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Dolor crónico (4 de abril)

El dolor se define básicamente como una esta imagen, que no solamente vemos tejido
experiencia sensorial y emocional desagradable nervioso sino que hay que tener presente que a estos
asociado a un daño tisular real o potencial. Hasta niveles también pueden haber una serie de células
ahora han entendido que el dolor es un daño tisular, que participan en el dolor: neuronas, astrositos y
sin embargo hay gente que aparentemente sin daño algunas asociadas al sist. Inmunológico.
celular tiene dolor, implica una respuesta
neuroquímica de mucha complejidad, cuando hay Entonces teniendo esto claro, debemos recordar que
dolor es una experiencia y no sólo una sensación, y una vez que ustedes quieren llegar a la medula
la mayoría de nosotros cuando lo experimentamos espinal hasta el asta dorsal, tenemos esta neurona
tenemos la reacción impulsiva de escapar. que tiene una fibra aferente con diferentes
terminaciones, las fibras α (mielinizadas y rápidas)
Tenemos que recordar que cualquier terminación y fibras C (no mielinizadas y lentas) las que van a
nerviosa va hacia la medula y tenemos una asta responder en función de estímulos térmicos,
anterior y una posterior y el ganglio de la raíz químicos o mecánicos, estas fibras detectan el dolor
dorsal, que es un intermediario y va a comunicar porque poseen los receptores al daño.
hacia la periferia y hacia el sistema para hacer
sinapsis aquí, sin embargo quiero que rescaten de

nociceptores: ¿y como empieza esto? Si partimos de la clase de


Estos receptores de daño hay los tipos: ayer podemos observar aquí que tenemos una fibra
! tipo A: van a ser de tipo mecánico de alto con un estimulo dañino el cual va a transmitir hacia
umbral, unimodales y solamente van a el SNC (medula), pero si observamos aquí ocurre
responder si hay un gran pinchazo, un pellizco, algo muy particular; cuando hay un estimulo
algo muy fuerte dañino, no solamente se produce la inflación,
! tipo C pueden ser mecánicos, térmicos o porque el sistema inmune podría estar contestando a
químicos y son polimodales. este nivel para sacarlo del contexto, sino que hay
Todos estos receptores van a tener un mecanismo de una respuesta bilateral, es decir, el tejido nervioso
transmisores, mecanoreceptores, receptores también va a liberar una serie de sustancias como
químicos como la capsaicina, o receptores de ATP neuroquininas y sustancia p las cuales van a tener
que van a ser los que captan el primer estimulo para efecto en los vasos sanguíneos, células del sistema
transmitirlo, por la vía que les han comentado, el inmune, potenciando la inflamación. Entonces si
impulso que lleva a la percepción del dolor, este este fuera un dolor inflamatorio, ustedes dan un
impulso va a viajar y va a llegar a las laminas de fármaco que disminuya estos mediadores de la
Rexed 1 y 2. inflamación y seguramente ese dolor irá
disminuyendo

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¿Cómo clasificamos el dolor? # Esta es una
clasificación clínica: ¿Cómo saber si el dolor es real? A veces los
! dolor neuropático pacientes simulan dolor, al examinarlos se saben
! dolor nociceptivo todos los síntomas a pesar de que no se les
! dolor mixto encuentra nada, entonces es muy difícil establecer
los diagnósticos de dolor, puede haber algunas
dolor nociceptivo: algunos le llaman dolor cosas que te pueden orientar pero no necesariamente
“fisiológico”, podría ser debido a inflamación, siempre es así.
después de una fractura, post operatorio, es
fisiológico solamente porque responde en función a Tipos de Dolor:
la alarma, porque no es fisiológico que te fractures o Uno podría asociar el dolor a las siguientes clases,
que te operen, este seria el único “gancho” que yo podríamos hablar de dolor en dos términos
tendría para llamarle dolor fisiológico. Este dolor prácticos: el dolor agudo y el dolor crónico.
nociceptivo esta causado por lesión al tejido
corporal. El dolor agudo se debe a una activación inmediata
de mecanismos nociceptivos, es de alarma y
En el dolor neuropático no están lesionados los normalmente esta limitado y adecuado a la lesión,
tejidos, sino que hay un daño a nivel del SN central se acaba.
y periférico y, a veces, sin daño tisular real se Mientras que el dolor crónico persiste luego de la
genera una respuesta si es a nivel central# post lesión, normalmente son síntomas de una
accidentes cerebrales; o a nivel periférico # enfermedad mayor, no tiene la propiedad reparadora
neuralgia post-herpetica, neuralgia del trigémino, del agudo y generalmente implica un compromiso
neuralgia diabética periférica, neuralgia post- psíquico, genera molestia y uno a veces no le cree al
traumática y post-quirúrgica. paciente que le duele, porque le das todos los
Y en el caso del dolor mixto tenemos # dolor tratamientos biológicos, farmacológico,
lumbar con radiculopatía, radiculopatía cervical, psicológicos y le sigue doliendo.
dolor por cáncer y síndrome del túnel carpiano. Entonces uno podría relacionar este dolor crónico
Entonces es difícil establecer en esos intermedios un con el dolor inflamatorio neuropático y el dolor
punto exacto, pero el dolor nociceptivo neuropático agudo se podría comparar con el dolor fisiológico
debería quedarnos mas o menos claro que en el de alarma.
nociceptivo hay una lesión a los tejidos y en el
nauropático mas bien al tejido nervioso, que es el
encargado de generar el estimulo del dolor.

