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ACTUALIZACIÓN

Hepatopatías de origen tóxico y farmacológico


A. Ortega-Alonso y R.J. Andrade*
Unidad de Gestión Clínica de Digestivo. Instituto de Biomedicina de Málaga (IBIMA). Málaga. España. Hospital Universitario Virgen de la Victoria.
Universidad de Málaga. CIBERehd. Málaga. España.

Palabras Clave: Resumen


- Hepatotoxicidad Epidemiología. La hepatotoxicidad inducida por xenobióticos (fármacos, productos de la medicina «na-
- Daño hepático tural» y suplementos dietéticos) es un problema de salud de importancia creciente, siendo su incidencia
no del todo bien conocida.
- Causalidad
Etiopatogenia. En su génesis intervienen numerosos factores de riesgo, tanto del compuesto como del
huésped.
Manifestaciones clínicas. Desde el punto de vista clínico, puede presentarse con un fenotipo y grave-
dad muy variados; aunque la presentación más común es un cuadro clínico similar a una hepatitis aguda
vírica.
Diagnóstico. El diagnóstico se realiza, en presencia de exposición a un fármaco con un periodo temporal
compatible, por exclusión de causas alternativas de daño hepático.
Tratamiento. El tratamiento consiste en la retirada inmediata del fármaco sospechoso y unas medidas de
soporte.
Pronóstico. La evolución tras la retirada del agente nocivo es favorable, por lo general, pero una propor-
ción pequeña de pacientes evoluciona desfavorablemente en formas fulminantes o crónicas.

Keywords: Abstract
- Hepatotoxicity Liver disease of toxic and pharmacological origin
- DILI
Epidemiology. Hepatotoxicity (DILI) caused by xenobiotics (drugs, herbals and dietary supplements) is a
- Causality health problem of increasing importance, whose actual incidence is still scarcely reported.
Pathogenesis. Its pathogenesis is multifactorial depending on the interaction of drug physicochemical
properties and host factors.
Clinical manifestations. DILI presents with a range of phenotypes and severity from asymptomatic liver
test abnormalities to acute liver failure, but the more common presentation is a clinical picture
undistinguishable from viral hepatitis.
Diagnosis. DILI is a diagnosis of exclusion and relies on the careful exclusion of competing aetiologies.
Treatment. The treatment consists in the immediate withdrawal of the suspect drug and supportive care.
Prognosis. The outcome is usually favourable after stooping the responsible compound but a small
proportion of cases may go into fulminant liver failure or chronic damage.

*Correspondencia
Correo electrónico: andrade@uma.es

Medicine. 2016;12(10):545-52 545


ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (X)

