You are on page 1of 206

Farmacologia sistemului nervos somatic

Siatemul nervos – este format din totalitatea formaţiunilor, a căror structura de bază este
reprezentată de ţesutul nervos.
Sistemul nervos:
 coordonează funcţia tuturor organelor;
 are rol în reglarea funcţiilor în relaţiile organismului cu mediul;
 rol de integrare;
 este sediul multor efecte medicamentoase.
Elementul structural fundamental este neuronul. Sistemul nervos este constituit din
aproximativ 100 de miliarde de neuroni.

Clasificarea Sistemului nervos din punct de vedere anatomic:


- SNC- ( nevrax) sistem nervos central- reprezintă partea principală a sistemului nervos şi
se ocupă cu prelucrarea informaţiei venită de la receptori (vizuali ,tactili, de durere) -
este format din măduva spinării şi encefal (protejate de coloana vertebrală şi cutia
craniană)
- SNP – sistemul nervos periferic - cuprinde totalitatea fibrelor nervoase şi a ganglionilor
cu aşezare extranevraxială ,dar în strînsă legătură cu acestea. Aceste fibre intră în
alcătuirea nervilor spinali -31 de perechi şi a nervilor cranieni 12 perechi

Clasificarea sistemului nervos din punct de vedere funcţional:


Sistemul nervos este împărţit în două componente:.
-Sistemul nervos somatic- sau al vieţii de relaţie, cu rol în a stabili relaţiile dintre
organism şi mediul extern prin două modalităţi senzitivosenzorială sau somatosenzitivă,
respectiv somatomotorie voluntară sau automată.Sistemul nervos somatic este asociat cu
controlul voluntar al mişcărilor prin acţiunea muşchilor scheletici cît şi recepţia stimulilor
externi( stimuli termici , mecanici etc.)Este format din fibre aferente care duc informaţiile
de la surse externe spre SNC şi fibre eferente care duc impulsurile nervoase de la SNC la
muşchi.
-Sistemul nervos vegetativ- sau autonom este sistemul prin care se coordonează şi se
dirijează activitatea viscerelor, printr-o modalitate viscerosenzitivă, cu rol în percepţia
informaţiilor oferite de mediul nostru intern prin intermediul receptorilor specifici, şi o
modalitate viscero-motorie ,autonomă care modulează funcţiile organelor
interne.Sistemul nervos vegetativ coordonează acţiunile care nu se află sub control
conştient.El controlează funcţiile vitale ca : respiraţia,, bătăile inimii,dilatarea sau
contracţia pupilei, digestia ...Se împarte în sistemul nervos simpatic şi sistemul nervos
parasimpatic.
Funcţiile sistemului nervos (vezi anul III curs )
- Funcţia reflexă –se realizează prin actul reflex, al cărui substrat anatomic este arcul
reflex,. –realizează legătura între părţile componente ale organismului precum şi între
organism şi mediu .Este coordonată de către centrii nervoşi din substanţa cenuşie.
- Funcţia de conducere- se realizează prin substanţa albă , care formează căi lungi
ascendente şi descendente dar şi căi scurte.

1
Anestezicele locale

• Anestezicele locale sunt - medicamente care introduse în imediata apropiere a


formaţiunilor nervoase în concentraţie potrivită - produc pierderea reversibilă a
sensibilităţii dureroase într-o zonă delimitată împiedicind excitabilitatea şi
conductibilitatea elementelor nervoase cu care ajung în contact, procesul de
excitaţie-conducere, fără lezarea fibrelor nervoase.
• Aceasta duce la o diminuare a permeabilităţii membranelor neuronale sau
nervoase pentru ioni de Na cu stabilizare membranară consecutivă, ca urmare a
creşterii pragului de excitabilitate şi împiedică depolarizarea.(sau micşorează
depolarizarea).
• Acţiunea lor este temporară şi complet reversibilă
Anestezicele locale - nu produc – pierderea cunoştiinţei.
Se folosesc în:
- intervenţii chirurgicale mici
- manevre endoscopice
- privarea temporară a unor structuri periferice de controlul nervos
- calmarea temporară a unor dureri localizate.

Mecanismul molecular de acţiune- este corelat cu structura chimică.


Structura chimică cuprinde 3 părţi esenţiale:
- grupare hidrofilă (aminică)
- grupare lipofilă (radical aromatic)
- lanţ intermediar ,anesteziofor- acesta fiind de 2 tipuri:
- ester- ( procaină, tetracaină,cloroprocaină,oxibuprocaină, benzocaină,
cocaină, proparacaină.)
- amidă – ( lidocaină, bupivacaină, levobupivacaină, mepivacaină,
prilocaină, articaină, ropivacaină, etidocaină).
Anestezicele locale conţin constant în structura lor un rest aromatic lipofil şi o
grupare amino hidrofilă separate printr-o catenă de 6-9 A
În funcţie de natura catenei de legătură pot fi amide sau esteri.

R
ESTER
SAU X N R
AMIDA H

În funcţie de gruparea amino terminală pot exista atât sub formă ionizată cât şi
sub formă neionizată. Raportul celor două forme, care coexistă depinde pKa-ul şi de
pH-ul soluţiei. Forma neionizată este mult mai liposolubilă şi pătrunde uşor prin
membrane.

2
Mecanism de actiune:
- Diminuarea permeabilitatii membranei fibrei nervoase,la ionii de sodiu, prin
blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente; ambele forme contribuie la
închiderea canalelor de Na.
- Forma neionizată a moleculei - liposolubilă - difuzează cu uşurinţă prin membrană,
în funcţie de gradientul de concentraţie între mediul intracelular şi extracelular.
• Moleculele de anestezic închid canalele membranare pentru ionii de Na+ ( în
principal forma ionizata)
• Moleculele neionizate, pătrunse în membrană, ar comprima canalele de Na+,
– fie direct,
– fie ca urmare a modificării conformaţiei macromoleculelor lipoproteice
din constituţia membranei
• Anestezicele locale stabilizează în acest mod membrana fibrelor nervoase,
crescând pragul excitabilităţii şi micşorând procesul de depolarizare.

- Scăderea pH-ului tisular , de exemplu în ţesuturile inflamate diminuă


proporţia formelor liposolubile, neionizate, întârziind instalarea anesteziei şi
diminuând intensitatea ei.

Majoritatea anestezicelor locale au un pKa cuprins între 8-9 prezentând în soluţie,


la pH-ul mediului intern, molecule neionizate în proporţie relativ mică, dar suficientă
pentru a asigura acţiunea anestezică.
Lidocaina are pKa=7,9 şi prezintă o proporţie mare de molecule neionizate la pH-
ul fiziologic , de aceea difuzează cu usurinţă şi produce repede anestezie.
Procaina are pKa=8,9 şi proporţia moleculelor neionizate mai mică, de aceea
difuziunea este mai slabă şi anestezia se instalează relativ lent.
Injectarea anestezicului în ţesuturile inflamate, cu un pH scăzut diminuează
cantitatea de molecule neionizate micşorând eficacitatea.

Baze farmacocinetice
Administrarea locală - după injectarea unei soluţii apoase de anestezic local,
pentru apariţia acţiunii este necesară parcurgerea a patru etape:
1) difuziunea, care se produce într-o perioadă variabilă în funcţie de structura
chimică şi acţiunea vasculară a substanţei
2) hidroliza sări în mediul intracelular, slab alcalin cu apariţia bazei liposolubile,
capabilă să pătrundă în fibra nervoasă. Această fază nu se produce în mediul acid

3
existent în focarele inflamatorii şi de aceea anestezicele locale sunt slab active
aici.
3) Pătrunderea în nerv a anestezicului sub formă bazică liposolubilă
4) Stabilizarea membranei fibrei nervoase şi împiedicarea depolarizării, cu pierderea
capacităţii de conducere a influxului nervos.

• Absorbţia, distribuţia
Anestezicele locale se absorb în general proporţional cu concentraţia
soluţiilor folosite şi cu vascularizaţia locală. Ele se leagă în proporţie variabilă de
proteinele plasmatice, amidele mai mult decât esterii.
Se distribuie preferenţial în ţesuturile bogat vascularizate (creier, plămâni,
ficat, rinichi), de unde sunt total redistribuite spre țesutul adipos şi muscular.
– Absorbţia influenţată de fluxul sangvin local
– Pentru menţinerea la locul administrării se asociază cu adrenalină.
• avantaje:
• - prelungeşte acţiunea locală a anestezicului
• - fereşte organismul de efectele generale ale anestezicului
• Metabolizarea
Compuşii esterici (procaina) sunt metabolizaţi rapid prin hidroliză de
către colinesteraze, în plasma sangvină de către esteraza nespecifică ,ceea ce
determină o durată relativ scurtă a anesteziei şi o toxicitate redusă.
Compuşii amidici- sunt metabolizaţi mai lent de către enzimele
microzomale hepatice prin N-dezalchilare, conjugare şi hidroliză. Acestea
contribuie la durata mai lungă a efectului şi explică toxicitatea mai mare, ca şi
riscul toxic sporit.
. O parte se elimină renal nemetabolizată. .
• Eliminarea – urină

Anestezicele locale pot fi clasificate după potenţă în următoarele grupe:

1.- compuşi cu potenţă mare şi acţiune prelungită 3h - bupivacaina.


2.- compuşi cu potenţă şi durată de acţiune medie (1-2h), de ex. lidocaina,
mepivacaina.
3.- compuşi cu potenţă mică şi durată de acţiune scurtă (20 - 60'), de ex. procaina

Efecte:
-inhibă în ordine diferitele tipuri de fibre nervoase
-fibrele cu diametrul mic sunt mai susceptibile (care au suprafaţă de contact mare)
-cel mai repede acţionează fibrele sensibilităţii dureroase de tip C, care sunt fibre
amielinizate,
-apoi fibrele vegetative simpatice preganglionare de tip B mielinizate slab,
-apoi fibrele sensibilităţii termice si tactile de tip A delta ,cu mielinizare moderata,
-fibrele proprioceptive (fus muscular) de tip A gama, cu mielinizare moderata,
-fibrele sensibilităţii tactile şi de presiune de tip A beta, ultimele fiind-

4
-fibrele motorii A alfa, care conduc impulsurile la musculatura striată şi care sunt
cele mai putin susceptibile ,cu mielinizare masivă,
-corespunzător apare la început senzaţie de căldură datorită paraliziei fibrelor
simpatice vasoconstrictoare, apoi dispar pe rând senzaţiile termice, dureroasă,
propriocepţiunea, senzaţia tactilă şi de presiune, funcţia motorie.
Rezultă că vasodilataţia şi analgezia apar deci înaintea suspendării altor tipuri de
sensibilităţi şi a funcţiei motorii .

Ordinea blocării diferitelor fibre nervoase de către


anestezicele locale şi consecinţele funcţionale
Ordinea Tipul fibrelor fibrelor nervoase Consecinţele
blocării nervoase Caracteristicile blocării
impulsului Mielinizarea impulsului
Diametru()
nervos Funcţia nervos

B Vegetativă slabă senzaţie de


1. fibrele impulsuri 1-3 căldură
amielinice vasoconstricto
are
senzaţie de nulă pierderea
2. C durere şi 0,1-1 senzaţiilor de
durere şi
A termică termică

propriocepţiun pierderea
3. A e 5-10 propriocepţiuni
moderată
i
senzaţie tactilă
4. A şi de presiune 5-12
moderată
motorie marcată paralizie
5. A 12-20 motorie

Anestezicele locale pot avea şi efecte sistemice –în anumite situaţii -


-administrarea de soluţii concentrate în volum mare- risc toxic crescut-
- acţiunea vasodilatatoare a anestezicului (ex. Procaina)
- aplicare pe mucoase congestionate,
- administrarea într-un ţesut bogat vascularizat
- administrarea în spaţiul epidural poate duce la absorbţia în circulaţia generală.

La administrare sistemică pot produce : efecte generale (postresorbtive)


- 3 tipuri de efecte sistemice :
• central-nervoase - stimulare SNC- doză dependentă- cu hiperexcitabilitate
,tremurături, pînă la convulsii, urmate de deprimare intensă,
– stare confuzională, excitaţie motorie
– comă
– paralizia centrilor respiratori- moarte-
• vegetative periferice - produc eliberarea de substante neurotransmiţătoare, -
acţiune ganglioplegică
– acţiune vasodilatatoare cu hipotensiune arterială,

5
- acţiune antispastică la nivelul musculaturii netede- cu relaxare (procaina)
- efect simpatomimetic la –cocaină -(stimulare cu tahicardie și HTA )
• cardiovasculare
– deprimarea miocardului prin inhibarea excitabilităţii
– aritmii cardiace - (stop cardiac )

Tipuri de anestezie locală:


1) Anestezia de suprafaţă sau de contact-
- prin aplicarea pe piele intactă anestezicele locale sunt ineficace, neputând
difuza până la terminaţiile nervoase,
-aplicarea pe mucoase sau pe piele lezată – conduce la paralizia terminațiilor
fibrelor senzitive,
-utilizare in ORL,oftalmologie,dermatologie,gastroenterologie.
2) Anestezia de infiltraţie.
- se face injectarea soluţiei anestezice în ţesut strat cu strat, medicamentul de
elecţie fiind Lidocaina, realizînd anestezia locală a unor nervi.
3) Anestezia de conducere sau regională.
- injectarea se face în apropierea unei formaţiuni nervoase care poate fi un
nerv periferic (anestezie tronculară) sau un plex nervos (anestezie plexală).
4) Anestezia rahidiană - care poate fi:
– anestezie prin injectare intratecală în spaţiul subarahnoidian (LCR)
– epidurală sau peridurală în jurul rădăcinilor nervilor, în afara
meningelui.
Rahianestezia este o alternativă la anestezia generală in intervențiile
chirurgicale, pe abdomenul inferior și membrele inferioare.
Durata anesteziei depinde de liposolubilitatea anestezicului, de doza folosită şi de
intensitatea circulaţiei locale. Un flux sanguin abundent datorat vasodilataţiei sau
unui proces inflamator, antrenează anestezicul de la locul aplicării către circulaţia
generală scurtând astfel durata anesteziei locale.

.
Indicaţii terapeutice:
În anestezia de suprafaţă,în ORL, stomatologie,oftalmologie,
-în anesteziologie , în intervenţii chirurgicale fără pierderea cunoştiinţei
-tehnici de investigaţie invazive ( puncţie lombară,cateterizare i.v.)
-în prevenirea durerilor locale,
-în entorse,
-în blocaje terapeutice în prevenirea spasmelor vasculare
Alte indicaţii : - lidocaina se utilizează ca antiaritmic prin administrare i.v., iar
procaina se poate utiliza ca spasmolitic.

6
Anestezice locale -Esteri-

Cocaina
-este un alcaloid cu structură esterică din Erytroxylon coca ,ester al
pseudotropinei (forma trans).
- biotransformare prin hidroliză ,de către esterazele plasmatice,
-este un anestezic local de suprafaţă foarte bun, în conc. de 4-10 %, durata acţiunii
30-45 minute, prelungind acţiunea locală datorită vasoconstricţiei locale,
 -are efect vasoconstrictor , - acţionînd simpatomimetic prin împiedicarea
recaptării noradrenalinei cu creşterea concentraţiei mediatorului la nivelul
sinapselor conducînd la efecte simpaticotone generale:
– hipertensiune arterială,
– tahicardie,
– spasme vasculare,
– hiperglicemie
-la nivelul ochiului produce midriază ( prin contracţia muşchiului radial al
irisului)
-se aplică pe mucoase în soluţie 4-5 %, doza maximă este de 30 mg o dată, 60
mg pe 24 de ore, conform FRX.
-euforizant, stupefiant, cu potenţial toxicomanogen – îndeosebi dependenţă
psihică,
-stimulant SNC la doze mici, deprimant SNC la doze mari,
Efecte secundare:
-efecte de tip adrenergic
-efecte resorbtive periferice: paloare, palpitaţii,
-la nivel central produce excitaţie motorie,
-în doze mari produce convulsii epileptiforme cu paralizia centrului respirator
-la om produce efectul psihic caracteristic: stare de bine, dependenţă psihică.
Este un stupefiant ceea ce îi limitează utilizarea terapeutică.
Atenţie !!! Ca stupefiant - produce cocainomanie- cu dependenţă psihică mare
dar cu toleranţă şi dependenţă fizică reduse - la oprirea bruscă nu se instalează
sindrom de abstinență malign precum la opioide – necesitănd doar medicație
simptomatică.
- prin prizare nazală - poate duce la leziuni ale septului nazal (perforare şi
gangrenă datorită vasoconstricţiei şi tulburărilor trofice prelungite )
Intoxicaţia acută – se manifestă prin : -stimulare SNC, pînă la convulsii, moarte
prin deprimare bulbară, cu colaps şi stop respirator.
Intoxicaţia cronică – similară amfetaminei- cu dependenţă psihică intensă,
toleranţă şi dependenţă fizică reduse.
Oprirea bruscă a cocainei necesită - medicaţie simptomatică- , nu se instalează
un sindrom de abstinenţă semnificativ.
Utilizări:
-în anestezia de suprafaţă,
-în ORL,

7
-în stomatologie,
-în oftalmologie,
-nu se injectează pentru că produce vasoconstricţie.
Potenţa anestezică este de 5 ori mai mare decât a novocainei

Anestezina (Benzocaina)
-este un ester al acidului p- amino- benzoic cu alcoolul etilic
-este un anestezic local puţin solubil în apă cu efect topic
-se utilizează ca anestezic de suprafaţă,cu absorbţie lentă şi efect lung
-are o potenţă mai mică decât Cocaina
-se utilizează local sub formă de crème, pomezi, emulsii, sup. în hemoroizi, pudră
-se utilizează în gastralgii per os, sub formă de soluţii, în afecţiuni laringiene.

Procaina
-este un ester al acidului p-.amino- benzoic (PAB) cu dietil-aminoetanol
-nu se foloseşte în anestezia de suprafaţă (datorită inactivării rapide)
-se foloseşte în anestezia de infiltraţie 1-2%, tronculară 2-4% şi rahianestezie 8%.
-durata de acţiune este de 15-45 minute apoi este scindată de pseudocolinesteraza
-inactivarea rapidă ( hidroliza rapidă în sînge explică şi toxicitatea redusă)
-produce vasodilataţie,se asociază cu adrenalina în proporţie de 1/50.000 sau
1/200.000 la soluţia anestezică.
Efecte:
-analgezie
-deprimarea miocardului,
- proprietăţi antiaritmice, prelungeste perioada refractară a miocardului,
-scăderea tensiunii arteriale prin vasodilataţie
-ameliorează troficitatea tisulară şi pot întîrzia procesele de îmbătrânire,
efecte favorabile la persoanele în vîrstă.
Alte acţiuni prin administrare i.v.
- acţiune relaxantă a muşchilor netezi, (mecanism musculotrop)
- vasodilataţie, coronarodilataţie, hipotensiune arterială,
- combate vasoconstricţia renală reflexă,
- acţiune antispastică, spasmolitică, ganglioplegică, antifibrilantă ( prelungirea
perioadei refractare a miocardului, întîrzierea conducerii în fascicolul His)
- acţiune miorelaxantă, antiinflamatoare, antihistaminică,
- trofic tisular !!! întîrzie procesul de îmbătrînire,
Farmacotoxicologie:
Atenţie ! Potenţial mare alergizant la aplicare locală pe tegumente sau mucoase.
Persoanele alergice la procaină pot face şoc anafilactic- după o singură injecţie.
Efecte secundare - de stimulare SNC: agitație tremor,tahipnee, convulsii, urmată
de deprimare SNC cu deprimarea centrilor bulbari respirator, vasomotor și comă.
- hipotensiune arterială cu tahicardie compensatorie,
-intensitatea efectelor depinde de calea de administrare, concentrația soluției,
sensibilitatea individuală.
Utilizări:
• Infiltraţiile cu procaină se practică şi în scop terapeutic în:

8
– spasme vasculare,
– anurie reflexă,
– contracturi musculare,
– leziuni traumatice ale aparatului locomotor.
- anestezie de infiltrație soluții 1%( nevralgii,artralgii, mialgii) și de conducere
tronculară ,soluții 1-2%, epidurală , soluții 2%, rahianestezie ,soluții 8%.
-în blocaje terapeutice în jurul plexurilor simpatice,
-combaterea contracturii musculare, având şi acţiune analgezică de natură centrală
în perfuzii 1/1000
- i.v. –antispastic, vasodilatator periferic util în boala Raynaud,
-în geriatrie ca eutrofic prin: ameliorarea viabilităţii celulelor, acţiune nootropă.
-supradozarea - produce tulburări de echilibru, urmate de convulsii, deprimarea şi
paralizia centrului respirator (injectarea de Neostigmină-împiedică hidroliza
procainei de către colinesteraze ducînd la acumularea procainei)
-poate produce fenomene de tip alergic cu toţi derivaţii din această categorie.
-are efect antagonist faţă de sulfamide –prin acidul PAB - ( procaina
hidrolizează rapid în sînge ,la Acid para-amino benzoic (PAB) şi
dietilaminoetanol sub acţiunea procainesterazei și a esterazelor sintetizate în
ficat).
Contraindicaţii:
-alergie la procaină,
-insuficienţă hepatică,
-hipotensiune arterială, şoc,
-miastenie, epilepsie, rahianestezie în cazuri de septicemie sau meningită,
-infiltraţii în ţesut infectat (metabolitul procainei Ac.PAB este factor de creştere
pentru microorganisme )

Tetracaina
- debut lent , durată de acţiune lungă,
- are acţiune anestezică locală, de suprafaţă, de infiltraţie, conducere,
- are o potenţă de 25 de ori mai mare decît procaina,
- se foloseşte ca anestezic de suprafaţă în oftalmologie 0,5 %şi în ORL în
concentraţie de 2%
-metabolizarea este mai lentă
-toxicitatea este foarte mare motiv pentru care nu se prea utilizează decît în cazuri
foarte rare, se preferă bupivacaina.

Oxibuprocaina
-anestezic local de suprafaţă, utilizat în oftalmologie,soluţie oftalmică 0,4 %.

Anestezice locale – Amide-

Lidocaina(Xilina)
- anestezic local cu structură amidică,
-are o activitate de 4 ori mai mare în anestezia de suprafaţă şi tronculară,
-raportul între toxicitate şi activitate este ceva mai bun

9
-se metabolizează la nivelul ficatului prin enzimele microzomiale 70-80%,prin N-
dezalchilare urmată de hidroliză.
-T1/2 plasmatic este scurt 1oră şi 1/2 – 2 ore, dar poate creşte foarte mult în
insuficienţă hepatică,
-durata de acţiune - medie de aproximativ -2 ore
- Acţiune anestezică locală: debut rapid ,durată medie
-se foloseşte în toate tipurile de anestezie,- de suprafaţă acţionează mai slab
decît cocaina: in anestezie de contact se utilizează în concentraţii de 2-4%, în
anestezie de infiltraţie 0,5-1%, în anestezie de conducere 1-2% efect mai
intens decît procaina ,iar în rahianestezie în concentraţii mai mari 4%.
În stomatologie se utilizează în concentraţii de 2%.
- Alte acţiuni:
- acţiune antiaritmică foarte activă (i.v)fiind utilizată sistemic ca antiaritmic în
combaterea tahiaritmiilor ventriculare,
-efect antiadrenergic ,
-analgezic slab,
-efect parasimpatolitic,
-Utilizări:
-anestezie locală de toate tipurile,
-aritmii ventriculare (adm i.v.)
- tinitus sau acufene (țiuit in urechi),
Efecte secundare-
-nu prezintă alergie încrucişată cu Procaina şi numărul alergiilor este mai mic,.
-deprimă miocardul - fiind un blocant al canalelor de sodiu , de aceea se evită
asocierea cu deprimante miocardice ( beta blocante de tip Verapamil, Diltiazem).
Se evită la cei cu insuficienţă cardiacă decompensată sau în tulburări de
conducere atrio-ventriculare.
-poate produce vasodilataţie , hipotensiune arterială, colaps,
-utilizată în timpul tratamentului cu digitalice impune prudenţa din cauza riscului
de bradicardie severă şi a tulburărilor de conducere atrio-ventriculare.
-produce hipotensiune arterială, are acţiune antiaritmică prin blocarea canalelor
de sodiu( deprimă depolarizarea şi deprimă şi repolarizarea).
Poate produce reacţii adverse – hipertermie malignă- de tip idiosincrazic-
Toxicitatea lidocainei poate fi crescută în asociere cu inhibitori enzimatici
(cimetidină), sau deprimante cardiace.
Xilina intră în unele preparate compuse de uz stomatologic, dermatologic.

Mepivacaina
-are durată de acţiune mai lungă comparativ cu lidocaina,efect mai durabil (3 ore)
-se utilizează în anestezie de infiltraţie 1%, anestezie epidurală 2%, în
rahianestezie 3%,
- atenție ! poate produce bloc motor la concentrații peste 2%.
- nu se utilizează în anestezie de suprafaţă- nu este eficace-
-prezintă toxicitate relativ mare la nou născut,fiind C.I. la nou născut ,datorită
pH-ului mai scăzut din sîngele neonatal, care permite realizarea unei proporţii

10
semnificative de formă neionizată, lipofilă, deci mai uşor difuzabilă în SNC şi alte
ţesuturi ale nou născutului.

Bupivacaina
-are o acţiune de mai lungă durată 4-8 ore, asocierea cu adrenalina prelungeşte
periculos durata anesteziei, peste 24 de ore , de aceea nu este indicată,
- se administrează pentru efecte prelungite,în doze mari are acţiune deprimantă
cardiacă,
- induce mai mult bloc senzitiv (anestezia fibrelor sensib.) decît bloc motor
(anestezia fibrelor motorii),
- are potenţă mare dar şi toxicitate mare,
-prezintă toxicitate cardiacă mai mare decît celelalte anestezice locale, poate duce
la colaps cardiovascular,
-toxicitatea cardiacă marcată se datorează efectului deprimant cardiac intens ,
bazat pe blocare rapidă în sistolă și prelungită în diastolă a canalelor de sodiu
miocardice,
-clinic – cardiotoxicitatea se manifestă prin deprimare cardiacă și aritmii
ventriculare severe,(la administrare i.v. doze mari)
-are toxicitate neonatală mai redusă.
- se administrează în anestezia de infiltraţie şi bloc nervos periferic în conc. de
0,25-0,75%, în anestezia epidurală în conc. de 0,5-0,75% în rahianestezie în conc.
de 0,5%.
- se utilizează în intervenţiile chirurgicale laborioase, avînd durată de acţiune
lungă, se poate utiliza şi în obstetrică .

Ropivacaina-
- are proprietăţi asemănătoare bupivacainei- efect durabil,dar potenţă mai
scăzută ,comparativ cu bupivacaina.
-are acţiune vasoconstrictoare proprie, prelungeşte anestezia locală,
- toxicitatea sistemică şi cardiacă sunt mai reduse faţă de bupivacaină,
-utilă în chirurgie 0,75- 1 %, operaţii de cezariană 0,75 %, în farmacoterapia
durerii , reduce dozele necesare de analgezice opioide.

Cincocaina(Percaina)
-este anestezicul local cel mai puternic,difuzează bine,are acţiune durabilă peste 3
ore,
-datorită toxicităţii se utilizează extern în leziuni cutanate pruriginoase,
-intoxicaţia cronică este asemănătoare intoxicaţiei cu Amfetamină
-produce dependenţă psihică puternică.
Etidocaina- are potenţă foarte mare,efect durabil,capacitatea de a bloca nervii
motori –este mare.
Articaina- ( Ultracain) efect rapid 1-3 minute,se menţine 1 oră, utilizată în
stomatologie.
Prilocaina – este asemănătoare lidocainei.

11
SUBSTANŢE EXCITANTE CENTRALE

Excitantele SNC la doze terapeutice, cresc activitatea anumitor segmente şi centrii ai


sistemului nervos central.
Caracteristici generale :
• Efectul EXCITANT CENTRAL (doză-dependent), stimulează marcat
SRAA. ( sistemul reticulat activator ascendent)
• Efectul ANOREXIGEN (utilizat în practică doar pentru derivaţii
amfetaminei);
• Efect NEUROSIMPATOMIMETIC;
• TOLERANŢĂ instalată relativ rapid;
• DEPENDENŢĂ PSIHICĂ GRAVĂ, DEPENDENŢĂ FIZICĂ redusă
Acţiunea stimulantă
Este nespecifică, neselectivă, fiind dependentă de doză.
-la doze terapeutice stimularea este predomunantă asupra anumitor segmente, centrii şi
funcţii ale SNC;
-la doze mai mari, excitarea se extinde şi la segmente supra- sau subadiacente, putând
cuprinde întreg SNC.
La doze supramaximale, toxice şi letale, prin excitarea supramaximală, acţiunea
stimulantă se transformă în acţiune inhibitoare (prin epuizare), cu comă şi moarte.
Excitantele centrale au efect psihostimulator, sunt excitante psihomotorii deoarece
stimulează activitatea mintală şi motorie. Au acţiune analeptică prin stimularea centrilor
vitali din bulb.

Clasificare
În funcţie de segmentul SNC stimulat şi de tipul de acţiune, la doze
terapeutice sunt:

1. Stimulante corticale
(stimulante psihomotorii)
• Amfetamina şi anorexigenele centrale;
• Cafeina
2. Stimulante bulbare
(analeptice respiratorii):
• cu mecanism reflex, la nivelul chemoreceptorilor nicotinici din glomusul
carotidian (lobelina, pimeclona ;
• cu mecanism direct la nivelul centrului respirator bulbar (bemegrid(;
• cu mecanism mixt, reflex şi direct (doxapram=
3. Stimulante medulare:
• blocante ale receptorilor glicinici spinali (stricnina)

12
Stimulante corticale- Psihostimulante
( stimulante psihomotorii )

Efecte:
-stimulante psihomotorii - efectul apare după o oră şi durează cinci ore.
-la animalele de experienţă produc creşterea motilităţii- hipermotilitate,
(manifestări noradrenergice). Hipermotilitatea este însoţită de mişcări stereotipe:
mişcări ale capului, smiorcăială (manifestări dopaminergice la nivelul corpului
striat)
-au efect de trezire, combate somnolenţa, adormirea. Efectul se datorează excitării
directe a scoarţei cerebrale sau prin intermediul sistemului reticulat ascendent
activator (SRAA)
-la om influenţează procesul de gândire, asocierea de idei, vorbirea, combate
oboseala, creşte capacitatea de muncă, poate accelera activitatea zilnică dar nu-i
creşte randamentul.
-stimulantele psihomotorii-sunt substanţe care stimulează activitatea mintală şi pe
cea motorie,pot ameliora performanţele diminuate de oboseală.
- cresc tonusul funcţional cortical, stimulează predominant centrii corticali,
-favorizează starea de vigilitate, cresc activitatea mintală,
-cresc rezistenţa la efortul intelectual şi fizic
-activitatea psihomotorie rămâne coordonată chiar şi la doze mari, modificările
electroencefalografice –sunt asemănătoare reacţiei de trezire.
-stimularea psihomotorie şi îndepărtarea oboselii –se datorează excitării scoarţei
cerebrale direct sau prin intermediul sistemului reticulat ascendent activator
(SRAA).
-funcţiile neuronilor sunt crescute dar metabolismul lor nu este ameliorat,
rezervele acestora se epuizează, iar cataboliţii rezultaţi se acumulează ceea
ce determină caracterul nociv al abuzului de stimulante psihomotorii.

Amfetamina
-are o structură asemănătoare simpatomimeticelor, este fenilizopropilamina
-este un compus stabil, lichid volatil, solubil, pătrunde în SNC
-în periferie se comportă ca un simpatomimetic,
Mecanism de acţiune:
-direct: - la nivelul SNC favorizează transmisia noradrenergică şi dopaminergică
prin stimularea receptorilor adrenergici şi dopaminergici centrali.
-indirect: - favorizează eliberarea de noradrenalină şi adrenalinei în sinapsele
adrenergice ducînd la efecte neurosimpatomimetice , -
(NEUROSIMPATOMIMETIC )
- favorizează eliberarea dopaminei şi inhibă şi recaptarea acesteia
ducînd la efect euforizant – ( EUFORIE- n. accumbens) , şi efect anorexigen ,
(ANOREXIGEN, -inhibă centrul foamei la nivel hipotalamic )
-prin aceste mecanisme creşte cantitatea de mediatori noradrenalină , adrenalină
şi dopamină în sinapsele centrale.

13
 Caracteristici generale Amfetamina

• efect EXCITANT CENTRAL (doză-dependent), stimulează marcat SRAA.


• efect ANOREXIGEN (utilizat în practică doar pentru derivaţii amfetaminei);
• efect NEUROSIMPATOMIMETIC;
• TOLERANŢĂ instalată relativ rapid;
• DEPENDENŢĂ PSIHICĂ GRAVĂ, DEPENDENŢĂ FIZICĂ redusă

 Mecanism de acţiune

• ACŢIUNE INDIRECTĂ:
•favorizează eliberarea
adrenalinei şi noradrenalinei în
sinapsele adrenergice  EFECTE
NEURO-SIMPATO-MIMETICE;
• favorizează eliberarea
dopaminei şi îi inhibă slab
recaptarea  EUFORIE (n.
accumbens), EFECT
ANOREXIGEN (inhibă centrul
foamei la nivel hipotalamic);
• ACŢIUNE DIRECTĂ:
• stimulează receptorii adrenergici
şi dopaminergici centrali.

Efecte:
a). La nivelul SNC
-stimularea psihomotorie corespunde creşterii activităţii SRAA şi favorizează
procesul de vigilenţa.
-crește activitatea psihică (iniţiativa, siguranţa, capacitatea de lucru)
randamentul nu este îmbunătăţit (volumul activitătii creşte, dar cresc şi numărul
erorilor)
-starea de alertă - (locomoţie exagerată) este în legătură cu acţiunea asupra
neuronilor noradrenergici cu eliberare de noradrenalină la unele sinapse
centrale.
-euforia - şi alte simptome cu caracter emoţional -arată eliberarea de
dopamină la nivelul sistemului limbic
-anorexia - se datoreşte eliberării de dopamină sau de serotonină la nivelul
centrului alimentației din hipotalamus, cu diminuarea impulsurilor care comandă
actul de a mânca şi apariţia senzaţiei de saţietate.
Acţionează asupra afectivităţii generale producînd - stare de bine, veselie,
- apare toleranţă la aproximativ o lună , apoi dependenţa.
- face parte din categoria stupefiantelor,.
-antagonizează inhibiţia produsă de deprimantele SNC (de aceea se numeşte şi
amină de trezire)
-stimulează centrul respirator, mai ales în caz de deprimare (indicaţie în
intoxicaţia cu deprimante SNC: narcotice, barbiturice)
-la om produce stare de bine care poate duce la dependenţă de aceea este inclusă
în categoria stupefiantelor.

14
b).Efecte simpatomimetice –
- la nivel cardio-vascular produce tahicardie,vasoconstricție, cu creșterea tensiunii
arteriale , HTA.
c).Efecte metabolice
-creşte metabolismul bazal ( cu 10-15%)
-creşte termogeneza, creşte temperatura corpului,
Farmacotoxicologie: reacţiile adverse / efecte secundare apar prin stimulare
exagerată a SNC.
-are şi acţiune psihotoxică şi psihotomimetică în doze mari ceea ce duce la stări
confuzionale, agitaţie , anxietate, insomnie şi agresivitate.
Produce dependenţă psihică intensă : este - STUPEFIANT
Utilizări:
-în neuropsihiatrie în combaterea narcolepsiei
-adjuvant în parkinsonism, epilepsie (are acţiune slabă anticonvulsivantă;
potenţează anticonvulsivantele; se poate asocia cu fenobarbitalul caruia îi
antagonizează efectul sedativ)
-are caracter de stupefiant şi este interzisă pentru dopaj,
!!!- utilizată în ADHD ( attention deficit hyperactivity disorder) în sindromul
hiperkinetic al copiilor în care apare un deficit de atenţie (sindrom de deficit de
atenţie ,de disfuncţie cerebrală minimă) la şcolari.
-în enurezis nocturn refractar la alte tratamente (prim mecanism complex central
de reducere a profunzimii somnului )
Amfetamina creşte atenţia şi amelioreză procesul de învăţare.
Efectul anorexigen- se datorează în principal unei acţiuni specifice de tip
dopaminergic sau serotoninergic la nivelul centrilor alimentaţiei sau saţietăţii din
hipotalamus, cu diminuarea consecutivă a impulsurilor ce comandă actul de a
mînca şi apariţia mai rapidă a senzaţiei de saţietate.
Efecte secundare/ reacții adverse :
-folosirea clinică este însoţită de efecte nedorite datorită stimulării centrale
excesive, se produce: anxietate, tremurături, insomnie,agresivitate, somn
neodihnitor, psihotoxicitate.
-alte efecte simpatomimetice: HTA, palpitaţii, dureri anginoase, constipaţie
-abuzul cronic dezvoltă toleranţa şi dependenţa-
-stimularea simpatică favorizează apariţia hipertermiei.
Contraindicaţii:
-insuficienţă cardiacă, insuficienţă coronariană, hipertensiune arterială,
hipertiroidism, glaucom,
-sportivi (dopaj)
-schizofrenie
- psihoze (psihoza maniacodependentă )
Dexamfetamiana- amfetamină dextrogiră , stimulant psihomtor de 2-4 ori mai intens
-efecte simpatomimetice mai slabe.

Metilfenindat – ( Concerta cp. )- similar amfetaminei ,dar cu efecte mai reduse


- stimulant psihomotor mai slab
- efecte simpatomimetice reduse

15
Indicații: narcolepsie şi sindromul hiperkinetic la copii., efecte favorabile în ADHD
administrat sub formă de comprimate de 5mg .Doza maxima admisa 60 mg pe zi -

ANOREXIGENE CU MECANISM CENTRAL

Anorexigenele sunt medicamente ce reduc pofta de mâncare, prin mecanism central şi


sunt utilizate în obezitate cu dietă restrictivă, hipocalorică, permit scăderea progresivă a
greutăţii.
Clasificare:
-grupul Amfepramonei – amfepramona,fenmetrazina, sibutramina ???
-grupul Fenfluraminei - fenfluramina, dexfenfluramina

Mecanismul acţiunii anorexigene:


Central - la nivelul centrilor foamei (alimentaţiei) sau saţietăţii din hipotalamus, prin
efecte de tip dopaminergic sau serotoninergic, datorită eliberării de dopamină sau
serotonină.
Grupul Amfepramonei: stimulează eliberarea de dopamină la nivelul hipotalamusului ,
deprimînd centrul foamei, astfel scade senzaţia de foame. (dopamina eliberată
acţionează pe Rp. D2)
Grupul Fenfluraminei: stimulează eliberarea de serotonină la nivelul hipotalamusului ,
serotonina eliberată acţionează pe Rp. 5-HT2C – stimulînd astfel centrul saţietăţii, ceea
ce va duce la creşterea senzaţiei de saţietate .
Farmacotoxicologie
-Toleranţa apare după 1-2 luni de tratament; consecinţa fiind creşterea consumului de
alimente şi revenirea la greutatea iniţială.
-potenţial de farmacodependenţă psihică, cu risc de abuz (mai slab decât Amfetamina,
absent la Fenfluramină)
-efecte secundare de tip simpatomimetic (în special HTA)-slabe la Amfepramonă,
absente la Fenfluramină şi Dexfenfluramină.
Indicaţii
- în toate tipurile de obezitate , de menopauză, constituţională, psihogenă,
medicamentoasă (ex. Corticosteroizi)
Eficacitatea acţiunii anorexigene: slăbire rapidă (aprox, 0,5 kg pe zi)
Cura este de 3-6 săptămâni, urmate de pauze (pentru evitarea dezvoltării toleranţei şi
farmacodependenţei)

Substanţe cu acţiune anorexigenă


- Grupa amfepramonei - :
Fenmetrazina
-are efect anorexigen bun – favorizează eliberarea dopaminei- ducînd la
deprimarea centrului foamei la nivel hipotalamic-
- favorizează eliberarea serotoninei – ducînd la stimularea centrului saţietăţii la
nivel hipotalamic, iar efectele neurosimpatomimetice şi de stimulare centrală sunt mult
mai slabe decît în cazul amfetaminei,
Amfepramona( Regenon cp. 25 mg)

16
-are efect anorexigen puternic- prin inhibarea centrală a senzaţiei de foame.
-spre deosebire de amfetamină , efectele stimulante psihomotorii sunt moderate
iar efectele de tip simpatomimetic sunt slabe.
-contraindicat la bolnavii cardiovasculari, cu glaucom, sau cu hipertiroidie
-posologie : 50 mg de două ori pe zi, nu se va administra seara datorită
fenomenelor stimulante centrale.
!!! Sibutramina – ( Reductil cp. 10 mg, 15 mg ) proprietăţi asemănătoare
amfepramonei, risc de HTA,etc.S-a administrat persoanelor cu BMI > 30
Anul acesta s-a retras de pe piaţă..