Dolor Fisiológico

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TRP, transient receptor potencial
channel,
TRPV1, TRPA1, TRPM8, TRPV3
ASIC, amiloride-sensitive cation
channel 2
P2X, ionotropic purinoceptor
P2Y, G-protein-coupled
pyrimidinergic receptor

Si vemos el dolor fisiológico en esta imagen, quiere concepto que no necesariamente un estímulo
decir que si tu tienes frío, calor, un cambio de pH o estimula a todos estos receptores, sino que
un estimulo mecánico algunos de estos canales se normalmente alguno de ellos tiene una preferencia
van a abrir, si alguno de ustedes les gustaría saber por una vía. Esta es la razón de, por ejemplo,
cuales son ¬.¬ podríamos leer y darnos cuenta que cuando uno usa algún fármaco podría generar calor
son algunos canales que lo que hacen es cambiar la al aplicarlo a alguna zona y este calor disminuir el
carga y generar un potencial de acción, activar tal o dolor.
cual dependiendo del estimulo y esto es el (Lean esto… es probable que pregunte uno de los
mecanismo fisiológico. Interesa que tengamos el canales)

Dolor Inflamatorio:

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Tumour necrosis factor-α (TNFα)
interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6),
nitricoxide (NO), bradykinin,
nerve growth factor (NGF)
COX2, cyclooxygenase2
B1/B2, bradykinin receptor
EP/IP, prostanoid receptor
ERK1/2, extracellular signal-regulated kinase½
Nav, voltage-activated sodium channel
PGs, prostaglandins
PKA/PKC, proteinkinase A/C
TrkA, tyrosine receptor kinase A
TRPV1, transient receptor potential channel.

Si queremos enfocarnos en el dolor de tipo de bradiquinina pero me interesa la ciclooxigenasa.


inflamatorio, aquí tenemos células del sistema Esta enzima produce prostaglandinas las que se van
inmune, tenemos un tejido dañado. Cuando ocurre a unir a estos receptores de prostanoides los cuales
inflamación se libera una serie de mediadores, aquí finalmente pueden activar vías de transducción y
tenemos radiquinica, NO, interleuquinas, pero genera potencial de acción. Si yo tomo una aspirina,
quiero notar uno importante: el factor de necrosis un diclofenaco o un AINES yo podría bloquear esto
tumoral α (TNFα), y toda esta zona inflamatoria va y generar menos potenciales de acción y disminuir
a hacer lo mismo que lo anterior (no por un el dolor inflamatorio, lo que es proporcional =P.
estimulo termino ni de ácidos), sino que la
inflamación va a activar una serie de canales, que en si pensamos que todos los dolores se quitan con
este caso es un poco mas complicada la cosa, pero AINES, tendríamos que pensar que en dolores
vamos a hacer que ingrese calcio, activar inflamatorios tiene que estar esto presente, pero si
proteinquinasas A/C y esto finalmente podría abrir ustedes ven el anterior dolor, si se toman una
canales de voltaje y generar un potencial de acción. aspirina y los clavo con una aguja igual les va a
doler, porque el otro dolor no esta generando los
¿Por qué vale la pena que un alumno de medicina mismos mediadores, por lo tanto esto les deja una
conozca este mecanismo? # Porque si alguno de gran explicación: cuando sean médicos no todo se
ustedes quisiera tratar un dolor inflamatorio se dará puede tratar con AINES porque dependerá del
cuenta que en este dolor es muy importante, por mecanismo de la enfermedad y para esto sirve la
ejemplo, la actividad de la ciclooxigenasa, podrían fisiopatología [^_^]
funcionar también citoquinoquinasa A o el receptor