Concepto reacciones son consideradas como idiosincrásicas, es decir,


dependen únicamente de la variabilidad individual; tienen
El daño hepático tóxico inducido por fármacos o drug-indu- una relación menos consistente con la dosis y su forma de
ced liver injury (DILI) es probablemente una de las afecciones presentación es más variada1,2,7.
hepáticas más desconcertante y compleja; esto ocurre porque El DILI idiosincrásico se debe básicamente a la interac-
a diferencia de otros problemas de seguridad con el uso de ción de tres circunstancias: un fármaco que tiene potencial
medicamentos, las facetas de la hepatotoxicidad son múlti- de generar radicales tóxicos para el hígado, un sujeto genéti-
ples, de difícil abordaje y con gran impacto potencial. La camente susceptible y la intervención de otros factores del
enfermedad hepática tóxica es para el clínico un temido diag- huésped y ambientales. Los estudios genéticos, ya sea con un
nóstico diferencial no únicamente debido a su potencial gra- diseño de genes candidatos por su implicación en el metabo-
vedad, sino también a la imposibilidad en el momento actual lismo de los fármacos (de la fase I o bioactivadora, de la fase
de establecer con certeza el diagnóstico en la inmensa mayo- II o depuradora y de la fase III o de transporte) o bien sin
ría de los casos. La hepatitis aguda tóxica tiene una probabi- hipótesis a priori (análisis amplios del genoma —GWA—)
lidad nada despreciable de evolucionar a la cronicidad y a han encontrado asociaciones significativas en casos de DILI.
formas graves, e incluso ser fulminante1. Los GWA realizados en grupos de casos de DILI producidos
Los gastroenterólogos deben siempre considerar la posi- por fármacos específicos tales como flucoxacilina, amoxicili-
bilidad de DILI ante todo paciente con daño hepático agudo na-clavulánico, ximelagatran o lumiracoxib han identificado
o crónico inexplicable. Muchas hierbas y suplementos dieté- sistemáticamente señales en el Manhattan plot correspon-
ticos pueden causarlo y deben ser igualmente consideradas2. dientes a la región HLA del cromosoma 6 tanto de clase I
Los datos sobre la incidencia de DILI en la población como de clase II y específicos para algunos de ellos o com-
general son muy limitados. En un estudio prospectivo de una partido en algún caso8-11 (tabla 1). Estos estudios apuntan al
población de 80.000 habitantes del norte de Francia, realiza- carácter inmune de las reacciones hepatotóxicas y han cam-
do durante los años 1997-2000, la incidencia de DILI fue de biado la concepción mecanística del DILI idiosincrásico. En
13,9 casos por 100.000 pacientes-año, una tasa 16 veces su- el momento actual se cree que la predisposición al DILI con
perior a las comunicadas a la agencia reguladora francesa3. una amplia gama de fármacos estaría vinculada a ser portador
Recientemente, se ha publicado un estudio prospectivo del alelo HLA de clase de riesgo que determinaría la presen-
en la población de Islandia (251.000 habitantes mayores de tación del metabolito reactivo haptenizado (o la molécula
15 años), en el que se obtuvo una incidencia de DILI de 19,1 nativa) por las células presentadoras de antígenos al sistema
casos por 100.000 habitantes-año. Este resultado es similar, inmune adaptativo (hipótesis del hapteno) (fig. 1)12,13. En nu-
aunque algo superior al obtenido en el estudio francés. Exis- merosas ocasiones es necesario un coestímulo iniciado por la
ten dos diferencias entre ambos que deben ser tenidas en liberación de DAMP (daño asociado a patrones moleculares)
cuenta: en el estudio islandés, se excluyó el daño hepático producido por los metabolitos reactivos que dañan el hepa-
por paracetamol4; y en el estudio francés no se mencionan los tocito y que a través de los toll-like receptors de las células
productos de herboristería y suplementos alimenticios3. Ade- presentadoras de antígeno inician una inflamación estéril
más, el estudio francés se realizó 10 años antes que el islandés que estimula el sistema inmune innato, el cual libera citoqui-
y, en ese tiempo, se han comercializado nuevos fármacos; en nas proinflamatorias que estimulan al sistema inmune adap-
este sentido, hay que destacar en el estudio islandés la con- tativo que produce una respuesta citotóxica directa o media-
tribución de los inhibidores del factor de necrosis tumoral da por anticuerpos contra los hepatocitos (hipótesis de la
(anti-TNF)4. En los estudios poblacionales mencionados se señal de peligro). El sistema inmune innato puede tener un
incluye una proporción mayor de casos asintomáticos frente efecto dual coestimulando la respuesta del sistema inmune
a los que se reclutan para los Registros. En estos últimos, hay adaptativo y modulando el grado de inflamación y regenera-
un sesgo de comunicar solo los casos más graves, infraesti- ción. Para numerosos fármacos en los que el riesgo de DILI
mando el número total5,6. se asocia a determinados alelos HLA, solo se produciría toxi-
cidad en los sujetos portadores de dichos alelos, pero estarían
exentos de riesgo los que carecen de ese perfil genético. Así
Etiopatogenia pues, la carencia de alelos de riesgo en un sujeto que desarro-
lla una hepatitis cuando se expone al fármaco sospechoso
Entre los fármacos comercializa-
dos, muy pocos son capaces de pro- TABLA 1
ducir lesión hepática en forma de- Alelos HLA asociados a hepatotoxicidad
pendiente de la dosis, y por ello se Principio activo Nº de casos Alelo HLA Odds ratio (95% CI) Valor de p
les denomina hepatotoxinas intrín-
Flucloxacilina 51 B*57:01 80,6 (22,8-284,9) 9 x 10-19
secas. Paracetamol y ácido acetilsa-
Amoxicilina-clavulánico 201 A*02:01 2,3 (1.8-2,9) 1,8 x 10-10
licílico son los ejemplos más repre-
DRB1*15:01-DQB1*06:02 2,8 (2,1-3,8) 3,5 x 10-11
sentativos. La inmensa mayoría de
Lumiracoxib 41 DRB1*15:01-DQB1*06:02 5,0 (3,6-7,0) 6,8 x 10-25
los fármacos en uso originan reac-
Lapatinib 35 DRB1*07:01-DQA1*02:01 2,9 (1,3-6,6) 0,007
ciones hepatotóxicas de carácter Ximegalatran 74 DRB1*07:01-DQA1*02:01 4,4 (2,2-8,9) 6 × 10−6
impredecible y en sujetos que reci-
Ticlopidina 22 A*33:03 13,0 (4,4-38,6) 1,2 × 10−5
ben dosis terapéuticas. Este tipo de

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HEPATOPATÍAS DE ORIGEN TÓXICO Y FARMACOLÓGICO

Enlaces covalentes
Depleción de GSH
Estrés oxidativo
Disfunción mitocondrial
Estrés retículo endoplásmico Tolerancia inmunológica
Daño de ADN Reparación / regeneración tisular
Señal de transducción
Inhibición de BSEP

