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Discente: Rayane Silva e Silva

Orientador: Evaldiney Monteiro


Pré – tema: Reação - Difusão na produção de fármacos de liberação
controlada (mudar para prolongada, acrescentar o tipo de sistema de liberação,
matricial ou reservatório e a via de administração – oral, no caso).

Resumo do Livro – Aulton Delineamento de Formas


Farmacêuticas
Capítulo 19 - Trato gastrintestinal – Fisiologia e absorção
de fármacos (pg. 406)

Barreiras à absorção de fármacos


Membrana gastrintestinal
Mecanismos de transporte através da membrana – transcelular (através
das células)
• Difusão passiva
Essa é a via preferida de transporte para moléculas lipofílicas
relativamente pequenas e, portanto, vários fármacos. Nesse processo, as
moléculas de fármaco passam através da membrana lipídica por meio de difusão
passiva de uma região de alta concentração no lúmen para uma região de baixa
concentração no sangue. (pg. 421).

A difusão passiva de fármacos através da barreira gastrintestinal-sangue


pode frequentemente ser descrita pela Primeira Lei de Difusão de Fick (Cap. 2,
apresentada mais adiante). Quando considerada no contexto da
biodisponibilidade, isso indica que a taxa de difusão através de uma membrana
(dC/dt) é proporcional à diferença de concentrações de cada lado dessa
membrana.

Cap. 20 - Biodisponibilidade – fatores físico-químicos e da


forma farmacêutica (pg 429)
Fatores da forma farmacêutica que influenciam a
biodisponibilidade
Influência do tipo de forma farmacêutica

Portanto, a biodisponibilidade de um dado fármaco tende a diminuir na


seguinte ordem de tipos de formas farmacêuticas: soluções aquosas >
suspensões aquosas > formas farmacêuticas sólidas (isto é, cápsulas de
gelatina ou comprimidos).

Cap. 30 - Comprimidos e compactação (pg. 657)


Adjuvantes de comprimidos
Formador de matriz (pg. 671)
Para afetar ou controlar a liberação do fármaco do comprimido, isto é,
acelerar ou retardar a sua taxa de liberação, o fármaco pode ser disperso ou
incrustado em uma matriz formada por um adjuvante ou uma combinação de
adjuvantes. Esse tipo de adjuvante pode, portanto, ser denominado formador de
matriz. Um termo alternativo é base, usado na Farmacopeia Europeia (2011) e
lá definido como “o carreador, composto de um ou mais adjuvantes, para a(s)
substância(s) ativa(s) em preparações semissólidas e sólidas”.
[...] Quando o objetivo é aumentar a dissolução do fármaco, o formador
de matriz pode ser uma substância solúvel em água ou um lipídio e o fármaco é
dissolvido ou suspenso como finas partículas na matriz. Um exemplo de
formador de matriz solúvel em água é o polietilenoglicol (PEG). Quando o
objetivo é prolongar a liberação de fármaco, o formador de matriz pode ser uma
substância insolúvel (um polímero ou um lipídio) ou uma substância que forma
um gel em contato com a água.
Tipos de comprimidos (pg. 677)
Classificação dos comprimidos
[...] As seguintes categorias são comumente usadas nesse contexto:
liberação imediata, liberação prolongada, liberação pulsátil e liberação
retardada. Os três últimos tipos também são chamados de comprimidos de
liberação modificada.
[...] A expressão comprimido de liberação prolongada é usada para indicar
que o fármaco é liberado lentamente, a uma taxa quase constante. Se a taxa de
liberação for constante durante um período substancial de tempo, uma liberação
do tipo ordem zero é obtida, isto é, M = kt (onde M é a quantidade cumulativa de
fármaco liberado e t é o tempo de liberação). Isso é descrito às vezes como um
tipo ideal de preparação de liberação prolongada.
Uma liberação pulsátil é outra forma de aumentar o período de tempo para
a absorção de fármaco após uma administração única e é obtida liberando-se o
fármaco em dois ou mais pulsos.
Para comprimidos de liberação retardada, o fármaco é liberado do
comprimido algum tempo após a administração.