Dolor Neuropático:

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En el dolor neuropático también tenemos un ! Hiperalgesia: es cuando tenemos una reacción
estimulo, tenemos el ganglio del asta dorsal y exagerada frente un estimulo (así como
tenemos la neurona donde haremos sinapsis, en este alaraco!!!)
caso la lesión no esta en la punta del dedo sino que ! Hiperalgesia Secundaria: La sensación
esta en la “fibra nerviosa”. Cuando ocurre este dolor dolorosa se extiende a zonas perilesionales.
observamos que en este punto hay axones normales ! Alodinia: este concepto es crucial en los
(a) y axones dañados (b), cuando hay axones dolores de tipo crónico, porque disminuye el
dañados. Cuando hay axones dañados se produce umbral de dolor y un estimulo que es inocuo
una reacción inmunológica (la gente que cree que el normalmente, causa dolor. Imagínense que
sistema inmune no tiene que ver en el dolor doliera el solo hecho de soplar una zona de la
neuropático debería actualizar algunas cosas) piel.
entonces tenemos mecanismos inflamatorios,
mediadores inflamatorios liberados por estas Neuromodelación:
células, en que destaca el TNF α y vamos a afectar
Sabemos que los neurotransmisores participan en
a este axón y afectamos esta vía: la neurona aferente
esto, y tb sabemos que existe una modulación
primaria, la neurona de segundo orden y si nos
endógena porque puede haber un sistema excitatorio
damos cuenta, aquí tenemos una célula del sist.
o inhibitorio que va a bloquear dicha transmisión.
Inmunológico la que va a generar una mayor
Aquí tenemos algunos de los sistemas inhibitorios:
cantidad de mediadores inflamatorios (citoquinas)
- GABA
las que van a tener efecto sobre la neurona aferente
- Catecolaminas
primaria y sobre la secundaria, sensibilizándolas
- Serotonina
para contestar más, haciendo liberar a la primaria
- el opioide endógeno
mas neurotransmisores y la secundaria tener mas
son vías que son increíbles porque el sistema de
receptores para dichos NT, así que un estimulo
endorfinas, están implicadas en muchas cosas que
inocuo podría convertirse en un estimulo doloroso
ahora es increíble creer que tiene esos efectos.
porque la vía del dolor esta siendo ocupada debido a
la hiperactivacion por la vía inflamatoria.

Veámoslo clínicamente

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Uno puede modular “fisiológicamente” porque tu
podrías tener una fibra aferente primaria (PAF)
que viene desde la punta del dedo, después está el
asta dorsal y esta neurona postsináptica que
tenemos aquí (PN) y podríamos modular la
descarga de esta fibra a esta neurona con una
neurona modulatoria que genera un
neurotransmisor que evita que se liberen NT
desde la fibra aferente, por lo tanto no hay
transmisión.

Otra posibilidad seria tener funcionando


perfectamente la fibra aferente primaria y la
neurona moduladora descendente no tenga un
efecto sobre esta, sino sobre la neurona post-
sináptica, cualquiera de las dos posibilidades
va a generar un bloqueo de la transmisión

Esta es una modulación normal.


Entonces desde la vía superior, si
tenemos una terminación nociceptiva con
cualquiera de estos transmisores.
Tenemos el asta dorsal, la terminación
que va a hacer sinapsis con este soma
que esta en la medula, que va hacia el
cerebro y aquí tú puedes tener NT como
el glutamato # el cual va a ser liberado y
va a actuar sobre una serie de canales y
enviara una señal hacia arriba

teoría de la compuerta: La idea es que una neurona inhibitoria al ser


estimulada cierra o abre la compuerta, permitiendo

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que el sistema siga retroalimentando y controlando. ⇒ Acompañado por alodinia e hiperalgesia
Yo creo que este sistema funciona, pero no explica ⇒ Mediado por los fenómenos de modulación y
todo. modificación.

modulación del sistema:


Son cambios reversibles en
la excitabilidad de estructuras tanto periféricas
como centrales mediadas por modificaciones post-
traduccionales de receptores y canales iónicos
activados por cascadas de señales intracelulares.
Si se dan cuenta la explicación final de algunos
dolores crónicos esta a nivel molecular, porque
pensemos en lo siguiente: la idea es que una
neurona va a tener las proteínas que su ADN le
permite codificar, y una neurona funcional va a
tener las proteínas que necesita en ese minuto.