Substanţe cu acţiune anorexigenă

- Grupa fenfluraminei-
Fenfluramina
-efect anorexigen marcat,(senzație de sațietate)
-acţionează prin stimularea centrului de saţietate din hipotalamus prin mecanism
serotoninergic- prin stimularea eliberării de serotonină ,
Potenţial de farmacodependenţă şi risc de abuz slab,
Contraindicații: glaucom, depresie, psihoze.
Dexfenfluramina
-nu dezvoltă farmacodependenţă
- este forma dextrogiră a fenfluraminei,
- efectele de tip simpatomimetic, hipertensiv (la doze terapeutice ) sunt foarte
slabe sau chiar absente, de asemenea efectele de tip psihostimulant sunt foarte
slabe sau absente.
Cu toate aceste avantaje şi de a nu dezvolta dependenţă foarte repede
Fenfluramina şi dexfenfluramina au fost retrase în unele ţări datorită semnalării
unor cazuri grave de HTA, HT pulmonară şi valvulopatii.

METILXANTINELE

Metilxantinele au proprietaţi stimulante psihomotorii, stimulante miocardice,


diuretice şi bronhodilatatore diferite ca intensitate în funcţie de compus.

Cafeina
-este un alcaloid purinic - 1,3,7 trimetilxantina – din boabele de cafea (Coffea arabica)
şi frunzele de ceai (Thea sinensis, Camelia sinensis)
Farmacocinetica:
-acţiunea se menţine 8 ore
-se absoarbe bine din intestin
-se distribuie în tot organismul, prin intermediul barierei hematoencefalice în creier,prin
bariera placentară la făt şi prin singe –lapte în laptele matern

17
-realizează concentraţii mari în creier
-timpul de înjumătăţire este de 4 ore
-metaboliţii sunt: acidul- 1 metiluric şi 1- metil xantina
-se elimină urinar.

Mecanism de acţiune:

1.-la nivel celular acţionează prin creşterea cantităţii de AMPc prin inhibarea
fosfodiesterazei (PDE)
2.-blochează receptorii purinergici situaţi pre - şi postsinaptic şi care au ca şi liganzi
endogeni ATP şi adenozina. Cafeina antagonizează competitiv acţiunea adenozinei.
-adenozina este agonist al receptorilor purinergici P1( subtipul A2a), avînd efect -sedativ,
anxiolitic, anticovulsivant endogen, analgezic, deprimant cardiac, bronhoconstrictor,(prin
favorizarea eliberării de histamină), efect antidiuretic, (scade filtrarea
glomerulară,vasoconstricţie renală), participă la modularea secreţiei gastrice.
Cafeina prin blocarea receptorilor purinergici duce la efecte inverse - adenozinei -
3-determină eliberarea de Ca din citoplasma reticolului sarcoplasmic-
(rigiditate musculară la nivelul musculaturii striate)

Acţiuni farmacodinamice:
a) -la nivelul sistemului nervos central
efect stimulant psihomotor moderat.
Stimulează, în funcţie de doză, în ordine: scoarţa cerebrală (cortex) >mai puţin bulb
şi mai puţin, ˃ maduva spinării , numai la doze foarte mari – cu hiperexcitabilitate
reflexă,
- la nivelul scoarţei cerebrale - intensifică activitatea psihică; facilitează efortul
intelectual; stimulează activitatea motorie, scade oboseala;
b)- la nivel periferic- inhibă neselectiv izoformele fosfodiesterazei PDE, cu efecte la
nivelul diferitelor aparate:
-aparat cardio-vascular
- efectele finale sunt variabile în funcţie de tonusul funcţional cardio-vascular individual
şi rezultă din cele două tipuri de efecte cardiovasculare ale cafeinei:
-centrale (stimularea centrului vasomotor şi centrului vagal)
-periferice (stimulare cardiacă şi vasodilataţie)
La doze terapeutice:

18
-asupra inimii, predomină efectul periferic, cu stimularea tuturor funcţiilor şi creşterea
debitului cardiac
-asupra diametrului vascular acţiunea este diferită,
-creşte rezistenţa vasculară cerebrală, cu scăderea fluxului sanguin cerebral şi diminuarea
presiuni LCR, efectul fiind util în cefalee,
-TA creşte la hipotensivi prin stimularea centrului vasomotor
- aparatul respirator
-creşte amplitudinea şi frecvenţa mişcărilor respiratorii (prin stimularea centrului
respirator bulbar)
-bronhodilataţie, creşte capacitatea vitală,
-aparat digestiv
-stimulează secreţia gastrică (HCl şi pepsină)
-acţiune ulcerigenă la doze mari
- aparat renal- vasodilataţie marcată la nivel renal ,cu creşterea RGF (ratei de
filtrare glomerulară). – consecinţa -acţiune diuretică -
- la nivelul musculaturii striate-
- stimulare, cu creşterea capacităţii de efort fizic (prin mecanism central)
- stimulare până la rigiditate, la doze mari (prin efect periferic musculotrop)- eliberare de
Calciu din reticolul sarcoplasmatic -
- efecte metabolice
-creşte metabolismul bazal (10-20%),
- stimulează lipoliza ,
-creşte temperatura corpului (cu 1-1,50C)
Utilizări:
- antihipotensor şi analeptic în stări de colaps – (în colaps, leşin, stări hipotensive
pentru că stimulează concomitent cordul,)
- ca antialgic în tratamentul cefaleelor în asociere cu analgetice,
- ca stimulent în stări de deprimare centrală (cu alcool); în intoxicaţii cu băuturi
alcoolice
-în tratamentul migrenei,
-ca băutură stimulentă pentru muncă intelectuală şi fizică;
- pentru stimularea secreţiei gastrice;
-are efect diuretic datorită vasodilataţiei şi reabsorţiei Na la nivel renal
-la nivelul bronhiilor relaxează musculatura netedă de aceea se foloseşte ca adjuvant în
astmul bronşic
-la nivelul tubului digestiv stimulează secreţia gastrică şi creşte peristaltismul gastro-
intestinal
-la nivelul musculaturii striate creşte contracţia şi diminuează senzaţia de oboseală
-se foloseşte în tratamentul migrenei alături de Ergotamina în preparatul Cofedol
-se utilizează sub formă de săruri: cofeină natriu-benzoică, cofeină citrică, cu conţinut în
cafeină de 50%.
Doze:100-200 mg
Cofeina are un indice terapeutic foarte bun !!!
Supradozarea:
-doze mari peste 1000 mg-2000 mg pot provoca reacţii adverse şi efecte secundare
datorită SNC şi antagonizării adenozinei,

19
-anxietate , agitaţie,
-tremurături ale extremităţilor , insomnie,
-palpitaţii cardiace, tahicardie, extrasistole, dureri anginoase, greaţă, vomă
-în doze mari produce convulsii tonico-clonice
-diureză crescută.
Contraindicaţii : - cardiopatie ischemică, aritmii cardiace, ulcer, la copii, in
hiperexcitabilitate nervoasa, insomnie, epileptici, persoanelor- la care produce un efect
excitant marcant.

Analeptice bulbare (stimulante bulbare)


Caracteristici generale :
Mecanism de acţiune
(analeptice respiratorii):
• cu mecanism reflex, la nivelul chemoreceptorilor nicotinici din glomusul
carotidian (lobelina, pimeclona);
• cu mecanism direct la nivelul centrului respirator bulbar (pentetrazol,
bemegrid);
• cu mecanism mixt, reflex şi direct ( doxapram)
Bemegrida(Ahypnon)
-are efect de trezire marcat
-se utilizează în intoxicaţii cu hipnotice şi somnifere
Pimeclon(Karion)
-stimulează respiraţia prin chemoreceptorii glomusului carotidian, se utilizează în asfixia
nou-născutului în perfuzie i.v.
Doxapram
-stimulează respiraţia prin mecanism direct şi reflex
Utilizări:
-după anestezia generală, pentru grăbirea trezirii şi stimularea respiraţiei deprimate , se
va administra i.v.
-în BPOC, pentru combaterea insuficienţei respiratorii acute,
-în bronşite cronice obstructive cu insuficienţă respiratorie cronică.

Stimulante medulare
Stricnina
-alcaloid din seminţele speciei Strychnos nux vomica
-stimulează reflectivitatea, produce hiperexcitabilitate reflexă,fiind un antagonist selectiv
al receptorilor glicinergici,( transmisia glicinergică – transmisie inhibitoare cu localizare
în măduva spinării şi trunchiul cerebral).
-creşte tonusul funcţional al muşchilor striaţi , uşurează răspunsul reflex,
-se utilizează în pareze,
-indicele terapeutic este mic
-în doze mari produce convulsii tonice (contracţia simultană a muşchilor extensori şi
flexori) cu tablou asemănător tetanusului.

20
Mecanism de acţiune:
• blocheză receptorii glicinei în sinapse la nivel spinal (receptori cuplaţi cu
canale de clorură)  blocarea transmiterii influxului inhibitor de la
celula Renshaw la motoneuroni (coarnele anterioare medulare) 
HIPERREFLECTIVITATE MEDULARĂ (la doze toxice convulsii
tonico-clonice, deces!)
- Glicina este un neurotransmiţător cu rol inhibitor la nivel central.
- Transmisia glicinergică –este o transmisie inhibitoare,cu localizare în măduva
spinării și trunchiul cerebral,
- Inhibarea inervaţiei reciproce se datorează neuronilor Renschau care sunt
neuroni cu rol inhibitor asupra altor neuroni.
- La nivel bulbar stimulează centrii vitali,
- Creşte excitabilitatea zonelor corticale senzitivo- senzoriale, scade pragul de
excitabilitate al tuturor simţurilor, dar poate provoca creşterea sensibilităţii
dureroase, apare hiperreflectivitate medulară, cu cresterea tonusului mușchilor
striati, la doze mari pot apare covulsii, tetanice ,coma și moarte.
- Receptorul glicinei are ca sistem efector un canal de clor ( care este o
proteina pentamerica,constituită din subunitati alfa si beta ,ce formează un
canal pentru ionul de clorură. Subunitatea alfa conține situsuri pentru glicina
si alți agoniști fiziologici, pe cînd subunitatea beta are rol determinant in
conductanț a canalului de clor.

STRICNINA

Mecanism de acţiune

Utilizări:
-atonii musculare, pareze, paralizii, incontinenţă urinară injectabil- fiole 1-2 ‰ s.c.
Doze toxice : injectabil cîteva miligrame, DL inj. 50mg

21
Tratamentul intoxicaţiei : diazepam 10 mg i.v. repetat.
-preparatele galenice se utilizează datorită gustului amar pentru creşterea poftei de
mâncare: Tinctura nux vomica şi Tinctura stricni.

Doze: 1-4 mg pe zi

Neurotonice, Substanţe nootrope


(neurotrope, activatoare ale metabolismului neuronal)
Sunt medicamente activatoare sau reglatoare ale metabolismului cerebral şi ale
proceselor biochimice neuronale, mai ales când acestea sunt afectate de suferinţe
cerebrale acute sau cronice, produse prin hipoxie, involuţie sau traumatisme.
Acţiuni farmacodinamice :
-influenţează favorabil procesele biochimice cerebrale,
-efectul este evident în cazurile în care metabolismul neuronal este afectat
(suprasolicitare, surmenaj, tulburări circulatorii cerebrale, anorexie, intoxicaţii,
traumatisme cerebrale)
- pot proteja creierul de agresiuni,
- ameliorează activităţile intelectuale , - pot îmbunătăţii procesele cognitive, uşurând
învăţarea, memorizarea, mărind performanţele psihice ca urmare a ameliorarii
funcţionalităţii conexiunilor intercorticale şi corticosubcorticale.

Utilizări:
Suferinţe neuronale, de orice cauză, la orice vârstă,
-tulburări cerebrale acute (hemoragie cerebrală , comă traumatică sau toxică)
 -suferinţe psihice toxice (post-traumatice, de involuţie)
-tulburări metabolice cerebrale-
-tulburări funcţionale cerebrale după accidente cerebrale-
 Astenie, surmenaj psihic, convalescenţă
 Tulburări de concentrare şi memorie
 Dezvoltare psihomotorie deficitară la copii,

Mecanism de acţiune:

- ameliorarea captării glucozei şi a utilizării ei în neuroni;


- stimularea sintezei de ATP şi de fosfolipide;
- stimularea sintezei de neuromediatori, mai ales de acetilcolina,

Principalii reprezentanti:
Acidul glutamic- sistemul acid glutamic-glutamină este implicat în fixarea amoniacului
toxic, pentru neuron.
Meclofenoxat
Piracetam-derivat ciclic al GABA

22
Piritinol- derivat de piridoxină
Lecitine-fosfolipide din vegetale sau ouă
Hidrolizat din creier- conţine aminoacizi liberi şi peptide
Hemopreparat deproteinizat- preparat deproteinizat din sânge de viţel, conţinând
peptide cu GM mică şi derivaţi de acizi nucleici

Piracetam (Pyramen)Nootropil
-este un derivat ciclic al acidului GABA
Mecanism de acţiune:
-creşte activitatea sistemelor adrenergic şi colinergic
-favorizaeză utilizarea glucozei, si a oxigenului la nivel cerebral ( neuronal ), favorizează
formarea compuşilor macroergici celulari, ca ATP, stimulează sinteza de ATP,
-inhibă activitatea neuropeptidazelor cerebrale şi favorizează creşterea nivelului de
peptide implicate în memoria de lungă durată , măreşte turnoverul ATP,facilitează sinteza
fosfolipidelor şi ARN-ului . La doze mari are si activitate antiagregantă plachetară,
modifică proprietăţile reologice ale sîngelui.
Efecte:
-creşte rezistenţa creierului la diferite agresiuni şi ameliorează procesele de memorizare
şi învăţare ,
-facilitează transferul de informaţii la nivelul emisferelor cerebrale
-creşte metabolismul cerebral, îmbunătăţeşte metabolismul neuronal,
Doze: 1,2-1,6 g de trei ori pe zi, comprimate de 400 mg ,800mg,1200mg. La copii 30-50
mg /zi şi Kg corp fără a depăşi de 3x 400 mg
Utilizări: în general se utilizează în tratamentul geriatric dar se poate utiliza la orice
vîrstă., pentru ameliorarea tulburărilor cognitive.
Pramiracetam –neurotonic şi antidepresiv moderat
Precauţii în cazul conducătoriloe auto- poate produce ameţeli-
Indicaţii- în tulburări de memorie şi concentrare la vîrstnici, în demenţă senilă.
Doze 600 mg x2 ,efectul clinic se înregistrează după 1-2 luni,
Piritinol
-este înrudit chimic cu piridoxina (vitamina B6)
-creşte atenţia şi concentrarea administrat în doză de 100- 200 mg / de trei ori pe zi
-are efect antidepresiv,
-se utilizează şi în poliartrita reumatoidă în doză de 600 mg pe zi –administrat în
tratament de lungă durată,ca antireumatic, produce reacţii adverse frecvent uneori
severe: excitaţie corticală,cu agitaţie şi insomnie, erupţie alergică cutanată, tulburări
sanguine (leucopenie, trombocitopenie), tulburări musculare (miastenie, polimiozită),
proteinurie.
C.I. în insuficienţă renală , nefropatie, insuficienţă hepatică, tulburări hematologice,
miastenia gravis.
Doze: oral 100- 200 mg de 2- 3 ori pe zi, comprimate de 100 mg
Meclofenoxat
-conţine în moleculă acid p. clorfenoxiacetic si dimetilaminoetanol,
-creşte vigilenţa la bătrâni
Mecanism de acţiune: ameliorează metabolismul glucidic neuronal şi măreşte rezistenţa
neuronilor la hipoxie.

23
-ameliorează procesul de memorizare
-neurotonic,psihostimulant slab,
-vasodilatator cerebral,
Indicat : în suferinţele cerebrale acute şi cronice, în cazuri acute se poate administra i.v.
sau în perfuzie.
Doze: 0,6-1,2 g pe zi la adulţi
Extractul de ginko-biloba
-protector al metabolismului cerebral
-vasoreglator, antiedematos,
-psihostimulant,
Utilizări :
-surmenaj psihic, tulburări de memorie şi de atenţie;
-sindrom vertiginos; tulburări circulatorii retiniene;
-insuficienţă circulatorie cerebrală,
- arteriopatii.

ANESTEZICE GENERALE ( NARCOTICE )

Anestezicele generale sunt substanţe care produc deprimarea descendentă şi


reversibilă –( la doze terapeutice ) a diferitelor segmente ale SNC – (scoarţa, nucleii
bazali, FR, măduva spinării, bulb ) – cu suprimarea temporară a celor mai multe funcţii
ale SNC- Are loc pierderea cunoştiinţei, abolirea senzaţiei dureroase, inhibarea
mişcărilor voluntare, scăderea tonusului muscular , dar cu păstrarea funcţiilor vitale:
circulaţie, respiraţie, metabolism.
Pot produce efect inhibitor la nivelul tuturor celulelor (narcoza biologică), dar
celula nervoasă are cea mai mare susceptibilitate.
Anestezicele generale inhibă procesul de eliberare a mediatorilor chimici din
terminaţiile presinaptice concomitent cu diminuarea reactivităţii structurilor
postsinaptice. Pierderea cunoştiinţei este datorată deprimării conducerii în sistemul
reticular activator ascendent.(SRAA )
Mecanism de acţiune. Explicaţia neurofiziologică a anesteziei generale şi a
fazelor ei constă în deprimarea SNC cu afectarea diferenţiată a diverşilor neuroni sau căi
neuronale. Analgezia iniţială este atribuită deprimării neuronilor substanţei gelatinoase
din coarnele dorsale ale măduvei spinării, care sunt foarte sensibili, consecutiv este
întreruptă transmiterea senzaţiei nociceptive la nivelul căii spino-talamice. Fenomenele
de excitaţie se datoresc dezinhibării provocate prin deprimarea şi a altor neuroni cu
funcţii inhibitoare.
Electrofiziologic anestezicele generale provoacă hiperpolarizare cu micşorarea
excitabilitaţii şi inhibiţia neuronilor din multe zone ale SNC. Din punct de vedere al
mecanismului ionic hiperpolarizarea este determinată de activarea curenţilor de K la
nivelul membranelor neuronale. S-a descris o micşorare a duratei stării deschise a
canalelor pentru Na+ şi K+, respectiv stabilizarea acestor canale în stare închisă.
Unele anestezice favorizează deschiderea canalelor de clorură, ceea ce provoacă
hiperpolarizare şi inhibiţie.

24
Mecanismul molecular nu este precizat. Interesarea canalelor ionice se datorează
fie interacţiunii directe cu moleculele de anestezic, fie modificării indirecte a funcţiilor
canalelor, ca urmare a creşterii fluidităţii membranelor şi deranjarii moleculelor
fosfolipidice prin dizolvarea anestezicului în grăsimile membranare.
Teoria lipidică sau teoria elaborată de Overton – Meyer
Teoria lipidică – evidenţiază legătura între solubilitatea în lipide şi activitatea
anestezică. Există o corelaţie directă între potenţa anestezicului şi solubilitatea în lipide
a compuşilor organici anestezici. Solubilitatea în lipide este exprimată prin coeficientul
de partiţie lipide / apă,respectiv lipide /gaz.
Teoria proteică- susţine că anestezicele generale pot interacţiona nu numai cu
lipidele membranare ci şi cu domeniile hidrofobe ale proteinelor membranare
funcţionale , de la nivelul canalelor ionice membranare modulate de receptori.
S-a descris inhibarea receptorilor excitatori pentru glutamat, acetilcolină, sau
stimularea receptorilor inhibitori pentru GABA şi Glicină
Biochimic în timpul anesteziei generale s-a evidenţiat deprimarea proceselor
oxidative şi a formării fosfaţilor macroergici. Aceste modificări ar putea fi consecinţa
acţiunii primare fizico-chimice.

În funcție de proprietățile fizico-chimice și modul de administrare deosebim


două tipuri de anestezice generale :
1) Narcotice inhalatorii
-volatile: eteri şi hidrocarburi halogenate
-gazoase: protoxidul de azot şi hidrocarburi nesaturate
2) Narcotice i.v.
-barbiturice: Hexobarbital, Tiopental, Tiobutabarbital, Metohexital
-substanţe cu structură sterolică: Hidroxidiona
-compuşi cu structură diferită: Midazolam, Ketamina, Propanidid , Propofol, Etomidat

Desfaşurarea narcozei:
• Clinic se disting 3 perioade:
– A. perioada de inducţie
(de la administrare până la instalarea somnului).
– B. narcoza chirurgicală (anestezie generală).
– C. perioada de trezire
• Farmacodinamic deosebim 4 faze:
Perioada de inducţie
1. stadiul de analgezie iniţială. Are loc pierderea sensibilităţii dureroase cu
păstrarea conştiinţei
2. stadiul de excitaţie. Este consecinţa inhibiţiei centrilor corticali şi eliberarea de
sub control a centrilor motorii subcorticali Are loc dispariţia funcţiilor inhibitorii
cu: excitaţie psihică şi motorie, creşterea tonusului muscular, tulburări vegetative,
tahicardie, midriză, greaţă, vomă, mişcări ale globilor oculari.
Perioada de anestezie generală propriu -zisă
- stadiul de anestezie chirurgicală
-gradul 1. – este faza de somn superficial- deprimarea cuprinde centrii subcorticali
si se extinde spre maduva spinarii, respiraţia şi circulaţia se normalizează, pupila

25
scade în diametru, reflexul conjunctival se stinge, dar o incizie bruscă poate provoca
tahicardie şi creşterea presiunii arteriale. Concentraţia alveolară minimă (CAM)
reprezintă concentraţia la care la 50% din indivizi este posibilă incizia cutanată fără
modificări reflexe ale circulaţiei şi respiraţiei.
-gradul 2- este faza de somn profund – deprimarea cuprinde maduva spinarii ,cu
abolirea unor reflexe, când are loc îngustarea pupilei dispariţia reflexului cornean,
dispariţia treptată a reflexelor şi relaxarea musculaturii.
-gradul 3- este o fază de alarmă - când ochii devin ficşi, reflexul fotomotor dispare,
scade respiraţia şi tensiunea arterială
-gradul 4. – faza de paralizie bulbară – faza toxică- are loc paralizie bulbară şi
insuficienţă respiratorie, cu oprirea respiraţiei, hTA, colaps, toate reflexele abolite,
relaxarea sfincterelor,cu golirea vezicii urinare şi rectului,
- automatismul inimii se păstrează cîteva minute după oprirea respiraţiei,
- după oprirea respiraţiei – moartea apare – la 2-5 minute. Trebuie să se intervină
rapid cu respiraţie artificială.
În timpul anesteziei generale se pot produce accidente precum :
-tulburări de respiraţie (laringospasm), scăderea tonusului muscular, căderea limbii şi
astuparea laringelui,
-complicaţii circulatorii,
-voma ca fenomen reflex şi bolnavul poate aspira lichidul,
-termoreglarea devine mai puţin activă,
-tulburări metabolice
-excitaţia produce acidoză.

Cerinţe fundamentale pentru narcotice :


 zona narcotică maniabilă adică diferenţa dintre concentraţia narcotică şi cea
toxică să fie mare,
 să fie lipsit de efecte secundare toxice. Cloroformul este puternic toxic,
hepatotoxic şi cardiotoxic- motiv pentru care nu se utilizează.
 narcoza să fie uşor controlabilă adică concentraţia să poată fii modificată
rapid,
 să nu fie inflamabil şi explozibil,
 să producă narcoză şi trezirea rapidă,
Un narcotic ideal nu există şi de obicei se utilizează în combinaţie.

Farmacocinetica:
variază în funcţie de proprietăţile fizico-chimice, care imprimă anumite particularităţi
privind calea de administrare, pătrunderea în organism, captarea tisulară şi eliminarea .
 Anestezicele generale inhalatorii - sunt lichide volatile sau gaze care se
administrează pe cale respiratorie prin: circuit deschis (prin mască), prin insuflaţie (în
gură, faringe, trahee), prin aparate cu circuit semiînchis sau închis. Pătrunderea în
organism este în funcţie de:
-concentraţia anestezicului în aerul inspirit,
-concentraţia anestezicului în aerul alveolar, care deseori diferă de cea din aerul
inspirat
-ritmul şi profunzimea respiraţiei

26
-concentraţia anestezicului în sângele arterial pulmonar, determinate de
coeficientul de partiţie sânge/aer, adică de solubilitatea anestezicului în sînge
comparativ cu cea din aerul alveolar şi de debitul cardiac care condiţionează volumul
de sânge în echilibru cu aerul alveolar.
Dintre aceşti factori coeficientul de partiţie sânge/aer este determinant pentru
inducţia anestezică, acesta fiind cu atât mai rapidă cu cât coeficientul este mai mic,
respectiv anestezicul este mai puţin solubil în sânge, deci un narcotic puţin solubil în
sânge saturează repede sângele şi se repartizează la ţesuturi. În acest caz inducţia
este mai scurtă .
MAC- concentraţia minimă alveolară- reprezintă concentraţia anestezicului din
aerul alveolar,care permite la 50% din indivizi –incizia chirurgicală- fără răspuns
motor şi fără modificări reflexe ale respiraţiei şi circulaţiei.
O serie de factori pot influenţa realizarea unei concentraţii eficace, cum ar fi:
deprimarea respiraţiei, volumul de aer rezidual care diminuează cantitatea de
anestezic care ajunge la locul de absorţie.
Dintre factorii care influenţează difuziunea prin membrana alveolo-capilară este
importantă mărimea moleculei anestezicului. Astfel dintre anestezicele gazoase cele
care au molecula mică difuzează cu multă uşurinţă, ceea ce contribuie la rapiditatea
efectului.
Distribuţia depinde de: debitul cardiac, lipofilia ţesuturilor, vascularizaţia
organelor, conţinutul în lipide. Captarea tisulară este în funcţie de raportul dintre
solubilitatea în sânge şi solubilitatea în mediul tisular, ca şi de valoarea circulaţiei
locale. Datorită afinităţii mari pentru grăsimi, anestezicele se acumulează iniţial în
ţesutul nervos, care este şi foarte bogat vascularizat. Ulterior, pe măsura recirculării,
survine redistribuirea către ţesutul adipos care este bogat în grăsimi, dar slab
vascularizat.
Eliminarea se face pe cale respiratorie-
Viteza de trezire depinde de:
-debitul circulator
-ventilarea pulmonară
-solubilitatea în lipide şi în sânge
-punctul de fierbere al narcoticului
 Anestezice generale i.v. - sunt în general electroliţi reactivi chimic, care în organism
pot fi metabolizaţi. Barbituricele i.v. se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice. Moleculele libere difuzează rapid. Acţiunea lor este rapidă şi fără
fenomene neplăcute din cauza introducerii direct în circulaţie şi a acumulării iniţiale
în creier. Revenirea din anestezie se face în timp scurt datorită mai ales redistribuirii
cu repeziciune de la creier spre ţesutul muscular şi adipos.
Narcoza combinată (anestezia potenţată)
În practica anesteziologică înaintea anesteziei generale se administrează anumite
medicamente care:
-scad excitabilitatea SNC şi SNV
-scurtează perioada de inducţie, diminuă excitaţia iniţială
-micşorează doza de anestezic
-poate corecta unele efecte secundare ale anestezicului.

27
În acest scop se utilizează un “cocktail litic”. Acesta este o asociere de medicamente care
diminuă nivelul metabolic al organismului prin inhibiţia SNV, deoarece la persoanele cu
metabolism bazal crescut inducţia este lungă, dificilă şi necesită doze mari de anestezic.
Scăzând metabolismul bazal prin cocktail litic se administrează numai doze suficiente
pentru pierderea sensibilităţii dureroase sau a cunoştinţei. Se utilizează: neuroleptice
fenotiazinice, analgezice (Petidina) şi curarizante (Tubocurarina sau Galamina).
Medicaţia adjuvantă anestezicelor generale:
Se pot utiliza: sedative – benzodiazepine utilizate în profilaxia anxietății în special,
hipnotice - barbiturice pentru inducția rapidă a nesteziei, tranchilizante,
neuroleptice, analgezice morfinomimetice- opioide în scopul reducerii sensibilității
dureroase şi potenţează acţiunea analgezică a anestezicului general,
parasimpatoliticele numite și anticolinergice pentru a previni hipersecreţia salivară
şi bronşică, antagonizează efectele nedorite cardiovasculare ale anestezicelor generale
,previn greaţa şi voma postchirurgicala;
-miorelazante sau curarizante pentru relaxarea muculaturii striate pe parcursul
actului chirurgical, în cazul în care anestezicul utilizat nu induce o miorelaxare
suficientă.

Farmacotoxicologie

În cazul anestezicelor generale inhalatorii întîlnim:


Reacții adverse/ efecte secundare : - cardiovasculare, produse de anestezicele
halogenate:
-deprimare cardiovasculară, cu reduceea debitului cardiac şi hTA, consecinţa unei
acţiuni directe deprimantă miocardică (halotan)
-aritmii cardiace, prin sensiilizare la adrenalina (halotan)
-deprimare respiratorie cu creşterea Pco2 arterial produc toate anestezicele inhalatorii
halogenate.
Toxicitate hepatică (halotan, enfluran)- apare la câteva zile de la anestezie (febră,
greaţă, vomă, icter, necroză hepatică, deces) şi se datorează unor metaboliţi rezultaţi
din biotransformarea oxidativă a halotanului. Etiologia poate fi de natură
idiosincrazică.
Hipertermia malignă- poate fi provocată de către anestezicele halogenete
(halotan,enfluran) şi se manifestă prin creşterea dramatică a temperaturii, acidoză şi
rigiditate musculară, cu evoluţie posibilă spre letalitate. Tratamentul se face cu
dandrolen (blocant al canalelor de calciu).
Toxicitatea renală, la nivelul tubilor renali, este provocată de metaboliţii fluoruraţi
rezultaţi prin metabolizarea anestezicelor fluorurate (halotan, metoxifluran).
Manifestări clinice: poliurie, deshidratare, hipernatriemie, hipercreatinemie şi
creşterea ureei în sânge.

Narcotice volatile

Derivaţi nehalogenaţi
Eterul etilic ( foarte puțin utilizat)
-este un lichid cu miros pătrunzător, iritant

28
-este destul de instabil, sub influenţa luminii şi a oxigenului se formează peroxizi
toxici
-are solubilitate mare în sânge, coeficientul de partaj =15
Farmacocinetica:
-toxicitatea este relativ mică, doza care opreşte respiraţia (180-200mg /100ml sânge)
fiind dublă faţă de cea anestezică (90-100 mg /100ml sânge)
-valoarea MAC =2 vol%
-se foloseşte în concentraţii de 3-5% ce corespunde dozei de 100mg/100ml sânge
-nu afectează respiraţia şi circulaţia în doze terapeutice,
-produce o simpaticotonie (stimulare simpaticoadrenergică)
-relaxarea musculară este aproape completă,
Dezavantaje:
-are o solubilitate bună în sânge - deci inducţia va fi lungă -
-prin iritarea mucoasei respiratorii determină hipersalivaţie, creşterea secreţiilor
bronşice, determină bronhospasm, cu posibilitatea apariţiei bronhopneumoniei
-tendinţa la acidoză
-hiperglicemie
-greaţă vomă, senzaţie de sufocare
-este inflamabil şi explozibil, ----are utilizare limitată-
Contraindicaţii:
-în afecţiuni bronhopulmonare
-diabet, afecţiuni cardiace, tensiune intracraniană

Hidrocarburi halogenate
Clorura de etil
-are punct de fierbere 12
-este toxic
-în anestezia locală prin refrigerare suspendă sensibilitatea în zonele tratate
-apare excitaţie periculoasă, convulsii şi bronhospasm.

Halotan (Fluotan, Narcotan)


-este mai favorabil decât eterul pentu că este mai puţin solubil în sânge şi deci
inducţia este mai scurtă, revenirea la normal este mai scurtă
-are potenţă medie, MAC=0,75 vol%
-se utilizează în concentraţie 0,5-2 vol%
-analgezia este slabă, iar relaxarea musculară incompletă, fapt pentru care este
necesară asocierea cu protoxidul de azot, opiacee şi curarizante-
Efecte secundare:
-dozele de anestezic scad tensiunea arterială, produc bradicardie, scad forţa
contractilă a miocardului şi rezistenţa periferică totală. Aceste fenomene se datorează
deprimării directe a miocardului şi a musculaturii vasculare cât şi a unei acţiuni
simpatolitice
-relaxează muşchii netezi bronşici fiind util la astmatici.
-produce dilatarea vaselor cerebrale cu creşterea presiunii intracraniene
-sensibilizează miocardul la acţiunea aritmogenă a catecolaminelor, putând aparea 
aritmii grave

29
-poate afecta ficatul la administrări repetate
Utilizarea de elecţie: în pediatrie deoarece, nu prezintă hepatotoxicitate la copil şi are
miros plăcut,
Contraindicaţii:
-la bolnavii cardiaci şi hepatici
-un accident rar este hipertemia malignă, un sindrom de natură idiosincrazica în care
se produce creşterea temperaturii şi rigiditate musculară

Anestezice halogenate
Metoxifluran (Penthrane)
- anestezic foarte activ, cu potenţă mare, solubilitatea este asemănătoare eterului.
-inducţia este de lungă durată (10-15 min)-se preferă injectarea iniţială de Tiopenthal
se foloseşte după o narcoză de inducţie, analgezia este de bună calitate
- se recomandă asocierea curarizantelor.
- efecte secundare toxice mai ales la nivelul rinichiului.
Enfluran
-este un eter halogenat cu inducţie scurtă şi solubilitate mică în sânge
-este neinflamabil
-se aseamană cu Halotanul, dar produce şi blocarea neuromusculară prin mecanism
asemănător eterului
-are o inducţie rapidă, cu excitaţie minimă, are tendinţă la convulsii,
- poate produce hipertermie malignă rar, sindrom grav ce se manifestă prin creşterea
dramatică a temperaturii, acidoză şi rigiditate musculară, cu evoluţie spre letalitate.
Izofluran
Este un izomer al Enfluranului, care nu deprimă miocardul şi nu îl sensibilizează la
acţiunea catecolaminelor, poate produce o creştere a presiunii intracraniene, poate
potența blocarea neuromusculară. Toxicitate hepatică şi renală scăzută, nu prezintă
potenţial pentru crize epileptiforme, precum enfluranul ,prezentînd avantaj față de
enfluran.
Desfluran
Se comportă asemănător izofluranului, datorită unei inducţii rapide şi revenirea tot
rapidă- comparabilă cu protoxidul de azot. Poate produce iritarea tractului respirator
,cu tuse şi bronhospasm.
Sevofluran
Are solubilitate slabă în sînge, şi alte ţesuturi, instalarea anesteziei se face foarte
rapid. Se utilizează pentru instalarea anesteziei la copii,fiind bine tolerat – pentru că
nu irită căile respiratorii.Inducerea anesteziei se face rapid utilizînd conc. de 2% sau
4% sevofluran.
Narcotice gazoase

Protoxidul de azot (Oxid nitros, gaz ilariant)


- este insolubil în sînge şi alte ţesuturi de aceea anestezia se instalează foarte rapid,
-are coeficient de solubilitate sânge/gaz 0,47, produce narcoză în 3-4 minute
-trezirea este rapidă
-este un gaz netoxic

30
-inhalarea gazului produce imediat anestezia, dar pentru a evita hipoxia trebuie
adăugat 20% oxigen. Pentru menţinerea anesteziei se foloseşte un amestec 65vol%
Protoxid de azot şi 35% oxigen. La această concentraţie bolnavii se găsesc în fază de
delir, de aceea completarea anesteziei se face cu Halotan, barbiturice i.v., opiacee şi
curarizante
-asociat cu anestezice halogenate efectul vasodilatator la nivelul vascularizaţiei
cerebrale este uşor redus, cind se administrează împreună cu opioide scade
presiunea arterială şi debitul cardiac.
-poate produce efecte nedorite la personalul medical: anemie, leucopenie, malformaţii
congenitale
-la nivel renal, hepatic, gastrointestinal, -nu se cunoaşte – că ar produce schimbări -
patologie .
Xenon— gaz inert , utilizat ca agent anestezic, fiind insolubil în sînge sau alte
țesuturi, producînd o inducție rapidă. Se utilizează în anestezie generală asociat cu
30% oxigen. Are efecte locale minime, nu influențează debitul cardiac, ritmul
cardiac, rezistența vasculară, nu afectează fucșia pulmonară. Nu are toxicitate renală
sau hepatică.
Narcotice injectabile i.v.

-sunt somnifere cu acţiune rapidă şi foarte scurtă datorită redistribuirii în organism şi


metabolizării lor
-după injectarea i.v. efectul se produce în ½ minut, fără excitaţie, cu inducţie rapidă,
dar necontrolabilă
-dozarea necesită precauţii
Barbiturice
Tiopentalul sodic (Pentothal)
-este un derivat tiobarbituric larg utilizat, cu acţiune ultrascurtă
-determină pierderea cunoştiinţei în 10-20 de secunde
-trezirea se face după 20 de minute
-se prepară ex-tempore
-are acţiune analgezică şi miorelaxantă slabă.
Tiobutabarbital (Inactin, Brevinarcon)
-este indicat în narcoza de inducţie,
-nu produce excitaţie
-durata narcozei este de circa 20 de minute şi se continuă cu alte narcotice
-are potenţă mai mare decât Tiopentalul, nu produce relaxare musculară completă
-durata scurtă a anesteziei se datoreşte redistribuirii: iniţial în creier, apoi în ţesutul
muscular
-metabolizarea este hepatică, în circa 24 de ore se elimină
-narcoza nu poate fi repetată în aceeaşi zi,
Efecte adverse:
-deprimă cordul, deprimă respiraţia
-hiperexecitabilitatea reflexelor vagale care duc la bronhospasm, laringospasm,
acestea se previn cu Atropină.
Hexobarbital (Evipam)
-este un derivat barbituric N-metilat mai putin avantajos decât Tiopentalul

31
-potenţa este mai mică decât a Tiopentalului
-are utilizare limitată
Metohexital
- se utilizează 10 mg /ml în soluţie apoasă, are un timp de injumataţire de 4 ore ,
se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 85%.
- - este mai potent şi are durată de acţiune mai mare decît tiopentalul.
Compuşi cu structură diferite
Hidroxidiona (Viadril)
-este un compus cu structură steroidică lipsit de efecte hormonale
-induce lent un somn anestezic cu deprimare circulatorie şi respiratorie moderată (2-3
ore)
-este indicat în anestezia chirurgicală, obstetricală, examen endoscopic,
-utilizare limitată.
Althesin
-are acţiune rapidă, scurtă
-se foloseşte în narcoza de inducţie
Propofol
- se utilizează în sarcină, fiind considerat sigur, se poate asocia cu tiopental , se
administrează la bolnavii cu mare risc .Utilizat frecvent în endoscopii. Administrat în
doze mari și în combinații cu catecolamine sau corticosteroizi poate produce Propofol
infusion syndrom cu potențial letal.
Propanidid (Epontol)
-are acţiune rapidă 5 minute
-produce un somn anestezic superficial
-deprimă respiraţia şi scade tensiunea arterială
Benzodiazepine
Diazepam, Lorazepam, Midazolam (Dormicum)
-se administerază i.v. 0,5 mg/kg corp pentru narcoza de bază
-relaxează musculatura prin acțiune centrală
-Midazolamul este mai puţin iritant,

Alte structuri:
Etomidat
-derivat de imidazol mai bine tolerat
-analgezia lipseşte de aceea se asociază cu un opioid
Ketamina (Ketalar)
-înrudit chimic cu Petidina
-injectat i.v. produce inducție scurtă , pierderea cunoştiinţei cu analgezie marcată.
Analgezia se menţine aproximativ 40 de minute.
Mecanism de actiune:
-antagonist al receptorilor NMDA ( N-metil-D-aspartat) acești receptori fiind
acționați de către acidul glutamic ,neuromediator cu rol excitator cerebral.
-are activitate simpatomimetică indirectă (stimuleză cordul ,crește tensiunea arterială)
-injectat i.v. în 3-4 minute produce pierderea cunoştiinţei cu analgezie marcată.
-durata de acțiune este scurtă 10-15 minute, dar analgezia se menţine 40 de minute,

32
-deprimarea SNC este deosebită de restul anestezicelor generale este denumită
anestezie disociativă caracterizată prin desprinderea de mediu, urmată de somn
superficial, cu analgezie marcată.
-este indicată în intervenţii de scurtă durată, care nu necesită relaxare musculară, în
inducerea anesteziei, suplimentarea anesteziei,
-nu deprimă cordul,- dimpotrivă stimulează cordul,
- creşte debitul cardiac și tensiunea arterială.
-la trezire produce amnezie,bolnavul nu-și amintește nimic din cele întîmplate,
-nu deprimă respirația,
-se foloseşte la bolnavii cu risc mare de deprimare a funcţiilor vitale,
Contraindicaţii:
-în hipertensiune arterială,
- accident vascular cerebral,
-în obstretică poate produce deprimarea respiraţiei la copii

Neuroleptanalgezia

Este o tehnică de anestezie pe cale i.v.care realizează o “ anestezie vigilă”în care :


- starea de cunoștință este păstrată,
-cu pierderea sensibilității dureroase și a reacției la durere,
-cu o stare de indiferență -
-reprezintă realizarea unei stări de liniște, indiferenţă, şi analgezie complexă prin
asocierea a două medicamente: un neuroleptic foarte activ și un opioid ,
Droperidol şi Fentanil în raport 50:1.
-Droperidolul este o butirofenonă înrudită cu Haloperidolul
-Fentanilul este un analgezic opioid puternic, înrudit d.p.v. chimic cu Petidina,
-circulaţia este puţin afectată, poate apare o bradicardie ce poate fi evitată prin
atropinizare în prealabil –
Indicația neuroleptanalgeziei: - în chirurgia modernă la toate vîrstele,
Precauție la copii mici, astmatici, în cazul operației de cezariană!! –impusă de
deprimarea respiratorie indusă de analgezicul morfinomimetic.
-funcţia respiratorie poate fi puternic deprimată, necesitând asistarea respiraţiei.