Señal de peligro
DAMP
HMGB1, HSP Adaptación
ARN, ADN Tolerancia inmune

Receptores de Respuesta
Metabolismo Activación muerte celular inmune
Fármaco (CYP3A4, sistema inmune Daño
Fas, TNF-_ innata
detoxificación) adaptativo hepático leve

Dosis
Liposolubilidad
Daño hepático
Excreción Respuesta grave / FHF
Apoptosis
transportadores al estrés

Umbral de exposición Predisposición Interacciones factores


Fármaco / metabolito genética del huésped y genéticos
reactivo-heptenización (sistema HLA)

Fig. 1. Mecanismos de DILI y vías implicadas. ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico; BSEP: bomba transportadora de ácidos biliares; DAMP: da-
mage-associated molecular pattern molecules; FHF: fallo hepático fulminante; GSH: glutation; HLA: human leukocyte antigen; HMGB1: high-mobility group box 1 pro-
tein; HSP: heat shock proteins; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa.

tiene un alto valor predictivo negativo y podría usarse en un En el Registro Español de hepatotoxicidad, un 46% de los
test farmacogenético con fines diagnósticos. Por el contrario, pacientes eran mayores de 60 años y el US Drug-Induced Li-
solo una minoría de sujetos con los alelos de riesgo expuestos ver Injury Network (DILIN) comunicó que un 18,5% de los
al fármaco desarrollaría DILI, debido a que algunos otros pacientes tenían 65 años o más. En el estudio poblacional
factores tanto del huésped como del fármaco son acompa- realizado en Islandia se observó una relación entre la inci-
ñantes necesarios. Es también evidente que el DILI asociado dencia de DILI y el aumento de la edad, probablemente re-
a algunos fármacos no depende de la susceptibilidad genética lacionado con una mayor exposición a la polifarmacia en
vinculada a alelos HLA, en estos casos la toxicidad mitocon- sujetos de edad avanzada. La incidencia de daño hepático por
drial que algunas estructuras químicas muestran, favorecida isoniazida es mayor en pacientes de edad superior a 50 años.
por polimorfismos de genes mitocondriales (SOD2 y GPX1) Contrariamente, la toxicidad por ácido valproico es mayor
podría desempeñar un papel fundamental. Otros polimorfis- en niños menores de 3 años, sin olvidar el síndrome de Reye
mos en genes de los sistemas antioxidantes como los genoti- causado por el ácido acetilsalicílico13,15,16.
pos doble nulo del gen de la glutatión transferasa mitocon-
drial (GST) o de transporte, afectando al ABCB11, el gen que Sexo
codifica a la bomba exportadora de sales biliares (BSEP) se Aunque para fármacos específicos como diclofenaco, tetraci-
han encontrado todos ellos con más frecuencia en sujetos clinas y nitrofurantoína se ha encontrado que la toxicidad
con DILI idiosincrásico que en controles14. hepática ocurre con mayor frecuencia en el sexo femenino,
cuando se consideran colectivamente los pacientes con hepa-
totoxicidad, la distribución por sexos es similar15. El sexo fe-
Factores de riesgo menino, sin embargo, es un factor de riesgo de evolución
fulminante17.
Si bien los factores genéticos son probablemente los determi-
nantes principales, algunos otros factores, tanto del huésped Raza
como del fármaco, son acompañantes necesarios (tabla 2). En un estudio reciente en pacientes del DILIN18 con segui-
A continuación se detallan los más importantes. miento prospectivo de al menos 6 meses, se observó que la
raza asiática era un factor de riesgo independiente para el
Edad trasplante hepático por hepatotoxicidad, asociándose la
La edad avanzada parece incrementar el riesgo de sufrir he- raza afroamericana a un mayor riesgo para la evolución cró-
patotoxicidad, particularmente en forma de daño colestásico. nica.

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (X)

