y el estado de ánimo; modula las
náuseas y los vómitos a través de la activación de los receptores NK1A que se localizan en el
tronco encefálico.

El óxido nítrico (NO) es un gas inestable que interviene en múltiples procesos neuronales. Es
generado a partir de la arginina por la NO sintetasa. Los neurotransmisores que aumentan el
Ca++ intracelular (p. ej., sustancia P, glutamato, acetilcolina) estimulan la síntesis de NO en las
neuronas que expresan NO sintetasa. El NO puede ser un mensajero intracelular; puede
difundir fuera de la célula en una segunda neurona y producir respuestas fisiológicas (p. ej., la
potenciación a largo plazo [el reforzamiento de ciertas respuestas presinápticas y
postsinápticas, un tipo de aprendizaje]) o favorecer la neurotoxicidad por glutamato (mediada
por el receptor de NMDA) (p. ej., en la enfermedad de Parkinson, el accidente cerebrovascular
o la enfermedad de Alzheimer).

Las sustancias cuyo rol está peor determinado en la neurotransmisión incluyen las siguientes:
histamina, vasopresina, péptido intestinal vasoactivo, carnosina, bradicinina, colecistocinina,
bombesina, somatostatina, factor liberador de corticotrofina, neurotensina y
posiblemente adenosina.