Hipnotice, sedative, anxiolitice


Medicamentele descrise în acest capitol sunt medicamente utilizate în:
- tulburări de somn,
- tulburări emoţionale ,
- nervozitate, tensiune psihică,
- stări de agitaţie exagerată şi în stări anxioase.
Se mai numesc şi tranchilizante minore, ataractice sau psihosedative, dar nici
una din denumirile date nu cuprinde cu adevărat largul lor profil farmacologic şi
multiplele utilizări terapeutice ale acestor substanţe.
În funcţie de doză au efect hipnotic, care constă în favorizarea instalării unui
somn asemănător celui fiziologic.

33
În doză mai mică decât cea somniferă au efect sedativ, care se manifestă prin
combaterea sau diminuarea excitaţiei psihomotorii, cu liniştire şi micşorarea
performanţelor, uneori cu somnolenţă.
Prin creşterea dozei şi mai mult unele pot produce narcoză necontrolată- în
cazul barbituricelor.
Pentru narcoză se folosesc numai acelea cu acţiune de durată foarte scurtă.
În doză şi mai mare produc paralizia centrilor vitali şi comă.
Efectul anxiolitic-tranchilizant este caracterizat prin atenuarea stării de
anxietate, înlătură senzaţia de teamă, frică nemotivată.
Anxioliticele au o acţiune oarecum selectivă asupra afectivităţii şi emotivităţii.
Somnul este o stare de repaus a organismului, alternând periodic cu starea de
veghe şi contribuie la restaurarea organismului şi psihicului.( bioritm veghe- somn)
Somnul este necesar la toate vârstele, pentru contribuţia sa în:
-menţinerea echilibrului psiho-fiziologic şi sănătăţii ,
-procesul de creştere la copii;
-activitatea normală din starea de veghe.
Somnul este influenţat în mod particular de stările anxioase respectiv de
nervozitate.
În timpul somnului fiziologic cele mai multe funcţii se găsesc la nivel bazal.
Modificările diferitelor funcţii în timpul somnului fiziologic:
 Toate funcţiile fiziologice se află la nivel bazal,
 Starea de conştienţă este suprimată, funcţionează subconştientul,
 Suprimarea mişcărilor voluntare,
 Motilitatea reflexă este diminuată; pragul reflexelor este crescut; excitaţiile
externe nu pot fi recepţionate sub o anumită intensitate;
 Muşchii striaţi sunt uşor relaxaţi;
 Scade tonusul centrului termoreglator, cu hipotermie uşoară;
 Scade excitabilitatea centrului respirator; bradipnee cu acumularea de CO2 în
sânge şi instalarea acidozei;
 Creşterea tonusului vegetativ parasimpatic , cu bradicarbie şi creşterea timpului
de repaus cardiac (diastolă);
 Scăderea metabolismului bazal
Revenirea la starea de vigilenţă se face:
 Spontan, la comandă fiziologică;
 Fie forţat, la intervenţia unor stimului de intensitate relativ mare, interni
(coşmaruri, dureri interne) sau externi (zgomote, etc)
Activitatea electroencefalografică diferenţiază două tipuri sau faze ale
somnului fiziologic care în mod normal se succed periodic.
- Somnul lent sau ortodox - care ocupă 80% din totalul somnului şi se
caracterizează pe EEG prin unde lente de tip delta. În somnul lent (NREM =
non rapid eye movement)
- nu apar vise, reflexele sunt scăzute, scade şi frecvenţa respiratorie şi cardiacă.
Durata este de 1-2 ore şi pragul de trezire este scăzut.
- Pe durata unei nopţi există 4 cicluri a cîte 1-2 ore de somn lent ceea ce
(corespunde la 6-8 ore de somn la adult)
Acesta este întrerupt de un stadiu de somn paradoxal .

34
- Somnul paradoxal sau desincronizat este somnul cu perioadele de REM.
- acest somn paradoxal ocupă aproximativ 20 % din totalul somnului şi se
caracterizează prin prezenţa unor unde frecvente şi de voltaj mic, care paradoxal sunt
caracteristice stării de veghe, cu frecvenţă asemănătoare celor beta, în pofida
pragului crescut de trezire. Aceste perioade de somn paradoxal cu perioade de REM
apar brusc , pe un fond de somn lent în faze de circa 15-20 de minute, intercalate
între ciclurile somnului lent. Ele totalizează în timpul nopţii circa 80 sau maxim 100
de minute şi ocupă mai mult timp la copii. Este faza de somn în care apar visele.
Este un somn reechilibrator şi stabilizator psihic, contibuind la:
-mărirea autocontrolului;
-scăderea reacţiilor impulsive şi agresivitătii;
-diminuarea sensibilităţii la stres.
Somnul este un proces activ reglat printr-un mecanism complex.
La baza somnului stau mecanisme active ce includ anumite circuite neuronale.
Starea de veghe este menţinută de Sistemul Reticulat Activator Ascendent (SRAA).
Somnul poate fi provocat experimental prin simularea unor regiuni din
hipotalamus şi nucleul caudat.
Zonele hipnogene sunt zonele din porţiunea bulbară şi pontină.
Rol în producerea somnului s-a atribuit unor arii ale nucleului fascicolului solitar şi
nucleilor rapheului trunchiului cerebral.
Nucleii rapheului şi locus coeruleus favorizează somnul cu perioade de REM, deci
are loc inhibarea Sistemului Reticulat Activator Ascendent sau activarea zonelor
hipnogene.
Atonia musculară poate avea la bază conexiuni cu Formațiunea Reticulată
Descendentă (FRD) inhibitoare a motoneuronilor spinali.
Neurotransmițătorii implicaţi în somn şi veghe sunt:
-serotonina care are rol în apariţia somnului lent,
-fasciculele noradrenergice, adrenergice şi dopaminergice ce provin din locus
coeruleus - produc trezirea corticală prin conexiuni cu SRA(sistemul reticulat
activator)
Somnul medicamentos-
-nu este identic cu cel fiziologic,
-somniferele se consideră că acţionează prin deprimarea SRAA cu micşorarea
consecutivă a procesului de vigilenţă difuză, care asigură starea de veghe
-arhitectura EEG a somnului medicamentos diferă de somnul fiziologic prin lipsa
perioadelor de REM,
-substanţele hipnogene se folosesc în insomnii în care adormirea este îngreunată sau
trezirea este precoce.
Tulburările de somn pot fi:
-hipersomnii,
-hiposomnii,
Insomnia adevărată este extrem de rară.
Hiposomnia poate să apară:
-rar şi de durată scurtă, la oameni sănătoşi, datorită unor factori externi, temporali;
-frecvent, în boli psihiatrice (schizofrenie, stări depresive) şi medicale (însoţite de
durere, etc.).

35
Efectele descrise la aceste clase de compuşi - hipnotice, sedative, anxiolitice-
-efectul sedativ se manifestă la animalele de experienţă prin diminuarea motilităţii,
tulburări de coordonare, el putând atinge şi centrii vegetativi. Se foloseşte 1/3-1/5 din
doza hipnotică.
-efectul tranchilizant se manifestă printr-un efect liniştitor.
-reducerea consecinţelor supresive ale pedepsirii asupra comportamentului,
-calmarea agesivităţii
-liniștirea stării de agitaţie provocată de unele substanțe,
-deprimarea comportamentului de explorare,
-relaxarea musculaturii striate,
-antagonizarea covulsiilor provocate de Pentetrazol,
-prelungirea somnului barbituric,
-dovedirea efectului tranchilizant la om este dificilă, datorită lipsei unei determinări
clare, sigure a sindromului de anxietate, caracterul său subiectiv precum și
interferenţele de ordin placebo.
-mecanismul efectului antianxios nu este decât parţial cunoscut. În afara deprimării
nespecifice a SRAA este importantă şi o acţiune la nivelul sistemului limbic, care are
drept consecinţă protejarea scoarţei de influenţe emoţionale excesive.
-tranchilizantele au şi un efect sedativ, efect care poate contribui la beneficiul
terapeutic, dar care apare şi ca nedorit (diminuarea performanţelor psihomotorii)
-faţă de hipnotice, tranchilizantele minore dereglează mai puţin somnul fiziologic,
-tranchilizantele sunt capabile să relaxeze musculatura striată, fenomenul fiind
evident în condiţii de tensiune psihică, care de multe ori este însoţit de fenomenul de
tensiune musculară.
-efect hipnotic- instalat la doze terapeutice , forțează sau favorizează instalarea unui
somn asemănător celui fiziologic.
-potenţează efectul altor deprimante centrale
-potenţialul de a produce dependenţă în condiţiile utilizării cronice a
benzodiazepinelor , este mai mic decât cel al hipnoticelor barbiturice sau altele.

Clasificare:

Tranchilizante (anxiolitice)
a) anxiolitice benzodiazepinice
b) anxiolitice nebenzodiazepinice
Hipnotice:
a) sedato-hipnotice barbiturice
b) sedato-hipnotice nebarbiturice
c) hipnotice benzodiazepinice
d) hipnotice cu profil asemanator BZD
e) hipnotice cu alte structuri
f) alte hipno- sedative

36
Anxiolitice (tranchilizante)
Anxietatea este o stare afectivă patologică, caracterizată prin:
-nelinişte psiho-motorie, teamă nedesluşită, fără obiect sau motiv real;
-teamă legată de o presupusă posibilitate a unui pericol iminent sau insucces iminent;
-reacţii vegetative multiple, care pot însoţii această stare patologică,
Acţiunea tranchilizantă constă în :
-diminuarea anxietăţii, reducerea stării de tensiune psihică;
-calmarea excitabilităţii psiho-motorii,temperarea reacţiilor emoţionale;
- echilibrarea comportamentului afectiv;
-absenţa influenţării vigilităţii, facultăţilor intelectuale, funcţiilor senzoriale;
Dovedirea efectului tranchilizant la om este dificilă,datorită lipsei unei delimitări nete
a sindromului de anxietate, caracterul său subiectiv, influenţele de ordin placebo,
precum şi evoluţia acestei tulburări cu caracter emoţional.
Mecanismul efectului antianxios – nu este decît parţial cunoscut. În afara deprimării
nespecifice a SRA este importantă o acţiune la nivelul sistemului limbic, care are
drept consecinţă protejarea scoarţei de influenţe emoţionale excesive.

Alte acţiuni ale anxioliticelor - pe lîngă acţiunea anxiolitică:


-miorelaxantă (diazepam)
-anticonvulsivantă (diazepam, clonazepam)
-hipnoinductoare (midazolam, nitrazepam, flunitrazepam)
-inductoare a anesteziei generale (midazolam).
Farmacotoxicologie: - reacţii adverse comune tranchilizantelor:
-somnolenţă, tulburări de coordonare motorie, datorită acţiunii miorelaxante,
-obişnuinţă şi dependenţă fizică, cu sindrom de abstinenţă redus

37
Benzodiazepinele
-cuprind un nucleu benzenic condensat şi un heterociclu cu şapte atomi dintre care
doi atomi de azot în poziţiile 1 şi 4
-sunt caracteristici substituenţii 5-aril, 7-clor, CF3 sau NO2
Proprietăţi farmacologice:
-- efect anxiolitic, combate senzaţia de anxietate, acţiune anticonflict,
- efect miorelaxant
- potenţează narcoza prin acţiune centrală,
- diminuarea reacţiilor exagerate ale sistemului nervos vegetativ şi ale sistemului
endocrin prin acţiune centrală,
- efect anticonvulsivant, antiepileptic
- la doze mari au efect hipnotic, somnifer, scurtarea latenţei
- nu deprimă în aceeaşi măsură fazele REM- precum alte hipnotice,
- doza care deprimă centrii vitali este de 30-100 de ori mai mare,față de doza
terapeutică, avînd un indice terapeutic foarte bun, mult mai mare decât al
barbituricelor,
- potenţează efectul altor deprimante centrale,
- potenţialul de a provoca dependenţă ,în condiţiile utilizării cronice este mai mic
decît în cazul barbituricelor,
- potenţează efectul băuturilor alcoolice, producând o deprimare marcată a
performanţelor psihomotorii.

38
Mecanism de acţiune:
-benzodiazepinele afectează sistemele polisinaptice. Deprimarea centrală nu are
caracter global, ci realizează protejarea scoarţei faţă de stimuli senzoriali şi
emoţionali perturbatori.
-deprimă sistemul reticulat mezencefalic, acţionează asupra sistemului limbic şi
conexiunilor sale cu hipotalamusul şi scoarţa cerebrală.
1. -mecanism de acţiune - principal- acţionează asupra unor receptori
specifici din creier situaţi la nivelul neuronilor în scoarţa cerebrală, sistemul
limbic şi cerebel.
-în bulb şi maduva spinării densitatea receptorilor este mai mică ceea ce explică
acţiunea slabă asupra centrilor vitali,
-aceşti receptori sunt organizaţi într-un complex supramolecular împreună cu
receptorii GABAA şi canalele membranare pentru ionii de clor,
-GABA este neurotransmițătorul cu rol inhibitor cel mai important din SNC
-receptorii GABAA fac parte dintr-un complex proteic.
- Agoniştii GABAA activează aceşti receptori şi duc la deschiderea canalului de
clorură . Creşterea concentraţiei citoplasmatice în anion duce la o hiperpolarizare
a membranei neuronale cu apariţia potenţialului post sinaptic inhibitor PPSI –în
practică aceasta traducîndu-se prin inhibție-
-funcţia principală a complexului este deschiderea canalului închis în repaus
-benzodiazepinele potenţează inhibiţia presinaptică şi postsinaptică GABA-ergică,
datorată unor modificări conformaţionale, cu deschiderea canalelor pentru ionii de
clorură, influxul acestor ioni, hiperpolarizarea membranei neuronale ducând la
scăderea excitabilităţii sistemelor neuronale respective,
-acţionarea receptorilor benzodiazepinici provoacă modificări alosterice ale
complexului supramolecular favorizând inhibiţia GABA-ergică-
-complexul supramolecular format din glicoproteine conţine locuri de legare
pentru liganzii receptorilor GABA şi benzodiazepinici, precum și pentru
substanţe ca barbituricele sau picrotoxina care se fixează direct pe receptori
specifici situaţi în jurul canalelor de clorură.
-se pare că acest complex este un heteropentamer a cărui subunităţi formează un
canal ionic care prin slabe deplasări reciproce se închide sau se deschide.
2. -ca mecanism secundar benzodiazepinele inhibă recaptarea adenozinei în
neuroni şi glie. Astfel concentraţia adenozinei creşte, ea acţionînd pe receptori
specifici , purinergici, are acţiune inhibitoare asupra sistemului nervos central,
fiind un neuromediator cu rol inhibitor.
-este posibil ca la efectul tranchilizant să contribuie şi mecanisme independente
de GABA.
Farmacocinetica:
-sunt substanţe puternic liposolubile, se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice 85-90%
-difuzează bine în creier, trec bariera placentară şi în lapte,
-se distribuie în substanţa cenuşie din creier, apoi în cea albă şi în ţesutul adipos
-redistribuirea de la creier la alte ţesuturi este importantă pentru terminarea
efectului,

39
-sunt metabolizate în ficat prin: demetilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare
-unele formează metaboliţi activi cu timp de injumătăţire lung. Ex: Diazepamul
care formează prin metabolizare Nordazepam sau Nordiazepamul – prin
dealkilare oxidativă, un metabolit cu acțiune de lungă durată, iar prin hidroxilare
urmată de glucuronoconjugare formeză Oxazepamul- metabolit activ-
Medazepamul este- biotransformat la- Diazepam---→Nordazepam--→Oxazepam-
-eliminarea se face pe cale renală şi mai puţin pe cale biliară,
-timpul de înjumătăţire variază :
- scurt 3-10 ore (Midazolam, Oxazepam, Lorazepam)
- mediu 10-40 ore (Nitrazepam, Flunitrazepam, Clonazepam)
- lung 30-90 ore realizând concentraţii plasmatice constante abia după o
săptămână (Diazepam, Clordiazepoxid, Clorazepat)
Efecte secundare / adeverse :
- somnolența este cea mai frecventă reacție secundară a BZD,necesitînd precauții
în tratamentul ambulatoriu cu benzodiazepine.
-stare confuzională la trezire, cu ataxie,
-scăderea performanţelor psihomotorii, poate duce la accidente,
-indiferenţă emotională,
-scade creativitatea ,
-dezvoltarea toleranţei , farmacodependența- apare mai tîrziu, la administrarea de
doze mari ,timp îndelungat,
!!!-sindromul de sevraj apare mai tîrziu la BDZ cu timp de înjumătățire lung și se
declanșează brusc la BZD cu timp de înjumătățire scurt.
-antidot în intoxicație acută cu benzodiazepine : Flumazenil-
-nu sunt enzimoinductoare
-toxicitatea este mai mică
- administrate în primul trimestru de sarcină- au efecte teratogene (fisuri labio-
palatine).
Contraindicații:
-în miastenie.
-conducătorilor auto.
Preparate :
Clordiazepoxid (Napoton)
Utilizări:
-se utilizează ca anxiolitic la bolnavii nevrotici,
-în preanestezie cu o zi înainte sau cu o oră inainte de anestezie.
-are afinitate mai mică faţă de receptori, doza fiind de 10 mg,
-timp de injumătăţire 10-30 ore
-metabolitul său activ, Nordazepam are T1/2=90 ore
Medazepam (Rudotel)
-are afinitate mică pentru receptori
-doza=10mg de două ori pe zi
-efectele hipnotic-sedativ, miorelaxant şi anticonvulsivantsunt foarte slabe.
-se utilizează în nevroze, hiperemotivitate.
Diazepam
-are caracter lipofil puternic, se absoarbe per os rapid şi aproape complet.

40
-are afinitate mare fată de proteinele plasmatice,
-se distribuie rapid în creier după care urmează redistribuţia în ţesutul adipos.
Atenţie: la obezi posologia se stabileşte în funcţie de greutatea reală, numai în
tratamentul de scurtă durată. În tratamentul de lungă durată este posibilă cumularea în
ţesutul adipos, cu efecte de supradozare.!!!( se impune ajustarea dozei )
-T1/2=20-40 ore
- prin metabolizare hepatică are doi metaboliţi activi: Nordazepam (cu T1/2 de
90h) şi Oxazepam cu T1/2 scurt,
T1/2 este crescut la nou-născuţi, vârstnici, in insuficienţă hepatică, consum de
alcool.
-T1/2 mai scurt la fumători.
Variabilitatea individuală este mare şi în consecinţă se impune individualizare
terapiei cu atenţie.
-are afinitate medie pentru receptori,
-doza=2-10mg pe zi până la 40 mg . Nu se va depăşi doza de 40 mg /zi, peste
această doză poate produce confuzie mintală, uitare .!!!
Efecte:
- are acțiune anxiolitică intensă, utilă în terapia sindromului anxios,
- acțiune miorelaxantă intensă,utilizată pentru combaterea contracturilor și
stărilor spastice musculare,
- acțiune anticonvulsivantă- indicată în stări convulsive, de diferite cauze și în
starea de rău epileptic,
- efect sedativ-hipnoinductor, indicat în hiposomnia din nevroze sau psihoze,
- în preanestezie este util pe cale i.v. în doză de 0,5 mg / kg.corp.
Utilizări:
- miorelaxant, antiepileptic, hipnotic, sedatic,anxiolitic,
-se utilizează şi în prenarcoză,
-în tulburări hiperkinezice,
Reacții adverse/ efecte secundare:
-somnolență,
-incoordonare motorie, contraindicat- in miastenia gravis
-deprimare respiratorie la injectare rapidă pe cale i.v. ,contraindicat în
insuficiență respiratorie
-teratogenitate în primul trimestru de sarcină (fisuri labio-palatine), contraindicat
la gravide în primul trimestru și în perioada alăptării.
- nu se asociază cu alcool-
-intoxicația acută este rară-
Bromazepam
-asemănător Diazepamului însă cu potenţă mai mare
-se utilizează ca anxiolitic, sedato-hipnotic şi miorelxant.
Clonazepam (Rivotril, Klonopin)
-benzodiazepină cu efect anxiolitic ,anticonvulsivant, hipnotic ,relaxant muscular
-poate fi utilizat ca medicament de a doua linie în tratamentul epilepsiei,
-are acţiune antiepileptică bună, motiv pentru care se şi utilizează în tratamentul
epilepsiei, tulburări de panică, anxietate, stări spastice.
- se utilizează în doze de 0,5 mg- 2,0 mg

41
- utilizarea pe termen lung –poate duce la depresie, dezinhibiţie, disfuncţii
sexuale
Clorazepat (Tranxene)
- clorazepat dikalii ( DCI) axiolitic benzodiazepinic, cu acţiune anticonvulsivantă
şi miorelaxantă centrală.
-utilizat în stări de anxietate severă,
- pentru prevenţie şi tratament în delirium tremens, sau a altor manifestări ale
sindromului de abstinenţă la bolnavii cu alcoolism cronic, tendinţă de suicid, crize de
excitaţie psihică, cu agresivitate, tetanos,anestezie i.v.
- se utilizează în doză de 5-10 mg.
- asemănător diazepamului, inactiv ca atare , biotransform. în mediul acid gastric,
- creşte efectul neurolepticelor şi miorelaxantelor centrale.
-întreruperea tratamentului trebuie făcută treptat pentru a prevenii sindromul
rebound.
Oxazepam
-anxieolitic, miorelaxant, sedativ, cu acțiune de durată scurtă,
-doza=10mg, potență medie,
-T1/2=7 ore
Lorazepam
- are avantajul unei potenţe mai înalte, se utilizează ca hipnotic în doză de 1-2
mg mai ales , dat fiind faptul că are un timp de înjumătăţire mai lung.
Este de regulă bine suportat.
Alprazolam ( Xanax)
-este anxiolitic foarte potent, tranchilizant, nu are efect sedato-hipnotic,
-avantaj: are efect antidepresiv, echivalent aminelor triciclice ,dar cu durată de
acţiune mult mai rapidă,
-doza=0,25- 0,5 – 1,0 – 1,5 mg în funcţie de gravitatea cazului, dozele pot fi
crescute pînă la 3-4 mg/zi,
-se utilizează în depresia anxioasă, atac de panică,
- după utilizare pe termen lung , la întrerupere bruscă- apare – sindrom de sevraj
sever- datorită duratei scurte de acțiune.
Tofisopam
- benzodiazepină cu timp de injumătăţire scurt durată de acţiune scurtă,
!!!-nu are efect miorelaxant, hipnotic, anticonvulsivant, de aceea
- este - medicaţie de elecţie la miastenici şi miopatici.
- indicat ca anxiolotic per os, în doze de 50 mg de 3 ori /zi,
- poate produce uneori –somnolență-
Flumazenil
Mecanism de acţiune: antagonist competitiv al BZD, pentu situsul de legare situat
pe complexul receptor GABA.
Se utilizează în intoxicaţia acută cu BZD şi pentru antagonizarea sedării
benzodiazepinice din anestezia generală calea de administrare este i.v. în doze crescânde
-în intoxicaţii acute se administrază 0,2 mg în 30 de secunde ....apoi 0,3mg
..0,5mg.. se creşte doza treptat pînă la 3 sau 5 mg dacă este nevoie. Dacă apare excitaţie
la nivel SNC se administrează midazolam i.v. lent

42
Atentie! Administrat la indivizii cu dependenţă la BZD hipnotice sau
tranchilizante (în afara intoxicţiei acute) declanşează un sindrom de sevraj, cu
simptomatologie de stimulare SNC până la convulsii.
Tranchilizante agoniști 5-HT 1A-( serotoninergici )presinaptici
Buspirona- d.p.d.v. chimic- azaspirodecandionă - agonist al receptorilor
5-HT 1A- presinaptici , cu diminuarea eliberării și favorizarea recaptării serotoninei.
- anxiolitic util în anxietatea cronică,datorită instalării lente a efectului,
- este ineficace în atacurile de panică,
- doza maximă este de 60 mg/zi.
- sedarea este slabă, potențarea deprimării SNC la asociere cu alcool este mai
puțin gravă, comparativ cu benzodiazepinele.

Axiolitice nebenzodiazepinice
Meprobamat (Andaxin)
-carisoprodol- prodrug-
-se absoarbe bine
-este antianxios, miorelaxant intens
-în sociere cu alcool produce deprimare SNC pînă la comă,
C.I. în miastenia gravis, copii sub 3 ani,
- supradozarea poate produce hipotensiune arterială severă, deprimare
respiratorie , moarte.
-produce inducţie enzimatică moderată
-doza=400-1600mg pe zi
-se utilizează şi în pregatirea narcozei
-T1/2=6-16 ore
Hidroxizin (Atarax)
-derivat fenilmetanic
-are proprietăţi tranchilizante slabe, antiemetice, antihistaminice, antiserotoninice
-doza=25-100mg pe zi
-este metabolizat complet
- are acţiune analgezică şi antispastică musculotropă ,anticolinergică,
- este bine tolerat de către bolnavi
Benzoctamina (Tacitin)
-are prorpietăţi antianxioase, sedative, hipnotice
-doza p.o.=10 mg de trei ori pe zi sau i.v. lent 10-20 mg
-T1/2=2-3 ore

Hipnotice şi sedative

Hipnoticele se împart în:


-hipnocoercitive: care forţează somnul,
-hipnoinductoare sau hipnogene : care favorizează sau induc somnul.
Hipnocoercitivele :
-sunt deprimante SNC neselective, care inhibă difuz diferitele segmente ale SNC
(scoarţa cerebrală, formaţiunea reticulată, talamus, hipotalamus, etc.)
-efectele deprimante sunt de intensitate gradată, doză-dependente:

43
-sedare-somn hipnotic-somn narcotic-comă-moarte.
-forţează somnul la indivizii sănătoşi care nu suferă de insomnie;
-intrarea în somnul hipnotic forţat de hipnocoercitive este precedată de somnolenţă,
iar trezirea se face cu dificultate şi este precedată de somnolenţă reziduală;
-modifică EEG-ul nocturn;
-reduc durata somnului paradoxal REM şi o cresc pe cea a somnului lent;
-produc obişnuinţă, cu tendinţă de mărire a dozelor;
- produc dependenţă fizică, cu sindrom de abstinenţă, manifestat prin simptome de
excitaţie SNC, până la convulsii;
-la oprirea bruscă a tratamentului, se declanşează efectul ”rebound” cu vise neplăcute;
- !!!!!supradozarea poate fi utilizată în scop de sinucidere.
În funcţie de structura chimică hipnocoercitivele se clasifică în :
- barbiturice –hipnotice ( fenobarbital, amobarbital, ciclobarbital ,pentobarbital,
secobarbital ,
-piperidindione - ( glutetimida, metilprilona)
-aldehide ,alcooli – ( cloralhidrat,paraldehida, triclofos )
- alkinoli- ( metilpentinol)
- chinazolone – ( metaqualona )
Hipnoinductoarele :
-deprimarea SNC nu este gradat doză- dependentă; nu produc somn narcotic nici la
doze foarte mari;
-acţionează selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice din complexul
GABA-ergic);
-efectul hipnogen este mai evident în hiposomnii;
-intrarea şi ieşirea din somn sunt însoţite de somnolenţă incipientă, respectiv rezidulă
de intensitate redusă;
-trezirea din somn este uşoară;
-nu reduc durata de somn REM, cu vise, şi nu produc efecte rebound cu vise
neplăcute;
-efectele asupra SNV, circulaţiei şi respiraţiei sunt reduse sau absente;
-dezvoltă slab sau nu dezvoltă obişniunţă sau farmacodependenţă;
Supradozerea nu poate fi utilizată în scop suicid.
În funcţie de structura chimică hipnoinductoarele se împart în:
- benzodiazepine - nitrazepam,flunitrazepam,midazolam, triazolam, flurazepam,
- imidazopiridine - zolpidem,
- ciclopirolone - zopiclona
Hipnotice barbiturice

-sunt derivaţi ai acidului barbituric, care este un heterociclu format prin


condensarea acidului malonic cu urea,
-în urma condensării se formează malonilureea care nu are efect asupra SNC
-compuşii activi din punct de vedere farmacologic sunt cei care au în poziţia 5 la
carbon un radical alifatic sau aromatic,
-dacă cei doi radicali sunt diferiţi activitatea creşte
-cei doi radicali trebuie să însumeze 6-8 atomi de carbon,
-ramificarea catenei alchil şi caracterul nesaturat creşte durata acţiunii,

44
-obţinerea unor derivaţi N-metilaţi prin ataşarea unei grupări metil la azot duce la
o durată de acţiune mai scurtă,
-înlocuirea oxigenului cu sulf duce la obţinerea derivaţiilor tiobarbiturici cu
acţiune de durată scurtă,.
-Fenobarbitalul şi alţi derivaţi cu un substituent la C5 au proprietăţi
anticonvulsivante folosite în epilepsie.

Derivaţii acidului barbituric : ,


Durata acţiunii hipnotice este scăzută prin biotransformare înaltă , la compuşii cu
substituenţi ramificaţi, la compșii cu duble sau triple legături.
Efecte:
-efect sedativ în doze mici între 1/3 şi 1/5. se folosesc în combaterea neliniştii
psihice, diminuarea excitabilităţii centrilor vegetativi ,
-efect hipnotic :- ele influenţează în mare măsură somnul fiziologic, reduc
perioadele de REM. După oprire poate apare fenomenul rebound cu coşmaruri-
-efectul narcotic nu este controlabil, din acest motiv nu se utilizează decât
derivaţii cu acţiune scurtă sau ultra scurtă,
-nu produc analgezie ci pot avea chiar efect hiperalgezic, totuşi pot figura în
preparate compuse pentru a contracara efectele excitante ale compuşilor pirazolonici.
-acţiunea anticonvulsivantă este evidentă , mai ales la compuşii cu radical arilic
în moleculă. Există şi derivaţi care au acţiune convulsivantă
-toxicitatea hipnoticelor este mult mai mare ca la benzodiazepine.

Mecanism de acţiune:
-deprimă activitatea SRAA din nucleii nespecifici din talamus, împiedicând
menţinerea vigilităţii , este un mecanism nespecific,
-efectul se extinde şi la nivelul scoarţei cerebrale în sistemul limbic, talamus,
hipotalamus
- mecanism specific :- la doze hipnotice şi sedative – potenţează neurotransmisia
inhibitoare mediată prin GABA,
-mecanismul molecular: există o asemănare cu benzodiazepinele, adică
potenţează efectele pre şi post sinaptice ale GABA-
-la doze mari deschid canalul de clor chiar în absenţa neuromediatorului GABA,
-barbituricele blochează receptorii neurotransmițători excitatori, de exemplu
glutamat şi acetilcolina şi canalele dependente de potenţialul membranar, mai ales canalul
de Na+ rapid dar şi canalul de Ca2+ lent.
-inhibă activitatea a numeroase enzime,
- biochimic : - barbituricele-
- blocheză enzimele flavoproteice din lanţul de oxido-reducere→deprimarea
respirației celulare,
- inhibă oxidarea glucozei, a piruvatului, decuplează fosforilarea oxidativă,
- blochează sinteza ATP şi participarea acestuia la sinteza acetilcolinei.
-în membrana neuronilor canalul de clorură este în contigenţă cu diferite proteine
,GABA
-la efectul barbituricelor contribuie şi stabilizarea membranei neuronale,
-interferă cu transportul de electroni la nivelul citocrom P450

45
-scade consumul de oxigen al ţesutului cerebral
-picrotoxina inhibă efectul GABA şi a barbituricelor asupra canalului de clorură.
Farmacocinetica
- absorbție bună, pe toate căile,
-derivaţii cu liposolubilitate mare se fixează intens de proteinele plasmatice,
-se fixează bine de nevrax,
-difuziune bună în țesuturi prin bariera hemato-encefalică și prin placentă,
-acidifierea favorizează absorţia,
-metabolizarea se face la nivelul enzimelor microzomiale din ficat prin
hidroxilare, oxidare şi glucuronoconjugare. Metabolizarea se face în ficat unde compuşii
liposolubili sunt transformaţi în derivaţi solubili, care sunt inactivi şi se elimină renal
-enzimele care intervin sunt enzime specifice-
-în insuficienţa hepatică metabolizarea se face mai lent, ceea ce determină
prelungirea acţiunii şi creşterea toxicitaţii-
-influențează funcţia enzimelor hepatice,
-au acţiune enzimoinductoare, cresc propria metabolizare, grăbesc
metabolizarea altor medicamente de exemplu: anticoagulante orale, antihistaminice,
griseofulvina, hormonii steroizi.
!!!- Fenobarbitalul creşte metabolizarea sărurilor biliare - are acţiune coleretică,
putând fi folosit în colestază.
Este indicat şi în hiperbilirubinemie neconjugată şi în icter nuclear,
-eliminarea: - se face la nivel renal ,
-dacă pH-ul este favorabil are loc reabsorbţia la nivelul tubilor contorţi ,
-prin alcalinizarea urinei scade reabsorţia lor la nivel renal şi se favorizează
eliminarea.
Acțiuni farmacodinamice:
la doze terapeutice :
- deprimare SNC , de intensitate gradată, doză-dependentă,în funcție de substanță
și de doze,
- acțiune hipnocoercitivă,
- acțiune anticonvulsivantă, utilă în tratamentul epilepsiei (fenobarbitalul)
la doze mari:
- deprimare SNC intensă → comă,
- deprimarea ganglionilor vegetativi simpatici şi parasimpatici;
- deprimarea peristaltismului tubului digestiv, relaxarea ureterelor, vasodilataţie
(consecinţe ale deprimării SNC şi ganglionar);
- deprimarea centrului termoreglator, cu hipotermie, scăderea metabolismului
bazal;
- diminuarea formării glicogenului în ficat, cu hiperglicemie tranzitorie;
- abolirea reflexului ocular la lumină, în stare de comă;
- deprimarea centrilor vitali bulbari, respirator şi vasomotor, cu colaps şi oprirea
respiraţiei; scăderea sensibilităţii centrului respirator la CO2.
- Barbituricele- produc obişnuinţă, cu tendinţă de mărire a dozelor- !!!
- produc dependenţă fizică, cu sindrom de abstinenţă, manifestat prin simptome
de excitaţie SNC, până la convulsii;

46
Clasificare:
 derivaţi cu acţiune lungă
-în doză hipnotică produc un somn mai mare de 8 ore
-produc buimaceală la trezire-
Barbitalul (Acidul dietilbarbituric)
-sarea sodică este Medinalul
-doza hipnotică 300-500 mg
-metabolizare 25%
-T1/2=120-150 ore, are tendinţă de cumulare
-nu se foloseşte în terapeutică doar în preparate compuse.
Fenobarbitalul
-barbituric hipnocoercitiv cu latență și durată lungă ( 8-12h ) rar indicat ca hipnotic
deoarece produce somnolență la trezire și sedare reziduală marcată.
-se utilizează şi sarea sodică,
-T1 2=24-120 ore
-viteza de eliminare este în funcţie de capacitatea de metabolizare
-doza sedativă 15-30 mg ca psihosedativ, doza hipnotică 100 mg -
-efect anticonvulsivant, antiepileptic indicat în epilepsie,
-are acţiune enzimoinductoare
-creşte sinteza enzimelor în hiperbilirubinemii,favorizînd metabolizarea bilirubinei
prin glucuronoconjugare,util în tratamentul icterului congenital cronic cu bilirubină
neconjugată( în doze de 160-180 mg/zi)
- se utilizează și în tratamentul icterului neonatal (în doză de 10mg/kg corp/zi)
Contraindicat – în porfiria hepatică.
 derivaţii cu acţiune medie şi scurtă
-au T1/2=8-16 ore
-se produce mai usor dependenţa
-sunt compuşi solubili în grăsimi, se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
35-45%
-se distribuie repede în creier, apoi în alte țesuturi,
Amobarbital
-barbituric hipnocoercitiv cu durată medie,indicat în insomnii intermitente,
- se utilizează pe termen scurt pentru a preveni apariția dependenței fizice.
-se utilizează în prescrpții magistrale, de asemenea intră în compoziţia preparatelor
compuse - Distonocalm
Pentobarbital
-doza hipnotică 100-200mg
-doza sedativă 30mg
Ciclobarbital
-doza hipnotică 100-200mg
 derivaţi cu acţiune ultrascurtă
Tiopental (Pentothal)
Tiobutabarbital (Inactin, Brevinarcon)
Hexobarbital (Evipam)
Indicații:
- în insomnia de hiperexcitabilitate nervoasă, pe termen scurt,

47
- ca sedative, în doze mici,
- în epilepsie,
- în preanestezie, barbituricele cu durată medie,
- în anestezia general, barbiturice narcotice- utilizate i.v.
Efecte adverse:
-buimaceală la trezire
-reacţie paradoxală de excitaţie la bătrâni şi copii
-efecte enzimo-inductoare
-la oprirea bruscă a tratamentului fenomene rebound
-potenţial de a produce dependenţă
-la unii indivizi senzaţii euforice ca şi la alcool -
-dependenţă încrucişată la benzodiazepine sau alcool
-la bolnavii de porfirie - provoacă crize acute-
Contraindicaţii:
-porfirie hepatică
Intoxicaţia acută cu barbiturice - se manifestă prin :
- deprimarea respiraţiei , cianoza tegumentelor,
- hipotermie, delir,
- scade contractibilitatea cardiacă , mioză, hTA pînă la colaps, anurie,
- stare de șoc, comă și moarte ( prin oprirea respirației)
Dozele toxice sunt aproximativ de 5 ori mai mari decît dozele hipnotice,iar dozele
letale cca de 10 ori mai mari.
Tratament:
-impiedicarea absorţiei prin alcalinizarea urinei cu perfuzie de bicarbonat
-diureză forţată
-dacă este nevoie hemodializă
-administrarea unor substanţe cu acţiune excitantă – în anumite situaţii
Intoxicaţia cronică:
-se manifestă prin ataxie, tulurări de echilibru
-tulburări de memorie şi orbire
-dezorientare, apatie,
- insomnie, convulsii

Hipnotice benzodiazepinice
Nitrazepam
-are afinitate medie pentru receptori
-este inductor al somnului,hipnotic modern,induce somn asemănător celui
fiziologic, anticonvulsivant,
- indicat în : insomnii, preanestezie, epilepsie.
-doza=5mg
-T1/2=20-24ore
Flunitrazepam
-are afinitate mare pentru receptori, are potență mai mare,
-este utilizat ca hipnotic,
- în preanestezie se administrează i.m.în asociere cu un analgezic opioid.
-doza=1-2mg/ml

48
-T1/2=20-24ore
Midazolam (Dormicum)
-se administrează p.o. pentru instalarea somnului
- în preanestezie se administrează i.m. sau i.v.
-are afinitate mare față de receptori
-doza=7,5-15mg
-T1/2=2ore
Lorazepam
- este benzodiazepină cu un timp de înjumătăţire mai lung,
- are avantajul unei potenţe mai înalte, se utilizează ca hipnotic în doză de 1-2 mg

Derivaţi cu profil asemănător BZD

Zopiclona (Imovane)
- din punct de vedere chimic face parte din clasa ciclopirolone –
- este asemănătoare benzodiazepinelor privind mecanismul de acţiune, precum și
profilul farmacodinamic asemănător,
-nu produce inducţie enzimatică
!! Atenţie: provoacă somnolenţă diurnă.
Induce obişnuinţă şi farmacodependenţă manifestate prin sindrom de sevraj sau
fenomen rebound cu stare de insomnie agravată, la întreruperea bruscă a unui
tratament de lungă durată,
-su utilizează în insomnii tranzitorii sau cronice.
Intoxicația acută nu produce depresie respiratorie gravă, se poate administra
flumazenil (dacă este cazul).
Zolpiden (Stilnox)
-acţionează asemănător benzodiazepinelor prin GABA deşi nu are structură
benzodiazepinică,
- din punct de vedere chimic – face parte din clasa imidazopiridine-
- prezintă acţiune sedato-hipnotică , utilizat ca hipnotic – nu produce somnolenţă
diurnă- nu prezintă celelalte acţiuni ale BZD: anxiolitică, miorelaxantă,
anticonvulsivantă.
-se utilizează în insomnii tranzitorii sau cronice.

