Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Aula 04 – Integração do metabolismo intermediário

O metabolismo intermediário envolve as vias que levam à geração de energia.
Anteriormente, estudamos cada uma dessas vias separadamente. Agora, iremos ver
como elas estão relacionadas.

Quando falamos de metabolismo, estamos nos referindo a todas as reações que

envolvem anabolismo e catabolismo. Na via catabólica do metabolismo intermediário,
utilizamos a energia contida nos nutrientes (carboidratos, gorduras e proteínas) para
gerarmos energia química na forma de ATP, NADH, NADPH e FADH 2.
Essa energia gerada será utilizada para sintetizarmos as nossas próprias
macromoléculas. Ou seja, sintetizaremos as nossas proteínas, os nossos lipídeos e os
nossos carboidratos.
Como veremos a integração das vias do metabolismo intermediário, vamos revisar
os principais pontos do metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas.
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Metabolismo de carboidratos

A glicose entra na circulação e

o primeiro tecido que receberá esse
material é o fígado pela veia porta.
Nos hepatócitos, temos uma
hexoquinase que será rapidamente
inibida pelo produto (baixo K m). Com
isso, a glicose que chega da
alimentação não fica retida no
fígado, permitindo que a glicose seja
liberada para os outros tecidos.
Essa glicose poderá sofrer
oxidação a acetil-CoA, entrar na
mitocôndria, alimentar o ciclo do
ácido cítrico e seguir para a cadeia
respiratória.
O excesso de glicose poderá
ser armazenado no tecido adiposo
na forma de triglicerídeos ou no
fígado e nos músculos na forma de
glicogênio.
Além disso, podemos utilizar a
glicose-6P na via das pentoses para
a geração de ribose-5P (para a
síntese de nucleotídeos) e redução
de NADP+ a NADPH, importante
carreador de elétrons em vias de
biossíntese.
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Metabolismo de lipídeos
O lipídeo proveniente da dieta não
entrará diretamente no fígado, e sim
cairá no sistema linfático, visto que o
quilomícron (forma de transporte da
gordura exógena) possui uma
estrutura muito grande.
Chegando no fígado, esse lipídeo
poderá ser usado para a biossíntese
de lipoproteínas plasmáticas ou
poderemos ter a liberação de ácido
graxo no sangue.
Nos tecidos, a β-oxidação do ácido
graxo gerará uma grande quantidade
de acetil-CoA, que poderá entrar no
ciclo do ácido cítrico e gerar energia.
Lembrando que, para o funcionamento
do ciclo do ácido cítrico, além de
Acetil-CoA, também precisamos de
oxaloacetato, que vem de cadeia
carbônica de aminoácidos ou de
piruvato. Quando temos um excesso
de acetil-CoA, vindo da β-oxidação,
por exemplo, temos a inibição da
piruvato desidrogenase. Com isso, o
piruvato, em vez de gerar acetil-CoA,
formará o oxaloacetato.
Além disso, o acetil-CoA também
pode ser utilizado para a formação de
corpos cetônicos, uma outra forma de suprir energeticamente os tecidos em condições
especiais, como já vimos.
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Metabolismo de proteínas

Para serem utilizados como fonte de energia, os aminoácidos devem perder o

grupo amino (nenhum intermediário do ciclo de Krebs possui nitrogênio). O esqueleto
carbônico dará diferentes intermediários do ciclo.
O grupo amino poderá ser utilizado na biossíntese de outros aminoácidos,
nucleotídeos ou outras aminas biológicas. A grande parte será metabolizada no ciclo da
ureia.
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Metabolismo de proteínas
O excesso de
aminoácidos poderá
gerar acetil-CoA e
ser armazenado na
forma de
triglicerídeos no
tecido adiposo.
Ou então, no
caso de aminoácidos
glicogênicos,
poderemos ter a
formação de
glicogênio que será
armazenado no
músculo e no fígado.
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Molécula central
A molécula central do metabolismo intermediário é o acetil-CoA, que pode ser
gerado a partir de todas as macromoléculas. O acetil-CoA poderá ser utilizado no ciclo de
Krebs, para a formação de corpos cetônicos e para a formação de ácidos graxos ou
esteróis. Tudo isso dependendo das necessidades metabólicas do indivíduo no momento.

Corpos cetônicos
Os corpos cetônicos são gerados no fígado quando temos um excesso de acetil-
CoA oriundo da β-oxidação (quando temos um excesso de acetil-CoA oriundo da
alimentação, sintetizaremos glicogênio e ácidos graxos). Do fígado, os corpos cetônicos
caem na circulação e são utilizados pelos tecidos no ciclo do ácido cítrico (desde que
tenham oxaloacetato). Lembrando que os corpos cetônicos são gerados a fim de liberar
CoA, para que a β-oxidação possa continuar.
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Oxidação do acetil-CoA
• Ciclo de Krebs (ciclo do ácido cítrico);
• Dependente de oxaloacetato também (para geração de citrato);
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Ciclo de Krebs
É um ciclo anfibólico, ou seja, ele pode fazer tanto biossíntese quanto catabolismo.