TABLA 2 nivel de los transportadores de


Patrones clinicopatológicos de hepatotoxicidad y factores de susceptibilidad asociados
membrana. El ejemplo mejor co-
Tipo de lesión Agente Factores de riesgo nocido es el efecto negativo del
consumo crónico de alcohol (un
Hepatitis hepatocelular Paracetamol Alcoholismo, ayuno, isoniazida
inductor del CYP2E1) en la toxici-
Isoniazida Alcoholismo, edad avanzada, genotipo lento
NAT-2, rifampicina, VIH, HVB, HVC dad por paracetamol13. De igual
Diclofenaco Sexo femenino, osteoartritis forma, se ha observado en estudios
Colestasis canalicular Contraceptivos orales Mutación en ABCB4 (MDR-3), ABCB11 (BSEP) que conectan bases de datos farma-
Hepatitis colestásica Amoxicilina-clavulánico Varones, edad avanzada, alelos HLA clase I y céuticas con eventos clínicos, que
II
hay una relación lineal entre dosis
Eritromicina, clorpromacina
diaria (más de 50 mg) y metabolis-
Granuloma Fenitoína Déficit genético epóxido hidrolasa mo hepático mayor del 50% y ries-
Alopurinol Insuficiencia renal go de hepatotoxicidad idiosincrási-
Sulfonamidas VIH, acetiladores lentos ca. La combinación en fármaco
Hepatitis crónica Nitrofurantoína Sexo femenino, edad avanzada determinado de ambos factores
Diclofenaco, metildopa, bentazepam
(dosis diaria mayor de 100 mg/día)
y la elevada lipofilidad (que requie-
Esteatosis macrovesicular Tetraciclina Administración intravenosa, embarazo
re de metabolismo hepático), da
Esteatosis microvesicular Ácido valproico Niños, otros anticonvulsivantes, mutación
POLG1 como resultado el máximo perfil de
NRTI riesgo, ha sido denominada «regla
Esteatohepatitis no alcóholica Amiodarona Tratamiento prolongado (> 1 año)
de 2» y se encuentra entre una ma-
yoría de los fármacos con toxicidad
Tamoxifeno Hígado graso
hepática demostrada22.
Fibrosis/cirrosis Metotrexate Dosis diaria, alcoholismo, obesidad, hígado
graso, diabetes, hepatitis crónica Cuando concurren todas estas
Adenoma hepático Contraceptivos orales Dosis total y duración del tratamiento circunstancias se produciría la le-
BSEP: bomba exportadora de sales biliares; HVB: hepatitis vírica B; HVC: hepatitis vírica C; MDR-3: transportador resistente
sión hepática que, en una mayoría
multifármacos-3; NAT-2: N-acetyltransferasa-2; NRTI: nucleosidos inhibidores de la transcriptasa inversa; POL G1: DNA polimerasa de los casos, es de escasa entidad y
mitocondrial gamma; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
se resuelve pese a la continuación
del tratamiento con el fármaco.
Enfermedad hepática de base Este fenómeno se conoce como adaptación, y su fracaso con-
La enfermedad hepática, en general, no comporta un mayor duce a la progresión del daño y a la aparición de una lesión
riesgo de toxicidad idiosincrásica, excepto para metotrexato. hepática manifiesta e incluso un fallo hepático fulminante.
Una excepción son los pacientes con hepatitis crónica B y C, Entre las causas de fracaso de adaptación existen causas in-
especialmente si están coinfectados con el virus de la inmuno- munológicas como polimorfismos genéticos de citoquinas
deficiencia humana, que presentan un mayor riesgo de hepa- inmunorreguladoras como la IL-10 o alteraciones del micro-
totoxicidad durante el tratamiento con antituberculosos y an- bioma (inducidos por el propio fármaco, por ejemplo, anti-
tirretrovíricos, probablemente debido a que estas infecciones bióticos) o no inmunológicas como la alteración de los siste-
víricas crónicas se asocian a un balance alterado de citocinas13. mas antioxidantes, de la mitofagia, etc.14.
La enfermedad hepática de base (principalmente hígado graso
y hepatitis C), sin embargo, es un factor de riesgo de mortali-
dad en pacientes con DILI en EE. UU.6, aunque la mortalidad Clínica
de causa hepática no se incrementó en dichos sujetos, lo que
indica que la hepatopatía estaba probablemente asociada a Manifestaciones clínicas
otras comorbilidades, como el síndrome metabólico, que pu-
dieron contribuir al exceso de mortalidad19. La forma de presentación más común de la hepatotoxicidad
es un cuadro clínico que simula la hepatitis vírica aguda, con
Comorbilidades ictericia, náuseas, astenia y malestar o dolor abdominal; pero
Se ha observado un aumento del riesgo de toxicidad por me- son posibles otras presentaciones que incluyen la hepatitis o
totrexato en pacientes con psoriasis, comparado con pacien- colestasis crónica, la cirrosis hepática, la enfermedad veno-
tes con artritis reumatoide; aunque existen factores de con- oclusiva e incluso las neoplasias7. En la tabla 2 se observa un
fusión (edad, obesidad, diabetes mellitus y uso de fármacos listado de entidades hepáticas bien documentadas por biop-
potencialmente hepatotóxicos) que limitan estas observacio- sia hepática, que han sido relacionadas con el consumo de
nes. La diabetes no parece incrementar el riesgo de sufrir determinados fármacos.
hepatotoxicidad, pero sí se ha asociado a un mayor riesgo de En cuanto a la presencia de manifestaciones extrahepáticas
mortalidad en el DILIN6,20,21. en casos de DILI, en ocasiones se ha observado una asociación
con lesiones en la piel, el riñón y el páncreas. En el reciente
Interacciones farmacológicas análisis prospectivo publicado por el DILIN6, los autores han
Los fármacos pueden modular el potencial hepatotóxico de identificado a azitromicina y lamotrigina como los dos fárma-
otros al inducir, inhibir su metabolismo o por competir a cos que producen reacciones cutáneas graves de forma más