Sedato-hipnotice cu altă structură


Glutetimida (Doriden, Noxiron)
- este un compus cu structură de piperidindionă,
-are durată medie de acțiune 4-8 ore
-doza= 250-500 mg ca hipnotic, ca sedativ se foloseşte ½ din doza hipnotică
-este enzimo-inductor
-produce dependenţă ca şi barbituricele.
!!! Hidratul de cloral (Cloralhidratul)
-menţine cel mai bine structura EEG a somnului, deprimă foarte puţin perioadele de
REM
- se utilizează în clisme la copii pentru a face EEG, în depistarea eventualei epilepsi,
-este hipnotic sigur, se absoarbe repede, după trezire nu produce buimăceală

49
-dezavantajul este efectul iritant local asupra mucoaselor , mucoasei gastrice,
-unii metaboliţi au efect toxic asupra organelor parenchimatoase
-contraindicat la bolnavii hepatici şi renali
-doza 2g ca anticonvulsivant şi 1g ca hipnotic
-este transformat în ficat sub influenţa unei dehidrogenaze în Tricloretanol, metabolit
activ utilizat ca hipnotic-

Medicamente sedative
Droguri vegetale:
Valeriana
-are efect sedativ datorită conţinutului în iridoide, valepotriați, uleiuri volatile
-se utilizează în stări anxioase ,
-se foloseşte în tinctura de rădăcină de valeriana 20-30 picături pe zi
-în preparatul Extraveral
Passiflora – plante cu efect sedativ
Crataegus sp.,Leonurus sp.,Origanum sp.,....

Medicamentele antiepileptice

Antiepilepticele sunt substanţe anticonvulsivante, capabile să împiedice specific


crizele de epilepsie.
Epilepsia este un sindrom neurologic caracterizat prin episoade repetate de disfuncţie
cerebrală manifestate prin alterări stereotipe ale comportamentului.
Crizele rezultă din descărcări sincrone repetate ale unor grupe de neuroni situaţi la
nivelul scoarţei cerebrale sau subcortical (apar contracţii violente şi repetate ale
muşchilor striaţi, localizate sau generalizate).
Medicamentele antiepileptice acţionează simptomatic.
Criza are trei componente:
 pierderea cunoştiinţei
 apariţia senzaţiei de excitaţie senzitivo-senzorială
 apariţia excitaţiei motorii (convulsiile tonico-clonice)
EEG va avea un tablou caracteristic.
Se disting următoarele forme de epilepsie în funcţie de extinderea descărcărilor
neuronale ( EEG ) şi manifestarea clinică :
1. epilepsia generalizată. Simultan este cuprins tot organismul, focarul este
centr-encefalic cu extindere asupra întregii scoarţe. Se disting:
- crize majore - marele rău epileptic (“grand mal”) - spasm tonic al
musculaturii scheletice cădere  convulsii clonice generalizate,
pierderea cunoştinţei.
- crize minore - micul rău epileptic (“petit mal”, absenţe) – pierderea
cunoştinţei de scurtă durată , +/- activitate motorie, modificări EEG; fără
convulsii.
2 epilepsia de focar de tip Jackson.(localizată în lobul temporal) Descărcarea
este limitată la o mică porţiune, focarul este localizat în lobul temporal. Au loc crize

50
mioclonice şi akinetice, fără pierderea cunoştinţei.(crize Jacksoniene motorii sau
senzoriale).
3 status epilepticus sau - starea de rău epileptic- care ameninţa viaţa
bolnavului. Crizele se repetă des cu atacuri subintrante de marele rău epileptic peste
30 de minute, cu o mortalitate de 15%. Are loc spasm tonic maximal al musculatirii
striate al întregului corp şi pierderea cunoştiinţei.,convulsii clonice generalizate,
reprezintă o urgenţă medicală.

Formele de epilepsie în funcție de etiologie:


• Epilepisie primară (idiopatică);
• Epilepsie secundară (postraumatică, tumori cerebrale)
Substrat biologic
• dezechilibru între neurotransmiţătorii excitatori (Glu) şi inhibitori (GABA)

Fiziopatologia epilepsiei este puțin cunoscută,se presupun mecanisme GABA-ergice


deficitare.

S UB S T R A T UL NE UR O NA L AL
E P IL E P S IE I
Sinapsă
ioni

Canale ionice/Receptori

Creier

51
MECANISMELE CELULARE ALE EPILEPSIEI

Brody et al., 1996)

Mecanism de acţiune:
-anticonvulsivantele modifică capacitatea creierului de a răspunde la diferiţi
stimuli provocatori de accese convulsive,
-ele produc stabilizarea membranei neuronilor, diminuă tendinţa la descărcări
repetate şi la iradierea în suprafaţă a descărcărilor convulsive,
-acţionează asupra neuronilor modificaţi patologic, diminuând sau împiedicând
descărcarea excesivă asupra neuronilor normali, ridicând pragul excitabilităţii şi
împiedicând modificarea tonusului lor de către descărcări excesive (împiedică difuzarea
accesului convulsiv)
Acţiunea anticonvulsivantă costă în:
- stabilizarea membranei neuronale,
- ridicarea pragului de excitabilitate şi a pragului convulsivant,
- diminuarea tendinţei de descărcări repetate, a neuronilor modificaţi patologic,
- diminuarea tendinţei la iradiere a excitaţiei în afara focarului epileptogen.
Scopuri:
• Blocarea descărcării neuronale repetitive
• Blocarea sincronizării
• Blocarea propagării impulsurilor nervoase
Pentru a minimaliza efectele adverse se recomandă alegerea antiepilepticului cel
mai indicat în funcţie de leziune
MONOTERAPIA ESTE RECOMANDABILĂ !!!

Mecanismul de acţiune la nivel molecular constă în împiedicarea depolarizării


sau hiperpolarizarea membranei neuronale prin:
1.Modificarea conductanţei ionice la nivelul canalelor ionice:

52
-blocarea canalelor de Na (carbamazepină, fenitoină, acid valproic, lamotrigin,
topiramat,zonisamid, lidocaină)
-blocarea canalelor de Ca de tip T (trimetadionă, etosuximidă, zonisamid)
-blocarea canalelor de Ca voltaj-senzitive (gabapentin , pregabalin)
-blocarea canalelor de Ca de tip L- (riluzole– împiedică și eliberarea
glutamatului)
2.Potenţarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice:
-deschiderea canalelor de Cl, prin activarea complexului receptorial GABA-A
(fenobarbital, clonazepam, topiramat)
-creşterea nivelului GABA în creier, prin inhibarea ireversibilă a enzimei GABA-
aminotransferază, ce degradează GABA (vigabatrin, acid valproic)
-favorizarea eliberării GABA (gabapentin)
-inhibarea selectivă a recaptării GABA (tiagabin)
3. Inhibarea transmisiei excitatoare glutamat-ergice :
-împiedicarea eliberării neuromediatorului excitator glutamat (lamotrigin,riluzole)
- blocarea situsului glicinei la nivelul receptorilor NMDA (felbamat);
- blocarea receptorilor AMPA , inhibarea CA (topiramat) ,
4. Alte mecanisme :
-inhibarea anhidrazei carbonice cerebrale (acetazolamida, sultiam, topiramat)

Mec anis mele im plic ate în ac ţiunea


antiepileptic ă (I)
Modificarea conductanţei ionice la
 nivelul canalelor ionice

• bloc area c analelor de Na +


(carbamazepina, fenitoina, acidul
valproic);
• bloc area c analelor de C a 2+ de tip T
(trimetadiona, etos uximida)
Potenţarea transmisiei
 inhibitoare GABA-ergice

• des c hiderea c analelor de C l - prin


ac tivarea c omplexului rec eptorial
G A B A A (barbiturice – fenobarbital,
benzodiaz epine - clonazepam);
• inhibarea G A B A -trans aminazei
(vigabatrina, acidul valproic);
• c reş terea eliberării G A B A în fanta
s inaptică (gabapentina);
• inhibarea rec aptării G A B A (tiagabina)

53
Mec anis mele im plic ate în ac ţiunea
antiepileptic ă (II)
Inhibarea transmisiei excitatoare
 glutamat-ergice

• împiedic area eliberării g lutamatului


(lamotrigina);
• bloc area s itus ului g lic inei la nivelul Na+
rec eptorilor NMDA (felbamat);
• bloc area rec eptorilor AMP A ,
Ca2+ AGONISTS
inhibarea carboanhidrazei (topiramat). GLU
GLY

 Alte mecanisme

• inhibarea c arboanhidrazei (sultiam,


acetazolamida)
Mg++

K+

C las ific area m edic aţiei în func ţie de s pec trul


ac ţiunii antiepileptic e
Medicamente active în marele rău
 epileptic şi în epilepsia psihomotorie
Medicamente active în
 status epilepticus

• barbituric e (fenobarbital);
• hidantoine(fenitoină); • benzodiazepine i.v.
• pirimidindione (primidonă); (diazepam,
•dibenzazepine(carbamazepină); clonazepam);
• ac id valproic
Medicamente active în


Medicamente active în micul rău  epilepsia parţială,
focală
epileptic

• s uc c inimide (etos uximida, • s ultiam;


mors uximida); • vig abatrina;
• oxazolidindione (trimetadiona); • lamotrig ina.
• ac etazolamida;
• ac id valproic

54
Medicamente utilizate în crize majore
Fenobarbitalul
- realizează concentraţii plasmatice constante la 14- 15 zile, cu variaţii mari
individuale,
Indicații:
-este activ în crizele majore şi în epilepsia de tip Jacksonian, neinfluenţând crizele
minore , activ în starea de rău epileptic,
-este de elecţie la copii mici în marele rău epileptic, la care fenitoina provoacă
frecvent reacţii adverse,
- efecte secundare- după administrare îndelungată, în tratament cronic:
- somnolenţă, mers ataxic,
- tulburări de utilizare a unor vitamine,
- anemie megaloblastică (tratament cu acid folic),
- osteomalacie (tratament cu vitamina D).
- la întreruperea bruscă a tratamentului cronic, apare sindrom de sevraj cu
convulsii tonico-clonice, ca urmare a sensibilizării receptorilor glutamat-ergici,
- oprirea tratamentului nu se face brusc, iar trecerea la alt medicament se face
treptat pentru a preveni status epilepticus.
Atenţie! La doze mari, este un puternic inductor enzimatic (al SOMH); induce
toleranţă dobândită încrucişată cu alte medicamente posibil asociate, care vor prezenta
eficacitate redusă la dozele obişnuite;
Ex: asocierea cu anticoagulante orale cumarinice, contraceptive orale, digitoxină,
lidocaină, fenitoină, glucocorticoizi, etc.
Primidona
-parţial se transformă în Fenobarbital în organism, dar dă şi alt metabolit
-produce somnolenţă
-nu are acţiune hipnotică
-se foloseşte în epilepsia grand mal şi petit mal
Derivaţi de hidantoină
Fenitoina
-se foloseşte în crizele majore
-este mai selectiv, nu produce somnolenţă
-înrăutăţeşte starea, în crizele minore
-activă în crizele electroconvulsive, (dar experimental nu este activă faţă de
crizele produse de Pentetrazol)
Farmacocinetica:
-are absorţie bună, lentă, se leagă de albumina plasmatică,
-inactivare prin biotransformare la nivel hepatic prin hidroxilare
Această cale de metabolizare poate fi saturată relativ uşor.!!!
În consecinţă la doze terapetice mici sau medii, fenitoina nu saturează această cale
de metabolizare iar viteza de biotransformare urmează o cinetică de ordin I, dependentă
linear de concentraţie.
La doze terapeutice mari, ce depăşesc capacitatea de epurare a sistemului, viteza
de biotransformare urmează o cinetică de tip Michaelis-Menten. În această etapă,
creşteri mici ale dozelor antrenează creşteri mari ale concentraţiei plasmatice.

55
-T1/2=6-24 de ore (datorită particularităţii farmacodinamice)
-interacţionează cu alte medicamente ce se metabolizează la nivelul enzimelor
microzomiale hepatice.
Mecanism de acţiune:
-stabilizarea membranei celulare care impiedică depolarizarea fiind blocant al
canalelor de sodiu.
Indicaţii:
-epilepsie de tip marele rău epileptic ,crize majore, epilepsia psihomotorie,
-în nevralgia de trigemen
-în aritmii cardiace, fiind un antiaritmic din clasa I b ( deprimă depolarizarea şi
scurtează repolarizarea).
Fenitoina are un potențial farmacotoxicologic ridicat!!!
Efecte secundare/ adverse:
-hiperplazie gingivală,
-tulburări hematopoetice, -anemie megaloblastică- prin lipsa de acid folic (datorită
interferenței cu vitamina B12)
-tulburări nervoase (nervozitate, confuzie, halucinaţii, ataxie, disartrie = articulare
defectoasă a cuvintelor )
-tulburări de vedere, nistagmus, diplopie,
-distensie abdominală, până la ileus paralitic letal
-hiperglicemie şi glicozurie, prin inhibarea secreţiei de insulină
-sindrom lupoid,
-hirsutism - (hirsutus – păros ) - dezvoltarea precoce a corpului ,cu tulburări în
sfera sexuală, obezitate şi tulburări endocrine constînd într-o creştere exagerată a părului,
datorate - unei tumori a corticalei glandelor suprarenale - , la femei se observă
apariţia caracterelor secundare de tip masculin, creşterea mustăţilor , voce groasă .
-efecte teratogene – manifestate prin sindromul hidantoinic (fisuri palatine,
anomalii cardiace, creştere retardată, deficit mental)
- la doze mari ,i.v. rapid poate declanşa :
- hipotensiune arterială, deprimare respiratorie,
- fibrilaţie ventriculară ,în caz de tahicardie ventriculară,
- oprirea inimii,
Contraindicaţii: -insuficienţă cardiacă ,insuficienţă renală,insuficienţă hepatică.

56
Carbamazepina (Stazepin, Finlepsin, Tegretol)
-este blocant al canalelor de Na, posibile şi alte acţiuni , GABA
- se metabolizează pe CYP 450 , utiliz. CYP 3 A 4 , este un inductor enzimatic,
creşte metabolizarea unor medicamente ,ducînd la ineficienţă terapeutică,
Utilizări:
-are acţiune anticonvulsivantă marcată, în crize majore şi epilepsia temporală
-nevralgie de trigemen
- este utilă - în diabet insipid hipofizar –
- poate fi utilizată în depresie bipolară , ADHD, schizofrenie, ca tratament nu de
primă alegere ( nu de primă linie ),
Efecte adverse:
-acuze gastrice, tulburări neurologice, retenţie de apă,
-hepatotoxicitate gravă , care impune monitorizarea funcţiei hepatice,
-depresie respiratorie şi comă la administrare cronică,
-efecte teratogene ( spina bifida şi malformaţii cardiace)
-este un inductor enzimatic,creşte metabolizarea unor medicamente ,scăzînd
eficacitatea acestora,
- la administrare împreună cu fenitoină, sau fenobarbital, primidonă, scade
concentratia plasmatică a carbamazepinei.
Oxcarbazepina, un analog al carbamazepinei,inductor enzimatic mai slab decît
carbamazepina, se poate utiliza în crize parțiale, la adult dar și la copii peste 4 ani.
Topiramat- (Topomax)
- introdus în terapie din 1979,
- mecanismul de acţiune nu este bine elucidat - proprietăţile lui presupun -
- blocant al canalelor de sodiu,și calciu voltaj dependente,
- creşte activitatea GABA,
- inhibă anhidraza carbonică, şi
- acţionează antagonist la nivelul unor subtipuri de receptori AMPA/ kainate ai
glutamatului.
- se utilizează în doze de 25,100,200 mg
- este un anticovulsivant , se utilizează în epilepsia copilului şi la adulţi,
- !!! cercetări recente arată că se poate utiliza şi în alte patologii:- durere
neuropatică, migrenă, bulimia nervoasă, tulburări obsesive-compulsive.
- efecte secundare / reacţii adverse : parestezii, infectii ale tractului respirator,
diaree, anorexie, tulburări de memorie, confuzie .

Medicamente utilizate în crize minore


Derivaţi de oxazolidindionă
Trimetadiona (Trepal)
-se foloseşte numai în crize minore, este activă şi faţă de Pentetrazol
-efecte secundare: tulburări de vedere, neurologice, hematopoetice
Derivaţi de succinimidă
Etosuximida (Suxilep)
-este un preparat cu spectru îngust
-se utilizează în crize minore şi combate crizele Pentetrazolice
Derivaţi cu structură diferită:

57
Acidul valproic –
- util în toate formele de epilepsie !!!!
-se foloseşte valproatul de Na,
- bolnavul se evaluează clinic- pentru că nu există o corelare bună între
concentraţiile plasmatice şi efectele terapeutice ale acidului valproic,
-se utilizează în crizele minore dar şi în crize majore, crizele mioclonice
Mecanism de acțiune:
-interferează cu recaptarea şi metabolizarea GABA, creşte cantitatea de GABA la
nivelul fantei sinaptice, inhibă și canalele de Na voltaj dependente,
- se administrează - doze între 500- 3000 mg la adulţi, iar la copii 30-40 mg / kg
corp / zi, la sugari 30 mg / kg corp /zi.
-efecte secundare multiple: efecte teratogene – spina bifida ( defect congenital
care implică dezvoltarea incompletă a tubului neural sau a oaselor care îl acoperă-
traducere din latină –inseamnă coloană ruptă-) ,malformaţii la nivelul degetelor,
malformații cardio-vasculare, orofaringiene.
- poate produce hepatotoxicitate ,rar dar foarte gravă de aceea se impune
monitorizarea funcţiei hepatice.
Acetazolamida
- este un inhibitor de carboanhidrază
- este eficace în crize minore , dar are alte utilizări !!!
Gabapentin
- blocheză canalele de calciu voltaj dependente, astfel poate să scadă eliberarea
neurotransmițatorului glutamat ,
- creste concetrația de GABA,
- se utilizează frecvent în dureri neuropate ,în diferite stări de anxietate.

Alte medicamente antiepileptice


Sultiam
-inhibitor de carboanhidrază
-activ în crizele psihomotorii, crize Jacksoniene şi crize generalizate
-unul din metaboliţi are proprietăţi antiepileptice.
Vigabatrina
Indicaţii:
- în convulsiile tonico-clonice şi
- în marele rau epileptic.
!! Nu are efect in micul rau epileptic
-este eficace în crizele parţiale
-mecanism de acţiune: inhibă ireversibil GABA- aminotransferaza, enzima ce
degradează GABA- crescînd concentraţia neuromediatorului.
Lamotrigin
-se foloseşte în crize partiale
-mecanism de acţiune: impiedică eliberarea glutamatului, un neurotransmiţător cu
rol excitator .
Levetiracetam
- bine tolerat, mecanismul de acțiune nu este elucidat încă, dar nu acționează prin
blocarea canalelor de Na ,mecanism gabaergic, ori glutamat. Se utilizează în

58
crize parțiale,refractare la alte medicamente,sau asociat cu alte
antiepileptice.În monoterapie nu s-a dovedit a fi eficace.
Tiagabin - crește concentrația de GABA (inhibă recaptarea gabei) util în crize
parțiale, refractare la alte antiepileptice.
Zonisamid- bine tolerat dar insuficient pentru monoterapie.
Felbamat
- blocarea receptorilor NMDA( N-methyl-D-Aspartat) , funcţionează ca
antagonist al acestor receptori glutamat-ergici,
- se utilizează în monoterapie la adulţi în crize parţiale şi la copii în crize parţiale
şi generalizate asociate cu sindromul Lennox Gastant (sindrom neurologic – epilepsie
severă la copii,cu mioclonie ).
Diazepamul
-se foloseşte în starea de rău epileptic
Clonazepam (Antelepsin)
-benzodiazepină cu acţiune antiepileptică marcată, este activ în toate formele de
epilepsie precum şi în starea de rău epileptic,
Nitrazepam
- benzodiazepină , cu efect miorelaxant.
Lorazepam,- benzodiazepină cu afinitate bună pentru receptorii BZD, cu efect
sedativ, hipnotic cu acţiune prin mecanism gabaergic.

Miorelaxante centrale

Stările spastice ale muşchilor striaţi pot avea diferite cauze:


 traumatisme directe ale aparatului locomotor, musculare şi osoase
 afecţiuni reumatismale, boli cronice reumatice, lumbago, mialgii, miozite
 tulburări neurologice de origine piramidală, extrapiramidală, medulară
 boli convulsivante infecţioase: tetanus sau intoxicaţii cu Stricnină
Miorelaxantele centrale diminuă tonusul muşchilor striaţi şi inhibă contractura
acestora acţionând la nivelul SNC. Ele blochează neuronii de asociaţie din măduva
spinării, trunchiul cerebral şi centrii subcorticali, diminuă sau abolesc reflexele
polisinaptice.
Neurotransmiţătorii spinali implicaţi:
- neuromediatorii excitatori ( acidul glutamic, acidul aspartic)
- substanţa P
- neuromediatori inhibitori - glicina-
-GABA ( acidul gama- amino-butiric) – care asigură inhibiţia presinaptică şi
postsinaptică acţionînd receptorii GABA –B2 din heterosinapsele inhibitoare presinaptice
şi receptorii GABA –B1 din heterosinapsele inhibitoare postsinaptice.
La doze terapeutice influenţează numai stările de hipertonie musculară, nu şi
motilitatea voluntară. Ele pot impiedica acţiunea convulsivantă a Stricninei. Nu sunt
analgezice decât indirect, prin diminuarea contracturii.
Mecanisme de acţiune:
-blocarea neuronilor de asociaţie din centrii subcorticali, trunchiul cerebral,
măduva spinării

59
-diminuarea sau abolirea reflexelor spinale mono- şi polisinaptice (baclofen,
clorzoxazonă)
-facilitarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice (BZD – benzodiazepine.)
-agonist pe Rp. GABAB (baclofen)
-deprimarea neuro- receptorilor din fusul muscular , - mecanism periferic de
decuplare a procesului de excitaţie-contracţie, prin favorizarea reţinerii calciului în
reticolul endoplasmatic (dandrolen)
Acţiuni farmacodinamice:
-miorelaxantă
-sedativă (slabă, egală sau mai mare decât cea miorelaxantă)
-efect analgezic indirect, prin combaterea contracturii.
Indicaţii:
-stări spastice dureroase ale muşchilor striaţi indiferent de etiologie,
-miorelaxante în chirurgie, mai ales în chirurgia ortopedică,
Contraindicaţii:
-miastenia gravis
-hipotonie
Preparate:
Guaiafenezina (Trecid)
-doza=200 mg
-este decontractant în afecţiuni ale aparatului locomotor.
Clorzoxazona
-doza=250-500mg de trei ori pe zi
-are acţiune decontracturantă, miorelaxantă
-inhibă reflexele polisinaptice, dar nu inhibă reflexele monosinaptice (reflexul
rotulian)
-indicată în stări spastice ale muşchilor striaţi de etiologie diversă,
- în spasme post-traumatice, (fracturi, luxaţii, rupturi musculare ),sechele
traumatice, neurologice, reumatice, spasme reactive reumatice,
Posologie- 250-500 mg de 3 ori pe zi,la adult.
Tolperison (Mydocalm)
-doza 50-100mg de trei ori pe zi
-acţionează la nivelul formaţiunii reticulate
- inhibă reflexele spinale via-… blocarea canalelor de sodiu şi calciu voltaj
dependente
-are efect nicotinolitic la nivelul receptorilor N colinergici din SNC
- se utilizează în tratamentul spasticităţii şi a spasmelor musculare.
Baclofen (Lioresal)
-preparat agonist GABA-ergic de tip B, la nivelul măduvei inhibă reflexele
polisinaptice şi monosinaptice,
-inhibă eliberarea substanţei P algice, la nivel spinal, prin mecanism agonist
GABA-ergic
- are acţiune miorelaxantă şi analgezică,
-indicat în stări de spasticitate, sughiţ rebel.
-o altă indicaţie este boala coreea Huntington-boală neurodegenerativă,
(distrugerea unor părţi din creier sau degenerarea acestora),

60
-doza=5-10mg de patru ori pe zi
Supradozarea provoacă: ataxie, dispnee, hTA intensă, comă.
Diazepam
-este un miorelaxant bun în stări de tensiune psihică însoţită de hipertonie
musculară, dar şi în stări spastice de natură neurologică,
-inhibă reflexele spinale mono- şi polisinaptice
-acţiunea se exercită asupra substanţei reticulate, dar mai ales asupra măduvei
-se presupune că efectul miorelaxant s-ar datora acţiunii GABA mimetică
indirectă, adică măreşte afinitatea pentru GABA a receptorilor GABA de tip A. Aceasta
duce la influx de clor şi hiperpolarizarea membranei neuronale
-doza=2mg de 2 ori pe zi şi se ajunge treptat la 10 mg de trei ori pe zi.
Oxazepam
- benzodiazepină cu timp de înjumătăţire scurt, cu efect anxiolitic bun dar şi cu
efect miorelaxant –relativ bun-
Tetrazepam
-are proprietăţi asemănătoare Diazepamului
Indicaţii : -contracturi dureroase de diverse cauze, traumatisme, lombalgii…, se
asociază kinetoterapiei,
Posologie : p.o. 50 mg seara la culcare, sau doze uşor crescînde de la 25 mg
treptat pînă la 100 mg pe zi în trei prize.
- reacţii adverse :
-hipotonie musculară
-somnolenţă, senzaţie de beţie (precauţie la conducătorii auto)
-la vârstnici, paradoxal, iritabilitate, agitaţie, agresivitate.
Contraindicaţii : - miastenie, insuficienţă respiratorie, insuficienţă hepatică ,
insuficienţă renală severă, sarcină – primul trimestru, risc teratogen, alăptare.
Nu se asociază cu alcool.
Meprobamat –
-miorelaxant bun, vezi hipno-sedative….
Carizoprodol
-este mai activ ,este un prodrug,
-este un relaxant muscular cu acţiune centrală,
- alte efecte : –analgezic, anxiolitic, dar nu se utilizează în tratamentul acut al
durerii, doza 350mg de 3-4 ori pe zi .
Dantrolenum
- acţionează prin mecanism periferic de decuplare a proceselor de excitaţie –
contracţie, la nivelul musculaturii striate, prin favorizarea reţinerii calciului în reticolul
endoplasmatic, - scăzînd concentraţia de calciu intracelular.
-este activ în spasme musculare traumatice, în scleroza multiplă,
-acţionează direct asupra musculaturii striate.
-poate produce efecte adverse : -centrale- depresie, confuzii, halucinaţii, insomnii,
- la nivel gastro-intestinal – anorexie, vomă, crampe abdominale, diaree.
Tizanidina
-este utilizată în stări spastice asociate cu scleoză multiplă, poate cauza hTA
(agonist alfa 2 adrenergic central), inhibitor enzimatic pe CYP 1A2 - utilizarea
concomitentă cu fluvoxamina - ↑conc.plasmatică ,fluorochinolonele..

61
MEDICAŢIA ANTIPARKINSONIANĂ

BOALA PARKINSON
1. Consideraţii generale
• Baze fiziopatologice:
• hipofuncţie dopaminergică în sistemul nigro-striatal, însoţită de o
hiperfuncţie colinergică (dezechilibru între neuromediatori = DEFICIT de
DOPAMINĂ vs. EXCES relativ de ACETILCOLINĂ);
• Etiologie:
• parkinsonism secundar (postencefalitic, aterosclerotic, iatrogen);
• parkinsonism idiopatic (boala Parkinson – paralizia agitantă)
- HIPERACTIVITATEA COLINERGICĂ  tremor, rigiditate, sialoree ;
- HIPOACTIVITATEA DOPAMINERGICĂ  tremor, rigiditate
2.Manifestări clinice
• 3 tulburări motorii caracteristice:
• TREMOR al extremităţilor;
• HIPERTONIE ( rigiditate);
• HIPOKINEZIE (consecinţa rigidităţii).
• simptome asociate;
• SIALOREE (simptomatologie vegetativă de tip colinergic);
• tulburări psihice ( pot evolua spre psihoze sau demenţă);

Alte simptome asociate:


- tulburări de echilibru;
- dureri ale muşchilor scheletici (consecinţa hipertoniei);
- poate apare şi ca sindrom în urma unor encefalopalii virusale.
În boala Parkinson - au loc - distrugeri de neuroni dopaminergici în substanţa
neagră, cu degenerescenţa fasciculului nigrostriat şi reducerea nivelelor de dopamină,
însoţită de hipoactivitate dopaminergică, în corpul striat şi alte zone subcorticale
motorii din sistemul extrapiramidal, ce controlează funcţia musculaturii striate.
- neuronii dopaminergici- eliberează dopamină - exercitînd un efect inhibitor
asupra neuronilor colinergici (care au punct de pornire c. striat ).
- consecinţa - este tulburarea dintre sistemele dopaminergic şi colinergic, cu
instalarea unei hiperactivităţi colinergice.
Medicaţia anticolinergică ameliorează bine starea bolnavilor parkinsonieni.
Medicaţia dopaminergică –( dopamina fiind mediatorul în transmisia dopaminergică.)a
fost iniţiată în 1960 pe baza constatărilor că în corpul striat al bolnavilor cantitatea de
dopamină este foarte redusă.
Tipuri de parkinsonism:
• parkinsonism secundar (postencefalitic, aterosclerotic,toxic,
medicamentos prin neuroleptice- care acţionează predominant prin
blocarea receptorilor dopaminergici D2);
• parkinsonism idiopatic (boala Parkinson – paralizia agitantă)

62
Pe plan neurochimic în toate formele sindromului parkinsonian există o scădere a
dopaminei în locus niger, corpul striat (nucleu caudat, putamen) şi alte zone subcorticale.
Manifestările bolii reflectă tulburarea echilibrului normal între sistemele colinergic şi
dopaminergic, prin carenţa în dopamină şi excesul relativ al acetilcolinei (micşorarea
controlului dopaminergic inhibitor cu creşterea controlului colinergic excitator).
- Hiperactivitatea colinergică a neuronilor striatali determină rigiditate şi tremurături,
- Carenţa dopaminei duce la akinezie, lentoare, deprimarea psihicului.
Experimental cercetarea antiparkinsonienelor este mai dificilă decât a
anticonvulsivantelor.
Nicotina, inj. i.v. produce tremurături ale extremităţilor şi rigiditate, urmate de
convulsii tonico- clonice. Substanţele care antagonizează efectul nicotinei sunt active în
parkinson.

63
F armac olog ia trans mis iei
dopaminerg ic e
 Sinteza dopaminei

• Dopamina provine din tirozină


via DO P A (s ub acţiunea
s ucces ivă a tiroz in-hidroxilaz e i ş i a
DO P A-decarboxilaz ei);
• DO P A-dec arboxilaza are o
s pecificitate de s ubs trat redus ă
(aromatic L -aminoac id
dec arboxilaza)
Eliberarea şi
 interacţiunea cu
receptorii

• după eliberare, dopamina acţionează 2 tipuri de receptori:


• D 1-like – (D 1 şi D 5 ) (c uplaţi c u G s ) – s ens ibili la concentraţii micromolare de
dopamină;
• D 2-like – (D 2 , D 3 şi D 4 ) (c uplaţi c u G i) - s ens ibili la concentraţii nanomolare
de dopamină;

F armac olog ia trans mis iei


dopaminerg ic e (II)
 Inactivarea dopaminei

• are loc pe 2 căi:


• prin metabolizare:
• s ub acţiunea MAO , izoenzima MAO-B
(monoaminooxidaza B din mitocondrii) şi a C OMT
(catecol-orto-metil-transferaza din citoplasmă) ;
• prin rec aptare de neuronii dopaminerg ic i
pres inaptic i.

64
1.Medicaţia dopaminergică

a).Medicamente ce influenţează pozitiv metabolismul dopaminei


- medicaţie de substituţie - înlocuirea dopaminei deficitare.
LEVODOPA pentru că DOPAMINA nu poate pătrunde în SNC
- inhibitor al MAO – B localiz. selectiv în neuronii dopaminergici.
SELEGILINA, SAFINAMIDA ( care ar acţiona şi prin inhibarea recaptării dopaminei şi
a eliberării de glutamat) – reprezintă o speranţă în tratamentul bolii Parkinson.
- inhibitori selectivi ai COMT(TOLCAPON, ENTACAPON)
- creşte eliberarea Dopaminei (cantitatea de Dopa care mai există în creier)
- posibil - antagonist al Rp. NMDA (N metil D-aspartat); are capacitatea de a favoriza
eliberarea dopaminei în striatum avînd și proprietăți anticolonergice - slab agonist
dopaminergic AMANTADINA (Viregyt), MEMANTADINA, RIMANTADINA

b).Agonişti dopaminergici D2
-derivaţi semisintetici şi sintetici ai alcaloizilor din ergot
- DIHIDROERGOCRIPTINA, BROMOCRIPTINA ,
- PERGOLID ( PERMAX ),
- LISURID ,
- LERGOTRIL,
- CABERGOLINA ( DOSTINEX )
- derivaţi piperazinici - PIRIBEDIL -
- derivaţi nonergolinici- PRAMIPEXOL (MIRAPEXIN ) , ROPINIROL (REQUIR )

2.Medicaţia anticolinergică
-anticolinergice centrale:
-TRIHEXIFENIDILIUM (ROMPARKIN ),
-BENZTROPINE MESYLATE ( COGENTIN),
-DIPHENHYDRAMINE HYDROCHLORIDE (BENADRYL)- este și un
antihistaminic H1 blocant din prima generație cu proprietăți anticolinergice marcate.
- BIPERIDEN (AKINETON ) - agent anticolinergic
- METIXEN (TREMARIL) metixen ( tremaril )- cu efect anticolinergic

3.Alte antiparkinsoniene
- DIETAZINA (DIPARKOL, DIPARKIN) dietazina (diparkol, diparkin )
- BUDIPINA - (BUDIPINE ) – un nou agent antiparkinsonian- al cărui
mecanism nu este cunoscut, s-au propus mai multe mecanisme, acţiune
anticolinergică, acţiune dopaminergică indirectă, prin creşterea eliberării de
dopamină în veziculele presinaptice, precum şi inhibiţie selectivă a MAO-B.

65
BENSERAZID H TOLCAPON
CARBIDOPA HO C C NH2 ENTALCAPON
H2
COOH
(-) HO (-)
DOPA-decarboxilaza L-DOPA COMT

H
HO C C NH2 H3CO C C NH2
H2 H2 H2
COOH
HO DOPAMINA HO
MAO-B 3 metoxi-L-DOPA

SELEGILINA (-)

HO C C CHO HO C C COOH
H2 H2 H2 H2
HO HO
3,4-dihidroxi-feniletilaldehida acid 3,4-dihidroxi-fenilpropionic

1.LEVODOPA ŞI ALTE STIMULANTE ALE SISTEMULUI DOPAMINERGIC

Antagonizează hipokinezia şi rigiditatea.


LEVODOPA-
- este precursorul fiziologic al dopaminei în reacţiile de biosinteză a catecolaminelor,
- dopamina – ca medicaţie de substituţie- nu este eficace , deoarece nu traversează
bariera hemato-encefalică,
- se absoarbe bine , este parţial inactivată prin decarboxilare se transformă în
DOPAMINĂ dar numai o mică parte ajunge la creier.
- levodopa traversează bariera hemato-encefalică.
- inhibă secreţia hipofizară de prolactină,consecința stimulării dopaminergice,la nivel
hipotalamic
- se administrează în doză mare, aproximativ 3g/zi ;
- efecte secundare : Levodopa este greu de mînuit terapeutic !
Efecte secundare:
- obișnuință cu diminuarea intensității și duratei efectului,
- efecte centrale: insomnie, tulburări neuropsihice, fenomene hiperkinetice,
greaţă.
- produce obişnuinţă cu diminuarea intensităţii şi duratei efectului, la tratament
îndelungat (cca 2 ani)
- are efect on –off (fluctuaţii mari ale stării bolnavului, pe parcursul unei zile),
care se intensifică treptat, devenind excesiv şi făcând tratamentul inoperant,
- mişcări anormale de tip coreiform, consecinţă a manifestării unei hiperfuncţii
dopaminergice în putamen (clipire, deschiderea gurii, rotaţii spontane ale
trunchiului, membrelor şi capului, cu înclinarea lui; dispnee prin diskinezia

66
muşchilor respiratori); efecte care pot apare după 2 ani de tratament, se
manifestă la 1-4 ore de la administrare şi limitează creşterea dozelor .
! tratamentul nu se întrerupe brusc, ci prin reducerea dozelor treptat pentru a
preveni efectul rebound akinetic sever.
- disconfort, greaţă , anorexie, vomă, constipaţie,
- hipotensiune,tahiaritmii, ameţeli chiar lipotimie, tulburări de somn, mişcări
anormale involuntare.
- Levodopa- acţionează în parkinsonismul aterosclerotic, are o acţiune mai slabă în
parkinsonismul postencefalic ,
- Levodopa - este - ineficace în parkinsonismul medicamentos !!!
- efectele sunt mai intense în primii ani de tratament, eficienţa se manifestă după 5-6 ani
de tratament,
- nu împiedică progresiunea bolii !!!

- sintetizarea unor inhibitori periferici ai dopa decarboxilazei – care inactivează enzima în


ţesuturile periferice şi împiedică transformarea DOPEI în DOPAMINĂ în periferie este
mai redusă , astfel o cantitate de Dopa devine disponibilă pentru refacerea depozitelor de
dopamină din creer.
Inhibitorii de dopadecarboxilază utilizaţi sunt : benserazida şi carbidopa.
Preparate.: - benserazid (MADOPAR prep. = levodopa + benserazidă)
100mg 25mg
- carbidopa ( SINEMET prep. = levodopa + carbidopa)
0,25g 0,025g

-activi numai în periferie, protejînd levodopa , de degradarea la nivel periferic.