Na biossíntese, temos vários intermediários do ciclo que podem ser desviados para
formarem outras moléculas.

No caso do catabolismo, teremos a redução de coenzimas que doarão seus

elétrons para a cadeia respiratória, culminando com a produção de ATP. Lembrando que
podemos ter o desacoplamento mitocondrial, ou seja, tivemos a redução de coenzimas e
a alimentação da cadeia respiratória, mas em vez de gerar ATP, geramos calor.
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Cadeia de transporte de elétrons: fosforilação oxidativa

Compartimentalização

Alguns processos são exclusivos da matriz mitocondrial. Com isso, temos uma
membrana mitocondrial interna que é bastante seletiva. Outros processos podem ter uma
parte ocorrendo na matriz, e a outra no citosol.
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Metabolismo em diferentes órgãos

Fígado
• Executa a maior parte dos processos metabólicos:
◦ Glicólise, via das pentoses e gliconeogênese;
◦ Síntese e degradação do glicogênio;
◦ Síntese de ácidos graxos, fosfolipídeos, colesterol, corpos cetônicos e sais
biliares;
◦ Síntese e degradação de nucleotídeos;
◦ Metabolismo de aminoácidos;
• Funções específicas:
◦ Gliconeogênese (o córtex renal também participa, em proporção menor);
◦ Cetogênese;
◦ Produção de ureia;
• Centro de distribuição dos nutrientes;
• Manutenção da glicemia (possui a glicose-6-fosfatase, enzima que o músculo não
tem);
• Produz, mas não usa corpos cetônicos (não possui a 3-cetoacil CoA transferase);
• Produção de ureia;
• Detoxificação de compostos orgânicos estranhos (drogas, aditivos, preservantes);
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Músculo
• Músculo esquelético
◦ 50% do O2 consumido pelo corpo;
◦ 90% do O2 no exercício intenso;
◦ Em repouso, utiliza mais ácidos graxos, preservando o glicogênio hepático e a
glicose para outros tecidos;
• Utiliza ácidos graxos / corpos cetônicos / glicose → Acetil-CoA → Krebs e
fosforilação oxidativa → ATP;

• Trabalho intenso
◦ Fadiga muscular (20s): produção de lactato;
◦ Queda de pH;
• Produção rápida de ATP:
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Coração
• Músculo aeróbico;
• Rico em mitocôndrias (40-50% do citoplasma);
• Glicose, ácidos graxos e corpos cetônicos;
• Repouso: ácidos graxos;
• Não tem reserva de glicogênio (nutrido pela circulação);
• Falta de oxigenação: infarto do miocárdio;
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Tecido adiposo
• Armazenamento e liberação de ácidos
graxos (~95% de triglicerídeos);
• Pele, abdômen, quadris, coxas;
• Homem de 70 kg (~10-15 kg de gordura);
• Como está distribuído, o tecido adiposo
pode aumentar de tamanho (o fígado, por
exemplo, tem seu tamanho limitado pela
cavidade abdominal);
• Lipase hormônio sensível (sensível a
glucagon);
• Utiliza a glicose como fonte de glicerol;
◦ Na β-oxidação, o glicerol liberado irá
para o fígado, onde poderá ser
substrato para a gliconeogênese;
• Tecido adiposo marrom: calor;

Cérebro
• Energia necessária para criar e manter potencial elétrico através da
membrana dos neurônios;
◦ Normalmente, usa apenas glicose;
◦ Pode se adaptar para utilizar corpos cetônicos no jejum prolongado (aumentar a
síntese de enzimas que participam da metabolização dos corpos cetônicos);
◦ Armazena muito pouco glicogênio (alguns autores consideram que o cérebro
não armazena);
◦ Não armazena triglicerídeos;
◦ 20% do consumo de O2 (repouso);
◦ GLUT3 (Km = 1,6 mM – mesmo que a glicemia esteja mais baixa que o normal,
5 mM, a entrada de glicose no cérebro é permitida);
◦ Ácidos graxos não servem como combustível, pois não passam a barreira
hemato encefálica;

Hemácias
• Energia dependente apenas da glicose;
• Não armazena glicogênio ou lipídeo;
• Glicólise anaeróbica (não possui mitocôndrias);
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Entre órgãos: sistema circulatório

