You are on page 1of 5

5 PRACTICA MEDICALÅ

CERCETAREA ¿TIINºIFICÅ

Efectele benefice ale pentoxifilinului


în tratamentul steatohepatitei
non-alcoolice
The beneficient effects of pentoxiphylline in non-alcoholic
steatohepatitis treatment
Dr. ILEANA PANTEA¹, Prof. Dr. DAN MIRCEA CHEºA², Conf. Dr. ADRIAN COSTACHE³,
Conf. Dr. MIHAI BOJINCų
¹Facultatea de Medicinå, Universitatea Transilvania, Bra¿ov
²Institutul de Diabet, Nutri¡ie ¿i Boli Metabolice „N. Paulescu“, Bucure¿ti
³Spitalul Dr. I. Cantacuzino, UMF „Carol Davila“, Bucure¿ti

REZUMAT
Obiectiv: evaluarea eficacitå¡ii pentoxifilinului în tratamentul steatohepatitei non alcoolice (NASH).
Metode: Studiul s-a efectuat pe un lot de 26 de pacien¡i (21 femei ¿i 5 bårba¡i) prezentînd NASH confirmatå
histopatologic ¿i prin fibrotest (metodå noninvazivå) în perioada 2007-2008. Pacien¡ii intra¡i în studiu nu
prezentau dislipidemie ¿i nu se aflau în tratament hipolipemiant. Au fost evalua¡i biologic lunar punc¡ia
biopsie hepaticå (PBH)/fibrotestul s-au efectuat la ini¡ierea ¿i la un an de tratament, doza stabilitå fiind 400mg
pentoxifilin administrate de trei ori pe zi.
Rezultate: Din punct de vedere biologic s-a observat o ameliorare a nivelului ALT(110+/-50ui/lvs41+/-
17ui/l p=0.003) ¿i AST(63+/-23ui/lvs31+-11ui/l p=0.005). Steatoza ¿i inflama¡ia lobularå s-au redus conform
stadializårii Bunt cu 53% ¿i respectiv 47%.
Concluzii: Tratamentul cu pentoxifilin a avut efecte de îmbunåtå¡ire atât a profilului biochimic cât ¿i asupra
steatozei ¿i necroinflama¡iei.

Cuvinte cheie: steatohepatita nonalcoolicå, pentoxifilin, steatozå, necroinflama¡ie.

ABSTRACT
Aim: evaluating pentoxifylline efficiency in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) treatement.
Methods: the study, which was under way during 2007 to 2008, comprised 26 patients (21 women and 5
men) with non alcoholic steatohepatitis confirmed both histologically and via fibrotest (noninvasive method).
The patients did not present dislipidemia, nor did they receive any hipolipemiant treatment. They were
biologically evaluated on a monthly basis and hepatic biopsy/fibrotest were determined at inclusion and after
one year of treatment with a dosage of 400 mg. three times a day.
Results: Biologically, a reduction in the level of ALT (110+/-50ui/lvs41+/-17ui/l p=0.003) and AST (63+/
-23ui/lvs31+-11ui/l p=0.005) was observed. Steatosis and lobular inflammation were also reduced by 53%
and 47% respectively (Bunt staging).
Conclusions: pentoxiphyline treatement resulted in an improvement of both biochemical profile and steatosis
and necroinflamation.

Key words: non-alcoholic steatohepatitis, pentoxiphylline, steatosis, necroinflamation.

Dr. Ileana Pantea, Facultatea de Medicinå, Universitatea Transilvania, B-dul Eroilor Nr. 29, Bra¿ov