Comprimidos de liberação prolongada e liberação pulsátil (pg. 683)


Classificação
Nos últimos anos, tem havido um grande interesse no desenvolvimento e
no uso de comprimidos que devem ser deglutidos e que, depois, liberam o
fármaco no trato gastrintestinal por um período de cerca de 12–24 horas. Esses
comprimidos são denominados de várias formas, como de liberação lenta,
liberação estendida, liberação sustentada e liberação prolongada.
[...] O objetivo normalmente é aumentar o período de tempo no qual um
nível terapêutico de concentração de fármaco é mantido no sangue. Entretanto,
o objetivo também pode ser aumentar o tempo de liberação para fármacos que
podem causar irritação local no estômago ou no intestino, se eles forem liberados
rapidamente.
[...] Uma preparação de liberação prolongada também pode ser
categorizada como uma forma farmacêutica de dose simples ou múltipla. No
primeiro caso, a dose do fármaco é incorporada a uma única unidade de
liberação e, no último caso, ela é dividida em um grande número de pequenas
unidades de liberação.
[...] Comprimidos de liberação prolongada são frequentemente
caracterizados de acordo com o mecanismo de liberação do fármaco. Os
seguintes são os meios mais comumente usados para obter uma liberação lenta,
controlada do fármaco a partir dos comprimidos:
• controle do transporte do fármaco por difusão;
• controle da dissolução;
• controle da erosão;
• controle do transporte do fármaco por fluxo; convectivo (obtido, por
exemplo, por bombeamento osmótico);
• controle da troca iônica.

Sistemas de liberação controlados por difusão (pg. 684)


Nos sistemas de liberação prolongada controlados por difusão, o
transporte por difusão de fármacos dissolvidos em poros cheios de suco gástrico
ou intestinal, ou em uma fase sólida (normalmente polimérica), é o processo
controlador de liberação.
Dependendo da parte da unidade de liberação na qual a difusão do
fármaco ocorre, sistemas de liberação controlada por difusão são divididos em
sistemas de matriz (também chamados de sistemas monolíticos) e sistemas
reservatórios. [...] Em ambos os casos, a unidade de liberação deve permanecer
mais ou menos intacta durante o curso do processo de liberação.
[...]. O fármaco é liberado a partir de uma unidade de liberação controlada
por difusão em dois passos:
1. O líquido ao redor da forma farmacêutica penetra a unidade de
liberação e dissolve o fármaco. Um gradiente de concentração de fármaco
dissolvido é estabelecido, dessa forma, entre o interior e o exterior da unidade
de liberação.
2. O fármaco dissolvido difunde-se nos poros da unidade de liberação ou
na membrana circundante e, portanto, é liberado, ou, alternativamente, o
fármaco dissolvido particiona-se para a membrana ao redor da forma
farmacêutica e se difunde na membrana.
Um passo de dissolução, assim, normalmente está envolvido no processo
de liberação, mas o passo de difusão é o passo controlador de taxa. A taxa na
qual ocorre a difusão depende de três variáveis: o gradiente de concentração
através da distância de difusão; a área e a distância através das quais ocorre a
difusão e o coeficiente de difusão do fármaco no meio de difusão.
Sistemas reservatórios. Em um sistema reservatório, a difusão ocorre
em um fino filme ao redor da unidade de liberação (Fig. 30.13). Esse filme
normalmente é formado por um polímero de alta massa molecular. A distância
de difusão é constante durante o curso da liberação e, enquanto for mantida uma
concentração constante do fármaco, a taxa de liberação é constante, isto é, uma
liberação de ordem zero (M = kt).