• Sangue transporta:
◦ Nutrientes do intestino para o fígado;
◦ Do fígado para o tecido adiposo e outros órgãos;
◦ Produtos dos tecidos para os rins para excreção;
◦ O2 dos pulmões para os tecidos;
◦ CO2 dos tecidos para os pulmões;
◦ Hormônios para transmissão de sinais;

A integração
Disponibilidade de energia
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Bem alimentado: inter-relação inter-órgãos

Com a alimentação e o aumento do aporte de energia, glicose e aminoácidos,
teremos a liberação de insulina, promovendo a distribuição da glicose.
Na imagem, a via das pentoses está representada somente no fígado, mas temos
que lembrar que ela pode ocorrer em outros tecidos.
Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Bem alimentado
No estado bem alimentado, a insulina agirá no fígado, no músculo e no tecido
adiposo, estimulando a síntese de glicogênio e triglicerídeos.
O GLUT4, que está no músculo, é dependente de insulina.

Jejum inicial (2~4 horas)

Com a diminuição da glicemia, o pâncreas libera glucagon. Com isso, teremos a
degradação do glicogênio hepático, mantendo a glicemia nesse primeiro momento.
Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Ciclo de Cahill alanina-glicose

No jejum, teremos a
degradação de proteínas. O
grupamento amino é incorporado ai
glutamato que vai transaminar (o
amino grupo do glutamato vai ser
transaminado) com o piruvato, com a
geração de alanina.
A alanina segue para o fígado,
onde teremos a reação inversa: o α-
cetoglutarato recebendo o grupo
amino e gerando o glutamato. Já a
cadeia carbônica da alanina, que
sem o grupo amino é piruvato, será
utilizada para a síntese de glicose na
gliconeogênese.
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Jejum inicial

• Glicogenólise;
• Gliconeogênese (aminoácidos e glicerol);
• Ciclo de Cori e Ciclo de Cahill (alanina-glicose);

Jejum prolongado (8~12 horas)

O estímulo do glucagon continua, porém, todo o glicogênio hepático já foi
degradado. Nesse momento, teremos a lipólise no tecido adiposo, liberando ácidos
graxos e glicerol. No fígado, os ácidos graxos sofrerão β-oxidação e o acetil-CoA liberado
será utilizado na síntese de corpos cetônicos. Além disso, temos a degradação de
proteínas no músculo, para a utilização da cadeia carbônica no ciclo do ácido cítrico. O
grupamento amino será liberado na forma de alanina ou glutamina. A glutamina supre as
necessidades energéticas do intestino, que devolve alanina, que leva o grupo amino para
o fígado para a formação de ureia para ser excretada.
A hemácia continua dependente de glicose, que liberará lactato na circulação que,
no fígado, será utilizada para a gliconeogênese.
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Jejum prolongado
• Lipólise;
• β-oxidação;
• Corpos cetônicos;

Fases do jejum – 1: fase pós-absortiva (2 – 4h)

 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Fases do jejum – 2: Fase glicogenolítica (12-22h)

Fases do jejum – 3: fase cetônica

 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Jejum: inicial x prolongado

Má nutrição (crianças)
• Marasmo
◦ Ingestão insuficiente de calorias;
• Kwashiorkor
◦ Alimentação adequada em calorias mas pobre em proteínas;
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Realimentação
Ao voltar a se alimentar adequadamente, toda a glicose, inicialmente, será
distribuída aos tecidos, não sendo utilizada para fazer glicogênio. Alguns aminoácidos
glicogênicos que serão utilizados, inicialmente, para a biossíntese de glicogênio.
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Obesidade
O excesso de
aminoácidos e
carboidratos ingerido
será armazenado como
gordura.

Diabetes mellitus (insulino-dependente, DMID, tipo 1)

Incapacidade de produzir insulina em quantidade suficiente.
Quando não temos a
produção de insulina, as
células sinalizarão que
falta glicose, apesar de
haver uma grande
quantidade de glicose
no sangue. O tecido
muscular e o tecido
adiposo não receberão
essa glicose, pois o
GLUT4 é dependente de
insulina.
Com isso, o fígado será
estimulado a degradar
glicogênio, aumentando
ainda mais a glicemia.
Além disso, o glucagon
estimulará a quebra de
triglicerídeos,
aumentando ácidos
graxos, aumentando
corpos cetônicos
(acidose e hálito
 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

cetônico), havendo um desbalanço de todas as vias metabólicas. Esse indivíduo, de

repente, começa a perder peso.

Exercício físico (aeróbico)

 Lucas de Andrade – Turma 86 - EPM

Controle do metabolismo
• Disponibilidade de
substrato;
• Quantidade de
enzimas;
• Controle da
atividade catalítica;
◦ Inibidores;
◦ Proteínas
regulatórias:
▪ Enzimas
alostéricas;
▪ Modificação
covalente;
• Controle genético;
• Regulação
hormonal;