218 PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 4, NR. 4(16), AN 2009


EFECTELE BENEFICE ALE PENTOXIFILINULUI ÎN TRATAMENTUL STEATOHEPATITEI NON-ALCOOLICE

INTRODUCERE tate, tulburari psihice. Li s-au efectuat


urmåtoarele determinåri serice: Ht, Hb, trom-
Steatoza hepaticå este caracterizatå prin bocite, ALT, AST, gama-GT, fosfataza alcalinå
acumulare de gråsimi în propor¡ie de 5-10% din sericå (FAS), glicemia, creatininemia, indicele de
greutatea ficatului (de regulå predominå tri- protrombinå, colesterolul total (COL), trigliceridele
gliceridele). Evaluarea gråsimii se face prin deter- (TGL), HDL – colesterolul, sideremia. La cei cu
minarea procentului de hepatocite incårcate cu citoliza, colestazå hepaticå sau ficat hiperecogen,
lipide. (1) care nu consumå semnificativ alcool, li s-au
Steatohepatita nonalcoolicå (NASH) este o determinat antigenul HBs ¿i anticorpii anti-VHC.
complica¡ie necrotico-inflamatorie a steatozei Celor care au unul sau mai multe din urmåtoarele
macroveziculare. Între 15%-20% din pacien¡ii cu criterii: ALT>2 valoarea normalå, AST>ALT,
NASH vor dezvolta ciroza în prima sau a doua obezitate centralå cel putin moderatå, diabet
decadå de via¡å. (2). Aceste afec¡iuni sunt mai zaharat tip 2 sau toleran¡å scazutå la glucozå,
frecvent întâlnite la pacien¡ii supraponderali sau HTA ¿i hipertrigliceridemie li se va propune
obezi fiind considerate componentå a punc¡ia biopsie hepaticå (deoarece transa-
sindromului metabolic. Ghidurile din 2001ATP minazele nu se coreleazå cu severitatea tabloului
III(3) definesc sindromul metabolic prin prezen¡a histologic – existå bolnavi cu transaminaze
a 3 din urmåtoarele criterii: obezitate cu circum- normale ¿i grad avansat de steatohepatitå – ¿i
ferin¡a abdominalå peste 88 cm la femei ¿i peste pentru ca astfel så se diferen¡ieze cu certitudine
102 cm la bårba¡i; trigliceride mai mari de 150mg/ bolnavii cu steatohepatitå nonalcoolicå de cei cu
dl; HDL cholesterol sub valoarea de 40mg/dl hepatopatie adipoaså nonalcoolicå) la care se va
(1mmol/l) la bårba¡i ¿i de 50mg/dl (1mmol/l) la preciza gradul steatozei (0,1 - <33%, 2 - < 66%,
femei; tensiunea arterialå peste 130/80mmHg; 3 - >66%), gradul activitå¡ii necroinflamatorii (1-
glicemia a jeun peste 110mg/dl (6mmol/l). ‰ 3) ¿i stadiul fibrozei (1-4)(4). O parte dintre
pacien¡i vor beneficia de investiga¡ii noninvasive
pentru depistarea gradului de fibrozå ¿i a gradului
MATERIAL ªI METODÅ
de necroinflama¡ie prin fibrotest. Cei diagnostica¡i
Am efectuat un studiu screening în care au cu steatohepatitå nonalcoolicå fårå dislipidemie
fost inclu¿i to¡i bolnavii deplasabili interna¡i în vor fi trata¡i cu Pentoxifilin 400 mg x 3/zi.
clinicile medicale ale Spitalului Clinic Jude¡ean de Criterii de neincludere în terapia cu Pento-
Urgen¡å Bra¿ov, timp de1 an, cårora li s-au xifilin: terapie cu cimetadinå, lacta¡ia, sarcina,
efectuat ecografii abdominale. La cei cu ficat accident vascular cerebral hemoragic, hemoragie
hiperecogen s-au re¡inut urmåtoarele date: retiniana, insuficien¡å renalå, vârsta peste 65 ani,
gradul ecogenitå¡ii (cuantificat, conven¡ional între afec¡iuni cu risc crescut de hemoragie. Au fost
0 ¿i 3), prezen¡a atenuårii posterioare (notatå cu monitoriza¡i privind urmatoarele efecte adverse:
cifre de la 0 la 3), calibrul venei porte în hil, dureri abdominale, cefalee, gre¡uri, vårsåturi,
prezen¡a de noduli suspec¡i de a fii expresia unui ame¡eli, aritmii cardiace, dureri toracice. Au fost
hepatocarcinom, axul lung al splinei, colecist cu evalua¡i clinic ¿i biochimic lunar iar ecografic/
pere¡i ingro¿a¡i +/- contur dublu, calculi biliari punc¡ie biopsie hepaticå/fibrotest la intrare în
unici/multiplii, prezen¡a ascitei.S-au precizat studiu ¿i la un an de tratament continuu.
vârsta, genul, antecedentele heredo-colaterale de FibroTest-ul este un marker universal, validat
afec¡iuni incluse în sindromul metabolic boli pentru a oferii o estimare cantitativå a fibrozei
actuale – diabet zaharat tip 1 sau 2, hiper- combinând 6 markeri biochimici: alfa 2
tensiunea arterialå, hipercolesterolemia, hiper- macroglobulina, haptoglobina GGT bilirubina
trigliceridemia, ateroscleroza cu diferite localizåri. totala, apolipoproteina A si ALT cu vârsta ¿i sexul
Se va preciza dacå ei consumå alcool zilnic sau pacien¡ilor. Fibrotestul are o mare valoare
doar în week-end sau ocazional, consumul de predictivå de diferen¡iere între fibroza nesemni-
medicamente care pot induce steatoza hepaticå ficativå (F0-F1) ¿i fibroza semnificativå (F2-F4)(5).
(corticoizi, amiodarona, tamoxifen, antire- In lotul de studiu au intrat 26 de pacien¡i
trovirale), prezen¡a de manifeståri clinice ca: fati- diagnostica¡i cu NASH din care 21 femei ¿i 5
gabilitate, apnea în somn, discomfort (jena) în bårba¡i. Ace¿tia prezentau patologii asociate diverse
hipocondrul drept, prurit, edeme, ascita, dar în principal hipertensiune arterialå, diabet
anasarca, hepatomegalie, scåderea masei mus- zaharat, obezitate. Din totalul pacien¡ilor intra¡i în
culare, anorexie, gre¡uri, icter, hemoragii vari- studiu 15 au fost diagnostica¡i prin metoda fibrotest
ceale, semne de encefalopatie, depresie, anxie- iar 11 prin punc¡ie biopsie hepaticå. ‰