Um possível processo para a liberação do fármaco de um sistema


reservatório envolve a partição do fármaco dissolvido dentro da unidade de
liberação para a membrana sólida, seguida de transporte por difusão do fármaco
dentro da membrana.
Finalmente, o fármaco particiona-se para a solução ao redor da unidade
de liberação. A força motriz para a liberação é o gradiente de concentração do
fármaco dissolvido através da membrana. A taxa de liberação pode ser descrita
de forma simplificada pela equação seguinte, que também resume os fatores da
formulação pelos quais a taxa de liberação pode ser controlada, isto é:
onde C é a solubilidade do fármaco no líquido, A e l são a área e a
espessura da membrana, D é o coeficiente de difusão do fármaco na membrana
e K é o coeficiente de partição para o fármaco entre a membrana e o líquido, no
equilíbrio.
Na prática, a membrana ao redor da unidade de liberação frequentemente
inclui um componente solúvel em água. [...] Nessa membrana, o componente
solúvel em água dissolve-se e forma poros cheios de líquidos, nos quais o
fármaco pode posteriormente se dissolver. A área e o comprimento desses
poros, portanto, constituem a área e a distância de difusão. Esses fatores podem
ser estimados a partir da porosidade da membrana (e) e da tortuosidade (t) dos
poros (a tortuosidade refere-se à razão entre a distância de transporte de fato
entre duas posições nos poros e a distância de transporte em uma solução).
Dessa forma, a taxa de liberação pode ser descrita de forma simplificada como
se segue:

Para preparações orais, o filme ao redor das unidades de liberação


normalmente é baseado em polímeros insolúveis em água de alta massa
molecular [...].

Sistemas de matriz. Em um sistema de matriz, o fármaco é disperso


como partículas sólidas dentro de uma matriz formada por um polímero insolúvel
em água, como o policloreto de vinila (Fig. 30.14), ou em uma matriz que forma
um gel em contato com a água (ver a seguir). Inicialmente, partículas de fármaco
localizadas na superfície da unidade de liberação são dissolvidas e o fármaco,
liberado rapidamente. Posteriormente, as partículas de fármaco a distâncias
sucessivamente maiores da superfície da unidade de liberação são dissolvidas
e liberadas por difusão nos poros cheios de líquido da matriz, ou no gel, para o
exterior da unidade de liberação. Desse modo, a distância de difusão do fármaco
dissolvido aumenta à medida que continua o processo de liberação. A liberação
de fármaco, como a quantidade cumulativa do fármaco (M) liberada de uma
matriz, pode frequentemente ser aproximada como proporcional à raiz quadrada
do tempo, isto é, M = kt1/2.
Os principais fatores da formulação pelos quais a taxa de liberação de um
sistema de matriz pode ser controlada são a quantidade de fármaco na matriz, a
porosidade da unidade de liberação, o comprimento dos poros na unidade de
liberação (dependendo do tamanho da unidade de liberação e da tortuosidade
do poro) e a solubilidade do fármaco (que regula o gradiente de concentração).
As características do sistema de poros podem ser afetadas, por exemplo, pela
adição de adjuvantes solúveis e pela pressão de compactação durante a
compressão.
Sistemas de matriz tradicionalmente são desenhados como sistemas de
dose única, normalmente comprimidos, preparados por compressão.

Cap. 31 - Formas farmacêuticas de liberação controlada


para uso oral (pg. 718)

Formas farmacêuticas de liberação controlada (modificada)


para uso oral
• Formas farmacêuticas de liberação retardada: o fármaco não é
liberado imediatamente após a administração (ou seja, há um retardo entre a
administração do medicamento ao paciente e a detecção do fármaco no sangue).
• Formas farmacêuticas gastrorresistentes: são delineadas para obter
um tipo de liberação retardada que possibilita que o fármaco seja liberado
quando for alcançado um determinado pH circundante. Esses produtos também
são denominados formas farmacêuticas entéricas.
• Formas farmacêuticas de liberação prolongada: possibilitam uma
redução na frequência de dosagem, quando comparadas com uma forma
farmacêutica de liberação imediata (ou seja, os níveis plasmáticos de fármaco
são mantidos por períodos mais longos). São conhecidas como formas
farmacêuticas de liberação prolongada ou liberação sustentada. As formas
farmacêuticas de liberação prolongada retidas no estômago são denominadas
sistemas gastrorretentivos.
O local de ação de cada um desses sistemas é mostrado na Figura 31.1.

Nos últimos anos, houve um grande aumento no número de patentes


solicitadas para formas farmacêuticas de liberação controlada (Fig. 31.2), o que
ressalta o intenso interesse da indústria farmacêutica em explorar os benefícios
dessas tecnologias para melhorar o desempenho dos produtos.
Importância das formas farmacêuticas de liberação controlada para o
paciente (pg. 720)
Manutenção do fármaco dentro da faixa terapêutica.

