You are on page 1of 33

FARMAKOKINETIKA DISTRIBUSI

FARMAKOKINETIKA DISTRIBUSI
- REFERENSI
- Shargel , Applied Biopharmaceutics-
Pharmacokinetics.
- Rowland, Tozer – Clinical
Pharmacokinetics concepts and
Application.
KINETIKA DISTRIBUSI

OBAT → absorpsi/injeksi iv → transpor ke


seluruh tubuh melalui sirkulasi
sistemik ( Gb)
Distribusi obat
Diagram of the circulation in the adult
Sistem Sirkulasi – Arteri – Vena

Darah – 70 kg -- 5 L – plasma 3 L
sel darah 2 L

Cairan tubuh
Intraselular ± 27 L
Extrasesular ± 15 L – C. interstitiel 12 L
C. plasma 3 L

Cardiac Output
0.08 L/1` x 69 beats/1` = 5.5 L/1`
Peran P. Hidrostatik dan proses Difusi
120 mm Hg Aorta

100 mm Hg Arteri besar

Arteri kecil

30 – 38 mm Hg Arteriol

0 mm Hg Kapiler Exchange – C. Interstitiel


!! Peran proses difusi
12 – 18 mm Hg Venule
HK Fick :
Vena dQ = - DKA ( Cp – Ct )
dt h
Vena cava

4,6 mm Hg Vena Central


Arteriole Venule

Out ward = 37 - 1 - 25
= 11 mm Hg

In ward = 25 - 1 - 17
37 17 = 7 mm Hg

P. Osmotic = 25 mm Hg
Gb – Microcirculation

Characteristics of various types of blood Vessel in Human

Vessel Diameter Wall Area % Blood Vol.


Thickness cm 2

Aorta 2.5 cm 2 mm 4.5 2


Artery 0.4 cm 1 mm 20 8
Arteriole 30 um 20 um 400 1
Capillary 5 um 1 um 4500 5
Venule 20 um 2 um 4000
Vein 0.5 cm 0.5 mm 40 54
Vena cava 3 cm 1,5 mm 18

12 % in the heart Ganong

18 % in the pulmonary circ


Diffusion of drug from capillaries to interstitiel spaces
Faktor – Faktor Distribusi Obat

1. Karakteristik jaringan tubuh


2. Sifat Fisika Kimia Obat
3. Keadaan patologis
4 Tingkat ikatan obat – protein
Faktor – faktor Distribusi Obat

Ad 1. Karakteristik jaringan tubuh

- Jaringan berbeda - Perfusi berbeda

Jantung , paru, ginjal - highly perfusi

Jaringan lemak , tulang - poorly

Jaringan otot - intermediate


BLOOD FLOW TO HUMAN TISSUES

Tissue % BW % CO Blood Flow


ml/100 g T/1`

Adrenals 0.02 1 550


Kidneys 0.4 24 450
Thyroid 0.04 2 400
Liver
Hepatic 2.0 5 20
Portal 20 75
Portal – drained vicera 2.0 20 75
Heart ( basal ) 0.4 4 70
Brain 2.0 15 55
Muscle ( basal ) 40.0 15 5
Fat 15.0 2 1
SHARGEL
Ad 1. Karakteristik jaringan tubuh ( lanjutan 1)

- Anatomical Barrier ( Sawar Anatomik )


Membran sel jar. – berbeda permeabilitas

Liver, ginjal lebih permeabel dari otak


Liver - kapiler sinusoid
dapat dilewati obat-obat BM besar
Otak - spinal cord
kapiler sel endotelial – dikelilingi
sel glial – lebih rapat – tebal
- difusi – penetrasi obat larut air sulit
Ad 1. Karakteristik jaringan tubuh ( lanjutan 2 )
Ukuran Organ
Kd = Q Kd = tetapan distribusi
V.R Q = aliran darah ke Organ
V = Volume organ
R = Ct/Cp

pH Fisiologi
perbedaan pH fisiologis – terjadi lokalisasi
obat dalam jaringan – cairan

ex : pH plasma 7.4
pH ASI asam
- obat. Alkali sekali masuk ASI
sulit redistribusi ke plasma
Ad 2. Sifat Fisika Kimia Obat

Kelarutan dalam lipid


k > - pernetrasi lebih mudah
dist. Kejaringan lemak extensif
- Ob. Polar – jaringan lemak (-)
!! Penting untuk penentuan DL
pada pasien overweight.
Do atas dasar BB – Overestimate

pKa obat - tk ionisasi


proses difusi
Ad 3. Keadaan Patologis

Gangguan Liver ) ubah cardiac output -


CHF } Perfusi darah ke bbg jar
Renal F )
Distribusi berubah

Eliminasi berubah -
akumulasi

Terbakar
Meningitis
100 mg 100 mg

100 ml 100 ml
+ pengikat
c = 1 mg/ml CF = 0.5 mg/ml
CC = 10 mg/ml
Vd = 100 mg Vc = 5 ml
1 mg/ml
= 100 ml ∑ ob. dlm C = 10 x 5 = 50 mg