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 4, NR. 4(16), AN 2009 219


EFECTELE BENEFICE ALE PENTOXIFILINULUI ÎN TRATAMENTUL STEATOHEPATITEI NON-ALCOOLICE

REZULTATE Evaluarea histopatologicå la intrare în studiu ¿i


la finalul acestuia este reprezentatå în fig. 3. De
Tabloul biochimic al pacien¡ilor la intrare în men¡ionat cå s-a înregistrat o îmbunatå¡ire a
studiu este redat în Tabelul 1. necroinflama¡iei semnificativå statistic. Pentru
În momentul includerii nu au fost identificate pacien¡ii diagnostica¡i prin fibrotest la intrare in
diferen¡e majore în ceea ce prive¿te nivelele ALT, studiu 7 pacien¡i se aflau în stadiul F2-F3 ¿i 8
GGT ¿i AP. Pentru IMC s-a observat ca to¡i pacien¡i în stadiu F0-F1. La un an de tratament
pacien¡ii inclu¿i erau obezi(IMC>30). Reeva- situa¡ia nu s-a modificat semnificativ statistic în
luarea lunarå biologicå a dovedit la finalul unui stadiul F2-F3 au råmas 7 pacien¡i iar în stadiul F0-
an de tratament o reducere semnificativå a ALT, F1 9 pacien¡i ceea ce demonstrezå cå pentoxifilinul
GGT (p<0.05) dar fårå o scådere semnificativå nu a avut efecte asupra fibrozei hepatice. ‰
statistic a nivelurilor plasmatice ale AP, TC, TG la
aceste grupe folosindu-se testul bilateral t-test.
Tabelul 2. DISCUºII
Nu au fost observate varia¡ii semnificative în Pentoxifilinul are effect anti TNF-alpha, iar in
nivelurile plasmatice ale glicemiei ¿i nici al IMC. studii clinice a dus la ameliorarea fatigabilitå¡ii,
Scåderea importantå a nivelului ALT a fost scåderea semnificativå a transaminazelor,
observatå în primele 2 luni de tratament ulterior ameliorarea semnificativå a indicelui de rezisten¡a
neexistînd varia¡ii importante pe parcursul la insulinå ¿i a TNF-alpha (6) în plus, înhibå
studiului. Nivelele normale ale ALT s-au men¡inut proliferarea celulelor stelate hepatice ¿i sinteza
pînå la finalul studiului. Dacå luåm în considerare de colagen în vitro, motiv pentru care studiul
patologiile associate s-au constatat urmatoarele eficien¡ei lor în loturi mai mari de pacien¡i este
aspecte:men¡inerea valorilor ALP, ALT, GGT cu o indicat. (7) Mul¡i bolnavi cu NASH au diabet
u¿oarå cre¿tere a valorilor glicemiei colesterolului zaharat ¿i chiar arteriopatii cronice obliterante,
¿i trigliceridelor la pacien¡ii hipertensivi ¿i diabetici încât administrarea de Pentoxifilin ar putea avea
cu deosebiri în ceea ce prive¿te valoarea BMI. multiple efecte benefice. Rezultatele acestui studiu
(Fig. 1, 2).

Tabelul 1. Valorile medii ai parametrilor biochimici ¿i BMI la intrarea în studiu.