Delineamento de uma forma farmacêutica de liberação


controlada: fatores a considerar (pg. 725)
Formulação matricial ou formulação revestida
Tipo de taxa de liberação
Existem dois mecanismos básicos que podem controlar a taxa e a
extensão de liberação do fármaco. Eles são (1) dissolução do componente
farmacológico ativo e (2) difusão da espécie dissolvida. Há quatro processos que
operam em uma forma farmacêutica de liberação controlada que possibilitam
facilitar isso:
1. hidratação do dispositivo (ou intumescimento, ou dissolução de algum
componente da forma farmacêutica de liberação controlada);
2. difusão de água para dentro do dispositivo;
3. dissolução do fármaco;
4. difusão do fármaco dissolvido para fora do dispositivo. No entanto, o
fármaco que está em contato com a superfície da forma farmacêutica não precisa
difundir e costuma ser dissolvido rapidamente em uma “liberação imediata”.
[...] No entanto, existem vários padrões de liberação desejáveis (Tabela
31.1).
Liberação Prolongada
Sistemas de matriz hidrofílica (pg. 730)
Os sistemas de matriz hidrofílica também podem ser chamados de
matrizes solúveis intumescentes. Tais sistemas são usados para a liberação
prolongada (sustentada). O fármaco é misturado a um polímero hidrofílico que
intumesce com água (em geral, junto com alguns outros materiais excipientes) e
submetido ao processo de compressão. O polímero costuma estar na forma de
pó ou grânulo e os comprimidos são fabricados por compressão direta ou
compactação em cilindros [...]

Sistemas de matriz polimérica insolúvel


Comumente, essas matrizes são bem menos utilizadas do que as
matrizes solúveis em água/intumescentes. Consistem em um sistema de matriz
inerte, no qual o fármaco está incrustado em um polímero inerte. Sua estrutura
é comparada com a de uma esponja. As moléculas do fármaco estariam
intercaladas com a esponja. Quando essa estrutura entra em contato com água,
o fármaco pode ser lixiviado para fora pelos canais cheios de água (Fig. 31.9).

Em contraste com as matrizes hidrofílicas, esses sistemas permanecem


intactos no decorrer do trato gastrintestinal.

Sistemas controlados por membrana (reservatório)


Os sistemas de liberação controlados por membrana diferem das
formulações matriciais, pois a parte que controla a taxa do sistema é uma
membrana, por meio da qual o fármaco deve difundir, em vez de difundir através
da matriz como um todo.
Geralmente, o fármaco está concentrado no núcleo e deve atravessar
uma membrana ou um filme polimérico, que retarda a taxa de liberação. Um
critério importante a ser considerado para essa forma farmacêutica é que o
fármaco não deve se difundir no estado sólido. Em contato com um ambiente
aquoso, a água deve ser capaz de se difundir para o interior do sistema e formar
uma fase contínua, através da qual possam ocorrer a difusão e a liberação do
fármaco (Fig. 31.10). A liberação do fármaco por meio de uma membrana é
controlada pela espessura e pela porosidade da membrana, assim como pela
solubilidade do fármaco nos fluidos gastrintestinais.
Sistemas osmóticos
Os sistemas de bombas osmóticas são outra forma de sistema de
liberação controlada de fármaco por membrana, mas funcionam de modo
diferente daquele descrito anteriormente. Um fármaco é incluído em um núcleo
de comprimido solúvel em água; ou seja, tem a capacidade de dissolver (ou
suspender) o fármaco na presença de água. O núcleo do comprimido é revestido
com uma membrana semipermeável, que possibilita a passagem de água para
o interior do núcleo. Conforme os componentes do núcleo são dissolvidos,
aumenta a pressão hidrostática que força (bombeia) a solução (ou suspensão)
do fármaco através de um orifício perfurado no revestimento (Fig. 31.11).
Cap. 1 - Delineamento de formas farmacêuticas (pg.22)

Aspectos biofarmacêuticos no delineamento de formas


farmacêuticas (pg. 24)
Os fármacos são absorvidos por dois modos distintos: por difusão passiva
e por mecanismos de transporte especializado. Na difusão passiva, a qual se
acredita controlar a absorção da maioria dos fármacos, o processo é conduzido
pelo gradiente de concentração existente através da barreira celular, ocorrendo
a passagem de moléculas de fármacos a partir de regiões de alta para baixa
concentração.