Finalmente la estimulación que va a un centro Cuando esta neurona de la vía del dolor es alterada
superior y libera endorfinas que pueden bloquear la por el ambiente, sensibilizada, seguramente activara
compuerta, genes que no tenia activados o los hiperactivara
produciendo mas proteínas o canales o vías de
Estimulación transducción, que finalmente harán que esta neurona
en lugar de contesta a un estimulo como “uno”
cuando la tocaba porque tenia un receptor, ahora
Centro Superior
tiene 40 receptores y una sola señal podría hacer
que esta neurona, que sólo necesitaba para disparar
vías Centrales 40, ahora con muchos mas receptores va a necesitar
un estimulo mucho mayor a nivel molecular.
Endomorfinas Si tenemos esto claro, entendemos como se produce
el dolor neurapatico, porque si el sistema de
plasticidad de las neuronas esta mal dirigido se
Compuerta pueden generar mas conexiones o mas receptores
que hiper-activan un sistema sensible, lo
sensibilizan tanto que se podría responden frente a
podría ser que el sistema controle a través de una casi cualquier estimulo
serie de receptores de endorfinas, la llegada del
dolor. modificación del sistema:
A largo plazo se puede usar
no solamente lo que tenias, sino que expresar
nuevos canales iónicos, nuevos receptores, nueva
estructura neuronal, más conexiones y esto es
prácticamente irreversible si lo continúas en el
tiempo

Neuroplasticidad:
modulación de la respuesta nociceptiva
dolor clínico patológico: Es la adaptación a los procesos nocivos
tenemos que tener en cuenta estos conceptos: inmediatos o diferidos que generan modificaciones
⇒ sensibilización periférica y central # no vamos en el asta posterior, aumento de la excitabilidad de
a contestar como una alarma, sino que estos las neuronas del asta posterior u otros grupos y se
sistemas van a estar sensibilizados a nivel pierde especificidad y localización.
periférico y central.

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Es decir, como empiezan a conectarse sin querer esta sustancia P o este glutamato van a ser liberados
hacia los lados, estimulas un lado y como pasa cerca y tenemos varias opciones:
el estimulo, tb responden. ! el glutamato va a poder actuar a nivel de los
canales α que son un tipo de los receptores de
Dolor Agudo, transducción en el Asta Dorsal glutamato y podríamos hacer ingresar sodio. El
Entonces cuando hay un dolor cualquiera (dolor glutamato tb podría activar un canal NMDA si
agudo) tenemos una fibra y la neurona del asta esto es más persistente y esto podría generar
dorsal, básicamente se produce la despolarización, una despolarización.
obviamente ha entrado calcio para que los ! La sustancia P se puede unir a su receptor (NK)
microtubulos hagan que estas vesículas se fusionen y genere una transducción de señal que genere
con la membrana para que libere los NT. Entonces despolarización.

Esta activación superior


esta mucho mas
relacionada a la
hiperalgesia, alodinia o
sensibilización central, el
que genera a largo plazo
cambios

Esta respuesta es el
dolor agudo

Transducción en el Asta Dorsal


“Sensibilización”

Estos cambios van a tener efecto


sobre esta célula a largo plazo,
porque primero se va a modular y si
persiste este estimulo en el tiempo,
probablemente se va a modificar y
ya no va a tener la misma capacidad
de respuesta, sino mayor. Entonces
la sensibilización hará que cambie
la estructura de esta neurona,
haciendo que el ingreso y la
despolarización sea mas fácil y que
se generen una serie de canales que
permitan despolarización mas
rápidas, esto genera que un
estimulo muy pequeño de una
respuesta al dolor

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Mecanismos medulares y dolor
crónico:
Cuando hay un dolor crónico tenemos
glutamato y sustancia P, vemos los
canales α, los canales NMDA, otros
receptores que van a generar un gran
ingreso de calcio, lo que puede
generar:
! activación de oxido nítrico
sinteasa la que genera una
retroalimentación para liberar
mas glutamato (es uno de los
mediadores capaz de realizar esto
a nivel de SNC, no es sólo es un
vasodilatador). activación de una
serie de quinasas las que pueden
fosforilar receptores y seguimos
en la misma secuencia y estamos
dándonos cuenta como se
sigue generando una serie de retroalimentación, ! Conexiones sinápticas alteradas en el asta
y producimos ácido araquidonico (AA), el dorsal.
cual viene como comunicador a este lado de ! Muerte celular de interneuronas en el asta
nuevo. Finalmente la activación de las quinasas dorsal debido a excitotoxicidad: si
puede llevar a: eliminamos estas neuronas moduladoras ya no
1) que la neurona muera; o 2) la transcripción tenemos el freno.
de genes que alteren toda la morfología. En
lugar de que sea una comunicación puede que Tenemos que tener claro que una fibra o vía no
tenga muchas ramificaciones y conexiones, cambia porque haya dolor repetido, sino porque
haciendo que este soma tenga mayor capacidad finalmente los estímulos receptores generan
de conexión de la que debería, entonces es una transducciones que alteran los genes y cambian la
neurona hiperalgésica. morfología de algunas de estas células.