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HEPATOPATÍAS DE ORIGEN TÓXICO Y FARMACOLÓGICO

frecuente, un 11 y 22%, respectivamente. En 9 casos se pro- transaminasas. Desde el punto de vista histológico, presenta
dujeron reacciones cutáneas graves (1% de la cohorte total), 6 una colestasis hepatocitaria y canalículos biliares dilatados
de ellas con características de síndrome de Stevens-Johnson y con trombos de bilis, sin evidencia de necrosis o inflamación,
tres con características de necrolisis epidérmica tóxica. La y el curso es benigno con recuperación completa y sin secue-
mortalidad en este subgrupo alcanzó el 44%, concordante con las. Este tipo de lesión es característica de los anticonceptivos
la mortalidad descrita en otras series en este tipo de reacciones y esteroides anabolizantes. En el daño hepatocanalicular pue-
graves. de existir dolor abdominal y fiebre que simula la obstrucción
biliar aguda, y con frecuencia manifestaciones asociadas de
hipersensibilidad. Histológicamente puede evidenciarse una
Formas clínicas inflamación portal y ductal y necrosis hepatocitaria, junto a
una marcada colestasis de predominio centrolobulillar. Entre
Los fenotipos de daño hepático vienen definidos mediante los fármacos implicados en este subtipo se encuentra amoxi-
criterios bioquímicos20. El patrón de daño se define usando cilina-clavulánico, los macrólidos y las fenotiazinas. En algu-
el valor de R, siendo R = (ALT paciente/límite superior de la nos casos puede instaurarse un síndrome de desaparición de
normalidad [LSN])/(FA paciente/lSN). Este cálculo debe los conductos biliares (vanishing bile duct syndrome), con coles-
realizarse en la muestra inicial de sangre, ya que si se hace tasis persistente e incluso cirrosis biliar, siendo el fármaco
durante una fase más avanzada puede cambiar el patrón de prototipo clorpromazina24.
lesión, por el diferente tiempo de resolución de las enzimas
hepáticas. Según el resultado del cociente, podemos distin- Daño hepático mixto
guir entre los siguientes fenotipos: hepatocelular: R ≥ 5; mix- Son más frecuentes las manifestaciones de alergia farmacoló-
to: R > 2 y < 5 y colestásico: R ≤ 2. gica. Casi todos los fármacos que inducen hepatitis colestási-
Se ha propuesto realizar el cálculo de la R utilizando ca pueden causar asimismo una lesión mixta7.
como numerador el valor de ALT o de AST, según cuál sea
más elevado, la llamada «nR» o «nueva R», que detecta pa-
cientes que van a desarrollar fallo hepático agudo (FHA) con Complicaciones
mayor sensibilidad, habiéndose encontrado que es más pre-
dictivo en el momento de detección del DILI que en otros El grado de elevación de las enzimas hepáticas por sí solas no
puntos temporales, como cuando se produce el pico de ALT refleja la gravedad del daño hepático, ya que estos valores no
o el de bilirrubina total (BT)23. se reflejan en los modelos pronósticos validados. En la tabla 3
En el análisis reciente del DILIN6 se identificaron un se recogen las categorías de gravedad20.
54% de casos hepatocelulares, un 23% de colestásicos y El valor pronóstico de los niveles de ALT combinados
un 23% de mixtos, coincidente con lo publicado en 2005 por con los de BT fue anunciado hace más de 40 años por Zim-
el Registro Español de hepatotoxicidad17 (58% hepatocelula- merman25, quien observó que los pacientes que sufrían una
res, 20% colestásicos y 22% mixtos). lesión hepatocelular con ictericia atribuida a un fármaco te-
nían un riesgo de muerte por fallo hepático entre un 10-50%.
Lesión hepatocelular aguda Dicha observación es conocida como la «ley de Hy». Esta
En ocasiones coexisten manifestaciones de hipersensibilidad, definición se ha concretado recientemente como una eleva-
tales como fiebre, exantema cutáneo o eosinofilia periférica ción de ALT ≥ 3 veces el LSN, con BT > 2 veces el LSN y FA
que sugieren alergia farmacológica. Este fenotipo es más fre- poco elevada; ampliamente utilizada por la Food and Drug Ad-
cuente en mujeres jóvenes. Histológicamente pueden encon- ministration (FDA) para detectar episodios serios de hepato-
trarse grados variables de inflamación y necrosis, pero el toxicidad durante el desarrollo de nuevos fármacos. Reciente-
predominio centrolobulillar de las lesiones y la presencia de mente, se ha propuesto una redefinición de la «ley de Hy»23,
un infiltrado inflamatorio rico en eosinófilos sugieren una recomendando identificar los casos que cumplen dicha ley
etiología tóxica7. como aquellos de fenotipo hepatocelular (R o nR ≥ 5), acom-