Fatores relativos ao fármaco no delineamento de formas


farmacêuticas (pg. 28)
Dissolução (pg. 29)
Durante a dissolução, as moléculas do fármaco se dissolvem em sua
camada superficial, levando a uma solução saturada ao redor das partículas para
formar a camada de difusão. A seguir, moléculas do fármaco dissolvido passam
por todo o fluido dissolvido para entrar em contato com a mucosa e são
absorvidas. A reposição de moléculas do fármaco na camada de difusão é
alcançada ainda mais pela dissolução do fármaco, e o processo de absorção
continua.
Se a dissolução é rápida ou o fármaco se mantém na forma de solução, a
taxa de absorção é dependente da sua capacidade de atravessar a membrana
absorvente. Se, no entanto, a dissolução do fármaco é lenta devido às suas
propriedades físico-químicas aos seus fatores de formulação, a dissolução pode
ser uma etapa limitante para a absorção, influenciando a biodisponibilidade do
fármaco. A dissolução de um fármaco é descrita de forma simplificada pela
equação Noyes–Whitney:

dm/dt representa a velocidade de dissolução, k é a constante de


velocidade de dissolução, A é a área superficial do sólido que se dissolve, CS é
a solubilidade do fármaco e C é a concentração do fármaco no meio de
dissolução no tempo t.
A equação mostra que a velocidade de dissolução pode ser ampliada,
aumentando a área de superfície (reduzindo o tamanho de partícula) do fármaco,
elevando a solubilidade do fármaco na camada de difusão, ou da constante k
que incorpora o coefiente de difusão do fármaco e a espessura da camada de
difusão. Durante as fases iniciais de dissolução, CS> C, se a área superficial, A,
e as condições experimentais são mantidas constantes, então k pode ser
determinado por compactos que contêm fármacos isolados. A constante k é
denominada constante da velocidade de dissolução intrínseca, característica de
cada fármaco sólido num dado solvente, sob condições hidrodinâmicas fixas.
Fármacos com valores de k abaixo de 0,1 mg -1 cm-2 geralmente têm limitação de
absorção da taxa de dissolução.
Em 1995, foi criado um guia para a previsão da absorção intestinal de
fármacos para medicamentos administrados por via oral baseada na
solubilidade, dissolução e permeabilidade de fármacos, o Sistema de
Classificação Biofarmacêutica (BCS). Esse sistema tem-se revelado muito útil
no auxílio do delineamento de formas farmacêuticas orais e foi recentemente
ampliado para incorporar a absorção do fármaco, o transporte e os efeitos do
metabolismo.

Coeficiente de Partição (pg 30)

Cap. 2 - Dissolução e solubilidade (pg. 2)


Processo de dissolução
Mecanismos de dissolução
A dissolução de um sólido num líquido pode ser considerada como sendo
composta por duas fases consecutivas:
1. O primeiro é uma reação interfacial que resulta na libertação de
moléculas de soluto da fase sólida para a fase líquida. Isto envolve uma fase de
mudança para que as moléculas do sólido se tornem moléculas de soluto no
solvente em que o cristal está se dissolvendo.
2. Após esta etapa, a molécula do soluto deve migrar através das
camadas limítrofes em torno do cristal em grande de solução. A concentração
da solução associada a alterações nestes estágios é ilustrada na Figura 2.1.
Estas duas fases da dissolução serão discutidas adiante.
Reação interfacial
Ao deixar a superfície. A dissolução envolve a substituição de moléculas
de cristal por moléculas de solvente. Isto é ilustrado na Figura 2.2.
O processo de remoção de moléculas do fármaco a partir do sólido, e sua
substituição por moléculas de solvente, é determinado pela afinidade relativa das
várias moléculas envolvidas. As forças de atração solvente/soluto devem
superar a força de coesão entre as moléculas do sólido.
Movendo-se para o líquido. Ao deixar a superfície sólida, a molécula do
fármaco deve se incorporar à fase líquida, ou seja, no interior do solvente. Os
líquidos contêm uma pequena quantidade de chamados “volumes livres”. Eles
se referem a “buracos” que, num dado instante, não são ocupados pelas próprias
moléculas do solvente (Cap. 3). Imaginam-se as moléculas individuais de soluto
ocupando esses “buracos”, conforme mostrado na Figura 2.3.
Taxas de dissolução dos sólidos em líquidos (pg 39)
[...] A taxa de dissolução costuma ser mais determinada pela baixa
velocidade de difusão do soluto dissolvido através da camada da fronteira
estática do líquido que existe na interface sólido/líquido. Nas raras ocasiões em
que a libertação da molécula a partir do sólido em solução é lenta e o transporte
entre a camada limite para a solução, mais rápido, considera-se a dissolução
interfacialmente controlada. A taxa de difusão obedecerá à Lei de difusão de
Fick. A Lei de Fick estabelece que a taxa de variação na concentração do
material dissolvido com o tempo é diretamente proporcional à diferença de
concentração entre os dois lados da camada de difusão. Veja o exemplo:

em que C é a concentração do soluto em solução em qualquer ponto no


tempo t, e a constante k é a taxa constante (s-1). A diferença de energia entre os
dois estados de concentração resulta na força de condução para a difusão. No
presente contexto, o dC representa a diferença de concentração da solução na
superfície sólida (C1) e a maior parte da solução (C2). Em equilíbrio, a solução
em contato com o sólido (C1) será saturado (concentração = CS), conforme
discutido anteriormente. Assim, dC = C1-C2 = CS-C.
Se o C2 é menos saturado, as moléculas irão se mover do estado sólido
para a solução (tal como durante a dissolução). Se a concentração do produto
na solução (C2) é maior que isso, considera-se a solução supersaturada e o
movimento de moléculas do sólido será na direção da solução da massa para a
superfície (conforme ocorre durante a cristalização).
Uma equação conhecida como Noyes-Whitney foi desenvolvida para
definir a dissolução de uma partícula esférica simples. Esta equação encontra
grande utilidade na estimativa ou na previsão da taxa de dissolução de partículas
farmacêuticas. A taxa de transferência da massa de moléculas ou íons de soluto,
através de uma camada de difusão estática (dm/dt), é diretamente proporcional
à área disponível para a migração molecular ou iônica (A); e a diferença de
concentração (dC) entre a camada limítrofe é inversamente proporcional à
espessura da camada limítrofe (h). Esta relação é mostrada na Equação 2.3 e
em uma forma ligeiramente modificada na Equação 2.4.

A constante k1 é conhecida como coeficiente de difusão. É comumente


atribuído o símbolo D, com as unidades m2/s-1. Se o volume do solvente for
grande, ou o soluto removido da maior parte do meio de dissolução por algum
processo numa taxa mais rápida do que ele passa para a solução, então C
permanece próximo de zero e o termo (CS-C) na Equação 2.4 pode ser próximo
do valor de CS. Na prática, se o volume da dissolução do meio é tão grande que
C não é permitido exceder 10% do valor de CS, em seguida a mesma
aproximação pode ser feita. Em qualquer uma destas circunstâncias de
dissolução, é dito que ocorre em condições de “afundar” e a Equação 2.4 pode
ser simplificada para:
Cap. 7 – Cinetica (pg. 159)
Ordem
Processos de primeira ordem (pg. 161)
Esses são, de longe, os processos mais importantes nas ciências
farmacêuticas. Muitas decomposições de fármacos durante o armazenamento e
a passagem de fármacos de um compartimento do organismo para outro, como
do lúmen intestinal para o sangue, seguem uma cinética de primeira ordem. Em
resumo, a velocidade de reação é definida como a variação da concentração
dividida pela variação do tempo correspondente.

Processos de ordem zero (pg. 165)


A cinética de ordem zero frequentemente se aplica a processos que
ocorrem nos limites de fases, em que a concentração na superfície permanece
constante ou porque os sítios de reação estão saturados (cinética enzimática,
interação fármaco-receptor) ou porque ela é constantemente reposta por difusão
de novo material a partir da massa de uma das fases. Esse critério de difusão
aplica-se à hidrólise de fármacos em suspensão e à entrega a partir de formas
farmacêuticas de liberação controlada, tais como os adesivos transdérmicos.
Meia-vida, t ½