Inhibitoare de dopa decarboxilază, potenţează levodopa.
Contraindicaţii : în afecţiuni cardiovasculare grave, psihonevroze, psihoze, leucopenie,
ulcer gastroduodenal, sarcină, insuficienţă renală, hepatică, cardiacă, infarct recent.
- influenţează rigiditatea şi akinezia, mai puţin tremorul.
- procesul degenerativ progresează – NU împiedică progresiunea bolii.
Interacțiuni: - sinergism: cu simpatomimeticele-risc de aritmii-
- cu IMAO – criză de HTA,datorită creșterii nivelului de catecolamine,
-antagonism: cu piridoxina –efectul levodopei diminuat ,datorită stimulării
biotransformării în periferie.
SELEGILINA – JUMEX, L- DEPRENYL,
- se asociază cu Levodopa.
Prin biotransformare se transformă în amfetamină şi metamfetamină, fără efecte de tip
amfetaminic la doze terapeutice.
Doze= 5mg până la 10mg.
În cazuri mai uşoare se administrează singură, protejează cantitatea de DOPA.
Inhibitor selectiv al MAO tip B - care diminuă metabolizarea dopaminei prin
dezaminarea oxidativă .
Creşte tonusul dopaminergic, nu influenţează Rp.dopaminergici.
Avantaje:
-tratamentul precoce cu selegilină întârzie cu 6-9 luni nevoia tratamentului cu levodopa;

67
-asocierea selegilinei în tratamentul cu levodopa, ameliorează unele efecte secundare ale
levodopei: obişnuinţa şi efectul on-off
Atenție !!! a nu se depăși dozele zilnice uzuale 5mg de 2 ori pe zi,pentru a preveni
efectele de tip amfetaminic.
În caz de supradozare apar efectele de tip amfetaminic: agitaţie psihomotorie, anxietate,
insomnii, halucinaţii.
Administrarea combinației Selegilină și inhibitori ai recaptării serotoninei – pare a fi bine
tolerată la pacienții cu boală Parkinson- cu toate acestea – administrarea concomitent ă- a
acestor medicamente trebuie făcută cu precauție-
TOLCAPON, ENTACAPON
- sunt inhibitori de COMT,ce metabolizează levodopa şi dopamina în periferie,
împiedicînd conversia levodopei la 3-O- methyl DOPA , crescînd astfel concentrația
plasmatică a levodopei care ajunge apoi în SNC.
- se indică în boala Parkinson - în asociere cu levodopa şi inhibitorii de dopa-
decarboxilază ducînd la reducerea dozei de levodopa.
Tolcapon- prezintă hepatotoxicitate ca și reacție adversă, de aceea se prescrie numai
pacienților care nu răspund la alte terapii,dar cu monitorizarea funcției hepatice.
Entacapon- nu prezintă astfel de reacții adverse, este disponibil și în combinații de doze
fixe împreună cu levodopa/carbidopa/entacapone ( STALEVO ).
AMANTADINA
- eliberează cantitatea de Dopa stocată la nivel cerebral , favorizează eliberarea
dopaminei în striatum , are și proprietăți anticolonergice-
- se asociază cu Levodopa pentru că acţionează sinergic;
- are acţiune pe virusul gripal de tip A.
- favorizează sinteza presinaptică şi eliberarea dopaminei (DA)
- acţionează antagonist pe Rp. NMDA (N- metil- D- aspartat)
- se utilizează în doze de : 100mg x 2-3ori / zi.
- are și efect analgezic util în durerea neuropată.
-efecte secundare / adverse : efecte centrale datorate activităţii dopaminergice şi
adrenergice , includ: nervozitate, anxietate , agitaţie, insomnie, dificultăţi în concentrare,
foarte rar s-a descris sindrom Steven Johnson,sau tendinţă de suicid.
BROMOCRIPTINA – PARLODEL,
(bromo-2-ergocriptina)
-antiparkinsonian, un agonist al Rp. dopaminergici – activarea Rp. dopaminergici
- inhibă secreţia de prolactină din hipofiză,
- scade hiperprolactinemia fiziologică ( sarcina, alăptare )
- scade hiperprolactinemia patologică, inhibă secreţia de STH la acromegali,
Indicaţii: în boala Parkinson, în suprimarea lactaţiei, în acromegalie, amenoree,
galactoree,
- în boala Parkinson are -efecte comparabile cu LEVODOPA, acţ. 6 -8 ore
Contraindicații.: ulcer gastro-duodenal.
LISURIDUM , LYSENIL, derivat ergotic semisintetic cu efecte dopaminergice şi
serotoninergice postsinaptice. Util în doze de 5mg/zi asociat cu Levodopa.
PERGOLIDUM derivat ergotic sintetic.
Doza de 1mg este echiactivă cu 10mg bromocriptină.
Efecte bune la 2-4mg/zi asociat cu levodopa.

68
Agonist dopaminergic Rp. D1, D2.
PRAMIPEXOLE (MIRAPEXIN)
medicament nou introdus, agonist al receptorilor D2, D3, D4 dopaminergici.
- de asemenea este agonist slab al receptorilor serotoninergici, şi alfa 2 adrenergici.
- se mai utilizează şi ca antidepresiv, în depresie bipolară,
Efecte secundare: dureri de cap, oboseală neobişnuită, hiperalgezie, vomă, sedare sau
somnolenţă, scăderea apetitului,cu scăderea în greutate, hipotensiune ortostatică, uneori
halucinaţii.
2. MEDICAŢIA ANTICOLINERGICĂ
Combate rigiditatea, tremorul, sialoreea.
Nu influenţează hipokinezia (lipsa mişcărilor spontane).
Extr. belladonă, Atropina.
Anticolinergice centrale.
TRIHEXIFENIDIL – ROMPARKIN – 2-10 mg/zi.
- antagonizează intens hipertonia, moderat tremorul și slab hipokinezia,
- sialorea este antagonizată, diminuată foarte mult,
Indicații:
- în forme incipiente de Parkinson, mai ales cînd predomină hipertonia,
- în asociere cu Levodopa, pentru reducere dozelor,
-în sindromul extrapiramidal indus de medicația neuroleptică, cînd necesită doze mai
mari
-are tolerabilitate mai bună decît stimulantele sistemului dopaminergic, dar eficacitate
inferioară,
Efecte secundare:
- de tip anticolinergic periferic - uscăciunea gurii, constipaţie, tulburări de micţiune,
cicloplegie cu tulburări de vedere.
La parkinsonieni produce efecte pozitive în 50 – 75% din cazuri scăzând rigiditatea
musculară, ameliorând mersul şi starea generală; diminuează secreţia salivară.
- este mai activ în parkinsonismul postencefalic decât în cel aterosclerotic.
- efectele periferice sunt asemănătoare atropinei, dar mai slabe
- 1/2 din acţiunea antispastică a atropinei.
- 1/3 din acţiunea midriatică; 1/8 din acţiunea hiposecretorie.
- este indicat bolnavilor în general - sub vîrsta de 65 de ani –
Contraindicaţii.: glaucom, adenom de prostată, epilepsie.
ATROPINA
- este eficace în doze mari, mai ales contra hipertoniei, dar ameliorează
hipokinezia,sialoreea şi comportarea bolnavilor, fără a modifica evoluţia bolii.
Posologia: se începe cu doze mici 1/4mg până la 5- 10mg/zi, la aceste doze apărând
efecte adverse tipice.
BENZATROPINE MESYLATE ( COGENTIN)- compus cu acțiune anticolonergică,
antihistaminică centrală , antagonizează efectele acetilcolinei, reechilibrînd ușor balanța
acetilcolina/dopamină
-se utilizează în parkisonism și dystonie ( tulburare în reglarea inervației tonice a
musculaturii netede sau striate , musculatură deformantă) .
DIPHENHYDRAMINE HYDROCHLORIDE (BENADRYL)- este și un
antihistaminic H1 blocant din prima generație cu proprietăți anticolinergice marcate.

69
BIPERIDEN (AKINETON ) - agent anticolinergic
- antiparkinsonian cu acţiune centrală predominant pe Rp.M1 pe care îi blochează,
cu acţiune predominant anticolinergică, indicat în parkinsonism idiopathic,
postencefalitic şi arterosclerotic.
- contraindicat – în glaucom, ileus, tahicardie.
METIXEN (TREMARIL) – este o tioxantenă cu efect anticolinergic .

3 . ALTE ANTIPARKINSONIENE
DIETAZINA – DIPARKOL
Clorfenoxamina (antihistaminic)-miorelaxant central, util în parkinson.
Amfetaminele, eliberează DA şi NA presinaptică şi elimină recaptarea dopaminei;
ameliorează starea generală, energia, somnul, efect slab asupra rigidităţi.
- in parkinsonismul idiopatic produc ameliorări 20%.
- datorită dependenţei nu sunt utile terapeutic.

NEUROLEPTICE

Sunt psihofarmaconi cu ajutorul cărora se obţine remisiune în boli mintale (psihoze).


Psihozele (schizofrenia, paranoia, mania) sunt tulburari de ordin calitativ ale proceselor
psihice.
! Bolnavul nu este conștient de boala sa.
Efecte:
- efect antipsihotic
- au efecte neurovegetative marcate ( spre deosebire de anxiolitice care au efecte
neurovegetative mai reduse)
- la doze mari produc tulburări motorii extrapiramidale (parkinsonism medicamentos).
In etiologia psihozelor, respectiv a schizofreniei, sunt implicate:

1. Hiperreactivitatea transmisiei dopaminergice, in special din sistemul frontal


mezocortical și mezolimbic, mediată de creşterea densităţii receptorilor dopaminergici
D2 ,asociată cu simptomele „ floride “ ale schizofreniei :
-excitaţie psihomotorie
-tulburări de gândire
-halucinaţii
-delir.
2. Hiperreactivitatea transmisiei serotoninergice, în sistemul mezolimbic,mediată de
receptorii 5-HT2A , este - asociată cu simptomele negative ale schizofreniei:
-apatie
-izolare
-lentoare in vorbire

70
Psihozele (bolile mintale) pot fi:
• endogene (ereditatea are rol marcant), schizofrenia fiind cea mai frecventă.
• psihoze exogene sau organice când tulburările psihotice apar datorită unor
tulburări organice (ex. sifilisul, alcolism,dependență de droguri..)
Schizofrenia- boală psihică cu evoluție de obicei progresivă,caracterizată prin disocierea
psihicului, autism, gîndire paralogică, idei delirante ,automatism mintal, halucinații
auditive,tulburări catatonice- cu - evoluție către o stare demențială.
Clasificarea psihozelor:
• schizofrenii(dezorganizată, paranoică, nediferențiată,..)
• tulburări paranoide (iluzionale,... predominante iluziile de persecuție)
• tulburări schizofreniforme (similare cu schizofrenia dar de durată mai scurtă)
• tulburări schizoafective
• psihoze atipice,
• psihozele vîrstelor înaintate(pe fond de anomalii cerebrale – peste 60 de ani )
• tulburări psihotice reactive,de scurtă durată,consecință a stresului psihologic.
În fiziopatogenia psihozelor sunt incriminate hiperfuncţiile :
--dopaminergică şi serotoninergică.

Transmisia dopaminergică: - neuromediatorul chimic – dopamina-


Receptorii dopaminergici se diferenţiază în funcţie de sistemul efector-
- familia D1-cuplată cu AC prin proteina Gs (receptori post sinaptici D1,D5)
ceea ce va duce la creşterea de AMPc intracelular , Calciu,
- familia D2- cuplată cu AC negativ prin proteina Gi (receptori post şi
presinaptici D2, D3, D4 ) cu scăderea intracelulară de AMPc, amplificarea
curenţilor de potasiu.
Afinitatea dopaminei este mai mare pentru receptorii D2 comparativ cu receptorii D1.
Distribuţia receptorilor dopaminergici în creier:
- D1 – se găsesc în neocortex, striatum
- D2 - striatum, SN –substanţa nigra, glanda pituitară(hipofiza),
- D3 - nucleul accumbens, tuberculul olfactiv, hipotalamus,
- D4 - cortexul frontal, medulla, creier,
- D5 - hippocampus, hipotalamus

71
- Căile dopaminergice centrale

Transmisia serotoninergică :
- neuromediatorul chimic – serotonina- sau 5- hidroxitriptamina,
Se cunosc 7 tipuri de receptorii serotoninergici 5- HT 1 - 5-HT7 fiecare dintre aceștia
avînd și subtipuri de receptori.
Receptorii 5- HT 2A sunt implicaţi în tulburările psihomotorii.
Distibuția receptorilor serotoninergici în creier:
Receptorii 5- HT 2A se găsesc în nevrax – scoarța cerebrală-
- Sunt receptori membranari cuplați cu proteinele Gq
- Stimularea Rp. 5-HT 2A duce la creșterea activității PLC , care va favoriza
hidroliza fosfatidil inozitol difosfatului ( PIP2) în inozitol trifosfat (IP3) și
diacilglicerol (DAG). Inozitol trifosfatul va elibera Ca din reticolul
sarcoplsmatic (RS) .

72
Interrelaţii dopamină/serotonină

la nivel SNC

Simptomatolgia psihozelor:
. în domeniul percepţiilor apar:
- vedenii stranii,
- halucinaţii auditive, vizuale.
- în domeniul gândirii pot apare :
- idei delirante,
- obsesii,
- idei rupte de realitate.
-tulburări privind orientarea şi conştienţa
– bolnavul este dezorientat în timp şi spaţiu,
- iar conştiinţa poate fi degradată până la inconştienţă.
- tulburări de afectivitate
-teamă, frică,
-alteori starea euforică, stare maniacală,
-stare depresivă cu apatie, cu sentimente de ură, cruzime.
- tulburări comportamentale
- agitaţie psihomotorie, stare agitată a bolnavului;
- manifestări de agresivitate,
- comportament caracterizat prin inhibiţie psihomotorie,
- autism (stare de negativism)
Neurolepticele combat toate aceste simptomele .
Demenţa însă nu poate fi combătută de către neuroleptice.

73
Efectele generale ale neurolepticelor :

1.Efect deprimant psihomotor


- produc o scădere marcată a activităţii motorii
- cu păstrarea echilibrului şi coordonării mişcărilor
- comportamentul agresiv este inhibat de neuroleptice - inhibarea reflexelor
condiţionate
- fără a modifica reacţia necondiţionată,
- inhibarea activităţii de explorare (reflex condiţionat înăscut)
- apariţia catalepsiei (păstrarea poziţiei bizare, incomode)
- scăderea dinamogenezei (scade lentoarea gândirii, prezintă dezinteres pentru mediu)
- diminuarea afectivităţii (reacţii sentimentale sunt estompate şi au efect antianxios)
- scăderea vigilităţii (nu sunt hipnotice şi nu produc narcoză nici în doze foarte foarte
mari)
- pe EEG- se înregistrează - unde- cu amplitudine mare şi frecvenţă scăzută unde
caracteristice perioadei adormirii.
Interacţiuni cu alţi agenţi:
- antagonismul faţă de amfetamină,
- antagonismul faţă de amine biogene neurotransmiţătoare,
- potenţează deprimantele centrale.

2. Efectul antipsihotic
- efect calmant liniştitor faţă de bolnavii cu agitaţie psihomotorie.
- remisiunea se obţine după 10-20 zile de tratament (pentru ca în această perioadă
gândirea patologică a bolnavului să se restructureze )
- menţinerea remisiunii necesită un tratament permanent, ce permite reintegrarea
bolnavului în societate.

3. Efecte neurovegetative
- vasodilataţie periferică cu scăderea T.A., accentuată în ortostatism
- frecvenţa cardiacă creşte prin deconexiune vegetativă
- produc uscăciunea gurii, constipaţie,
- cresc pofta de mâncare,
- tulburări de vedere.
- efectul antivomitiv (combat greaţa produsă prin stimulul chimic, anticanceroase)
- combăt sughiţul,
- deprimă capacitatea de termoreglare a organismului,
- individul poate fi refrigerat-
- cu neuroleptice se poate realiza - hibernaţie artificială - scad capacitatea de
termoreglare o organismului prin alterarea mecanismelor termoreglatoare din
hipotalamus.

4. Efecte endocrine
- creşte secreţia de prolactină ↑
- galactoree

74
- scade secreţia hormonilor gonadotropi producînd tulburări menstruale
- ↓ mobilizarea de ACTH prin agenţi stresori ( stress) este atenuată, ↓ ACTH –ul
- inhibă secreţia de hormon tireotrop.
.
5.Efecte neurologice:
Tulburări motorii
Neurolepticele în doze mari – necesare în psihiatrie - produc - tulburări motorii, diferite
în funcţie de clasa de compuşi -
Tulburările motorii pot fi încadrate în 4 grupe:
A. Fenomene parkinsoniene sau Sindromul Parkinsonian: apare după administrare
prelungită mai ales a neurolepticelor clasice butirofenone,fenotiazine piperazinice...
- tulburări extrapiramidale
- rigiditate, hipertonie, hipokinezie,
- tremor, facies imobil.
O tulburare înrudită cu parkinsonismul este tremorul perioral (sindromul iepurelui) care
poate apare după mai multe luni de tratament cu neuroleptice ca : -haloperidol,
fluphenazină, pimozid- (atenuat prin medicaţie antiparkinsoniană - anticolinergice).
B. Acatisia - se caracterizează prin nelinişte şi agitaţie motorie, este o tulburare
extrapiramidală manifestată prin hiperkinezie ( cu tendinţă de mişcare continuă).
Apare în cursul primelor 2 luni de tratament.
C. Reacţii distonice acute manifestate prin:
-spasme tonice,
-grimase faciale,
-crize oculogire.
D. Diskineziile tardive reprezintă o complicaţie gravă.
Apar după o administrare îndelungată afectând 40% din bolnavii trataţi cronic.
Apar:
-mişcări de masticare,
-mişcări ale limbii,
-grimase faciale.
Anumiţi bolnavi dezvoltă sub tratament neuroleptic sindromul neuroleptic malign,
caracterizat prin:
• rigiditate musculară,catatonie, stare cataleptică,
• hipertermie,transpirație cu deshidratare,
• stare confuzivă,status mental alterat,
• disfuncții vegetative
• mortalitate ridicată peste 10%,
Se impune oprirea tratamentului.
Se manifestă de obicei la supradozare.
Semnele clinice sunt : HTA sau hTA , tahicardie, transpirații, rigiditate generalizată,
instabilitatea fucțiilor vegetative, deshidratare.
Factori de risc - utilizarea concomitentă a unor medicamente ce pot să crească riscul:
litiul,sau agenți . ???? (prometazina, metoclopramida, clozapina, risperidona,olanzapina)
Tratamentul cu Dandrolen sau Bromocriptină ( agoniști dopaminergici) poate fi util
,sau benzodiazepine (lorazepam ,clonazepam), carbamazepina.

75
Mecanism de acţiune:
Au acţiune antidopaminergică prin blocarea Rp. dopaminergici.
Rp.D1 – cuplati cu proteine Gs cu cresterea AMPc.
Rp.D2 –cuplaţi cu proteine Gi. , stimularea lor induce o scădere a AMPc în neuronii
postsinaptici
Apomorfina stimulează Rp. D2 şi D1 dopaminergici, iar Sulpiridul antagonizează Rp.
D2 dopaminergici.

Neurolepticele:

I. Blochează Rp.D2 dopaminergici de la nivelul a 3 sisteme dopaminergice:


a) - Sistemul mezocortical-mezolimbic , ceea ce explică efectul antipsihotic
-efect ANTIPSIHOTIC- este deci - corelat cu blocarea receptorilor D2-dopaminergici de
la nivel mezolimbic - mezocortical;
- acţionează predominant asupra simptomelor pozitive “floride”: halucinaţii, delir;
b) - Sistemul nigro–striatal, - blocarea Rp.D2 la acest nivel duce la
tulburări motorii extrapiramidale, akatizie, crize oculogire, grimase faciale ( la inițierea
tratam.)
c) - Sistemul tubero–infundibular situat în hipotalamus, blocarea Rp. D2
produc –efecte endocrine, efecte neuro-vegetative marcate;
 prolactinemiei  sindrom amenoree-galactoree;
 ginecomastie, tulburări de dinamică sexuală (inhibarea ejaculării,
impotenţă)
- efectul antiemetic - corelat cu blocarea receptorilor D2-dopaminergici de la
nivelul chemoreceptorilor zonei chemodeclanşatoare a vomei din bulb (trigger
zone)
Antagoniştii predominant D2 – acţionează- în special pe simptomele floride ,ale
schizofreniei –halucinaţii, delir...
Blocarea receptorilor dopaminergici trebuie să aibă o durată de 20 zile pentru obţinerea
remisiunii.
În acelaşi timp creşte turnoverul Dopaminei (creşte sinteza, eliberarea Dopaminei ).
-produc creşterea numărului de receptori dopaminergici.
Pe lângă Rp. dopaminergici inhibă şi alte sisteme neurotransmiţătoare de la nivelul
sistemului nervos central.
II.Blochează receptorii alpha adrenergici- din substanţa reticulată activatoare bulbară,
Blocarea receptorilor alfa adrenergici se face la nivel central şi periferic.
- produc sedare, somnolenţă – prin blocarea receptorilor alfa adrenerg. de la nivel central
- hipotensiune ( hTA cu caracter ortostatic) - prin blocarea receptorilor din periferie.
III. Blochează parţial şi receptorii colinergici
- uscăciunea gurii, hiposalivaţie,constipație, dificultăti de micţiune, tulburări de vedere.
- scăderea vigilităţii datorită blocării Rp. colinergici din formaţiunea reticulată,
- acţiunea anticolinergică- antimuscarinică, diminuă efectul nedorit extrapiramidal,
datorită unei dominanţe funcţionale colinergice consecutive blocajului dopaminergic.
IV.Blochează receptorii serotoninici- cu influenţarea centrilor vegetativi din
hipotalamus, cu creşterea poftei de mâncare (efect orexigen),
- blocarea receptorilor 5-HT2, la nivel central are ca urmare efect antipsihotic,

76
Antagoniştii predominant 5-HT 2A- acţionează mai ales pe simptomele negative
ale schizofreniei – apatie, izolare, greutate în vorbire.
V.Blochează receptorii histaminici rezultând efect:
• antivomitiv,
• deprimant al vigilităţii,
• antialgic,
• sedativ.
Pot avea acţiune membran-stabilizatoare nespecifică, biochimic scăzând sinteza şi
utilizarea ATP-ului în celule.
Utilizări terapeutice:
- în psihiatrie, psihoze agitate, schizofrenii, paranoia, stări maniaco-depresive,
–la bolnavi excitaţi, bolnavi nevrotici, în tulburări neurologice cu hipermotilitate,agitaţie,
- în anesteziologie ca premedicaţie, anestezie potenţată
- asociate cu antidepresive, în stările maniaco-depresive
- în sindroame dureroase ( potenţarea analgezicelor).
- în cokteiuri litice (cu acţiune împotriva şocurilor).
Contraindicaţii:
- În stări de intoxicaţie cu substanţe deprimante centrale,
- la bolnavii cu afecţiuni hepatice, renale,
- în tulburări de hematopoeză.

Au un indice terapeutic bun deci o toxicitatea mică.


I.T. >100
În caz de supradozare apare hipotensiune .
Se administrează noradrenalină sau cafeină.
Efecte adverse:
• hipotensiune,
• somnolenţă,
• tulburări digestive,
• tulburări de vedere,
• tulburări extrapiramidale,
• tulburări endocrine;
• icter colestatic – poate apare la fenotiazine;
• leucopenia – complicaţie periculoasă;
• tulburări de pigmentaţie (la nivelul corneei, retinei);
• tulburări cutanate (alergii, fotosensibilizare, depigmentaţie).

CLASIFICARE

Din punct de vedere chimic:


1. Derivaţi de fenotiazină
- alifatice : Clorpromazina, Triflupromazina,Levomepromazina
- piperidinice: Tioridazina, Periciazina, Pipotiazina
- piperazinice: Trifluoperazina, Tioproperazina, Flufenazina, Perfenazina
2. Derivaţi de tioxantene
- Clorprotixen,

77
- Clopentixol,
- Flupentixol,
- Tiotixen
3. Derivaţi de butirofenone
- Haloperidol,
- Trifluperidol,
- Droperidol,
- Benperidol
- Fluanison
4 . Derivaţi difenil-butilpiperidinici
- Pimozid
- Fluspirilen,
- Penfluridol,
5 Derivaţi de benzamidă şi compuşi înrudiţi
-Sulpirid,
- Tiapirid
- Amisulpirid ,
6. Neuroleptice moderne
- Clozapina , Olanzapina, Loxapina, Clotiapina,
- Risperidona,
- Molindona, Oxipertina
7. Reserpina - se utilizeză doar experimental-

Relatii structură chimică – activitate biologică :


- nucleul fenotiazinic nu conferă activitate

N R2
R1
.
EX: Clorpromazina: R1 -CH2-CH2-CH2-NH-(CH2)2
- Distanţa de 2 atomi este caracteristică fenotiazinelor antihistaminice.
- R2 – influenţează doar intensitatea acţiunii.
Aceştia pot fi Cl, Br, CF3 sau metoxi.
Fenotiazinele cu catenă piperazinică (R1) au potenţă mare
Deriv. de tioxantenă:
- prezintă C în loc de N iar catena laterală se leagă prin dublă legătură (R1).
- efectele adverse sunt mai atenuate.
S

R
CH-R

78
Butirofenonele:
R
F CO C C C N
H2 H2 H2 R

În funcţie de acţiune distingem:


1. Neuroleptce sedative cu efecte antiadrenergice mai puternice, prin blocarea
receptorilor alfa adrenergici, efectul antipsihotic mai slab,
-au efect liniştitor marcat, fiind indicate în stări de agitaţie psihomotorie acută.
-efect secundar : somnolenţă, hipotensiune.
2. Neuroleptice incisive la care efectul antipsihotic este accentuat,intens fiind active
asupra simptomelor floride ale schizofreniei şi în sindromul maniacal,
-sunt active în autism, indiferenţă afectivă,
-produc tulburări extrapiramidale;
- au efect sedativ foarte slab.

Descrierea principalilor compuşi

1.Derivaţi de fenotiazină

Fenotiazine alifatice: (neuroleptice sedative)


Clorpromazina– Clordelazin, Plegomazin (inj.)
-Acţionează mai puţin pe receptorii dopaminergici şi mai mult pe cei alpha adrenergici
-Se utilizează în psihoze, schizofrenie, la bolnavii agitaţi
D: 500mg/zi
-Se mai poate utiliza in preanestezie sau în cocteiluri litice,
Efecte secundare:
-hTA, somnolenţă, tulburări de vedere, tulburări endocrine, icter colestatic
-fotosenibilizare, depigmentaţie.
Levomepromazina (Nozinan)
-are proprietăţi marcante sedative.
- are efect antianxios, util în psihoze şi la bolnavii nevrotici
- are şi un efect analgezic propriu
- produce rar tulburări extrapiramidale, somnolenţă
- se foloseşte în doze mari la bolnavii psihotici
D: o dată 25mg – 300mg.
Doza pe zi la nevrotici: 2mg – 5mg
Triflupromazina – utilă în psihoze cronice- în doze de 100-200 mg , pînă la 250 mg
Fenotiazine piperidinice: la doze mici – sunt neuroleptice sedative-
Tioridazina (Melleril), efect sedativ marcat
La doze mici poate fi utilizată la bolnavii nevrotici.
-are proprietăţi anticolinergice intense, activitate ce contracarează apariţia tulburărilor
extrapiramidale.
La doze mari poate produce tulburări extrapiramidale, tulburări de pigmentaţie mai ales
la nivelul corneei şi retinei.

79
- se utilizează în tratamente cronice, doza /zi 600- 800mg/zi
- doza de întreţinere 200 – 300mg/zi.
- efect antianxios 5mg până la 10mg/zi sau 2 – 3 ori/zi.
Periciazina –efect sedativ marcat,utilă în tulburări de comportament.
Pipotiazina (utilizată sub formă de palmitat)
-are efect antipsihotic marcat şi de lungă durată.
Fenotiazine piperazinice – efect antipsihotic marcat, produc tulburări extrapiramidale
frecvente-
Trifluoperazină (Stelazine) – 10-60mg/zi
-are proprietăţi anxiolitice, tip polivalent
Tioproperazina – antipsihotic activ-
Flufenazina (LYOGEN, MODITEN)
– antipsihotic foarte activ cu potenţă mare; 3-40mg/zi, doza de întreţinere 2-3mg/zi
Perfenazina
-antipsihotic marcat, anxiolitic activ, potenţă mare;
8-60mg/zi;
- ca antivomitiv 4mg de 3x pe zi

2. Neuroleptice tioxantenice:

-au efecte asemănătoare cu fenotiazinele,


-efect antipsihotic mai intens decît în cazul fenotiazinelor,
-efecte adverse vegetative mai slabe,
-sindrom extrapiramidal prezent la cele incisive,
Clorprotixen (TRACTAN)
-neuroleptic sedativ util in doze :150-200mg/zi în delir cronic.
-Util în psihoze, insomnii severe
Clopentixol
D:75-100mg,
-are efect sedativ marcat
-produce tulburări motorii şi reacţii vegetative.
Flupentixol – Fluanxol
– antipsihotic polivalent, anxiolitic,în doze de 6-12mg.
Tiotixenul – neuroleptic incisiv, antipsihotic marcat,(sindrom extrapiramidal)
D: 20-30mg/zi
- indicat în schizofrenie acută şi cronică

3.Neuroleptice butirofenonice

-au potenţă mare, la dozele terapeutice efectele secundare fiind mai mici decât la
derivaţi fenotiazinici piperazinici.
-acţiune antidopaminergică puternică,acțiune neuroleptică dezinhibitoare incisivă,
-efect antipsihotic,antihalucinator foarte intens, antiautistic moderat,
-tulburări extrapiramidale foarte intense,
-efect sedativ slab,
Droperidol– neuroleptic analgezic utilizat în neuroleptanalgezie.

80
Haloperidol – antipsihotic de bază
-incisiv, utilizat în stări de autism,
-efectele neurovegetative sunt slabe;
-produce tulburări de vedere, tulburări motorii extrapiramidale;
-are efect antianxios, util în nevroze;
-are efect antiemetic marcat.
Doze=2-15mg/zi, doze mari în psihoze
- în nevroze 1mg de 2-3x/zi.
Trifluperidol
-are efecte vegetative nedorite,
-are potenţa cea mai mare,
-este antipsihotic marcat.
Doze=0,5-6mg/zi.
Benperidol, derivat de butirofenonă, asemănător haloperidolului, utilizat în tratamentul
schizofreniei.
Fluanison, butirofenonă cu efecte predominant sedative în stări de agitaţie psihomotorie.

4.Deriv. difenil- butil –piperidine

-neuroleptice apropiate d.p.v.chumic și farmacologic de butirofenone,


-antipsihotice polivalente, foarte potente și de durată lungă,
-efect antihalucinator intens, efect antimaniacal și antiautistic moderat,
-tulburări extrapiramidale moderate,
-efect sedativ foarte slab,
Pimozid (ORAP), antipsihotic activ
-are proprietăţi antidopaminergice selective.
Doza = 5-20mg.
-Are proprietăţi antipsihotice durabile.
Penfluridol (SEMAP), neuroleptic incisiv,
-are proprietăţi antidelirante, antiautiste marcate.
Are efect de lungă durată (1 săptămână).
Doza =10-40mg o dată/săptămână.
Fluspirilen (IMAP), durată lungă,
- se administrează o dată pe săptămână, 6mg-8mg-10mg i.m.
- şi 2-6mg doza de întreţinere în schizofrenie.

5.Derivaţi de benzamidă

-antagonist selectiv D2, neuroleptic dezinhibitor incisiv foarte puternic


-efect antipsihotic moderat,
-efect antiautistic foarte intens,
-efect antidepresiv,
-sindrom extrapiramidal moderat,
-efecte vegetative și sedative foarte slabe.
Sulpirid

81
- din punct de vedere structural - chimic - înrudit cu metoclopramida.
-se utilizează în tulburări nevrotice,
-mai mult în formele autiste
Se încadrează la limita medicaţiei neuroleptice !
Amisulpirid
- antipsihotic atipic, este un antagonist al receptorilor D2 şi D3, utilizat în tratamentul
psihozelor în schizofrenie, în tratamentul maniei bipolare, în doze mici se utilizează și în
depresii.

6. Neuroleptice moderne sau neuroleptice atipice

• acţionează preponderent prin blocarea receptorilor 5-HT2 serotoninergici şi


în mod secundar a celor D2-dopaminergici , D1 sau D4 (în concordanţă cu
ipoteza serotoninergică a schizofreniei);
• raportul afinităţilor şi a capacităţii de blocare 5-HT2 /D2 este în general
superior valorii 10 /1
• Se caracterizează / (deosebesc) față de neurolepticele clasice prin:
 incidenţă redusă a reacţiilor adverse extrapiramidale;
 incidenţă redusă a hiperprolactinemiei (cu excepţia risperidonei )
 efect sedativ redus,
Dezavantaj:
• reacţii adverse hematologice, inclusiv agaranulocitoză (mai ales la clozapină);
• preţ de cost ridicat!
-prin urmare produc mult mai rar fenomene extrapiramidale însă pot produce reacţii
hematopoetice.
Aripiprazol (Abilify)- anpsihotic atipic- agonist parțial pe receptorii D2, agonist parțial
pe receptorii serotoninei 5HT-1A, dar și antagonist al receptorilor 5HT2A.-utilizat în
tratamentul schizofreniei, depreiei majore bipolare, iritabilitate asociată cu autism ,se
utilizează în boli psihiatrice grave și la copii cu autism.
Loxapina (Loxitane) ( dibenzoxazepine) –antipsihotic polivalent, se metabolizează prin
N-demetilare la Amoxapină, un antidepresiv tetraciclic
-D: 50-150 mg
Clotiapina ( dibenzotiazepine) –sedativ, anxiolitic, antidepresiv polivalent
Clozapina ( Leponex)( dibenzodiazepine) -util în schizofrenie şi stări anxioase
-are acţiune slabă pe receptorii dopaminergici dar bună pe cei adrenergici, serotoninergici
şi histaminergici.
- cu potenţă de 2 ori mai mare ca clorpromazina,
- în timpul tratamentului se va urmării analiza sîngelui, pericol – agranulocitoză!!!
Olanzapina (Zyprexa) –antipsihotic foarte bun, liniştitor, anxiolitic,
- acţionează prin blocarea Rp. 5-HT 2 şi mai slab pe Rp D2, influenţează şi Rp .alfa
adrenergici, poate da efecte secundare , sedare şi hipotensiune ortostatică, la bărbaţi
produce impotenţă.Creşte nivelul de trigliceride, poate induce cetoacidoză diabetică.
Quetiapina (Seroquel ) – mecanism asemănător neurolepticelor atipice , blochează Rp.
5-HT 2 , mai puţin Rp. D2 , alfa adrenergici , acţionează slab şi Rp. H histaminergici.

82
Risperidona ( Rispolept )– utilizată în schizofrenie, depresie bipolară, autism, blocheză
Rp. 5HT 2c , produce creştere în greutate,şi Rp 5-HT2 A în urma căruia rezultă efectul
antipsihotic,
- produce o serie de efecte adverse: akatisie, sedare disforie, disfuncţii sexuale,
photosensibilitate, hiperprolactinemie,alte efecte.
Molindona (Moban) – antipsihitic atipic, utilizarea este asociată cu scăderea în greutate,
-neuroleptic polivalent cu potenţă mare 50-75mg/zi oral crescând doza până la100mg la
3-4 zile1
Ziprasidona(Geodon)- are un mecanism complex - indicat în tratamentul schizofreniei și
a stărilor maniacale.

MEDICAŢIA ANTIDEPRESIVĂ
TIPURI DE DEPRESII

1.Sindromul depresiv se distinge prin următoarele simptome:


- diminuarea tonusului neuro-psihic;
- stare depresivă (tristeţe, melancolie, deprimare);
- inhibiţia proceselor gândirii (gândire greoaie, lipsă de imaginaţie, scăderea
concentrării şi memoriei);
- idei obsesive (pesimiste, de suicid);
- astenie psihomotorie (oboseală, adinamie, vorbire monotonă);
- sau agitaţie - neastâmpăr motor, uneori cu atitudine plângăreaţă, abordând subiecte cu
preocupări ipohondre (– în limba greacă- hypochondria, fr. hypocondre- sindrom
caracterizat prin idei de imbolnăvire cu caracter obsesiv ).
Simptome asociate:
-psihice: descurajare, insatisfacţie, sentiment de vinovăţie
-tulburări de somn (hiposomnie intermitentă şi terminală)
-tulburări somatice:
• dureri: cefalee, nevralgii, mialgii, dureri de tip reumatic
• cardiace: palpitaţii, dureri anginoase
• respiratorii: dispnee, senzaţie de constricţie toracică
• uro-genitale: dereglări menstruale, diminuarea libidoului etc.

2.Depresia tardivă, se distinge prin manifestarea fenomenelor depresive după vârsta de


65 ani. Printre fenomenele clinice de depresie la vârstnici se menţionează melancolia de
involuţie, melancolia tardivă, depresiile psihogene, depresiile simptomatice.
3.Depresia mascată (ascunsă) este termenul folosit pentru stările depresive manifestate
în principal prin acuze somatice.
Din punct de vedere biochimic, turnoverul catecolaminelor este scăzut în stările
depresive, inclusiv în cele datorate abuzului de amfetamină (mai ales pentru
Noradrenalină şi Serotonină) şi este crescut în fazele maniacale.
Conţinutul în catecolamine al trunchiului cerebral este mai scăzut la bolnavii cu
depresie endogenă, decât la normali.
Metabolismul serotoninei este scăzut în fazele depresive şi în fazele dintre ele.

83
În funcţie de manifestările psihomotorii distingem:
- depresie agitată
- depresie inhibată (încetinirea găndirii), un fel de negativism.
În funcţie de etiologie starea depresivă poate fi:
- depresie primară de tip endogen, de natură psihotică endogenă (datorată unor
tulburări biochimice genetice, cu incapacitatea de a face faţă stresului obişnuit)
- depresie secundară sau reactivă (ca reacţie la stres, supărări, boli)
- psihoză bipolară (maniacală )
Forme psihotice delirante necesită neuroleptice.

Antidepresivele (timoanalepticele) influenţează pozitiv starea timică (tonusul afectiv,


dispoziţia), ameliorând depresia.

Medicamente antidepresive:
- clasificare în funcţie de mecanismul de acţiune-

MECANISM PRINCIPAL
• inhibă recaptarea noradrenalinei şi serotoninei prin deprimarea transportului
membranar specifiv care asigură trecerea Noradrenalinei şi Serotoninei din fanta
sinaptică în citoplasma terminaţiilor adrenergice   disponibilul de NA şi
Serotonină la nivelul neuronilor postsinaptici. ’’ down regulation ’’ cu scăderea
compensatorie a activităţii receptorilor (în timp)
MECANISME ACCESORII:
• o scădere a capacităţii de legare a receptorilor β-adrenergici
• unele pot bloca şi receptorii α1 postsinaptici ( hTA)
• s-a pus în evidenţă o blocare parţială a unor receptori colinergici ( efecte
anticolinergice

1.-Inhibitoare ale recaptării noradrenalinei (NA) şi/sau serotoninei (5-HT)


-inhiitoare neselective: nortriptilina, imipramina, amitriptilina, doxepina.
-inhibitoare selective ale recaptării NA: dezipramina, maprotilina, oxaprotilina, reboxetin.
-inhibitoare selective ale recaptării serotoninei ( ISRS ): citalopram, fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, setralina.
2-.blocante moderne ale receptorilor alpha-2 presinaptici: mirtazapina,
-blochează neselectiv şi Rp. 5-HT şi Rp. H 1
3-.IMAO ( Inhibitorii de monoaminoxidază )
-neselective şi ireversibile: fenelzina, nialamina, tranilcipromina.
-selective şi reversibile: moclobemid.
- MAO-A este subtipul de monoaminoxidază care metabolizează specific NA şi 5-HT.
4.Săruri de Litiu (influenţează comportarea maniacală).

Antidepresivele triciclice și atipice –inhibă recaptarea NA și 5-HT,prin deprimarea


transportului membranar specific care asigură trecerea NA și 5-HT din fanta sinaptică în
citoplasma terminațiilor adrenergice, astfel crește disponibilul de neurotransmițător la
nivelul neuronilor postsinaptici.

84
In timp se produc fenomene de down regulation cu scăderea compensatorie a activității
receptorilor.
- micșorarea hipersensibilității receptorilor adrenergici din sistemul limbic,
- NA (exces)→ ↑α2 presinaptici → ↓elib. NA
Acțiunea se manifestă cu o latență de 3-4 săptămîni,
- → activarea ATP-azei cerebrale, cu eliberarea de energie provenind din
legăturile macroergice ale ATP-ului.

Antidepresivele sunt numite şi timoanaleptice.


Din punct de vedere terapeutic se disting 2 grupe de timoanaleptice:
-timoleptice- derivaţi triciclici, cu efect de redresare a dispoziţiei (stări timice).
-timeretice- au comună capacitatea inhibitorie a MAO, cu efect dezinhibitor,
psihostimulant, energizant.
Proprietăţile antidepresivelor timoleptice:
-Potenţarea aminelor îndeosebi a Noradrenalinei asupra SNC şi periferic.
-Antagonism faţă de reserpină (inhibă ptoza şi hipotermia induse de reserpină, produc
excitaţie la animalele tratate cu reserpină).
-Efect anticataleptic- pot antagoniza efectul cataleptic al neurolepticelor.
-Potenţarea acţiunii amfetaminei asupra SNC.
-Efect anticolinergic periferic şi central, antagonizarea efectului periferic al Ach.,
convulsiile produse de nicotină;
- Efect hiopotensiv, pot afecta inima.
-Efect sedativ central, la doze mari cu diminuarea activităţii spontane, antagonizarea
excitantelor centrale.
- efect asupra sistemului cardiovascular:
• doze mici nu modifică presiunea arterială;
• dozele medii şi mari produc tahicardie, creşterea debitului cardiac.
• dozele mari, toxice - produc cardiotoxicitate, tulburări de ritm cardiac, scade
contractibilitatea, -- insuficienţă cardiacă.
- Efecte neurovegetative:
• uscăciunea gurii, constipaţie datorită efectului anticolinergic.
• hipotensiunea arterială, dar şi tulburările de ritm cardiac pot favoriza retenţia de
urină.
Farmacocinetica antidepresivelor:
- absorbție bună după administrare orală sau parenterală,dar variabilă,
- metabolizare presistemică înaltă,cu o biodisponibilitate sub 50%,
- volumul de distribuție foarte mare, (afinitate tisulară)
- se leagă de structura membranelor tisulare, se acumulează intens în diferite
ţesuturi, traversează placenta;
- distribuirea este largă, se fixează în diferite ţesuturi bogat vascularizate
- concentrația plasmatică nerelevantă,
- se înregistrează variaţii mari pentru aceeaşi doză;
- unele se metabolizează hepatic cu formarea unui metabolit activ:
- amitriptilină  nortriptilină;
- imipramină  desipramină.
eliminare renală dependentă de pH.