Lesión colestásica aguda


TABLA 3
Se clasifica en dos subtipos: colesta- Criterios de gravedad del DILI
sis pura, «blanda» o canalicular y
hepatitis aguda colestásica o hepa- Gravedad Descripción
tocanalicular. La probabilidad de Leve Elevación de ALT/FA alcanzando criterios de DILI, pero con concentración de BT < 2 x LSN
un fenotipo colestásico se incre- Moderado Elevación de ALT/FA alcanzando criterios de DILI, con concentración de BT ≥ 2 x LSN;
menta con la edad avanzada y es o presencia de hepatitis sintomática (fatiga, náuseas, vómitos, dolor en hipocondrio derecho,
prurito, rash cutáneo, ictericia, astenia, anorexia o pérdida de peso)
más frecuente en varones. Su pre-
Grave Elevación de ALT/FA alcanzando criterios de DILI, con concentración de BT ≥ 2 x LSN; y uno de
sentación habitual es con ictericia y los siguientes:
prurito. La variedad canalicular se Internati onal normalized ratio (INR) ≥ 1,5
Ascitis y/o encefalopatía, duración de la enfermedad menor a 26 semanas, en ausencia de
caracteriza por un incremento en la cirrosis subyacente
bilirrubina conjugada, FA y G-glu- Fallo de otro órgano que se considere secundario al DILI
tamil transpeptidasa (GGT) con Fatal o trasplante Muerte o trasplante debido al DILI
alteración mínima o nula de las ALT: alanino aminotransferasa; BT: bilirrubina total; FA: fosfatasa alcalina; LSN: límite superior de la normalidad.

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (X)

pañado de hiperbilirrubinemia, sin excluir casos basándose en mostración de una recrudescencia de las alteraciones clínico-
el criterio de los niveles de FA23. biológicas tras la reexposición al agente causal. Sin embargo,
En cuanto a la cronicidad del daño hepático, en la prime- por razones éticas, tal práctica no está justificada salvo en
ra Conferencia Internacional de Consenso26 se recomendó circunstancias excepcionales.
definir un caso como crónico cuando se mantenía la altera- La anamnesis farmacológica debe ser exhaustiva, inclu-
ción más de 3 meses en el daño hepatocelular y más de yendo posibles fármacos o medicinas alternativas proporcio-
6 meses en el colestásico y mixto. Sin embargo, un reciente nadas por amigos o vecinos o consumo de drogas de abuso.
estudio prospectivo de historia natural indica que hasta un El siguiente paso es determinar la duración del tratamiento
8% de los casos persisten con alteración analítica durante el con el agente sospechoso. El periodo de tiempo entre el ini-
primer año de seguimiento27 y este punto de corte temporal cio del tratamiento y el comienzo del daño hepático (laten-
se considera actualmente en los consensos el más adecuado cia) es muy variable. En ciertos casos, la imputabilidad del
para distinguir a los pacientes crónicos de aquellos que tie- medicamento es particularmente difícil, debido a que hay un
nen una resolución prolongada (más de 3 meses en casos retraso considerable entre su interrupción y la aparición de
hepatocelulares, y más de 6 en casos colestásicos y mixtos) la enfermedad hepática1.
independientemente de su fenotipo de lesión20. Una eleva- La carencia de biomarcadores específicos ha tratado de
ción de bilirrubina total y de fosfatasas alcalinas que se man- suplirse con algunos instrumentos diagnósticos que integran
tiene más de 2 meses desde el inicio del cuadro es altamente toda la información disponible para evaluar de forma proba-
predictiva de cronicidad en la hepatotoxicidad27. bilística la causalidad de un medicamento o tóxico, con el
inconveniente de que no pueden ser comparados con una
escala de referencia. De entre ellos, la escala diagnóstica de
Diagnóstico CIOMS/RUCAM es la más ampliamente utilizada. Da una
puntuación sumada total que va de -9 a +10, altas puntuacio-
Por el hecho de que en personas que ingieren fármacos, la nes indican mayor probabilidad de DILI. Estas se agrupan en
elevación del perfil hepático de escasa magnitud tiene un sig- varias categorías: excluido (0 puntos), improbable (1-2 pun-
nificado incierto, un grupo de consenso ha propuesto que, tos), posible (3-5 puntos), probable (6-8 puntos) y muy pro-
para considerar un caso como DILI, debe cumplirse uno de bable (más de 8 puntos). Este sistema está dividido en daño
los criterios que se recogen en la tabla 420. hepatocelular frente a daño colestásico y mixto. Los puntos
se suman o restan en base al tiempo de exposición y la mejo-
ría del perfil hepático, los factores de riesgo de DILI, la co-
Criterios de sospecha
TABLA 5
El principal obstáculo para la caracterización de las reaccio- Principales causas de enfermedad hepática a excluir antes de
considerar un diagnóstico de hepatotoxicidad
nes hepatotóxicas es la ausencia de marcadores clínicos, bio-
lógicos o anatomopatológicos específicos de toxicidad hepá- Enfermedades Test/características clínicas
tica. Esto conlleva demoras en el diagnóstico de esta variedad Hepatitis víricas Serología vírica
de enfermedad hepática, ya que se basa, aún en la actualidad, IgM anti-HAV
en el descarte de otras causas específicas de hepatopatía. IgM anti-HBc
En la práctica clínica, el proceso de atribución de causa- Anti-HCV, RNA-HCV (RT-PCR)
IgM-CMV
lidad se sustenta en la sospecha de hepatotoxicidad junto con
IgM-EBV
la pertinente exclusión de causas específicas (tabla 5).
Hepatitis bacterianas Serología bacteriana: si fiebre persistente,
El elemento clave es un alto grado de sospecha de que diarrea (Salmonella, Campylobacter, Listeria,
Coxiella)
cualquier enfermedad hepática puede estar relacionada con
Sífilis secundaria Serología sífilis, FA muy elevada
la exposición a fármacos, seguidos de la minuciosa búsqueda
de exposición a tóxicos, una secuencia temporal compatible, Hepatopatía alcohólica AST/ALT > 2, VCM y GGT incrementados