HTA OBEZITATE DZ
Media Devia¡ia Media Devia¡ia Media Devia¡ia
ini¡alå standard ini¡ialå standard ini¡ialå standard
ini¡ialå ini¡ialå ini¡ialå
TGO 28,00 13,07 23,11 5,95 24,40 4,79
TGP 26,58 11,65 26,78 9,69 27,00 9,42
GGT 57,50 28,32 34,11 10,82 72,60 57,73
COL 157,50 25,99 172,89 25,14 156,50 20,65
TGL 96,83 31,00 167,11 84,06 137,20 24,69
FAS 63,17 23,53 94,89 48,44 59,10 13,88
GLIC 85,58 12,73 85,78 6,42 231,50 44,23
BMI 30,91 5,34 33,00 1,32 32,70 6,40

Tabelul 2. Valorile medii ai parametrilor biochimici ¿i BMI la finalul studiului.

HTA OBEZITATE DZ
Media Devia¡ia Media finalå Devia¡ia Media Devia¡ia
finalå standard standard finalå standard
finalå finalå finalå
TGO 34,17 34,72 22,67 4,82 25,30 9,13
TGP 40,00 31,19 24,33 9,06 28,10 14,33
GGT 55,92 39,77 28,33 9,76 61,50 73,10
COL 164,75 41,25 164,00 29,96 158,10 25,24
TGL 102,00 25,10 164,56 58,95 133,70 40,68
FAS 72,67 18,61 74,56 18,01 53,70 19,18
GLIC 82,58 9,50 80,22 9,50 206,30 62,65
BMI 29,71 5,48 31,74 1,62 280,35 781,34

220 PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 4, NR. 4(16), AN 2009


EFECTELE BENEFICE ALE PENTOXIFILINULUI ÎN TRATAMENTUL STEATOHEPATITEI NON-ALCOOLICE

700,00 700,00

600,00 600,00
BMI BMI
500,00 500,00
GLIC GLIC
FAS FAS
400,00 400,00
TGL TGL
COL COL
300,00 300,00
GGT GGT
ALT 200,00 ALT
200,00
AST AST

100,00 100,00

0,00
0,00
MEAN initial MEAN final
MEAN initial MEAN final

Figura 1. Evolu¡ia parametrilor biochimici la pacien¡ii Figura 2. Evolu¡ia parametrilor biochimici la pacien¡ii
hipertensivi (MEAN: valoarea mediei) diabetici (MEAN: valoarea mediei)

sunt în concordan¡å cu rezultatele altor


3,00 2,73
studii (8). Pentoxifilinul a dovedit
inducerea scåderii ¿i men¡inerea ei 2,50 2,36
pentru ALT ¿i GGT. (9) Contribu¡ia la
scåderea colesterolului a fost ne- 1,91
2,00 1,82
1,73
semnificativå ca de altfel ¿i pentru evo- 1,64
1,36 Mean Initial
lu¡ia IMC. Studii histologice care au 1,50 1,27
Mean final
folosit acela¿i sistem au aråtat un grad
1,00
mare de variabilitate al rezultatelor pro-
babil datoritå criteriilor de selec¡ie di-
0,50
ferite ¿i a protocoalelor utilizate (10-
12). Rezultatele noastre trebuiesc veri- 0,00
ficate în studii controlate de¿i accep- Steatoza Inflamatie Balonizare Fibroza
tarea de cåtre pacien¡i a punc¡iei
biopsie hepatice råmâne o problemå
Figura 3. Varia¡ia mediei (95%CI) pentru steatozå, inflama¡ie,
importantå. Astfel metodele noninvasive (fibro- balonizare ¿i fibrozå la includere versus finalul studiului.
test) par så câ¿tige din ce în ce mai mult teren
datoritå neagresivitå¡ii. ‰

CONCLUZII men¡inerea valorilor pe tot parcursul studiului,


stetoza fiind parametrul cel mai des imbunåtå¡it
Pentoxifilinul a demonstrat o imbunåtå¡ire a înså fibroza s-a dovedit ireversibilå. ‰
parametrilor biochimici în primele douå luni cu

BIBLIOGRAFIE
1. Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini Education Program (NCEP)Expert Panel on 6. Duma DG, Ozdemir F, Birben E, et al –
G, McCullough AJ – Clinical features and Detection, Evaluation, And Treatment of Effects of pentoxifylline on TNF-alpha
natural history of nonalcoholic steatosis High Blood Cholesterol In Adults (Adult production by peripheral blood mononuclear
syndromes. Semin Liver Dis 2001; 21: 17– Treatment Panel III). JAMA. cells in patients with NASH.
26 2001;285:2486-2497 Gastroenterology 2006;130:A-828
2. Chitturi S, Farrell GC – Etiopathogenesis 4. Brunt EM – Grading and staging the 7. Neuner P, Klosner G, Schauer E, et al –
of nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver histopathological lesions of chronic hepatitis: Pentoxifylline in vivo down-regulates the
Dis 2001; 21: 27–41. the Knodell histology activity index and release of IL-1 beta, IL-6, IL-8 and tumour
3. Expert Panel on Detection, Evaluation and beyond. Hepatology 2000; 31: 241-246 necrosis factor-alpha by human peripheral
Treatment of HighBlood Cholesterol in 5. Poynard T,Morra R,Halfon P, et al – Meta- blood mononuclear cells. Immunology 1994;
Adults. Executive Summary of The Third analyses of FibroTest diagnostic value in chronic 83: 262–267
Report of The National Cholesterol liver disease. BMC Gastroenterol 2007;7:40.