85
Farmacoterapie:
- formele ușoare de depresie nu se tratează cu antidepresive ( psihoterapie...)
- antidepresivele se indică în depresia endogenă moderată și severă,
- în depresia anxioasă ,antidepresivele se asociază cu axiolitice benzodiazepinice,
- în depresia severă – de elecție sunt antidepresivele triciclice, administrate seara.
- la vîrstnici, aminele triciclice produc frecvent reacții adverse de tip
anticolinergic.
- În stările depresive post-partum,se administrează antidepresive triciclice.( trec în
laptele matern!!!)
Farmacotoxicologie:
- antidepresivele tipice- timolepticele clasice se caracterizează prin:
- reacții adverse cardio-vasculare evidente ( hTA ortostatică, tahicardie, aritmii,
bloc A-V)
- reacții anticolinergice- uscăciunea gurii, constipație,retenție urinară,glaucom.
- antidepresivele atipice- timoleptice moderne, se diferențiază prin –lipsa efectelor
adverse cardio-vasculare și lipsa efectelor anticolinergice .
În caz de supradozare
-devin cardiotoxice, produc tulburări de ritm cardiac, scad contractibilitatea,
- tahicardie, artmii,
- hipotensiune,
- fenomene cardiovasculare – stop cardiac
- fenomene atropinice,
Înlăturarea tulburărilor psihice necesită 10 – 20 zile.
Contraindicaţii:
• glaucom,
• hipertrofia prostatei,
• epilepsie,
• insuficienţă renală,
• gravide

1.Antidepresive triciclice:

Mecanism de acţiune:
-inhibă recaptarea noradrenalinei şi serotoninei prin deprimarea transportului membranar
specifiv care asigură trecerea NA şi serotoninei din fanta sinaptică în citoplasma
terminaţiilor adrenergice.
Prin urmare creşte disponibilul de NA şi serotonină la nivelul neuronilor postsinaptici.
-s-a pus în evidenţă o scădere a capacităţii de legare a receptorilor β-adrenergici
-unele pot bloca şi receptorii α1 postsinaptici (» hTA)
-s-a pus în evidenţă o blocare parţială a unor receptori colinergici (» efecte
anticolinergice)
-s-au observat şi efecte antihistaminice, blocarea Rp. H1
-acţionează antagonist neselectiv asupra receptorilor serotoninergici
În timp se produc fenomene de’’ down regulation ’’ cu scăderea compensatorie a
activităţii receptorilor.
Imipramina (descoperită în 1958) ANTIDEPRIN.

86
-efect antidepresiv, ameliorează dispoziţia, activă în depresii melancolice.
- se obţin la 1/3 din bolnavii depresivi, nevroze astenice.
Farmacocinetică:
- Vd (volum de distribuţie ) este foarte mare ,
- se leagă de structura membranelor tisulare, se acumulează intens în diferite
ţesuturi, traversează placenta,
- distribuirea este largă se fixează în diferite ţesuturi bogat vascularizate.
- concentraţia plasmatică este puţin relevantă – conc. tisulară depăşind concentraţia
plasmatică.
- Se înregistrează variaţii mari pentru aceeaşi doză.
- Se metaboliează hepatic cu formarea unui metabolit activ: DESIMIPRAMINA
sau Desmetilimipramina – Desipramina
-are efect sedativ, efecte anticolinergice mai slabe.
T1/2=18 ore
Indicaţii:
-tratament ambulatoriu al stărilor depresive : 25-75mg/zi – 150-200mg/zi.
-în enurezis nocturn la copii mai mari de 5 ani ,10-25mg.
Efecte secundare:
- fenomene atropinice – uscăciunea gurii, tulburări de vedere, tremor ameţeli,
hipotensiune, oboseală, insomnie, anxietate, stare confuză;
Oprirea bruscă produce sindrom de abstinenţă cu greaţă, vomă, anxietate;
Alergia la imipramină şi alţi compuşi reprezintă o contraindicaţie.
Intoxicaţia cu imipramină: accidentală sau voluntară se caracterizează prin:
- agitaţie, hipertonie, tahicardie, tulburări EKG,
- hipotensiune arterială ,
- efecte anticolinergice.
Tratamentul intoxicaţiei:
- spălătură gastrică şi la 18-24 ore de la intoxicare, control EKG,
- diureză osmotică cu ser gluconat şi manitol;
Amitriptilina
-are efect anxiolitic şi sedativ
-tratament: 25mg de 2X pe zi până la 150mg
-se metabolizează cu formare de nortriptilină (analogul metilat al amitriptilinei)
Nortriptilina
-antidepresiv sedativ, anticolinergic activ.
Biodisponibilitate 51%.
Doxepina
-efect sedativ marcat, anxiolitic, anticolinergic (bine suportat)
Clomipramina (Anafranil)
– inhibă marcat recaptarea serotoninei, slab sedativ.
Protriptilina
-antidepresiv stimulant cu proprietăţi sedative minime.
Doze: 30-40mg/zi, 75-100mg până la 300mg în spital.

87
2.Antidepresive atipice

Avantajele antidepresivelor atipice comparativ cu cele tipice ( clasice)


- nu au proprietăţi anticolinergice ( uscăciunea gurii, constipaţie, retenţie urinară,
glaucom ).
- profil farmacotoxicologic cardiovascular aproape nul – adică – nu prezintă efecte
cardiovasculare evidente precum –hipotensiune arterială ortostatică,, aritmii, bloc A-V.
Amoxapina
- inhibitor al recaptării NA, blochează receptorii D2 (compus triciclic) cu apariţia
fenomenelor extrapiramidale,
-are efect antidepresiv,
Indicat în depresii cu fenomene psihotice.
Maprotilina (Ludiomil),
-derivat tetraciclic, inhibă recaptarea noradrenalinei, bine tolerat în doze 25-75mg folosit
de 2 ori pe zi,
-cu rezultate bune (proprietăţi anticolinergice foarte slabe).
Mianserina, tetraciclic (antidepresiv marcat)- efectul apare repede-
-experimental se deosebeşte de aminele triciclice, prin aceea că inhibă efectele
stimulatoare ale amfetaminei, spre deosebire de aminele triciclice care potenţează
amfetamina.Mecanisme posibile; antagonist al receptorilor 5-HT3 serotoninergici,
(favorizînd eliberarea serotoninei) ,antagonist alfa -2 presinaptic şi antagonist H1.
Viloxazina-are proprietăţi antidepresive marcate,
- fără efecte sedative.
Trazodona- antagonist al receptorilor 5-HT2, agonist parțial al receptorilor 5-HT1A
- efect antidepresiv ,efect sedativ marcat, slab anxiolitic
- compus diciclic, util în stări anxioase la persoane în vârstă: ameliorează dispoziţia,
comportamentul.
-efecte secundare puţine şi interacţiuni doar cu alcoolul(potenţare)
Alprazolam, benzodiazepină cu efect anxiolitic şi cu proprietăţi antidepresive.
Alte antidepresive atipice:
Mirtazapina – antidepresiv tetraciclic, cu acţiune hipnotică, anxiolitică,blocant modern
al Rp. alfa 2 presinaptici, antagonist al Rp.5- HT3( ducînd la creșterea eliberării
neurotransmițătorului), H1blocant . Se utilizează în tratamentul depresiilor majore ,în
tulburări obsesive-compulsive, tulburări de panică, tulburări de anxietate, tulburări post-
traumatice.In tratament îndelungat diminuă apetitul,duce la scădere în greutate.
- Esmirtazapina – este enantiomerul S- al mirtazapinei utilizat în tratamentul insomniei şi
al unor simptome din menopauză.
Milnacipran - inhibitor al recaptării 5_HT şi al NA, efecte superioare imipraminei,
este indicată în tulburări majore,în tratamentul depresiilor majore. Se adm. În doze de 100
mg pe zi. Interacţionează cu o serie de substanţe ( Clonidina, alcool)
Bupropiona – ( Amfebutamona . denumirea iniţială în 1974- iar în 2000 , INN
propune denumirea de Bupropion- antidepresiv atipic – care inhibă selectiv recaptarea
Dopaminei dar şi a Noradrenalinei ,se utilizează la fumători pentru a preveni sindromul
de abstinenţă la nicotină.( INN- International Nonproprietary Names for Pharmaceutical
Substances )-

88
Nefazodona (Nefadar)– antagonist al Rp. 5-HT 2A , are afinitate moderată şi pe Rp.
Alfa 1 adrenergici şi 5 HT 1A, afinitate foarte slabă pentru Rp. D2.
-prezintă avantaj că nu perturbă somnul, nu produce disfuncţii sexuale, poate produce
hepatotoxicitate , rară dar foarte severă !!! incidenţă de 1: 250.000 necesitînd transplant
hepatic.Este un potent inhibitor CYP 3A4.
Venlafaxina – inhibitor al recaptării serotoninei- noradrenalinei- dopaminei,
interacţionează cu receptorii opioizi miu, kappa, delta. Se utilizează în depresii,tulburări
de anxietate,tulburări de panică, simptome vasomotorii . Poate produce glaucom,
hipertensiune pulmonară.
Tianeptina – descoperit în 1960, de către Soc. Franceză de Cercet.Medicale, - are
structură asemănătoare antidepresivelor triciclice, dar cu proprietăţi farmacologice
diferite. Potenţează recaptarea serotoninei SSRE ( selective serotonin reuptake enhancer)
în opozişie cu ISRS. Reduce efectele serotoninei în sistemul limbic şi în cortexul
frontal.Cercetări recente indică efecte anticovulsivante , analgezice, posibile interacţiuni
cu receptorii adenozinei A1. Are proprietăţi antidepresive şi anxiolitice bune, se
utilizează şi în tulburări de panică.
C.I. copiilor sun 15 ani, gravidelor, în lactaţie şi persoanelor sub tratament cu IMAO.

3. Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)

-sunt utilizaţi în depresiile tinerilor


-stări de panică
-stări de bulimie nervoasă.
Cresc concentraţia de serotonină în fanta sinaptică.
Nu influenţează presiunea arterială, nu au efect cardiotoxic, nu au efecte anticolinergice.
Fluoxetina
-duce la dependenţă
-oprirea tratamentului trebuie făcută treptat
D:20-80mg/zi
Fluvoxamina, la fel.
Paroxetina-utilzată în stări depresive şi de panică
Sertralina-în stări depresive mai ales la tineri
Citalopram - inhibitor selectiv al recaptării srotoninei, FDA admite tratarea depresiilor
majore la persoanele în vîrstă. Reduce simptomele din neuropatia diabetică şi ejacularea
precoce, produce disfuncţii sexuale,creşte rata de suicid.
Escitalopram- enatiomerul S al citalopramului nu produce prelungirea undei QT.

Reacţii adverse caracteristice ISRS:


-stimulare SNC, cu anxietate, insomnie sau somnolenţă (5-HT1);
-greaţă, vomă (5-HT3) şi diaree;
-anorexie cu pierdere în greutate (5-HT2);
-disfuncţii sexuale;
-cefalee vasculară, ameţeli, tremor;
-supradozarea poate provoca convulsii;
-erupţii cutanate.

89
4. Inhibitorii MAO

– mecanismul de acţiune este neprecizat.


-MAO sunt enzime ce descompun aminele biogene şi reglează cantitatea de catecolamine
intraneuronal.

Inhibarea lor duce la creşterea cantităţi de catecolamine intraneuronal cu apariţia acţiunii


antidepresive.
IMAO – efect antidepresiv de intensitate mai mică şi se instalează după 10-20 zile de
tratament.
Sunt considerate ca medicamente de a-II-a alegere, în stări depresive.
Produc la bătrâni o ateroscleroză avansată, hipotensiune ortostatică.
Din punct de vedere chimic pot fi:
- derivaţi hidrazinici – Nialamida ( FENELAZINA)- toxic hepatic-
- derivaţi nehidrazinici – Tranilcipromina (20-30mg/zi).
Acţiunea este neselectivă atingând MAO A şi B sau enzimele microzomiale de la nivel
hepatic (oxidazele microzomiale hepatice).
Toxicitatea lor destul de mare, hidrazinele – hepatotoxicitate.
- potenţează acţiunea hipertensoare, vasoconstrictoare a aminelor biogene prezente în
brânzeturi (tiramina) şi bere.
- nu se utilizează în terapie decît foarte rar.
Moclobemida
-este un IMAO-A selectiv, nu are aceleași efecte secundare.
–la doze terapeutice inhibă reversibil MAO tip A , neatingând MAO de tip B, iar MAO
–B rămîne liberă să metabolizeze excesul de tiramină.
- este bine suportată.

Interacțiuni medicamentoase:
- antidepresivele potențează efectele amfetaminei,
- antidepresivele potențează efectele analgezicelor,
- antidepresivele potențează efectul hipertensiv al catecolaminelor
- asocierea antidepresive triciclice - IMAO provoacă efecte secundare
puternice,de tip atropinic cu HTA,stimulare SNC, tremor, delir,febră
,convulsii,comă. Un tratament cu antidepresive triciclice se face numai după 14
zile de la întreruperea tratamentului cu IMAO.
- Asocierea ISRS cu IMAO prezintă risc de sindrom serotoninergic, cu potențial
letal, trecerea de la ISRS la IMAO necesită o pauză de 6 săptămîni .
- IMAO neselective la indivizi ce consumă alimente bogate în tiramină,( branzeturi
fermentate, pește afumat, ficat de pui, vin roșu) provoacă crize hipertensive.-
tiramina induce eliberarea de cantități mari de ctecolamine din depozitele axonale
,cu tahicardie HTA, aritmii,AVC .
- Sindromul serotoninergic- poate apare la asocierea ISRS cu IMAO sau alte
medicamente (tramadol,opioide, trazadona,mirtazapina, etc) cu crșterea
concentrației de serotonină, care poate produce efecte precum:
- -dureri de cap, agitație, confuzie, halucinații, comă și chiar moarte,

90
- hipertermie, HTA, tahicardie, diaree, transpirații, frisoane,myoclonus (spasme
musculare) tremor.
- Tratamentul- constă în :
întreruperea medicației și administrarea de antagoniști serotoninergici -
ciproheptadina
- controlul hipertermiei, benzodiazepine pentru spasmele musculare,
- controlul HTA cu antihipertensive cu acțiune de durată scurtă- nitroprusiat de
sodiu, Esmolol

5.Săruri de Litiu

- efecte psihotrop marcat.


- în psihoza afectivă bipolară maniaco- depresivă previne forma maniacală.
- produc remisiune în psihoze maniaco-depresive.
- monitorizarea concentraţiilor plasmatice la Litiu, săptămînal apoi lunar la adm. per os.
Mecanismul de acţiune este neprecizat.
- Li pătrunde prin canalele de Na+ iar eliminarea prin pompă este mai lentă
- se presupune că- interferează cu substanţele neurotransmiţătoare care cresc AMPc.
- interferează cu sinteza PID2 ,scăzând disponibilul de fosfatidil din membrane.
Efecte adverse:
- zonă de siguranţă îngustă , indice terapeutic mic -
- tulburări digestive, tulburări hematopoetice.tulburări neurologice ,tremurături,
- tulburări renale (diabet insipid nefrogen), retenţie de Na,
- creşte secreţia de aldosteron,
- la gravide la începutul sarcinii au efect teratogen.

MEDICAŢIA ANALGEZICĂ
ANALGEZICE MORFINOMIMETICE

În transmiterea şi perceperea impulsurilor nociceptive, în algie şi analgezie, sunt


implicate două mari categorii de sisteme:
-sistemul opioid endogen (antalgic), în corelaţie cu sistemul substanţei P (algic) şi alte
peptide
-sistemul monoaminergic spinal (adrenergic şi serotoninergic).
Durerea poate declanşa:
• reflexe intense,
• tulburări respiratorii ,
• şocuri.
Pentru combaterea durerii, pot fi utilizate medicamente ce acţionează la diferite nivele ale
căilor şi perceperii durerii :
a) împiedicarea formării impulsului nervos în terminaţiile senzitive :
• anestezice locale,
• miorelaxante,

91
• antispastice,
• vasodilatatoare sau vasoconstrictoare,
• antianginoase,
• antiinflamatoare ;
b) împiedicarea transmiterii influxului nervos, prin fibre senzitive : anestezice locale ;
c) împiedicarea perceperii durerii, la nivelul centrilor de integrare :
- neselectivă: anestezice generale;
- selectivă: prin
• influenţarea percepţiei: analgezice antipiretice;
• influenţarea percepţiei şi a reacţiei la durere : analgezice morfinomimetice.

OPIOIDELE

Se caracterizează prin patru trăsături fundamentale :


1. Analgezice puternice (cresc pragul de sensibilizare al durerii atenuează componenta
afectivă – chinuitoare).
2. Pe plan psihic produc euforie, produc dependenţă
3. Acţiune deprimantă puternică asupra respiraţiei.
4. Acţiune pe un sistem de receptori specifici – receptori opioizi având ca liganzi
endogeni – neuropeptide – peptide.
La nivel spinal, inhibă eliberarea în fanta sinaptică a substanţei P algică, prin mecanismul
denumit "de poartă" (gate control).

Durerea :

Durerea - “experienţă senzorială şi emoţională dezagreabilă, provocată de o leziune


tisulară veritabilă sau potenţială sau de alţi stimuli care sunt recepţionaţi similar de
organism” (IASP)

- este iniţiată de stimularea unor receptori senzitivi specializaţi :nociceptori,


- se transmite către măduvă prin fibre aferente nociceptive (fibre subţiri mielizate de tip A
şi fibre nemielizate C)
Neuronii din coarnele posterioare ale măduvei spinării primesc informaţia nociceptivă,
venită din neuronii ganglionilor spinali şi o difuzează pe trei căi care asigură :
• reflexe spinale motorii
• reflexe simpatice
• transmisia către creier (pe calea ascendentă)
Pot interveni şi neuronii intercalari – inhibitori (la nivel spinal)
Anumite formaţiuni centrale :
- substanţa cenuşie periapeductală,
- formaţiunea reticulată laterală a mezencefalului (locus coeruleus)
- nucleii rafeului median
----→-exercită un control inhibitor asupra neuronilor din coarnele posterioare ale
măduvei – implicaţi în senzaţia dureroasă-.
Deci:
• locus coeruleus,

92
• corpii striaţi,
• talamusul, hipotalamusul,
• formaţiunile limbice
»sunt importante pentru reacţiile centrale induse de durere.
În fiziopatologia durerii - deosebim :

Segmentul de recepţie

 Acţiunea unui stimul supraliminar (cu sau fără leziune tisulară);


 Eliberarea de substanţe algogene /histamină, serotonină, eicosanoide, citokine,
ADP, NO);
 Activarea nociceptorilor şi propagarea stimului dureros;

Segmentul de conducere

 Fibre A (mielinice);
 Fibre C (amielinice, subţiri);
 Corp celular la nivelul ganglionilor spinali, sinapsă în coarnele posterioare ale
măduvei spinării cu deutoneuronul căii nociceptive;
 Cale spino-talamică şi paleospino-talamică

Segmentul de integrare

 Formaţiunea reticulată bulbo-pontină şi mezencefalică;


 Nuclei talamici cu eferenţe la nivelul nucleilor bazali ;
 Nivel cortical – arii senzitive

Biochimismul senzaţiei dureroase, este complex.


La nivelul nociceptorilor intervin stimulator:
- mediatori periferici precun:
• serotonina (5-HT)
• histamina ( H )
• bradikinina ( BK )
• substanţa P
• neurochinine A şi B
• acetilcolina
• ionii de K+ »cu proprietăţi algogene şi favorizează inflamaţia generatoare de
durere.
• Prostaglandinele –( PGE )1 – potenţează efectul acestor mediatori ai
nociceptorilor
- mediatori centrali care intervin stimulator precum:
▪ neurotransmiţători excitatori
▪ aminoacizi,
▪ oxid nitric.
- neurotransmiţători inhibitori :
- peptide opioide endogene

93
- somatostatina
- neuromediatori cu rol inhibitor : glicina , GABA,
- amine biogene: noradrenalina , dopamina, setotonina (5-HT )
Modularea centrală a senzaţiei dureroase implică o serie de neuropeptide
• endorfine,
• substanţa P,
• amine biogene – serotonina, noradrenalina.

SISTEMUL OPIOD ENDOGEN – MECANISM FIZIOLOGIC DE PROTECŢIE


FAŢĂ DE DURERE

Transmiterea şi perceperea impulsurilor nociceptive este controlată de 3 categorii


sisteme:
• SISTEMUL ALGIC (substanţa P, nociceptina, CGRP- calcitonin gene related
peptide-);
• SISTEMUL ANTALGIC (opioide endogene - enkefaline, endorfine, dinorfine
şi canabinoide endogene - anandamida, arahidonil-glicerolul);
• SISTEME MODULATOARE ALE DURERII (sistemul monoaminergic
spinal)

Sub denumirea de peptide opioide sau opioide endogene sunt cunoscute trei grupe de
opioide, ce provin din precursori cu greutate mleculară mare:
• enkefaline – din proenkefaline (proenkefalina A)
• endorfine – din pro-opio-melancortina
• dinorfine- din prodinorfine (proenkefalina B)
Ele sunt localizate în:
• măduvă (lama I-II a substanţei gelatinoase),
• substanţa cenuşie periapeductală,
• bulb,
• locus coeruleus,
• hipocamp,
• scoarţa cerebrală.
Aceste formaţiuni sunt importante pentru percepţia senzaţiei dureroase.

BIOSINTEZA OPIOIDELOR ENDOGENE

• provin din precursori polipeptidici cu moleculă mare;


• scindarea lor implică intervenţia unor peptidaze specifice;

94
PRECURSORI

PRO-OPIO-MELANOCORTINA

• cuprinde în moleculă :
- MSH(melanocyte-stim.hormon),
- ACTH,
-  şi  - lipotropină,
- -endorfină ,
- met-enkefalină;
• localizare:
 hipofiză (lob anterior);
 nucleul arcuat, sistemul limbic;
 nucleul tractului solitar

PROENKEFALINE

• cuprinde în moleculă:
- met-enkefalina ,
- leu-enkefalina,
• localizare:
 cortex, hipocamp, amigdală, locus coeruleus, substanţa cenuşie
periapeductală, măduvă;
 periferic: suprarenale, glomus carotidian, celule glandulare

PRODINORFINE

• cuprinde în moleculă:
- dinorfinele A, B
- leu-enkefalină;
• localizare:
 hipotalamus, hipo-camp, corpii striaţi, hipofiză, substanţa cenuşie
periapeductală

95
SISTEMUL OPIOD ENDOGEN - MECANISM
FIZIOLOGIC DE PROTECŢIE FAŢĂ DE DURERE
Transmiterea şi perceperea impulsurilor nociceptive este controlată de 3 categorii sisteme:
• SISTEMUL ALGIC (substanţa P, nociceptina, CGRP –calcitonin gene related peptide);
• SISTEMUL ANTALGIC (opioide endogene - enkefaline, endorfine, dinorfine şi canabinoide endogene -
anandamida, arahidonil-glicerolul);
• SISTEME MODULATOARE ALE DURERII (sistemul monoaminergic spinal)

BIOSINTEZA OPIOIDELOR ENDOGENE


• provin din precursori polipeptidici cu moleculă mare;
• scindarea lor implică intervenţia unor peptidaze specifice;

PRECURSORI
PROOPIO-
MELANOCORTINA PROENKEFALINE PRODINORFINE

• cuprinde în moleculă • cuprinde în moleculă met- • cuprinde în moleculă


MSH(melanocyte-stim.hormon), enkefalina şi leu-enkefalina; dinorfinele A, B şi leu-
ACTH,  şi  - lipotropină, - • localizare: enkefalină;
endorfină şi met-enkefalină;  cortex, hipocamp, amigdală, • localizare:
• localizare: locus coeruleus, substanţa  hipotalamus, hipo-
 hipofiză (lob anterior); cenuşie periapeductală, camp, corpii striaţi,
 nucleul arcuat, sistemul măduvă; hipofiză, substanţa
limbic;  periferic: suprarenale, glomus cenuşie periapeductală;
 nucleul tractului solitar carotidian, celule glandulare

96
BIOSINTEZA ŞI INACTIVAREA OPIOIDELOR ENDOGENE

PRECURSORI

PEPTIDELE OPIOIDE ENDOGENE

ENKEFALINE ENDORFINE DINORFINE


• pentapeptide: Met-
Met-enkefalina,
• -endorfina – structură • dinorfinele A (17 aa) şi B
Leu-
Leu- enkefalina
polipeptidică (31aa) (13 aa)
• localizare: - măduva spinării
• localizare: -hipocamp
- bulb, locus coeruleus • localizare: aria POMC
- amigdală - hipofiză
- hipocamp, cortex - hipotalamus

Enkefalinaza Aminopeptidaza N

INACTIVARE ENZIMATICĂ

PEPTIDE INACTIVE

Polipeptidele opioide, reprezintă un mecanism fiziologic de protecţie faţă de durere.


Durerea cronică - poate fi asociată cu deficienţa sistemului peptidelor opioide, iar
analgezia se datoreşte acţiunii receptorilor acestor peptide.
Enkefalinele acţionează atât presinaptic cât şi post sinaptic – inhibă eliberarea şi
împiedică acţiunea mediatorilor chimici excitatori, implicaţi în transmiterea senzaţiei
dureroase (subst.P)

A fost descrisă facilitarea unor mecanisme serotoninergice inhibitoare, care coboară de la


nucleii rafeului la măduvă.
Un rol important este atribuit activării sistemului serotoninergic în regiunea nucleului
magnus al rafeului, atât prin mecanism antinociceptiv cât şi prin potenţarea efectului
morfinei, creşte pragul percepţiei dureroase şi acţiunea analgezică a morfinei.

97
Peptidele opioide endogene sub acţiunea potenţialului de acţiune (influx nervos)
antrenează depolarizarea membranei , intrarea calciului în celulă,care produce la rîndul
său eliberarea peptidei în fanta sinaptică prin exocitoză. Odată eliberată în fanta
sinaptică, peptida poate acţiona pe receptorii post-sinaptici şi astfel transmite informaţia
de la neuron la neuron sau poate fi degradată prin diferite peptidaze inainte sau după
acţiunea cu receptorii.În cadrul peptidelor neurotransmiţătoare, nu a fost demonstrat
fenomenul de recaptare neuronală,nici interacţiunea cu autoreceptorii situaţi la nivel
presinaptic, precum la neurotransmiţătorii clasici.
Mecanismul analgeziei opiaceelor în general s-ar datora interacţiunii acestora cu
receptori specifici numiţi,, receptori morfinici’’care sunt receptori naturali ai unor
substanţe endogene numite ,,morfin- like’’sau endorfine.
Opioidele - se comportă ca agonişti endorfinici.
Opioidele endogene şi celelalte endorfine se fixează de receptori specifici a căror
acţionare este responsabilă de multiplele efecte ale acestor peptide fiziologice.
Au fost descrise mai multe tipuri de receptori opioizi.
Afinitatea diverselor peptide de tip endorfinic pentru unul sau altul dintre aceşti receptori
este inegală -

Tipuri de receptori Acţiuni

μ (miu) - analgezie supraspinală


- analgezie spinală
- euforie,
- dependenţă fizică
- sedare slabă
- deprimare respiratorie (miu2)
- scăderea motilităţii intestinale –
(inhibarea mişcărilor peristaltice,
creşterea tonusului fibrelor
circulare netede)

K (kappa) - analgezie spinală


- disforie /
efecte psihotomimetice
- sedare
- mioză
- dependenţă fizică slabă
- deprimare respiratorie slabă
- efect anorexigen

δ(delta) - analgezie spinală slabă


- analgezie supraspinală slabă
- deprimare respiratorie
- efecte endocrine ???

98
Acţionarea receptorilor endorfinici determină micşorarea activităţii adenilat-ciclazei
membranare specifice, cu scăderea de AMPc în neuronii respectivi.

EFECTE FARMACODINAMICE ÎN URMA STIMULĂRII


RECEPTORILOR OPIOIZI

- analgezie supraspinală; OBSERVAŢIE:


- analgezie spinală; • receptorii  nu sunt consideraţi receptori
- inhibarea miscărilor peristaltice gastro- opioizi;
 intestinale (creşterea tonusului fibrelor
circulare netede); • derivaţii de benzomorfan (dextrometorfan,
- euforie; pentazocina) sunt agonişti -ergici → efecte
- dependenţă fizică;
psihotomimetice;
- deprimare repiratorie (2).
• alţi agonişti: ketamina;
• antagonişti: butirofenone, fenotiazine, p-F-
fenil-butil-piperidine
- analgezie spinală;
- disforie/efecte psihotomimetice;
- mioză;
 - dependenţă fizică slabă;
- deprimare repiratorie slabă;
- sedare.

- analgezie spinală şi
supraspinală (slabă);
 - deprimare repiratorie;

A fost descrisă de asemenea o diminuare a concentraţiei Ca2+ în creier.


Grupa analgezicelor opioide sau morfinice cuprinde Morfina şi diferiţi compuşi de
semisinteză şi sinteză cu acţiune analgezică puternică – intensă.
Analgezicele opioide, se comportă agonist la nivelul unor receptori specifici –
receptori opioizi care corespund peptidelor opioide – endogene.
Analgezia produsă de Mo şi alte opioide este caracteristică: opioidele influenţează
slab pragul la durere, dar cresc toleranţa la aceasta.
Efectul analgezic al opioidelor este mai relevant pentru durerile continue surde cu
componenţă emoţională marcată, dar la dozele terapeutice mari ele pot fi eficace de orice
durere.

99
Morfina şi opioidele acţionează la nivelul mecanismelor fiziologice centrale, care
controlează senzaţia şi suferinţa dureroasă, implicând sistemele peptidelor opioide
serotoninergic şi noradrenergic.
Acţiunea opioidelor asupra receptorilor specifici este Na-dependentă:
- legarea agoniştilor este Na dependentă-.

RECEPTORII OPIOIZI ŞI CUPLAREA CU MECANISMELE


EFECTOARE CELULARE
Agonist

TIP: receptori membranari cuplaţi


Receptor
cu proteine G (GI/GO)  
  
SUBTIPURI: GDP

GTP

•  (OP3) cu subtipurile 1şi 2; Mesager


secund
• (OP2) cu subtipurile 1, 2 şi 3
•  (OP1)

MODULAREA TRANSMISIEI OPIOIDE: Membrana Enzimă


citoplasmatică membranară Canal ionic
• inhibarea eliberării transmisiei substanţei (Ca2+)

P la nivel spinal;
• heteroreglarea prin intermediul sistemului
monoaminergic spinal; EFECTORI CELULARI:
• A.C. (adenilat ciclaza) prin
• activarea unui sistem descendent cu
originea în trunchiul cerebral prin intermediul intermediul unei proteine Gi;
receptorilor CB1; • canalele de Ca2+ prin
• concentraţia ionilor de Na+: legarea intermediul unei proteine G o;
agoniştilor este Na+ dependentă. • canalele de K+ (deschidere)

Mecanism de acţiune:
Mecanismul molecular nu este cunoscut.
Au fost descrise:
• o creştere a conductanţei pentru ionii K+ (cu hiperpolarizare membranară),
• blocarea canalelor de Na+ şi Ca2+,
• scăderea de AMPc în celulele afectate.
La nivel spinal opioidele produc inhibiţia presinaptică enkefalinică a funcţiei
axonilor proveniţi din ganglioni spinali, împiedicând eliberarea de substanţă P , la
terminaţiile acestora, respectiv blocând transmisia impulsului algogen către neuronii
din coarnele posterioare.
Aceasta determină de asemenea deprimarea reflexelor spinale nociceptive.
Modificările dispoziţiei afective produse de opioide sunt atribuite acţionării receptorilor
pentru opioidele endogene din locus coerulens şi alte formaţiuni centrale importante
pentru afectivitate.

100
locus coerulens = zonă adrenergică cu efect inhibitor asupra nivelului măduvei.
La întreruperea tratamentului apare sindrom de abstinenţă caracterizat prin:
• depresie psihică,
• tremurături
• creşterea tuturor secreţiilor
• greaţă
• dureri abdominale, articulare
• tulburări vasomotorii – colaps.

MECANISMUL INSTALĂRII TOLERANŢEI ŞI DEPENDENŢEI FIZICE

TOLERANŢA – stare de hiporeactivitate (rezistenţă aparentă la un medicament)


care necesită creşterea progresivă a dozei pentru apariţia unui efect farmacodinamic
de aceeaşi intensitate).
MECANISMUL INSTALĂRII TOLERANŢEI:
• de tip farmacodinamic:
• reglare descendentă a receptorilor (“down regulation”);
• inactivarea receptorilor opioizi prin fosforilare
• internalizarea receptorilor.
DEPENDENŢA FIZICĂ – fenomen patologic datorat modificărilor adaptative ca
urmare a consumului cronic al unei substanţe, manifestat prin SINDROM DE
ABSTINENŢĂ la întrerupere.
MECANISMUL INSTALĂRII DEPENDENŢEI FIZICE şi a SEVRAJULUI:
• modificări adptative la nivelul sistemului opiod endogen;
• apariţia fenomenului de compensare prin contrareglare la nivelul
transmisiei adrenergice (heteroreglare) cu creşterea consecutivă a
activităţii adenilat-ciclazei.

TRATAMENTUL DEPENDENŢEI INDUSE DE OPIOIDE

SIMPTOMATOLOGIA SEVRAJULUI
• rinoree, lăcrimare, transpirație,
• piloerecţie, neliniște psihomotorie
• midriază
• hipertermie
• dureri musculare, spasme musculare,
• anxietate,dureri severe,(lombar în membrele inferioare)
• HTA , tahicardie, tahipnee(frecvența respiratorie crescută)
• posibil EXITUS
TRATAMENT
• substituţie cu metadonă;
• tratament sinptomatic cu clonidină;
• tratament de susţinere cu antagonişti orali -naltrexonă;
• la irecuperabili - metadonă sub control medical

101
TRATAMENTUL INTOXICAŢIEI ACUTE
SIMPTOMATOLOGIE
• deprimarea respiraţiei;
• comă profundă;
TRATAMENT
• NALOXONĂ 1 mg i.v.,repetat la 10 min.;;
• NALORFINĂ 5-10 mg, la 10-15 min. i.v.;

MORFINA

Efectele morfinei:

Efecte centrale
1. Acţiunea analgezică, considerată etalon pentru substanţele care combat durerea
(durează 4-6 ore)
- influenţează slab pragul senzaţiei la durere, dar creşte toleranţa la aceasta; suprimă
reacţiile psihoafective la durere.
- acţiunea analgezică este potenţată de simpatomimetice si amfetamină.
la animale de experienţă creşte pragul de sensibilitate prin aplicarea unor stimuli nocivi –
chimici, termici. .
2. Efecte psihice
- acţiune sedativă, liniştitoare, tranchilizantă- anxiolitică;
- doze mari produc somnolenţă.
- acţiunea euforizantă, vizează afectivitatea, starea de plăcere.
la aproximativ 30% din bolnavi produce disforie (stare neplăcută) dar la doze repetate
produce euforie.
- la doze mari , foarte mari au efect psihotoxic: halucinaţii, fenomene de dezorientare.
3 Efect deprimant asupra centrului respirator
- la doze mici 3-5mg inferioare celor analgezice, începe să deprime centrul respirator
bulbar – acţiune potenţată de barbiturice şi antagonizată parţial de atropina, scopolamină,
analeptice şi total de nalorfină.
- scade frecvenţa respiraţiei.
- scade amplitudinea respiraţiei.
- La doze toxice ritmul respirator poate deveni neregulat şi periodic (Cheyene – Stokes),
bradipnea se accentuează până la oprirea respiraţiei.
- Efectul deprimant respirator este atribuit stimulării receptorilor μ2 şi în măsură mai
mică receptorilor K şi δ.
- Dozele mari de opioide provoacă bronhospasm, probabil prin acţiune histamino-
eliberatoare.
- Centrul bulbar al tusei este deprimat, dar efectul antitusiv deşi puternic, este puţin
folosit din cauza riscului dependenţei.
! - Mo – inhibă motilitatea ciliară la nivelul mucoasei traheo-bronşice îngreunând
eliminarea expectoraţiei, fiind dăunător la bolnavii cu bronhoree.
Respiraţii patologice:

102
a.. Respiraţia tip Biot – amplitudinea egală urmată de apnee.

b.Respiraţia tip Cheyene-Stokes: amplitudine inegală urmată de apnee.

4. Efecte asupra funcţiei motorii


- produce hipermotilitate, stare de agitaţie ,
- la șoareci ridicarea cozii prin contracţia muşchilor paravertebrali în formă literei S.
- la pisică produc o stare de furie.
- în doză mare produc o stare de contractură a musculaturii striate care face dificilă
respiraţia.
5. Mioză
-se datoreşte stimulării nucleului parasimpatic (Edinger-Westphal) al nervului oculo-
motor.
Mioza (contracţia sfincterului pupilei) este un indiciu important pentru diagnosticul
morfinomaniei.
6. Creşterea presiunii LCR
-opioidele dilată vasele cerebrale prin intermediul CO2, care se acumulează datorită
deprimării respiraţiei.
- corespunzător creşte presiunea lichidului cefalorahidian.
Vasele cutanate sunt de asemenea dilatate, congestia pielii fiind însoţită uneori de prurit
şi sudoraţie.
7.Acţiune asupra centrului vomei
- Dozele mari Mo deprimă centrul vomei.
- Dozele mici de opioide,stimulează centrul vomei,
- Mo în doză terapeutică provoacă la 40% din indivizi, greaţă şi vomă.
- Efectul se datorează stimulării zonei chemoreceptive specifice din bulb (Trigger zone –
CTZ) – capabile să stimuleze centrul vomei.
- Apomorfina, un agonist dopaminergic este cel mai puternic stimulent chimic al (CTZ),
fiind folosit ca emetic în tratamentul intoxicaţiilor.

103
8. Stimulare vagală
-Mo produce stimulare vagală directă cu bradicardie.
9. Dozele mari opioide provoacă deprimarea centrului termoreglator cu tendinţă la
hipotermie, datorită influenţării unor receptori opioizi hipotalamici.
10. Activitatea secretorie a adenofizei este modificată la tratamentul prelungit cu Mo.
- Secreţia de hormon luteinizat (LH) şi foliculostimulant scade (FSH), corticotrofina,
tirotrofina sunt scăzute,
- micşorarea activităţii sexuale la bărbaţi,
- Acţiunea opioidelor asupra sistemului hipotalamo-hipofizar este atribuită unor
mecanisme dopaminergice reglatoare, ca urmare a acţionării receptorilor opioizi locali.
- Dozele mari de Mo cresc glicemia consecutiv stimulării printr-un mecanism central, a
eliberări de catecolamine din MSR.
Alte acţiuni ale Mo asupra SNC
- La doze mari , Mo şi derivaţii săi pot induce convulsii datorită inhibării interneuronilor
inhibitori – ducând la dezinhibarea neuronilor principali ai hipocampului zise ,,celule
piramidale’’.
- Aceste convulsii induse prin morfină sunt antagonizate prin naloxonă.