y la cuidadosa exclusión de causas específicas de enfermedad Hepatitis autoinmune Autoanticuerpos (ANA, ANCA, AMA, ASMA,
anti-LKM1)
hepática. Entre los criterios favorables al diagnóstico de he- Cirrosis biliar primaria
patotoxicidad se encuentran la identificación de manifesta- Enfermedad de Wilson Ceruloplasmina, cobre en orina
ciones de hipersensibilidad, y la demostración de una rápida Déficit de alfa-1 antitripsina Alfa-1 antitripsina
mejoría clínico-biológica tras la retirada de los fármacos. El Hemocromatosis Saturación de transferrina (en daño hepatocelular
patrón oro para el diagnóstico de hepatotoxicidad es la de- anictérico)
Hepatitis isquémica Hipotensión, shock, insuficiencia cardíaca
Hepatopatía congestiva Enfermedad vascular, ancianos
TABLA 4
Obstrucción biliar Técnicas de imagen: radiológicas/endoscópicas
Criterios bioquímicos para el diagnóstico de DILI
Ecografía abdominal, TC, colangiorresonancia,
ALT ≥ 5 x LSN o CPRE

FA ≥ 2 x LSN (particularmente, acompañada de elevación de 5’-nucleotidasa o GGT AMA: anticuerpo antimitocondrial; ANA: anticuerpo antinuclear; ANCA: anticuerpo
en ausencia de patología ósea) o antineutrófilo citoplasmático perinuclear; Anti-HAV: hepatitis A anticuerpo; Anti-HBc:
hepatitis B core anticuerpo; Anti-HCV: hepatitis C anticuerpo; Anti-HEV: hepatitis E
ALT ≥ 3 x LSN, con BT > 2 x LSN anticuerpo; anti-LKM-1: hígado-riñón anticuerpo microsomal tipo 1; ASMA: anticuerpo
antimúsculo liso; CMV: citomegalovirus; CPRE: colangiopancreatografía retrógrada
ALT: alanino aminotransferasa; BT: bilirrubina total; FA: fosfatasa alcalina; GGT: endoscópica; EBV: virus de Epstein-Barr; GGT: gammaglutamil transpetidasa;
gammaglutamiltranspeptidasa; LSN: límite superior de la normalidad. TC: tomografía computadorizada; VCM: volumen corpuscular medio.