∑ ob. Dlm F = 50 mg

VF = 50 mg = 100 ml
0.5 mg/ml

Vd = 100 = 200 ml
0.5 mg/ml
Vd ( L ) = Do (mg)/Cp (mg/L)

Obat Cl Vd t 1/2
( mL/1`) (L) ( jam )

Amoksisilin 180 ± 28 15 ± 2 17 ± 0.3


Amikasin 91 ± 42 19 ± 4 2.3 ± 0.4
Acetaminophen 350 ± 100 67 ± 8 2.0 ± 0.4
Diazepam 27 ± 4 77 ± 20 43 ± 13
Carbamazepine 87 ± 37 98 ± 26 15 ± 5
Atropine 410 ± 250 120 ± 49 4.3 ± 1.7
Digoxin 130 ± 67 440 ± 150 39 ± 13
Dirithromycin 226 – 1040 800 44
Chloroquin 750 ± 120 13000 8.9 hr

Shargel
Akumulasi Obat

- Aliran darah

- Koefisien partisi
K> - akumulasi lipid/jar. Lemak
redist. Lambat
ex. :DDT – beberapa tahun

- Afinitas obat – prot./makromolekul jar.


Digoxin – Vd 440 L/70 kg – t ½ = 40 jam
Ik. Dengan prot. Jar. Jantung >
Tetra - Chelat Ca gigi
Ad 4. Ikatan Obat - Protein
Ob – makromolekul dalam tubuh
- albumin
- α1 acid glycoprotein
- lg G
- lipoprotein
- Eritrosit

Prot – tda. Asam amino


∑ ggs OH, carboksil
tempat ikatan lain untuk interaksi

ikatan – umum reversibel – ik. Hidrogen


vander waals
Irreversibel – ik kovalen
ex : bh karsinogenik
metab. reaktif
Albumin

- Sintesa – liver
- BM 65 000 – 69 000 d
- Komp. Utama plasma prot.
Interstitiel 60 % plasma
- C normal 3,5 – 5,5 % ( 4,5 mg/dl )
- P osmotik
- t1/2 17 – 18 hari
- Transpor senyawa endogen
FFA, bilirubin
Hormon-hormon ( aldosteron, tyroxin )
obat : salisilat, fenil butazon, penisilin
α ac. Glycoprotein

- BM 44.000 d
- Cp 0.4 – 1 %
- terutama ik.ob.basa
propanolol, Imipramin, lidokain

Globulin ( α,,δ )
- Transfer senyawa endogen tertentu
kortikosteroid
Lipoprotein
HDL, LDL,VLDL
Transpor plasma lipid, obat bila
alb. Jenuh

Red Blood Cell

45 % darah
ik. Beberapa obat
Faktor Ikatan O - P
-Obat – Sifat FK
C obat dalam tubuh
-Protein – Jumlah protein
Sifat FK protein
-Afinitas antara obat – protein
Ka
-Interaksi Obat
Kompetisi tempat ikatan
perub. protein oleh karena modifikasi
senyawa lain – afinitas berubah
-Kondisi patologik pasien
Kinetika Ikatan O – P

(P) + (D) (PD)


Ka : (PD)
(P) (D)
r : mol obat terikat
total mol protein
r : (PD) = Ka. (P) (D)
(PD) + (P) Ka. (P) (D) + (P)
r : Ka. (D)
Ka. (D) + 1
Asumsi :
Hanya ada 1 tempat ikatan indep. untuk tiap
mol obat

1 mol obat berikatan dengan 1 mol protein


Bila ada n tempat ikatan indep. Identik per mol prot.

r= n. Ka. (D)
1 + Ka. (D)

Bila ada > 1 tipe tempat ikatan


mengikat indep. Pada masing-masing
tempat Ik

r= n1 K1 (D) + n2 K2 (D) + …………


1 + K1 (D) 1 + K2 (D)
r= n. Ka. (D)
1 + Ka. (D)

(r)

(D)
PENENTUAN TETAPAN IKATAN DAN
TEMPAT IKATAN- METODA GRAFIK

r = n Ka (D)
1 + Ka (D)
1 = 1 + Ka (D)
r n Ka (D)
1 = 1 + 1 ➔ Double reciprocal plot
r n Ka (D) n
1/r

Slop = 1/n Ka
1/n

1/(D)
r = n Ka (D)
1 + Ka (D)

r + r Ka (D) = n Ka (D)
r = n Ka (D) – r Ka (D)

Scatchard plot r = n Ka – r Ka
D
r/D
n Ka

Slop = - Ka

r
Metode in vivo ( C protein - diketahui )

= Dβ β : Fraksi obat terikat


DT

r = Dβ = n Ka (D)
PT 1 + Ka (D)

Dβ + Ka (D) Dβ = n Ka (D) PT

Dβ = n . Ka . PT – Ka Dβ
D
IKATAN OBAT PROTEIN

- BM >
- Transpor – Membran terbatas
- Distribusi
- Eliminasi
- Aktivitas Farmakologi

?? Pendesakan ikatan obat - protein


IKATAN OBAT - PROTEIN
• BM >
• Transpor – Membran terbatas
• Distribusi
• Eliminasi
• Aktivitas Farmakologi

? Pendesakan Ikatan Obat – Protein