Efectele periferice:
1.La nivel gastro-intestinal predomină activitatea spastică:
• creşte tonusul regiunii antrale şi al pilorului,
• golirea stomacului este întârziată,
• undele propulsive peristaltice sunt micşorate sau abolite (scade peristaltismul)
Secreţiile digestive – scad ↓ -gastrică, biliară, pancreatică sunt mult diminuate.
Toţi aceşti factori, la care se adaugă inhibarea reflexului de defecaţie determină efectul
constipant al opioidelor de cele mai multe ori nedorit.
Mecanismul acţiunii spastice este în mare parte periferic, au fost descrise acţiuni de tip
colinergic, serotoninergic şi opioid asupra neuronilor din plexurile intramurale şi asupra
musculaturii netede.
Morfina şi alte opioide provoacă frecvent spasmul sfincterului Oddi şi măresc presiunea
în căile biliare – →colică biliară.
Fenomenul este simţit sub formă de durere, chiar colică biliară.
Acţiunea spastică se evidenţiază şi la nivelul tractului urinar – creşte tonusul muşchiului
detrusor şi al sfincterului vezical, îngreunează eliminarea urinii.
2. Acţiunea cardio-vasculară
-Mo şi alte opioide provoacă vasodilataţie arteriolară şi venoasă şi deprimă reflexele
circulatorii.
Efectul vasodilatator este de natură centrală şi periferică.
- uneori apare hipotensiune arterială, cu caracter predominant ortostatic.
- În doze mari produce bradicardie şi deprimarea conducerii atrio-ventriculare.
Mo are acţiune histamino-eliberatoare apărând reacţii de tip histaminic în caz de
intoxicare:
• prurit,
• urticarie.

104
Farmacocinetică:
Morfina
-are absorbţie bună pe toate căile (oral, rectal, parenteral)
-Biotransformarea intensă la nivelul primului pasaj hepatic, cu formare de metaboliți:
3 glucuronid-morfina metabolit principal inactiv,și 6 glucuronid morfina ,mai activ cu
T1/2 mai mare ,dar difuziune lentă la nivelul BHE.
-Difuziune în toate ţesuturile, trece prin placentă în circulaţia fetală.
-Excreţie predominant renală (90%), dar şi în fecale, salivă, lapte.
T1/2 = 2 – 4 ore.
Opioidele -
-se absorb bine din tubul digestiv dar sunt inactivate la nivelul I-pasaj hepatic ( în măsură
mai mare sau mai puţin ) în funcţie de compus ,de structura chimică;
- prin injectare absorbţia este rapidă.
La doze echiactive efectul este mai lent, de intensitate mică şi mai durabil pe cale orală.
- În plasmă se leagă de proteine în proporţie diferită.
- Forma liberă (nelegată) difuzează repede în ţesuturi.
- Traversează bariera hematoencefalică inegal.
- Traversează bariera placentară.
Epurarea se face prin metabolizare hepatică:
- prin glucuronoconjugare (derivaţii conjugaţi se elimină prin urină relativ repede), o
mică parte sunt secretaţi biliar ajung în intestin unde sunt hidrolizaţi şi se reabsorb intrând
în ciclul enterohepatic.
Pericolul principal la folosirea opioidelor este dezvoltarea dependenţei, dependenţa
psihică, toleranţa, dependenţa fizică, psihotoxicitatea. Dependenţa fizică se manifestă
prin apariţia sindromului de abstinenţă, la întreruperea administrării medicamentului.
Toleranţa la opioide este predominant de tip farmacodinamic datorită unor intervenţii
adaptative.
Tratamentul îndelungat cu analgezice opioide provoacă un deficit de opioide
endogene.Acest deficit devine evident la încetarea administrării medicamentului sau
drogului, de aceea simptomele de abstinenţă caracteristice reprezintă o imagine în oglindă
a efectelor medicamentului / drogului respectiv.
Tratamentul dependenţei la opioide este foarte dificil.
Pentru a evita sindromul de abstinenţă grav, morfina sau celelalte opioide asemănătoare,
poate fi înlocuită cu metadona ( T1/2 plasmatic =35ore, toleranţa se instalează mai lent,
sindromul de abstinenţă benign).
Se acumulează în ţesuturi inclusiv în creier, epurarea este lentă ceea ce explică creşterea
duratei efectului analgezic la administrare cronică.
Dezvoltarea toleranţei se face mai încet, fiind în parte mascată de creşterea efectului prin
acumulare.
Toxicitatea acută la opioide este mare, iar indicele terapeutic este mic.
!!!! Atenţie deosebită la doze, pentru o dată ,respectiv pentru 24 de ore.

Indicaţii:
Opioidele sunt indicate ca analgezice pentru calmarea durerii:
- la bolnavii neoplazici (efect antianxios şi euforizant sunt avantajoase în aceste situaţii).

105
- în durerile acute cu un diagnostic corect (colici biliare şi nefrotice – se încearcă cu
antispastic sau opioide în asociere cu antispastice).
- dureri post operatorii- analgezia preemptivă- tratament anticipat preoperator ,în
scopul reducerii intensităţii şi duratei durerii postoperatorii, prevenirii durerii cronice.
Mecanism:-analgezia iniţială , înaintea aplicării stimulului nociv, previne declanşarea
hiperexcitabilităţii medulare şi hiperalgiei induse de sistemul glutamat/NMDA-NO,
intervenind mai eficient, comparativ cu analgezia indusă post operator.
- în durerile acute ale infarctului miocardic, datorită efectului analgezic, influenţării unor
factori hemodinamici.
- în edemul pulmonar acut ( - forma clinică gravă de manifestare a insuficienţei
ventriculare stîngi caracterizat prin - umplerea alveolelor cu un transsudat seros,eliminat
prin expectoraţie abundentă ) opioidele favorizează. : liniştirea individului, calmarea
anxietăţi, micşorarea dispneei acute, ( scade post sarcina, scade staza pulmonară )–
- foarte rar - pentru liniştirea perisaltismului intestinal (diaree acută excesivă)
- fracturi, arsuri, neoplasme
- preanestezie, adjuvant la anestezicele generale
- dureri cronice- mai ales la bătrîni – în funcţie de mecanismul producerii,
- nevralgii, nevralgia de trigemen , dacă nu cedează la alte tratamente.

Contraindicaţii:
- la copii mai mici de 3 ani, bătrâni peste 85 ani , nu se administrează pentru că deprimă
centrul respirator.
- în traumatisme craniene pentru că cresc presiunea LCR
- insuficiență hepatică, adenom de prostată, abdomen acut;
- afecţiuni respiratorii – emfizem, astm, afecţiuni convulsivante;
-gravide – înainte de travaliu NU se administrează – prelungeşte travaliul.
Preparate:
• Mo cu atropină (20mg + 1mg atropină)
• pulbere de opiu 10% Mo;
• extract opiu 20% Mo;
• pulbere de opiu (Dover)
Posologie: 10-20mg s.c.
T1/2=2-4 ore
Doze max. FR X – 20mg o dată, 60mg/24h.
Intoxicaţia acută
-doza acută 60mg s.c. 120mg oral ( doze toxice mortale)
Se produce inhibiţia intensă a SNC
– comă profundă,
- paralizia respiratorie, pupila punctiformă, TA scade, tahicardie,
- diureză scăzută.
Se administrează antidoturi cu efect antagonist.
Intoxicaţia cronică, morfinomania-se caracterizează prin:
- degradare psihică,
- alterări somatice,
- scade capacitatea de apărare a organismului,

106
Datorită dezvoltării toleranţei este necesară creşterea dozei, toleranţa fiind de origine
farmacodinamică.
Nu se instalează toleranţă pentru:
• efectul constipant,
• miotic.
-anorexie, uşoară anemie ,efect analgezic scăzut.
Dependenţa este de natură psihică şi fizică cu apariţia sindromului de abstinenţă la
intreruperea bruscă a tratamentului.
Tratament: se administrează agonişti opioizi cu T1/2 lung: METADONA

RELAŢII STRUCTURĂ CHIMICĂ – ACTIVITATE FARMACODINAMICĂ


Fixarea de receptorii opioizi este condiţionată de prezenţa unui atom de C central, în
apropiere un nucleu aromatic şi un N-metilat (structură comună).
Condiţii structurale : - prezenţa unui nucleu aromatic situat la o distanţă de 2 atomi
de C, de un centru de bazicitate ( N terţiar)
- N aminic terţiar substituit ( cu un radical puţin voluminos -CH3 )

RELAŢII STRUCTURĂ-ACTIVITATE ÎN SERIA


DERIVAŢILOR DE MORFINAN – Agonişti puternici
Modificări CH3
Esterificarea grupărilor hidroxil: N
care duc la
creşterea CH3
acţiunii N
analgezice:
H3C C O O O C CH3
O O
Oxidarea hidroxilului
HO O OH Diacetilmorfina
enolic: Morfina D: 10 mg (heroina, diamorfina) D: 5 mg
parenteral parenteral (nu se utilizează!)
CH3
N Oxidarea
hidroxilului enolic şi Oxicodona
CH3 a nucleului morfinan: CH3
D: 30 mg p.o.
N N
Oximorfona OH
(uzual:
OH
HO O O D: 1,5 mg parenteral; 4,5 mg p.o.)
Hidromorfona 6 mg oral
D: 1,5 mg parenteral; O
O O H3C O O
7,5 mg oral HO

107
Scăderea efectului se poate obţine prin:

RELAŢII STRUCTURĂ-ACTIVITATE ÎN SERIA


DERIVAŢILOR DE MORFINAN - Agonişti slabi
Modificări
Eterificarea grupării fenolice:
care duc la
scăderea
acţiunii
analgezice:
CH3 CH3
N N

O OH RO O OH
HO
R: -CH3, -CH2CH3
Morfina
D: 10 mg parenteral Codeina
Dionina (codetilina, etilmorfina)
D: 120-150 mg p.o.

- ataşarea radicalului alilic duce la dispariţia activităţii intrinseci şi apariţia acţiunii


antagoniste sau agonist-antagoniste.

108
RELAŢII STRUCTURĂ-ACTIVITATE ÎN SERIA
DERIVAŢILOR DE MORFINAN – Antagonişti
Substituţii la N aminic şi CH2 CH CH2
oxidarea nucleului morfinanic: N
OH

CH3
N
HO O O
Modificări
care duc la NALOXONA
antagonist pur
modificarea CH2
tipului de HO O OH N
efect: OH

Morfina
D: 10 mg parenteral
HO O O

AGONIŞTI  şi  NALTREXONA
antagonist pur

ANTAGONIŞTI 
ŞI 

109
Analgezicele opioide de sinteză

RELAŢII STRUCTURĂ-ACTIVITATE ÎN SERIA


DERIVAŢILOR DE MORFINAN – Agonişti-antagonişti
Modificări Substituţii la N aminic şi NALBUFINA
care duc la la nivelul nucleului morfinanic: agonist 
modificarea antagonist  CH2
D: 10 mg
tipului de parenteral
N
efect: OH
CH3
N
CH2
N HO O OH
NALORFINA
CH3 CH3
antagonist μ
C C CH3 HO O OH
agonist parţial 
HO O OH CH3
O CH2 CH CH2
CH3 Morfina N
BUPRENORFINA D: 10 mg parenteral
agonist parţial μ
antagonist 

HO O OH

AGONIŞTI  AGONIŞTI  şi  ANTAGONIŞTI 


ANTAGONIŞTI  AGONIŞTI 
Clasificarea opioidelor :

În funcţie de structura chimică şi proprietăţile farmacodinamice:


1. Opioide naturale şi semisintetice cu acţiune agonistă pe receptorii opioizi:
a) Derivaţi cu acţiune puternică: eficacitatea şi potenţa depăşeşte morfina.
b) Derivaţi cu acţiune mai slabă (moderată) decât morfina.
2. Opioide sintetice cu acţiune agonistă
3. Opioide cu acţiune agonist-antagonistă
4. Opioide antagoniste

1. Opioide semisintetice cu acţiune agonistă:


a) Cu potenţă >morfina
Hidromorfona, (DILAUDEN, soluţie 0,02% ),
- dihidrogenat şi oxidat în cetonă are o potenţă de cinci ori mai mare decât Mo. ,
-durata de acţiune este mică: 2-3 ore.
Doza obişnuită 2 – 4 mg

110
Efectele sunt asemănătoare cu cele ale morfinei.
Biodisponibilitate 50-60% .
Se dă mai bine parenteral T1/2=2-4ore.
10mg Mo echianalgezic cu 1,5mg hidromorfonă.
Se asociază cu parasimpatoliticele pentru diminuarea efectului vagal (atropină şi
scopolamină).
Oximorfona, compus semisintetic de tip Mo, potenţă de zece ori mai mare,
eficacitate asemănătoare.
D= 1-2mg i.m.
10 mg Mo= 1mg oximorfină)
Heroina, (diacetil morfina), are efect rapid şi durată mai scurtă;
4-5mg Heroină =10mg Mo.
Deprimare respiratorie, efect euforizant foarte puternic.
Cele două legături esterice se scindează în organism cu formare de Morfină.
Accidentele mortale pot apărea la depăşirea dozei.
Traversează cel mai bine bariera hematoencefalică pătrunde rapid în SNC.

DERIVAŢI DE MORFINAN – AGONIŞTI PUTERNICI

CH3
Farmacocinetică: Farmacodinamie: Farmacotoxicologie:
N • BD - cca. 50-60% (se • profil farmaco-dinamic • reacţii adverse şi
administrează de regulă similar cu al morfinei); contrainindicaţii similare
parenteral); • potenţă de 5 ori mai cu ale morfinei;
• latenţă – 20-30 min; mare decât morfina
• durată scurtă (2-3 h)
HO O O
HIDROMORFONA Farmacoterapie:
• dureri acute severe (postoperator, fracturi, IMA, edem pulmonar);
SEMI- • colici renale, biliare (asociată cu scopolamina sau atropina);
SINTETICE • dureri cronice invalidante (neoplasm);

Hidromorfonă – fiole 2 mg (1 ml) – s. c. 1-4 mg;


CH3 Hidromorfon-atropină –fiole 0,2% hidromorfonă; 0,03% atropină;
N
Hidromorfon-scopolamină - fiole 0,2% hidromorfonă; 0,03% scopolamină CH 3
OH
N
CH3
HEROINA N LEVORFANOL OH
• mai potentă decât
HO O O hidromorfona (1 mg – ilicit!
corespunde la 10
HO
OXIMORFONA mg morfină)
H3 C C O O O C CH3 • potenţă de 10 mai mare
O O decât morfina;
• 1-2 mg

Levorfanol – derivat sintetic, compus cu potenţă mare , de 10 ori mai potent decît
morfina , se administrează 1-2 mg.

111
b) Derivaţi cu activitate moderată şi slabă
Codeina (metil morfina) fosfat, clorhidrat utilizat în terapie;
alcaloid înrudit chimic cu Mo.
-Acţiunea analgezică şi euforizantă este mai redusă.
-Potenţa analgezică 1/6 din Mo.
- Efectul antitusiv 1/3 din efectul Mo.
Efect maxim ce se poate realiza este mai slab decât la grupa precedentă.
- Se poate asocia cu analgezice neeuforizante.
Efectul antitusiv, nu scade în aceeaşi măsură, nu deprimă respiraţia în măsura Mo.
Efecte secundare:
-Produce constipaţie,
- efect central sedativ.
- La doza toxice provoacă convulsii.
Farmacocinetică:
- biodisponibilitate mai mare 60-70% pe cale orală
- nu avem preparate injectabile.
- în organism circa 10% suferă demetilare se transformă în Mo.
- dependenţa este rară, potenţial de dependenţă mic.
- doza=10-60mg pentru odată.
Dionina (Etilmorfina), analgezic semisintetic, are un profil asemănător, eficacitatea
ceva mai mare.
- chiar în durerile canceroşilor până la o anumită limită este eficientă.
- în dispnee cardiacă – marcată.
- local în oftalmologie ( pentru creşterea circulaţiei lichidiene la nivelul corneei)
- d= 10-50 mg.
- poate apare şi în tipizate
Dihidrocodeinona (HIDROCODONA)
Hidrocodona – Dicodid ,
- are efect analgezic moderat,
- antitusiv mai puternic decît codeina,
- în unele ţării este supus legislaţiei stupefiantelor.
Oxicodona, analgezic de tip morfinic
-produce dependenţă.
-se administrează sun formă de comprimate retard de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg.
- se combină cu compuși cu acțiune rapidă cu care se inițiază tratamentul.
Doza de 30 mg oral echivalentă cu 10 mg Morfină administrată i.m.
Se foloseşte în doze 5 mg în asociere cu analgezic antipiretic sau cu alte medicamente
antialgice.

112
DERIVAŢI DE MORFINAN – AGONIŞTI MEDII şi SLABI
NATURAL
CH3 Farmacocinetică: Farmacodinamie: Farmaco-
N
• absorbţie digestivă bună; • agonist slab; toxicologie:
• demetilare hepatică (10%)→ • efect antitusiv 1/3 din • efect
morfină; cel al morfinei, analgezic constipant;sedare;
• glucuronoconjugarea hidroxilului 1/6; • deprimare
O O OH fenoilic eliberat; • risc de dependenţă mic; respiratorie redusă;
CH3 • T1/2 =2-4 h •convulsii (copii)
CODEINA Farmacoterapie:
• dureri moderate, în asociere cu analgezice neoipiode (15-60 mg la 4-6 ore);
CH3 • ca antitusiv (tuse neproductivă, iritativă) (15 mg, la 6 ore - max 120 mg/24 h)
N

HIDROCODONA CH3
• profil farmacologic CH3
N OXI-
similar cu al codeinei; OH CODONA
N
O O OH • prescripţie SEMI-
CH2CH3 magistrală; SINTETICE
O O O
DIONINA
DIHIDROCODEINA
O O O CH3
• BD 60-80%; T1/2=4-5 h;
• analgezic slab; CH3
• 10 mg oxicodonă corespund
antitusiv moderat; • analgezic moderat; la 20 mg morfină p.o.;
• 30 mg la 4-6 h p-o. • antitusiv mai potent •Oxicontin - cpr. Retard 10;
decât codeina; 20; 40; 80 mg;

2 Opiacee sintetice cu acţiune agonistă


Se leagă de aceeaşi receptori opioizi.
Derivaţi de morfinan=(unde lipseşte puntea de oxigen din moleculă).
- s-a observat o activitate superioară
LEVORFANOL, derivat morfinomimetic . Doza=1-2 mg potenţă asemănătoare
oximorfinei.
Derivaţi de difenil metan
METADONĂ, ( Sintalgon ) derivat de difenil metan
-areT1/2-lung(40-45ore)ceea ce duce la tendinţa de acumulare cu apariţia sindrom de
abstinenţă benign (simptome moderate)
-aceste proprietăţi permit folosirea METADONEI pentru substituirea Morfinei sau
altor opioide în vederea evitării sindromului de abstinenţă grav.
- potenţa de aproximativ 4 ori mai mare decât Morfina, efect analgezic intens ce
durează 4-6 ore.
Doza = 2,5-7,5 mg; comprimate = 2,5mg.
- stupefiant, euforizant, deprimant al respiraţiei

113
- mai puţin activ la periferie comparativ cu Morfina.
- în cure de dezintoxicaţie se înlocuieşte Heroina cu Metadona (utilizată în
psihiatrie).
Farmacocinetică:
- biodisponibilitate 90%, durată de acţiune superioară 6-48 ore; T1/2=35 ore (val.
medie 10-80 ore).
- prezintă tendinţă la acumulare (ţesuturi, creier) de aceea, nu trebuie mărită doza,ca
și în cazul celorlalte opiode, apoi eventual pot fi mărite intervalele dintre doze.
- creşte durata efectului analgezic (datorită tendinţei de acumulare).

DEXTROMORAMIDA – PALFIUM
- aparţine în aceeaşi grupă chimic cu METADONA;
- are efect euforizant.
Doza = 5 mg echivalentă cu 10 mg Morfină.
-Se utilizează pentru combaterea durerilor intense.
-Analgezic cu acţiune intensă şi potenţă mare ,
- poate produce hipotensiune.
PIRITRAMIDA – DIPIDOLOR
Fiole de 10ml cu 15 mg Piritramid.
- acţiune mai lungă decât Morfina şi mai intensă.
-se administrează parenteral pre şi post operator.
- inhibă slab respiraţia, nu are acțiune constipantă ca și opioidele (este mai slabă)
PROPOXIPHEN –
- din punct de vedere structural- este legat de metadonă- efectul analgezic este pus
în evidență la izomerul D (dextro-propoxiphen), iar izomerul L (levo-
propoxiphen) prezintă acțiune antitusivă.
Propoxiphenul- deși mai puțin selectiv decît morfina ,se leagă în pricipal de
receptorii opioizi miu, producînd analgezie și alte efecte SNC similare opioidelor.
Administrat oral propoxiphene hydrochloride în doză de 90, 120 mg este echiactiv cu
60 mg codeină privind acțiunea analgezică.
DEXTROPROPOXIPHEN –
- acționează receptorii miu ,fiind un agonist slab dar are și unslab efect de inhibitor al
recapytării serotoninei.
- derivat cu efect analgezic mai redus, utilizat ca şi codeina.
- doza =65-130mg, egal cu D=650mg AAS ( Acid acetil salicilic)
- în dureri cronice poate fi asociat cu analgezice antipiretice.
- nu este indicat pacienților cu anxietate, panică ,adicție ori tendință de suicid.

114
DERIVAŢI DE DIFENILPROPILAMINĂ (DIFENILMETAN) –
AGONIŞTI PUTERNICI şi MEDII
Farmacocinetică: Farmacodinamie:
• absorbţie foarte bună (95%); • potenţă de 2-4 ori mai
O • metabolizare prin N-demetilare; mare decât morfina;
C CH 2 CH 3 • legare înaltă de proteine (90%);• euforizant şi
CH 3 • T1/2 = 35-40 h (!);
C CH 2 CH N toxicomanogen slab (→
CH3 sindrom de abstinenţă
CH 3 Farmacotoxicologie:
• sindrom de sevraj temperat, cu benign);
• tendinţă la cumulare (fals
debut lent (la 36-72 h);
efect retard)
• deprimare respiratorie la
METADONA supradozare;
Sintalgon - cpr. 2,5 mg;
Farmacoterapie:
5-10 mg la 6-8 h; • dureri de intensitate mare;
• tratamentul morfinomaniei şi heroinomaniei;

DEXTROPROPOXIFEN PIRITRAMIDA DEXTROMORAMIDA

• absorbţie digestivă foarte bună; • analgezic mai potent decât • analgezic mai potent decât
morfina; morfina (5 mg → 10 mg
• T1/2 mediu (4-12 h);
• toxicomanogen slab, morfină);
• analgezic mediu; deprimare respiratorie • euforizant, deprimare
• 50-100 mg de 2-3 ori/zi redusă, nu este constipant; respiratorie, hTA;
(Darvon N cp. 50 mg) • Dipidolor – 15 mg i.m. • Palfium – 2,5 -5 mg

Derivaţi de fenilpiperidină
PETIDINA – MIALGIN – MEPERIDINA,
fiole 100mg (stupefiant)
- activitate stupefiantă
- are şi activitate anticolinergică- produce midriază.
- spasmul Sf. Oddi este mai puţin important.
- dozele uzuale 50mg-100mg.
- potenţa de 6-8 ori mai mică decât la morfină.
Avantaje : are efect analgezic, efect euforizant, deprimă mai puţin respiraţia (avantaje
în anestezie).
- molecula are o activitate anticolinergică – avantaj faţă de morfină (de a nu creşte
spasmele).
Farmacocinetică:
- biodisponibilitate 30-50%;
- biotransformare în 80%

115
- produce euforie mai rar decât morfina.
- preparat injectabil.
- durata de acţiune 2-4 ore T1/2=2-4 ore.
Metabolitul – Norpetidină – are efect convulsivant la supradoze ( excitant SNC).
- utilizat în anesteziologie, ca premedicaţie şi postoperator .
FENTANYL
- potenţa 50-100 ori mai mare decât morfina, dozele mai mici; Doze=0,4mg-0,1mg
- durata acţiunii ½-1h (datorită redistribuţiei pentru că T1/2=6-7 ore).
- util în neuroleptanalgezie;
- deprimă respiraţia, produce hipersecreţie, transpiraţie;
- se combină cu preparate simpatolitice;
- se combină cu DROPERIDOL , potenţează efectul analgezic, conferă o linişte
sufletească bolnavului;- stabilizare vegetativă – menţinerea constiinţei bolnavului;
Efecte adverse:
-tonusul muscular poate fi accentuat (nu se indică la parkinsonieni )
-proporţia de Droperidol / Fetanil 50:1.
Compuși asemănători :
SUFENTANIL, ALFENTANIL , REMIFENTANIL

DERIVAŢI DE FENILPIPERIDINĂ – AGONIŞTI PUTERNICI şi MEDII

PETIDINA (MEPERIDINA) – Mialgin fiole 100 mg


R2
R1 N
Farmacocinetică: Farmacodinamie:
R3 • BD p.o. cca. 50%; • agonist mediu (de 10 ori mai slab decât
• metabolizare : demetilare hepatică morfina);
→ norpetidină (metabolit toxic); • parasimpatolitic – avantaj! (midriază, efect
Structură hidroliză (acid meperidinic); spasmogen redus faţă de alte opioide);
generală • T1/2=2-4 h (petidina); 15-20 h • excitant SNC (norpetidina)
(norpetidina)
FENTANIL
Farmacotoxicologie: Farmacoterapie:
• de 50-100 ori mai • deprimare respiratorie (redusă faţă de • dureri moderate (postopertaor,
potent decât morfină); neoplasm);
morfina; • excitaţie SNC, convulsii; • preanestezie;
• toleranţă şi dependenţă; • analgezie obstetricală
• analgezic forte;
• hTA şi colaps (adm. i.v. rapidă)
• neuroleptanalgezie

Fentanyl - sol. inj. 0, 05 mg/ml;


•asociere cu droperidol 1:50
ALŢI COMPUŞI:
CARFENTANIL –
(neurolepanalgezie); SUFENTANIL nu se utilizează în
•Durogesic ALFENTANIL medicina umană
(sistem transdermic 5 mg/10 cm2) RAMIFENTANIL

116
Preparate cu activitate slabă:
- Difenoxilat
- Loperamid – utilizat datorită efectului benefic în cazul unui peristaltism intestinal
accentuat.
3. Opiacee cu acţiune agonistă-parţială, Agonist-Antagonistă

- aceste substanţe se pot comporta pe un anumit tip de receptori agonist, iar pe alţii
antagonist.
- acţiunea deprimantă a respiraţiei este mică.
- dependenţa apare mai rar.
Derivati de benzomorfan
PENTAZOCIN – FORTRAL, f=30mg, cp.=50mg.
- antagonist miu, agonist K- declanşează sindromul de abstinenţă la morfinomani,
- efect analgetic mai mic de 3 ori decât Mo.
- efect euforizant- potenţial euforizant slab,
- deşi dependenţa la unii indivizi poate apare, potenţialul de dependenţă este redus,
- pe plan psihic apare sedare, disforie, halucinaţii.
- acţiunile circulatorii, de tip stimulator se manifestă prin creşterea presiunii
arteriale, pulmonare şi a efortului inimii,
- dozele mari produc tahicardie şi hipertensiune arterială.
- acţiunea spastică la nivelul tractului gastro-intestinal şi căilor biliare este mai slabă
decât a morfinei.
- la un morfinoman nu poate înlocui Morfina în cadrul dependenţei
- deprimă respiraţia mai slab.
- sindromul de abstinenţă nu poate fi combătut datorită acţiunii antagoniste pe Rp. μ
- scade efectul euforizant şi analgezic, administrat concomitent cu Mo.
- se comportă antagonist pe receptorii miu şi agonist pe k, delta.
- Farmacotoxicologie:- poate produce tulburări la nivel SNC, halucinaţii, disforie,
datorită acţionării receptorilor sigma - este un agonist sigma-ergic.
- T1/2=2-3 ore.
- Este utilizat ca analgetic, în tratamentul de lungă durată.
Farmacocinetică:
- biodisponibilitate asemănătoare morfinei,
- T1/2=2-3 ore durata de acţiune asemănătoare morfinei.
- doza pe cale orală mai mare de 50mg, parenteral i.m.=30mg.
Efecte asupra circulaţiei :
– creşte presiunea arterială datorită descărcării NA în organism;
- creşte tensiunea arterială.
Derivaţi de morfinan
BUTORFANOL (Moradol f 2mg/ml)
- creşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă.
– agonist kappa, pe receptorii miu, slab antagonist.
- deprimare respiratorie slabă, sedare, disforie,
- doze : 1-4 mg, administrare parenterală,
NALBUPHIN –
- derivat semisintetic al morfinei,agonist Kappa, antagonist miu,

117
- slab euforizant producând sedare, disforie, deprimă puţin respiraţia.
- nu înlocuieşte morfina, poate declanşa fenomene secundare,
- nu creşte presiunea arterială,
- se administrează în doze de 10- 20 mg, în dureri moderate şi severe.
BUPRENORPHIN - agonist parţial pe receptorul miu, la doze mici şi medii, 0,2-0,4
mg, - la morfinomani declanşează sindromul de abstinenţă- acţionează antagonist.
- potenţă foarte mare, de 25-30 ori mai mare ca Morfina
- are afinitate mai mare faţă de receptorii miu decît morfina,
Doza = 0,2 – 0,4 mg
- agonist parţial miu,
- liposolubilitate foarte mare (chiar sublingual) 0,4mg
- administrare : sublinguală, parenterală, epidurală,
- T1/2=6-12 ore ,mediu- lung
- acţiune analgezică intensă, efect lent – durabil.
- farmacotoxicologie : - deprimare respiratorie frecventă de durată mai mare decît
morfina, (antagonizare incompletă cu naloxonă),
- sedare,
- sindrom de sevraj moderat.
Indicaţii : în dureri moderate şi severe, neoplasme.
Administrare sublingual, parenteral.
Derivaţi de fenilpiperidină
TILIDINĂ,suprimă sindromul de abstinenţă la morfină;
- produce dependenţă;
- doza = 50mg zilnic.
4. Opiacee cu efect antagonist
NALORFINA- N-alil morfina,
- Are efect analgezic, tip morfinic;
- proprietate antagonistă;
- are acţiune antagonistă pe receptorii miu – combate deprimarea respiraţiei
declanşând sindromul de abstinenţă,
- influenţează receptorii endorfinici;
- agonist (parţial) pe receptorii K, are acţiune analgezică, sedare slabă;
- agonist deplin pe receptorii delta – produce disforie psihotomimetic
- în intoxicaţia acută se poate administra 5-10mg i.v. repetat – pînă la 40mg.
NALOXONA- derivat alilic al oximorfonei (N-alil oximorfonă);
- antagonist pur la toate cele 4 tipuri de receptori;
- poate antagoniza efectele tuturor opioidelor;
- Doze = 0,4-2mg pe cale parenterală, i.v. declanşează sindromul de abstinenţă, apoi
i.m., nu se dă pe cale orală (datorită metabolizării rapide la nivelul ficatului).
- la morfinomani declanşează sindromul de abstinenţă periculos.
- se poate asocia cu metadona:
1mg Naloxonă, 10mg Metadonă.
NALTREXON
- durata de acţiune mai lungă şi o biodisponibilitate mare;
- blochează prelungit receptorii morfinici.
CICLAZOCINA – derivat de benzomorfon, înrudit cu pentazocina;

118
- se utilizează la foştii morfinomani după dezintoxicare pentru a evita recăderile;
- diminuează efectele opioidelor după doze mari timp îndelungat pot provoca
dependenţa = sindrom de abstinenţă benign.

SUBSTANŢE ANTIDOT ÎN SUPRADOZAREA ACUTĂ A OPIOIDELOR

AGONIŞTI  - ANTAGONIŞTI  NALORFINA

CH2 CH CH2
N • antagonizează deprimarea respiratorie în cazul supradozării acute
a agoniştilor totali opioizi;
• nu antagonizează efectul opioidelor cu efect agonist-antagonist;

HO O OH • la toxicomani declanşează sindromul de abstinenţă;


NALORFI NA
antagonist 
Nalorphine – fiole 5 mg/ml; se adm. i.v. 5-10 mg, repetat;
agonist partial 
ANTAGONIŞTI PURI
NALOXONA
CH2 CH CH2
N
• antagonist pur: antagonizează deprimarea respiratorie în cazul
OH
supradozării acute a agoniştilor totali opioizi şi a derivaţilor de tip
agonist-antagonist;
• util în obstetrică, pentru combaterea deprimării respiratorii induse de
HO O O
de opioide;
NALOXONA
antagonist pur Narcanti – fiole 0,4 mg/ml; se SUBSTANŢE POST-CURĂ de
adm. i.v. 0,1-0,2 mg, repetat
până la 10 mg; dezintoxicare
NALTREXONA
• antagonist pur- acţiune de durată lungă CICLAZOCINA
• utilizat rar;

5.Substanţe cu mecanism complex


(opioid şi monoamimergic spinal)
TRAMADOL (Tramal, Mabron)cp.50 mg
Un opioid cu efect analgezic comparabil cu cel al Codeinei şi dextropropoxifenului.
-Efectul se instalează repede şi durează 4-7 ore.
-Acţionează agonist faţă de receptorii opioizi cu afinitate mică.
-In durerile acute post operator s.c. , i.m. 50-100mg.
-dozele uzuale nu deprimă respiraţia
-are absorbţie p.o. foarte bună (90%), fapt ce permite o rată a dozelor eficiente pe
căile enterală/parenterală aproximativ unitară.
-biotransformare pe două căi: dezalchilare oxidativă şi glucuronoconjugare.
-biotransformarea oxidativă catalizată de SMOH dependente de CYP450 izoforma
CYP2D6 – metabolit activ,CYP 3A4- interact. cu inductoare enzim. --→ scad efectul
-eliminare renală.

119
Atenţie! Dozele se ajustează în insuficienţele hepatică şi renală, precum şi la
vârstinici.
Mecanism de acţiune:
-agonist opioid central (agonist total slab al receptorilor μ, k, δ);
-mecanism monoaminergic spinal, la nivelul căilor descendente inhibitoare ale
durerii, prin inhibarea recaptării serotoninei,
-inhibă recaptarea NA, ( stimulează Rp. adrenergici α2 presinaptici) şi induce
analgezie.
Apariţia toleranţei este mai redusă decât la ceilalţi agonişti opioizi.
Efecte secundare de tip opioid:
-greaţă, vomă;
-depresie respiratorie, sedare, constipaţie.
Mai pot apare:
-ameţeli, confuzie, convulsii, halucinaţii.
-reacţii alergice datorită eliberării de serotonină.
Indicaţii: -dureri moderate, acute şi cronice,
-durere ce nu răspunde la analgezice neopioide
-la pacienţii la care AINS sunt contraindicate.
Contraindicaţii:-epilepsie.
D: 50 mg -100mg, repetat la 6 ore (doza de 100 mg se folosește cu prudență)

ANALGEZICE ANTIPIRETICE
(ANALGEZICE NEOPIOIDE, NEEUFORIZANTE)

Homeostazia termică este rezultanta echilibrului dintre:


-termogeneză – producere de căldură : 3000 cal./24 h, la adult
-termoliză --- pierdere de căldură :3000 cal/24 h, la adult.
Reglarea temperaturii are la bază un arc reflex ce implică:
1. Receptori termici cutanaţi (Ruffini pentru cald şi Krause pentru rece)
2. Căi nervoase aferente
3. Centrii termoreglatori
4. Căi nervoase eferente
5. Mecanisme efectoare ( mecanism energetic tisular,mai ales din muşchi şi din
ficat, transpiraţia, tahipnee, reglarea diametrului vascular cutanat, etc.)
Centrii termoreglării controlează:
-termogeneza: centrul parasimpatic din hipotalamusul posterior
-termoliza: centrul simpatic din hipotalamusul anterior.
Febra reprezintă:
-creşterea temperaturii corpului, datorită funcţionării centrilor termoreglării la un nivel
superior celui normal, fiziologic, dar cu păstrarea echilibrului dintre fenomenele de
termogeneză şi termoliză;
-este o reacţie nespecifică de apărare a organismului faţă de un agent nociv;
-este un pericol pentru desfăşurarae normală a proceselor biologice (aparat
cardiovascular, SNC) când are valori prea ridicate..

120
Analgezicele-antipiretice sunt medicamente ce diminuă sau suprimă durerea şi combat
febra.
Au acţiune analgezică, antipiretică, antiinflamatoare.

Efectul analgezic – este mai slab –


- în dureri viscerale nu sunt eficiente,
- cresc doar pragul sensibilităţi dureroase,
- componenta psihoafectivă lipseşte.
Mecanism de acţiune:
 Central, la nivel talamic, ridicând pragul perceperii durerii;
 Periferic, analgezic şi antiinflamator, de inhibare a biosintezei de PG
implicate în nocicepţie şi inflamaţie.
- Sunt utile în cefalee, dureri provenite din aparatul locomotor – care au la bază
o inflamaţie.
- Efectul analgetic este sinergic când se combină între ele sau cu codeină.
- Asocierea cu barbiturice în doze mici – favorizează sedarea şi somnul-
- Nu suprimă complet durerea.
Efectul antipiretic-
- scad temperatura ridicată;
- nu scad temperatura normală doar cea ridicată!
- acţiunea asupra febrei este nespecifică şi se produce în mod direct, prin mecanism
central.
- febra mare în primele 4-6 săptămâni ale sarcini – duce la consecinţe nedorite,
malformaţii fetale – anorexie fetală.

Mecanism de acţiune:
 Readuc la normal nivelul funcţional ridicat al centrilor termoreglatori;
 Consecinţa este stimularea mecanismelor de termoliză (transpiraţie,
vasodilataţie periferică,etc)
Mecanism molecular: inhibarea sintezei de PGE2, cu efect pirogen la nivel
central hipotalamic.
- Febra este produsă de substanţe pirogene-exogene (de natură lipo-
polizaharidică) care în organism acţionează asupra leucocitelor şi
macrofagelor din care se pun în libertate pirogene endogene: interlenkina – 1
(substanţa pirogenă cea mai importantă).
- Aceasta acţionează la nivelul hipotalamusului unde dereglează centrul
termoreglării, producând o scădere a cedării de căldură şi o creştere a
producţiei de căldură.
- Febra - ridicată - poate induce convulsii la copii mici.
Acţiunea antiinflamatoare
Mecanism de acţiune:
Inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea enzimei ciclooxigenază.
- COX1 – este izoforma constitutivă, prezentă în toate ţesuturile, intervine în
sinteza prostaglandinelor cu rol fiziologic de protecţie, PGI2 (– anti-
aterosclerotică, citoprotectoare, antiagregant plachetar), PGE2
(bronhodilatatoare, citoprotectoare gastrică ).

121
- COX2 – este izoforma constitutivă numai în unele ţesuturi (plămîni, rinichi,
măduva spinării) COX2 – este insă inductibilă în toate ţesuturile în prezenţa
unor stimuli proinflamatorii, fiind implicată în biosinteza unor
prostaglandine cu rol inflamator şi hiperalgic la nivel medular şi în periferie.
Reacţii adverse:
- iritarea mucoasei gastrice – ulcer.
- accidente hemoragice.
- afectarea rinichiului.
Acţiune antispastică: - prin mecanism musculotrop
.Farmacotoxicologie:
-nu produc euforie, toleranţă, farmacodependenţă, toxicomanie, deprimare
respiratorie;
-sensibilizarea şi reacţiile alergice sunt încrucişate în grupele analgezicelor-
antipiretice şi antiinflamatoare nesteroidiene.