550 Medicine. 2016;12(10):545-52


HEPATOPATÍAS DE ORIGEN TÓXICO Y FARMACOLÓGICO

medicación, los diagnósticos concomitantes y la información ser beneficioso en casos de colestasis prolongada y ductope-
sobre reexposición28. nia, según se ha comunicado en estudios no controlados31.
Como fuente informativa respecto al perfil de riesgo de los fár- El tratamiento corticoideo se ha propuesto como trata-
macos, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digesti- miento en el seno del FHA, pero existe poca evidencia que lo
vas y Renales (NIDDK) y la Librería Nacional de Medicina lanza- apoye, y no se han realizado ensayos clínicos controlados.
ron una herramienta gratuita online denominada Livertox (http:// Se ha realizado un ensayo clínico con N-acetilcisteína
www.livertox.nih.gov/), que actualmente contiene información de- (NAC) aleatorizado y controlado con placebo para episodios
tallada de más de 600 agentes y se actualiza de forma periódica. de FHA no relacionados con paracetamol, donde se incluían
En los últimos años se ha venido desarrollando una búsqueda casos de DILI en uno de los subgrupos. El objetivo primario
de biomarcadores mecanísticos y diagnósticos, pero esta es aún (mejoría de la supervivencia) no se alcanzó, pero sí se obser-
incipiente. Están en proceso de exploración en hepatotoxicidad vó una importante mejoría en la supervivencia libre de tras-
tres tecnologías, la metabolómica, transcriptómica y proteómica, plante en los pacientes con coma grado I-II, 52% frente al
con la finalidad de descubrir biomarcadores más precoces, sensi- 30% de los tratados con placebo32. Hasta la fecha, la FDA no
bles y específicos que la ALT, basándose en el hecho de que el ha aprobado la NAC como indicación en el FHA no relacio-
hígado libera alguna clase de señal como los recientemente iden- nado con paracetamol.
tificados DAMP, antes de que se produzca una lesión hepática
manifiesta. Los test de proliferación linfocitaria al exponer suero
de pacientes afectos al fármaco, no han conseguido la estandari- Conflicto de intereses
zación suficiente para ser incorporados a la práctica clínica. Muy
recientemente un nuevo test in vitro, exponiendo al fármaco sos- Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
pechoso con monocitos modificados con fenotipo de hepatocitos
del paciente y midiendo la citotoxicidad, ha mostrado una eleva-
da sensibilidad y especificidad, pero requiere aún validación29. Responsabilidades éticas
Los test genéticos basados en alelos HLA de riesgo por su alto
valor predictivo negativo (su ausencia disminuye la probabilidad Protección de personas y animales. Los autores declaran
de hepatotoxicidad) podrían ser usados con finalidad de excluir que para esta investigación no se han realizado experimentos
el diagnóstico de DILI si se carece de los mismos o señalar a un en seres humanos ni en animales.
fármaco determinado en casos de comedicación30. No obstante,
este abordaje es inaccesible por el momento en la mayoría de los Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
escenarios clínicos. este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado.


Tratamiento Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Criterios de retirada
Bibliografía
La piedra angular del tratamiento del DILI es la discontinuación
del fármaco causante ya que, actualmente, no hay aprobado un t Importante tt Muy importante
antídoto para el FHA debido al DILI idiosincrásico.
La hospitalización es aconsejable para aquellos pacientes con ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
sospecha de DILI que muestren un fenotipo de mayor riesgo de ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
evolución fulminante (lesión hepatocelular con ictericia), aque- ✔ Epidemiología
llos con ictericia franca y/o con manifestaciones de hipersensibi-
lidad prominente y los que presentan una afectación de otros ✔1. Andrade R, Lucena M. Drug induced liver disease-mechanisms and diag-
nosis. En: McDonald JAB, editor. Evidence-based gastroenterology and
órganos. Un nuevo algoritmo que utiliza la AST, ALT y BT al hepatology. 3th ed. London: Wiley-Blackwell; 2010. p. 771-86.
inicio del cuadro ha mostrado una elevada sensibilidad y especi- ✔
2. t Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, Navarro VJ, Lee
WM, Fontana RJ. ACG clinical guideline: the diagnosis and mana-
ficidad para predecir la evolución fulminante; mostrando que un gement of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroente-
rol. 2014;109(7):950-66.
nivel de AST > 17,3 x LSN, BT > 6,6 x LSN y AST/ALT > 1,5
x LSN identificó pacientes que desarrollaron FHA/trasplante ✔
3. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, Allard C, Guilleminet C, et al.
Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based
hepático con especificidad del 82% y sensibilidad del 80%23. Los study. Hepatology. 2002;36(2):451-5.

pacientes con criterios de FHA en progresión deben ser trasla- ✔


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nos de supervivencia, superponibles a los obtenidos con otras
indicaciones.

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incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period.
El prurito puede ser una manifestación prominente en casos Gastroenterology. 2005;129(2):512-21.
de colestasis, debiendo emplearse, como primera alternativa, re- ✔
6. tt Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, Lee W, Stolz A, Ta-
lwalkar J, et al. Features and outcomes of 899 patients with drug-
sinas de intercambio (resincolestiramina) y la rifampicina como induced liver injury: The DILIN Prospective Study. Gastroentero-
segunda línea de tratamiento7. El ácido ursodeoxicólico parece logy. 2015;148(7):1340-52.e7.

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