Plasticidad dependiente de activación: Ejemplo # La alodinia:


“autosensibilizacion” # Aumento progresivo en la vía normal
respuesta del sistema al estímulo repetido.

Plasticidad dependiente de activación:


Winup # es a largo plazo, respuesta de neuronas
espinales a una estimulación repetida de fibras C,
con aumento del tamaño de los campos receptivos y
activación NMDA central. Se desarrolla en horas y vía injuriada:
puedes tener una hiperalgesia en ese minuto. Se pierde el control inhibitorio

Elementos de plasticidad neuronal en el dolor


patológico:

! Expresión de genes: regulación positiva de la


proteína del canal de sodio especifico de
neuronas y VR1.
! Cambio genotípico: SP, CGRP y factores
neurotroficos derivados del SNC de fibras
grandes mielinicas de tipo A y expresión del
receptor α-adrenérgico en axones.

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cambios en el tiempo post- estimulación

mientras mas tiempo pasa…días, semanas, meses y años… podría llevar a una remodelación del asta dorsal

***pregunta*** ¿con que fin hace esto el ! La pérdida mantenida de Fibras C provoca
organismo? # el dolor nos sirve para avisar, reorganización anatómica en el asta posterior
entonces puede que el organismo se canse de medular. (fibras largas mielínicas crecen e
avisarnos y que hay un peligro duele y duele y se invaden láminas nonociceptivas).
preocupa de generar una neurona que nos diga ! Reacciones Inflamatorias en los troncos
DUELEEE!!! y esta neurona se queda ahí y después nerviosos (actividad ectópica en Fibras
cualquier cosa le duele [¬.¬] aferentes dolor espontáneo y alodínia)
! Aumento de la actividad del SNS (Liberación
dolor neuropático (again =P) de nuevos receptores)
! puede ser a nivel de SNC en el haz ! Cambios neuroplásticos a nivel central
espinotalámico o tálamo
! o en las fibras nerviosas # neuropatía Si observamos aquí, básicamente lo que pasa es que
diabética, herpes zoster. un estimulo cualquiera va a cambiar la plasticidad
de estas vías, de tal manera que algo que antes no
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DEL hacia nada genera mayor cantidad de conexiones y
DOLOR NEUROPÁTICO: esto hace que se responda mas rápido e incluso sin
un estimulo “real”.
! Actividad patológica de los nociceptores y
axones lesionados. (hiperexcitabilidad, y dolor
evocado y espontáneo).
CAMBIOS MOLECULARES EN EL
DOLOR NEUROPÁTICO
! Acumulación y nueva expresión de
canales de Na+ en la periferia.
! Incremento de la actividad de la
subpoblación de receptores de
glutamato NMDA.
! Reducción de la inhibición
gabérgica.
+
! Cambios en la penetración de Ca2 en
las células, lo cual hace una respuesta
mayor.

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DOLOR INFLAMATORIO:
Miren la cantidad de receptores y moléculas tienen que ver con dolor inflamatorio ¡¡¡
[o_o]!!!. (supongo que es sólo para que los miremos)
La idea es que todos estos mediadores pueden activar finalmente un impulso, pero
ocurre algo muy curioso, este dolor es más “fácil” de controlar porque en este dolor al
bloquear la liberación de un mecanismo inflamatorio, podría generar que no haya
potencial de acción. A diferencia del neuropático que no es una fibra la que recibe el
estímulo, sino que con el tiempo se ha reorganizado toda esa vía para que frente a
cualquier estimulo se produzca una respuesta

Vía Clásica de Transmisión del Dolor


En la visión clásica del dolor patológico ocurre
Lo clásico de la vía fisiologica es que tiene sustancia más o menos lo mismo, pero aquí el receptor
P, aminoácidos excitatorios y finalmente lo que va a NMDA si funciona, lo que incrementa la
pasar es que van a generar un potencial de acción (acá respuesta y esta es la explicación de que hay
no funciona mucho el receptor NMDA) mayor sensibilidad, se ha modulado más.

V/S

Dolor Patológico: Una nueva visión”

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