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 4, NR. 4(16), AN 2009 221


RISCURILE ªI BENEFICIILE NAªTERII PRIN OPERAºIE CEZARIANÅ

8. Adams LA, Zein CO, Angulo P, Lindor 10. Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH – 12. Duma DG, Ozdemir F, Birben E, et al –
KD – A pilot trial of pentoxifylline in Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an Effects of pentoxifylline on TNF-alpha
nonalcoholic steatohepatitis. Am J AASLD single topic conference. Hepatology production by peripheral blood mononuclear
Gastroenterol 2004; 99: 2365–2368. 2003;37:1202-1219 cells in patients with NASH.
9. Warne JP – Tumour necrosis factor alpha: 11. Angulo P, Lindor KD – Treatment of Gastroenterology 2006;130:A-828
a key regulator of adipose tissue mass. J non-alcoholic steatohepatitis. Best Pract
Endocrinol 2003; 177: 351–355. Res Clin Gastroenterol 2002;16: 797-810

Revista presei medicale


U.S. spends most, but health quality lags

Americans are more likely than people In the United States, cost and access to The survey also asked doctors if patients
in 10 other countries to have trouble getting care stood out as a major challenge for primary in their country could see a doctor after
medical treatment because of insurance care doctors. regular business hours without being forced
restrictions or cost, an international survey “The majority of U.S. doctors — some to go to the emergency room.
of primary care doctors released on 58 percent — say their patients often have Nearly all doctors surveyed from the
Wednesday found. difficulty paying for medications and other Netherlands, New Zealand and the United
While the United States spends more medical care, by far the highest rate in the Kingdom said this was offered, compared with
than twice as much as other developed survey,” Cathy Schoen of the just 29 percent of doctors in the United
countries on healthcare, it lags well behind Commonwealth Fund, whose study appears States — which ranked lowest in the survey.
in key measures of quality, the annual survey in the journal Health Affairs, told the “The vast majority say they have no
found. briefing. arrangement at all,” Schoen said, adding that
“Our weak primary care system puts Paying for healthcare was a problem in the 29 percent figure is a drop from 40
patients at risk and results in poor health 5 to 37 percent of other countries surveyed. percent reported in 2006.
outcomes and higher costs,” said Karen Insurance restrictions, such as By contrast, doctors in the United States
Davis, president of the Commonwealth provisions to limit or control medication or and Britain were least likely to say their
Fund, a private health policy group that treatment, are a major impediment for U.S. patients faced long waits to see a specialist,
sponsored the survey. doctors, with half of 1,400 physicians compared with Canadian and Italian doctors,
“The survey provides yet another surveyed saying the time they and their staff who were most likely to say this was a problem.
reminder of the urgent need for reform that spend dealing with insurance companies is The study also shows the United States
makes acceptable, high-quality care a national a major problem. and Canada trail other developed countries in
priority,” Davis told a news briefing. The survey from February to July 2009 the use of basic electronic medical records. Less
Other countries have solved problems was conducted by mail, online and by than half of U.S. doctors (46 percent) say they
the United States is still struggling to phone. have electronic medical records, and just 37
conquer, she said. AFTER HOURS percent of doctors in Canada have them.
The survey of more than 10,000 primary “It appears that U.S. doctors are adding Electronic medical records are nearly
care doctors in 11 developed countries — staff to their offices that would not be typical universal in the Netherlands, New Zealand,
Australia, Canada, France, Germany, Italy, of other countries just to cope with our the United Kingdom, Australia, Italy,
the Netherlands, New Zealand, Norway, complex, fragmented insurance system and Norway and Sweden.
Sweden and the United Kingdom — found advocate for their patients,” Schoen said. “The findings underscore the extent to
problems in all of them. which national policies matter,” Schoen said.

Source: REUTERS/HEALTH – Chicago

Vizita¡i site-ul

SOCIETźII ACADEMICE DE MEDICINŠA FAMILIEI


www.samf.ro
222 PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 4, NR. 4(16), AN 2009