Derivaţii de p- aminofenol

Paracetamolul, acetaminofen,
- este metabolitul activ al fenacetinei
Mecanism de acţiune:
• -inhibarea ciclo-oxigenazei (COX) preferenţial la nivel central şi anume
inhibarea izoformei COX3 , la nivel central
• paracetamolul – probabil - favorizează un control inhibitor asupra neuronilor
serotoninergici implicaţi în durere .
- Nu are efect antiinflamator;
- se utilizează frecvent pentru efect antipiretic în doze de 500mg, sup. 250mg la
copii
- în doze mai mari de 0,5 g – 1,0 g se utilizează ca analgezic,
- Se administrează la copii, sugari, sub formă de suspensie ,
- T1/2=2-3 ore , administrarea se face de 4 ori pe zi.
- se metabolizează hepatic pe 3 căi :
- N-dezacetilare – o primă cale,
- conjugare la gruparea fenolică (glucurono şi sulfoconjugare) !!!! atenție
-la copii sub 2 ani , glucuronoconjugarea este lentă şi incompletă.
- oxidare de către SOMH la N-acetil-benzochinon-imină , metabolit
foarte reactiv, responsabil de toxicitatea hepatică şi renală.
- acest metabolit – este inactivat – de către glutation , prin legarea de grupările
- SH ale glutationului.
–!!! la doze mari de paracetamol , capacitatea de detoxifiere a glutationului este
depăşită, şi metabolitul toxic se leagă covalent de grupările - SH ale proteinelor
hepatice, inducînd citoloză hepatică.
Farmacotoxicologie-
- paracetamolul administrat în doze foarte mari – poate produce.
- efect methemoglobinizant slab,
- trombocitopenie rar,

122
- rabdomiolize (distrucţii ale musculaturii striate, - mioliză –distrucţia ţesutului
muscular- )
- toxicitate hepatică -este caracteristică o citoliză hepatică masivă- la doze mari –
valoarea transaminazelor creşte, pot apărea icter, fenomene de encefalopatie,
comă.
- prin administrări repetate, în doze mari, poate da efecte nefrotoxice, nefrită
. interstiţială, necroză tubulară, insuficienţă renală cronică.
- erupţii cutanate ,eritem ,prurit.
Intoxicaţia acută se manifestă prin:
- vomă, hemoragii digestive, leziuni hepatice
- necroză tubulară renală
- acetilcisteină- sursă de glutation pentru ficat.
În intoxicaţii grave se recomandă i.v. N-acetilcisteină 150mg/kgc.- antidot
specific- administrat in primele 12 ore.
Contraindicaţii .-în insuficienţa renală gravă;
- în insuficienţa hepato-celulară şi deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază.
- abuzul de alcool măreşte riscul accidentelor hepatice.
- efectele Diazepamului (scade eliminarea) sunt crescute de Paracetamol.
Glutationul – detoxifică organismul de metabolitul toxic -

Pirazolonele
– Antipirina (Phenazona) – nu este antiinflamator;
- nu se mai foloseşte sistemic , soluţia se utilizează doar pentru efecte locale
pentru efect vasoconstrictor şi hemostatic (sol. 5-20%), efect antihemoragic-
opreşte hemoragiile capilare.

Metamizol – Noramidopirină – Algocalmin-


- hidrosolubilitate bună;
- nu produce nitrozamine;
- are toxicitate mai mică decât alţi compuşi ,
- efectul analgetic marcat, chiar şi în dureri spastice ale organelor viscerale
- efect antipiretic foarte bun- utilizînd tablete sau supozitoare cu metamizol .
- efect antiinflamator foarte slab, nesemnificativ,
- Indicaţii : - dureri moderate şi intense de toate tipurile ( nevralgii, mialgii,
cefalee, dismenoree, colici renale şi biliare)
- dureri mari-postoperatorii,
Doza = 0,5-1g o dată oral, maxim 3 g/ zi,
0,5- 1g i.m.. de 1-3 ori pe zi la adulţi
- la copii 0,125 mg sup.de 2 ori pe zi,
Farmacocinetică:
- se absoarbe bine, T1/2=7 ore.
- se administrează atît per os cît şi injectabil
- i.v. poate da şoc (1g. subst.)- la injectare-
Farmacotoxicologie :
- risc de agranulocitoză!

123
Propifenazona - profil asemănător aminofenazonei -avantaj: nu este incriminată
în inducerea cancerului gastric.

PRODUŞII METABOLICI AI CICLOOXIGENAZELOR ŞI


ROLUL LOR BIOLOGIC

PGE1 şi PGE2 sunt implicate în mai multe procese fiziologice:


• Citoprotecţie gastrică (sinteza de mucus şi HCO3-) ;
• Vasodilataţie;
• Stimularea diurezei şi a natriurezei, creşterea secreţiei de renină
– (efecte importante pentru homeostazia la nivel renal şi
menţinerea filtrării glomerulare);
• Contracţia musculaturii netede gastro-intestinale şi uterine;
• Inducerea febrei – la nivel hipotalamic PGE2, a cărei sinteză este
stimulată de citokine proinflamatoare de tipul IL6 produce
hiperpirexie;
• Co-transmitători la nivelul neurotransmisiei adrenergice – PGE2
are un rol modulator, favorizând inhibiţia presinaptică;
• Acţiune pro-inflamatoare – prin vasodilataţie, febră, activarea
fagocitozei, efect chemotactic, efect algogen.
• PGD2 intervine la nivel central (somn) şi favorizează degranularea mastocitară;
• PGF2 are multiple efecte fiziologice:
• Stimularea musculaturii netede (vaso- şi bronhoconstricţie, stimularea
contracţiilor uterine);
• Scăderea secreţiei umorii apoase şi favorizarea scurgerii acesteia pe
calea uveosclerală;

Prostaciclina PGI2 acţionează pe receptori specifici, aparţinând familiei receptorilor


membranari cuplaţi cu proteine Gs; efecte :
• Vasodilataţie
• Efect antiagregant plachetar;
• Efect proinflamator
Prostaciclina PGI2 acţionează şi la nivelul receptorilor nucleari PPAR/ (peroxysome
proliferator activated receptor / ) :
• Favorizarea impalntării uterine a embrionului;
• Angiogeneză şi proliferarea musculaturii netede;
• Efect reglator şi modulator al proceselor de apoptoză;
• Cancerogeneză
Tromboxanii se produc în cantităţi sporite la nivelul trombocitelor având efect
vasoconstrictor putenic, pro-agregant plachetar – fiind implicaţi în procesul de hemostază
şi modularea sensibilităţii dureroase prin:
• Creşterea sensibilităţii terminaţiilor nervoase libere la acţiunea
mediatorilor endogeni;
• Favorizarea procesului inflamator;
• Efecte chemotactice şi modificarea activităţii imunocitelor;
• Favorizarea proceselor de distrucţie celulară (necrotice).

124
SUBSTANŢE TISULAR ACTIVE. AUTACOIDE

Substanţele tisular active ( STA ) sau autacoide, sunt substanţe implicate în procesele
inflamatorii.
În ţesuturi se produc substanţe active numite hormoni locali sau tisulari care participă la
reglarea unor funcţii ale organismului dar având rol important şi în procesele
inflamatorii, respectiv în procesele alergice.
Hormonii tisulari îşi exercită activitatea în vecinătatea ţesutului având funcţie paracrină.
Uneori aceste substanţe ajung în concentraţii mari şi îşi pot exercita şi efecte sistemice.
Clasificarea substanţelor autacoide:

1. amine biogene: histamina, serotonina


2. lipide: acid arahidonic, prostaglandine, prostacicline,
tromboxani, leucotriene, factori de activare plachetară
3. peptide - chinine plasmatice: bradikinina, neuropeptide,
4. alte categorii – de substanţe active ale organismului, de mare
importanţă în desfăşurarea proceselor inflamatori:
citokine,factori de creştere,etc..

fosfolipide membranare

fosfolipaza A2

acid arahidonic
COX
CYP450
LOX
endoperoxizi intermediari

prostaciclina acid hidroxi-eicosatetranoic


leucotriene
PGI2 TxA2 TxB2
prostaglandine acid epoxi-eicosatetraenoic

PGE2 PGF2 PGD2 etc.

Inflamaţia - este reacţia de apărare a organismului în urma producerii unor leziuni, sau
a unei stimulări celulare excesive sau anormale .
Poate fi :
- neimunogenă: poate rezulta dintr-un traumatism, iradiere, penetrarea agentilor
patologici, etc.
- imunogenă: rezultată din reacţii antigen-anticorp.

125
Inflamaţia se caracterizează prin:
-roşeaţă (rubor),
-căldură (calor),
-tumefacţie (tumor),
-durere (dolor),
- functio laesa (lezarea ţesuturilor ).
Secvenţa în care apar aceste manifestări:
-faza tisulară şi plasmatică: datorită spasmului vascular se produce vasodilataţia vaselor
şi capilarelor (rubor)
-în teritoriile respective se intensifică metabolismul local ceea ce duce la creşterea
temperaturii locale (calor)
-alterarea unor capilare duce la eliberare de histamină, serotonină, bradikinină ceea ce are
drept consecinţă vasodilataţia capilară cu creşterea permeabilităţii capilare şi extravazare
plasmatică care împreună cu elementele celulare formează un exudat inflamator (tumor)
-diferenţierea şi proliferarea celulelor duc la disfuncţia ţesutului cu liza celulelor care
invadează focarul inflamator şi care duce la lezarea funcţiilor.
Forme ale inflamaţiei:
1. Inflamaţii alterative: predomină fenomenul de degenerescenţă cu necroză. Cel mai
frecvent la nivelul organelor parenchimatoase: ficat, rinichi etc.
Ex: hepatită, nefrită, encefalită.
2. Inflamaţii exudativ-infiltrative: predomină fenomenele exudative şi de migrare a
celulelor.
Exudatul poate fi: seros, hemoragic sau purulent.
3. Inflamaţii proliferative: caracterizate prin proliferarea intensă a celulelor şi apar în
infecţii cronice..
Ex: tuberculoză, sifilis.
Inflamaţia poate evolua de la faza acută la subacută sau cronică. În inflamaţiile acute
predomină fenomenele vasculare exudative iar în cele cronice fenomenele proliferative.

126
ROLUL LIPIDELOR BIOLOGIC ACTIVE ÎN PROCESUL
INFLAMATOR
FOSFOLIPIDE MEMBRANARE

ACID ARAHIDONIC Lizo-PAF

Calea ciclooxigenazei Calea lipoxigenazei


PGG2
LTA4

PAF
Prostaglandine
- creşterea permabilităţii Tromboxani Leucotrienele - agregare plachetară;
C4, D4, E4 (SRS-A) Leucotrienele B4 - chemotaxia
vasculare; - vasoconstricţie; - chemotaxia
- vasodilataţie; - agregare plachetară eosinofilelor;
- bronhoconstricţie neutrofilelor - activarea neutrofilelor
- chemotaxia neutrofilelor

ROLUL CITOKINELOR ÎN PROCESUL INFLAMATOR

IL1 – citokină cu rol proinflamator, TNF – (tumor necrosis factor) – implicat în


intervine prin intermediul unor factori de procese inflamatorii, de diferenţiere celulară
transcripţie specifici, la creştrea expresiei (prin intermediul unor factori de transcripţie) şi
COX2; în apoptoză (prin intermediul caspazelor);

Tipuri de boli reumatice şi colagenoze


Bolile reumatice sunt boli ale aparatului locomotor cu repercusiuni asupra întregului
organism.
La nivel biochimic se constată modificări ale spectrului proteic, în ficat predominând
proteinele fazei acute cu creşterea VSH-ului.
Reumatismul poliarticular acut - RBS (– Reumatism Bouillaud- Sokolski)- numită si
febra reumatică, este o complicaţie a unei infecţii streptococice, şi apare după
desfăşurarea unui proces inflamator (ex.amigdalită streptococică netratată corect).
Complexele antigen-anticorp se depun în articulații, la nivelul valvelor cardiace,la nivelul
membranei glomerulare.
Apare febra reumatoidă cu inflamaţii articulare, cea mai periculoasă fiind inflamarea
vaselor cardiace, miocardului şi cu fenomene generale.

127
Tipuri de boli reumatice –
boli inflamatorii articulare
Reumatismul poliarticular acut - boala
Sokolski –Bouillaud (febra reumatică)
• post-infecţie streptococică (Streptococcus
pyogenes gr. A);
• complexele antigen-anticorp se depun în
articulaţii, la nivelul valvelor cardiace, la nivelul
membranei glomerulare

Poliartrita reumatoidă
• boală de sistem a ţesutului conjunctiv (1-3%
din populaţie);
• afectarea articulaţiilor → deforamare,
extindere la artculaţiile mari (centripetă),
manifestări periarticulare);
• prezenţa anticorpilor antinucleari (cca.50%),
a factorului reumatoid (80%)

Poliartrita reumatoidă – PCR-( Poliartrita cronică evolutivă) : este o boală generală a


ţesutului conjunctiv, cu manifestări predominante ale aparatului locomotor. Are caracter
progresiv, anchilozant şi deformant.
- este un proces autoimunitar în care organismul bolnav produce anticorpi împotriva
propriilor sale ţesuturi (celule proprii alterate).
Prezența anticorpilor antinuclear - aproximativ 50%.

Spondilita anchilopoetică – ( Boala Bechterew )- : este o boală a adultului tânăr care se


manifestă la nivelul articulaţiei sacro-iliace cu tendinţă de anchiloză osoasă.Se numeşte şi
spondilită anchilozantă.

128
Tipuri de boli reumatice – boli inflamatorii
articulare
Sindrom Reiter
Spondilita anchilopoetică - boala
Bechterew • poliartrită simetrică,,
spondilartrită, artrită sacro-
• inflamaţie cronică a articulaţiilor sacro- iliacă însoţită de uretrită,
iliace, a simfizei pubiene, articulaţiilor leziuni cutanate sau
intervertebrale şi ale extremităţilor; mucoase;
• boală a adultului tânăr (aparie între 15- • adesea, post-infecţie cu
30 ani) Chlamydia, Mycoplasma;
Tipuri de boli reumatice – boli
degenerative articulare
• distrugere mecanică a suprafeţei
cartilajului articular, prin dezechilibru între
sarcină şi rezistenţă la solicitări;
• exemple:
• atroza deformantă (coxartroza,
gonatroza)
•spondilartroza;
• poliartrozele degetelor mâinii;
• periartropatia scapulo-humerală.

.
Reumatismul degenerativ (artroze,spondiloze )
Artrozele- sunt artropatii cronice, care se datoreză uzurii articulaţiilor care apar odată
cu vârsta, manifestate prin leziuni distructive ale cartilajelor şi fibrocartilajelor - la care
se adaugă modificări proliferative sau excrescenţe osoase care apar la marginea
cartilajelor . Reumatismul degenerativ are o evoluţie lentă, cu fenomene inflamatorii.
Spondiloza: sau reumatismul vertebral degenerativ care apare la nivelul coloanei
vertebrale; manifestare vertebrală a reumatismului degenerativ, caracterizat prin
osteofitoză,(osteofit vertebral- apariţia ciocului de papagal) degenerescenţa discului
intervertebral cu durere.
Lumbago- dureri şi contractură în masa musculară lombară,datorită unei afecţiuni
neuromusculare locale,fie unor stări patologice ale coloanei vertebrale lombare
(discopatii, spondiloză, spondilită )
Reumatismul abarticular: este inflamaţia părţilor moi : periartrite, bursite, tendinite.
Colagenozele: sunt rezultatul unor autoagresiuni respectiv producerii de anticorpi
antinucleari (faţă de proprii nuclei).

129
Tipuri de boli reumatice – boli de
colagen
Lupusul eritematos sistemic
(lupusul eritematos diseminat)
• boală autoimună a pielii şi a ţesutului
conjuctiv;
• atingere articulară, eritem în fluture pe
faţă, modificări pigmentare,
hiperkeratoză;
• afectare renală, SNC etc.
Alte boli de colagen:
• scleroza sistemică (fibroscleroză a
pielii, oragnelor interne şi vaselor);
• periarterita nodoasă (inflamaţie
generalizată a vaselor, mai ales a
arterelor mici şi medii)
• polimiozita, dermatomiozita;

Lupus eritematos diseminat- LED-


- boală autoimuna a pielii si a tesutului conjunctiv,apar leziuni cutanate,
vasculare,seroase şi sinoviale,
- din punct de vedere morfologic-pe lîngă degenerescenţa fibrinoidă, a
substanţei fundamentale,conjunctive,se găsesc alteraţii ale nucleului celular,ca
expresie a unui proces imunologic în care se produc anticorpi-antinucleari.
Poliartrita nodoasă: este un proces degenerativ care afectează pereţii arterelor, mici şi
mijlocii avînd de obicei evoluţie mortală.
Dermatomiozită- leziuni progresive ale pielii şi muşchilor striaţi scheletici.
Sclerodermia- colagenoză, cu îngroşarea generalizată sau localizată a pielii şi a
ţesutului subcutanat, urmată de leziuni atrofice şi pigmentări; pot apare tulburări
viscerale.

ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE

Se utilizează în inflamaţii acute şi cronice.


Mecanism de acţiune: mecanismul AINS, incomplet cunoscut cuprinde:
a) diminuarea biosintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei (COX1,
COX2).
COX este o enzimă ce există în două izoforme:
-COX-1 constitutivă
-COX-2 constitutivă şi inductibilă.
COX-1 este izoforma constitutivă, prezentă în toate ţesuturile şi care intervine în
biosinteza de Pg cu roluri fiziologice benefice, de protecţie. Astfel sunt:

130
PGI2-anti-trombogenă, anti-aterosclerotică, citoprotectoare.
PGE2-bronhodilatatoare, citprotectoare gastrică, natriuretică.
Inhibarea COX-1 reprezintă un mecanism generator de efecte secundare nedorite.
COX-2 este izo-formă constitutivă numai în unele ţesuturi(plămâni, rinichi, măduva
spinării). COX-2 este însă şi inductibilă în toate ţesuturile, în prezenţa unor stimuli
externi proinflamatori (microorganisme, citokine şi leziuni tisulare). COX-2
inductibilă este implicată în biosintezade Pg cu rol inflamazor şi hiperalgic, atât la
nivel periferic, cât şi la nivel medular.
Astfel sunt: PgF1α, PgE1.
Inhibarea COX-2 reprezintă mecanismul acţiunii antiinflamatoare a analgezicelor
antipiretice şi a AINS.
b) Variate AINS au, posibil, mecanisme adiţionale de acţiune incluzând:
-inhibarea activării celulelor inflamatorii (cum ar fi polimorfonuclearele neutrofile)
cu diminuarea formării de endoperoxizi şi radicali liberi;
-diminuarea formării şi acţiunii moleculelor de adeziune de către celulele endoteliale,
leucocite, plachete;
-inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii;
-reglarea down a producerii de interleukină-1;
-interferarea cu unele fenomene celulare mediate de calciu;
-inhibarea şi a lipooxigenazei (indometacina, diclofenac, ketoprofen).

AINS – mecanism de acţiune (I)


fosfolipide m e m br a na r e
fosfolipa za A 2
9 8 6 5
1

AINS 11 12 14 15
acid arahidonic
inhibit ie ( acid 5,8,11,14-eicosatetraenoic)
cit ocrom P 4 5 0
lipox ige na ze
cicloox ige na za ( CYP 4 5 0 )
( COX)
5- lipoxigenaza 12- lipoxigenaza 15- lipoxigenaza
( 11-HPETE 5-HPTE 12-HPTE15-HPTE
) EET HETE
PGG2 LTA4
LEGEN D Ã:
PGH 2 HPETE - acid hidroxi-peroxi-
eicosatetraenoic
LTB4 LTC4
HETE - acid hidroxi-
eicosatetraenoic
PGE2 PGD 2 PGF2 PGI 2 TXA2 LTD 4
EET - acid epoxi-
prost aglandine prost a- t rom bo-
eicosatetraenoic
ciclinã xan LTE4
leucot riene

131
Clasificare:
a. Antiinflamatoare nesteroidiene- AINS- . Sunt substanţe care fac parte din
grupa analgezice-antipiretice-antiinflamatoare, la care predomină efectul
antiinflamator, fiind utilizate în scop antiinflamator şi analgezic. Ca antireumatice
au efect imediat, dar de durată scurtă după intreruperea administrării. Au acţiune
simptomatic-patogenică, diminuând sau înlaturând unele simptome şi semne ale
inflamaţiei în bolile reumatice cronice, dar nemodificând evoluţia procesului
patologic.
b. Antireumatice specifice sau antireumatice de fond: au acţiune lentă fără efect
antiinflamator. Se utilizează ca terapie de bază în poliartrita reumatoidă. Efectul
acestora apare după 2-3 luni de tratament şi persistă luni sau ani , după
întreruperea administrării, influenţând unele componente patogenice şi
modificând evoluţia procesului reumatic. Din păcate acestea pot fi mai toxice
decât agenţii antiinflamatori nesteroidieni.

AINS (clasificare dupa Pavelescu- Tratat A.N.Cristea)


I.Antiinflamatoere nesteroidiene clasice (generaţia I)
a. Acizi carbxilici: acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat.
 Derivaţi de acid acetic:
-derivaţi de acid fenilacetic: diclofenac, alclofenac;
-derivaţi de acizi carbociclici şi heterociclici acetici: indometacina, sulindac,
tolmetina, lanozolac, ketorolac;
 Derivaţi de acid propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen,
dexketoprofen;
 Derivaţi de acid fenamic: ac. flufenamic, ac. mefenamic, ac.
meclofenamic, ac. niflumic, ac. tolfenamic, etofenamat;
b. Acizi enolici:
-pirazolone: fenilbutazona;
-oxicami: piroxicam, tenoxicam, lornoxicam;
II.Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX-2
(generaţia a II-a):
 Blocante selective: meloxicam, nalbumetona, etodolac, nimesulid;
 Blocante specifice (coxibi): celecoxib, rofecoxib, parecoxib, etoricoxib.

132
INDUCEREA COX2 DE CĂTRE IL1 ŞI TNF

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE – CLASIFICARE

În funcţie de structura chimică:

1. Derivaţi de acid salicilic:


• Acid acetilsalicilic
• Diflunisal
• Benorilat
2. Derivaţi de pirazolidin-3,5-dionă
• Fenilbutazona
• Oxifenbutazona
• Cetofenilbutazona
3. Derivaţi aril-acetici şi indol-acetici:
• Indometacina
• Sulindac
• Diclofenac sodic
4. Derivaţi de acid propioinic
• Ibuprofen

133
• Ketoprofen
• Naproxen

5. Oxicami:
• Piroxicam
• Tenoxicam
• Meloxicam

6. Coxibe:
• Celecoxib
• Valdecoxib
• Parecoxib
• Etoricoxib
7. Alte structuri;
• Fenamaţi (acid mefenamic, acid tolfenamic)
• Nimesulid
• Nabumetonă

În funcţie de selectivitatea faţă de izoenzimele COX1/COX2:

• inhibitoare nelective COX1 şi COX2 – marea majoritate AINS;


• inhibitoare preferenţiale COX2, dar care inhibă intr-o anumita proportie şi
izoenzima COX1 : nimesulid, meloxicam, etodolac
• inhibitoare selective COX2: coxibi (celecoxib, rofecoxib, valdecoxib,
etoricoxib);

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE ( AINS )

FARMACOCINETICĂ:
Diversitatea chimică a AINS are drept consecinţă o gamă largă de caracteristici
farmacocinetice. Deşi există multe deosebiri în cinetica AINS acestea posedă unele
proprietăţi generale comune:
Absorbţie :
• bună, încă de la nivel gastric (acizi organici slabi);
• metabolizare hepatică, glucurono-conjugare, circuit entero-hepatic;
• legare de proteinele plasmatice în proporţie mare (peste 98%)  interacţiuni
de depasare cu antidiabeticele orale, anticoagulantele orale;
• eliminare renală.
-aproape toţi compuşii sunt acizi organici slabi;
-cele mai multe sunt bine absorbite din tubul digestiv iar alimentele nu le modifică
substanţial biodisponibilitatea;
-sunt metabolizate în proporţie ridicată unele prin mecanisme de fază I şi II, iar altele
numai prin glucuronoconjugare directă (faza a II-a);
-deşi excreţia renală este cea mai importantă cale de eliminare, aproape toate suferă
variate grade de excreţie biliară şi reabsorbţie (ciclul enterohepatic);

134
-cea mai mare parte sunt legate în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste 98%),
de obicei de albumine.
Clasificare în funcţie de T1/2:
1. Cu durată scurtă de acţiune (T1/2 sub 6 ore)
• Ketoprofen
• Ibuprofen
• Diclofenac sodic
2. Cu durată medie de acţiune (T1/2 intre 6 – 24 ore):
• Indometacin
• Sulindac
• Naproxen
• Diflunisal
• Etodolac
• Meloxicam
3. Cu durată lungă de acţiune (T1/2 peste 24 ore):
• Fenilbutazona
• Piroxicam
• Tenoxicam
• pentru AINS cu timp de înjumătăţire scurt există forme farmaceutice cu cedare
prelungită sau controlată .
FARMACODINAMIE:
AINS prezintă următoarele acţiuni:
-acţiune antiinflamatoare (relativ mai redusă decât antiinflamatoarele steroidiene)
-acţiune analgezică: comparabilă cu cea a acidului acetilsalicilic sau a paracetamolului
-acţiune antipiretică ( utilă terapeutic la unii compusi)
-acţiune antiagregantă plachetară (acid acetilsalicilic, indometacină, )
-inhibarea contracţiilor uterine (acid acetilsalicilic, indometacină, )
-favorizarea închiderii canalului arterial la nou născut .
FARMACOTOXICOLOGIE:
AINS -pot provoca o serie de efecte adverse:
LA NIVEL DIGESTIV
• epigastralgii, gastrită hemoragică, ulcer gastro-duodenal, ulcer esofagian (risc
diminuat la inhibitorii cu selectivitate preferenţială pe COX2);
• afectare hepatică (creşterea GOT, a fosfatazei alcaline) până la hepatită, chiar
necroză (nimesulid – preparat -aulin)
LA NIVEL APARATULUI RESPIRATOR
• bronhospasm, agravarea astmului bronşic (prin favorizarea sintezei LTC4 şi
LTD4 – SRS-A);
LA NIVEL APARATULUI RENAL
• insuficienţă renală acută (prin reducerea sintezei PGE1 şi PGE2 cu rol
vasodilatator la nivelul filtrării glomerulare, mai ales în condiţii favorizante:
insuficienţă cardiacă congestivă, depleţie electrolitică, ciroză, boli de colagen);
• insuficienţă renală funcţională ,
LA NIVEL CENTRAL
• vertij, cefalee, tinitus (salicilaţi), vomă
LA NIVEL HOMEOSTAZIEI HIDROELECTROLITICE
• hiperkaliemie (prin hipoaldosteronism, prin inhibarea secreţiei de renină)

135
LA NIVELUL SÂNGELUI ŞI A ORGANELOR HEMATO-FORMATOARE
• inhibarea agregării plachetare, prelungirea timpului de sângerare;
• anemie hemolitică, trombocitopenie, agranulocitoză, aplazie medulară (rar - prin
mecanism imunoalergic)
LA NIVEL CUTANAT
• prurit, urticarie, edem angio-neurotic, sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyelll,
eritem pigmentar fix
EFECTE LA NIVELUL APARATULUI GENITAL, DE TIP TERATOGEN ŞI DISMORFOGEN
• efect tocolitic (tratament alternativ în cazul în care 2-stimulatoarele sunt
contraindicate sau ineficiente; tratamentul se face sub strictă supraveghere !);
• risc teratogen în primul trimestru de sarcină, toxicitate cardiopulmonară
pentru făt prin hipertensiune pulmonară datorită închiderii premature a
canalului arterial în trimestrul III;
• utilizarea AINS în trimestrul II expune fătul la leziuni renale;
-accidente severe –rareori: sindrom Lyell,Reye, Steven Johnson.
FARMACOTERAPIE
Efecte utile terapeutic:
• antiinflamator-antireumatic, in afecțiuni reumatice in tratamente de scurtă
durată,artroze,tendinite,lumbago, inflamații posttraumatice;
• analgezic;
• antipiretic;
Efecte utile sau nedorite în funcţie de situaţie:
• antiagregant plachetar;
• tocolitic;
• închiderea canalului arterial;
hiporeninemie, hipoaldosteronism
Efecte nedorite:
• acţiunea ulcerigenă;
• retenţie hidrosalină;
• afectare renală;
• micşorarea fertilităţii masculine.
Principii de utilizare:
-alegerea AINS in funcție de indicații,
-principalul criteriu de alegere este tolerabilitatea clinică,
-administrare de doze mai mari la inceput, apoi doze mai reduse,
- protecție gastrică pentru AINS clasice ,
- nu se prea utilizează pe cale injectabilă.

Derivaţi de acid salicilic

Acidul acetilsalicilic (AAS)


Se absoarbe bine p.o., în majoritate la nivelul stomacului şi a duodenului superior. Se
absoarbe bine chiar şi de pe tegumente.
• absorbţie digestivă bună (65-70%;
• biodisponibilitatea p.o.este in funcție de forma fizică si forma farmaceutică.
AAS se găsește sub 2 forme polimorfe : I- cristalizată din etanol, care realizează
concentrații plasmatice duble fata de forma II- cristalizată din n-hexan.

136
• hidroliză plasmatică la acid salicilic, metabolizare prin hidroxilare ( acid
gentisic), glucurono-conjugare, sulfo-conjugare ( acid saliciuric);
• T1/2 =2-8 h (la doze mici şi medii – eliminare după o cinetică de ordinul I);
• T1/2 =15-30 h (la doze mari) – eliminare după o cinetică de ordinul 0;
• eliminare urinară; pH-ul alcalin favorizează eliminarea

Biotransformarea are loc în ficat, pe trei căi:


-prioritar prin glicinoconjugare, la acid saliciluric;
-glucuronoconjugare la fenol-glucuronidă şi acil-glucuronidă;
-în mică masură, hidroxilare la acid gentizic, metabolitul activ..
Transportul în sânge al AAS se face fie liber, fie legat de proteinele plasmatice, în
proporţii relativ egale (de cca. 50%).
Metabolitul salicilat este legat de proteinele plasmatice într-un procent înalt: 80-95%.
Difuziunea şi distribuţia au loc la nivelul tuturor ţesuturilor, dar inegal. Difuziunea prin
bariera hematoencefalică este semnificativă, dar lentă.
Eliminarea se face pe cale renală (filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă), sub
formă de metaboliţi.
- pH-ul acid favorizează redifuziunea salicilaţilor nemetabolizaţi în timp ce alcalinizarea
urinii favorizează eliminarea salicilaţilor.
Acţiuni:
-Analgezic moderat (mecanism central talamic şi periferic de inhibare a biosintezei de
PGE1, ce contribuie la durerea din inflamaţie prin sensibilizarea terminaţiilor nervoase
aferente, la acţiunea algogenă a histaminei şi bradikininei);
-antipiretic moderat (mecanism hipotalamic);
-antiinflamator, antireumatic – doar în doze mari,
-antiagregant plachetar, la doze mici, (inhibare a biosintezei plachetare de TXA2,
proagregant, prin acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei constitutive tip COX-1);
-uricozuric, prin inhibarea reabsorbţiei tubulare active a acidului uric;
hipocolesterolemiant; hipoglicemiant.
- efect tocolotic – util în ginecologie.
Doze:
-50-100 mg- antiagregant plachetar ( se utilizează aspirina cardio în doză de - 81 mg-)
-500 mg-1 g de 3 ori pe zi- analgezic şi antipiretic
-2-3g de 3 ori pe zi-antiinflamator, antireumatic.
Efecte secundare / reacţii adverse :
Aparat digestiv:
-efect ulcerigen, prin hipersecreţie gastrică acidă şi scăderea cantităţii de mucus protector
(mecanism de inhibare a biosintezei de PgI2 şi respectiv PGE2 citoprotectoare)
-microhemoragii gastrice (la 1-3g /zi)
Sânge:
-hipocoagulare (antiagregant la doze mici şi hipoprotrominizant la doze mari), cu
favorizarea microhemoragiilor şi anemiei.
-hiperagregare plachetară la doze foarte mari antiinflamatoare pe durată lungă(inhibarea
biosintezei de PGI2 antiagregante), cu favorizarea accidentelor trombotice.
Aparat respirator:

137
-bronhoconstricţie, cu agravarea astmului bronşic ( mecanism de inhibare a biosintezei de
PGE2 bronhodilatatoare), favorizarea sintezei leucotrienelor bronhoconstrictoare.
Aparat renal:
-reducerea filtrării glomerulare (inhibarea biosintezei de PGE2 vasodilatatoare), şi
retenţie hidrosalină.
SNC şi analizatori:
-euforie
-tulburări de echilibru şi auditive ; acufene (zgomote în urechi),
-la doze mari- beţie salicilică- ameţeli, surditate parţială, tulburări de vedere, tulburări
neuropsihice.
- poate produce hiperkalemie prin scăderea Pg, scade eliberarea de renină cu
hipoaldosteronism, atenție !- la cei care iau săruri de K ca supliment ,sau diuretice care
reţin potasiu.
- AINS- pot produce insuficienţă renală acută, la bolnavii cu concentraţii serice crescute
de angiotensină II, NA, ADH, prin inhibarea sintezei prostaglandinelor vasodilatatoare.
Reacţii alergice
- erupţii cutanate, purpură, porfirie.
- edem angioneurotic şi laringean; şoc anafilactic.
Sindrom Reye (hepatită fulminantă şi edem cerebral) frecvent fatal, la copii sub 4 ani,
trataţi cu AAS ca antipiretic în infecţii virale (gripă, varicelă, hepatită).
Intoxicaţia acută:
-iniţial, alcaloză respiratorie (prin stimularea centrului respirator, cu hiperventilaţie)
-ulterior, acidoză metabolică (prin paralizia centrului respirator, cu acumulare de CO2)
- tulburări neuropsihice, halucinaţii, convulsii, delir, hipoacuzie, tinitus, tulburări de
echilibru (beție salicilică)
-necroză papilară renală;
-deces la copii (la 10g AAS).
Tratamentul intoxicaţiei: hemodializa, perfuzie bicarbonatată,pentru alcalinizarea urinii,
diureza forțată.
Contraindicaţii
-ulcer gastro-duodenal
-astm bronşic
-diateză hemoragică
-sarcină (întârzie travaliul, sângerare postpartum)
-alergie la salicilaţi
-înaintea unei intervenţii chirurgicale este contraindicat (cu min.o săptamână înnainte)
Indicaţii:
-algii moderate (nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee, etc)
-febră de etiologie diversă (procese inflamatorii, infecţii microbiene şi virale acute)
-afecţiuni reumatismale inflamatorii,
-afecţiuni trombo-embolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului miocardic)
Diflunisal-derivat fluorurat al acidului salicilic
-antiinflamator, analgezic, slab antipiretic
Benorilat-esterul acetilsalicilic al paracetamolului,
-reacţiile adverse sunt asemănătoare celor produse de aspirină, dar riscul sângerărilor este
mai scăzut.

138
Metilsalicilatul
-utilizat doar local datorită efectului revulsiv (produce hipertermie).

Derivaţi de acid fenil acetic

Diclofenac ( Voltaren)
-este unul dintre cele mai active AINS cu tolerabilitate clinică deosebită.
-are acţiune moderată şi pe COX2, acţiune şi pe lipooxigenază, scăzând formarea de
leucotriene.
-se absoarbe repede şi complet dar are BD doar de 52 % datorită primului pasaj hepatic
-acţiune antiinflamatoare activă faţă de fenomenele exudative şi granulomatoase.
Efecte secundare:
-uneori tulburări gastrointestinale (greaţă, diaree, dureri epigastrice)
-sângerări degestive minore
-ocazional erupţii cutanate
-posibile reacţii anafilactoide
utilizări:
-poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoetică, osteoartrită,
-artroze, reumatism extrarticular,
-dismenoree,
-crize de gută,
- în ginecologie în anexite,
-stări inflamatorii dureroase postoperatorii post-traumatice-, scade edemul
-dureri după extracţii dentare,
-inflamaţii dureroase în sfera genitală,
Se poate combina cu opioide dacă este necesar, în dureri puternice.
Alclofenac –cu eficacitate clinică comparabilă cu a indometacinei

Derivaţii de acizi carbociclici şi heterociclici acetici

Indometacina
-inhibă ireversibil sinteza de PG,
-are efect analgezic, antipiretic, antiinflamator,
Utilizări:
- afecţiuni reumatice, poliartrită reumatoidă,spondilită ankilopoetică, periartrite, bursite,
- artrită gutoasă, are efecte similare cu colchicina –inhibă migrarea leucocitelor PMN,
- febră asociată cu durere,
- dismenoree,
- osteoartrite, artrită psoriazică,
- în ginecologie se utilizează ca tocolitic (în iminenţă de avort),
-la nou născut cu canal arterial deschis ajută la închiderea canalului arterial,
-are BD bună: 90% p.o. şi 80% rectal
Efecte secundare:

139
-reduce activitatea reninei plasmatice şi nivelul de aldosteron, creşte retenţia de potasiu,
potenţează efectele vasopresinei, toate acestea ducînd la : edeme, hiperkalemie,
hipernatremie, hipertensiune arterială,
-tulburări digestive
-ulcer
-tratamentul îndelungat poate duce la tulburări de vedere prin formarae de depozite
corneene, ducând la lezarea retinei.
-poate produce cefalee (efect secundar central nervos)
-la bătrâni poate produce: ameţeli, confuzie, erupţii cutanate.
Contraidicaţii:
-la persoanele hipersensibile
-boală ulceroasă
-copii, gravide
-prudenţă la bătrâni, parkinsonieni, epileptici
Sulindac
-prodrug al indometacinei
-acţiune uşor mai slabă ca indometacina, dar de durată mai mare,
-se administrează o dată pe zi
-nu se utilizează la copii.
Tolmetina
-are proprietăţi antiinflamatoare, analgezice şi antipiretice ( cu o potenţă mi mare decît a
acidului acetilsalicilic dar ceva mai mică decât a fenilbutazolei şi indometacinei).
-efectul este rapid si de scurta durata.
Lanazolac
-antiinflamator şi analgezic.

Derivaţi de acid propionic

Ibuprofen
-are efect analgezic, antipiretic, antiinflamator moderat,
- inhibă COX1 ,moderat şi COX2 ,este un inhibitor neselectiv COX
-are tolerabilitatea cea mai bună !
-efectele secundare digestive apar cu o frecvenţă mai redusă decât la acidul
acetildsalicilic,
Utilizări :
- în procesele inflamatorii posttraumatice, ginecologie, antidismenoreic
- artrită reumatoidă, procese inflamatorii - toate tipurile,
- febră, durere,
Efecte adverse: -epistaxis, dispepsii, diaree/ sau constipaţie, priapism, retenție de sare si
lichide , hipertensiune, mai rar –hiperkalemie, bronhospasm.
iniţial: 1,6-1,8 g/ zi
max: 2,4g/zi
doza de intreţinere: 0,8-1,6 g/zi,doua tablete de 800mg pe zi.
Flurbiprofen –indicat în afecţiuni reumatice.

140
Naproxen
-este un antiinflamator activ, în poliartrita reumatoidă eficacitatea terapeutică este
apropiată de cea a indometacinei,
- are un timp de înjumătăţire mai lung 14-15 ore ,administrare de 2 ori pe zi,
Utilizări:
-este indicat în diferite afecţiuni reumatice articulare şi extraarticulare, osteoartrită,
- artrită gutoasă acută, se administrează in doză de 750 mg,
- stări inflamatorii (stomatologie, ORL, pneumologie),
- dismenoree, spondilită ankilopoetică, colici renale,
Efecte secundare: - greaţă, diaree, sîgerări,cefalee, ameţeli, erupţii cutanate.
Se adm.oral 500 mg iniţial, apoi 250-500mg la 8 sau 12 ore.
Ketoprofen
-are efecte antiinflamatorii şi antipiretice marcate, comparabile cu ale indometacinei.
Mecanism de acţiune: se presupune ca inhibă atît ciclooxigenaza cât şi lipooxigenaza.
- este antagonist al bradikininei şi inhibă sinteza de prostaglandine.
-utilizat în poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoetică, episoade inflamatoare acute
ale artrozelor, discopatii,reumatism extra-articular, artrite acute.
-150-200 mg/zi in doua prize.
Fenoprofen
-are proprietăţi antireumatice asemănătoare ketoprofenului.

Derivaţi de acid fenamic (fenamaţi)

Acid flumfenamic
-suferă o absorbţie lentă în tractul gastrointestinal, se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice, este în majoritate metabolizat,. Timpul de înjumătăţire biologic
este de aproximativ 9 ore.
-este antiinflamator şi antipiretic cu potenţă mare,
-analgezic slab,
-reacţiile adverse interesează sub 10%din bolnavi şi sunt rareari severe,
Indicaţii: PAR, afecţiuni reumatice inflamatorii sau degenerative, tromboflebite
superficiale.
-600mg/zi în 3 prize
Acid mefenamic
-efect analgezic, antipiretic, antiinflamator slab,
-reacţii adverse: diaree, erupţii cutanate, glomerulonefrită alergică, rareori reacţii
sanguine (trombocitopenie, anemie hemolitică, leucopenie)
-indicat în boli reumatice, pentru combaterea durerilor musculare, traumatice, dentare,
combaterea cefaleei, a durerilor postoperatorii, dismenoreei sau febrei.
Acid meclofenamic-utilizat în PAR şi în artroză , osteoartrită.
Acid niflumic- afecţiuni reumatice, gută, dureri traumatice, afecţiuni inflamatorii în sfera
ORL şi ginecologie, tromboflebite.
Acizi enolici
Pirazolone
Fenilbutazona ( nu se administrează oral)

141
- se utilizeaza în experimente pe animale de laborator !!! în diferite modele
experimentale.
-administrată oral se absoarbe în proporţie de 80-100%
-se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (90-98%)
-se metabolizează în ficat cu formarea a doi metaboliţi activi:
oxifenbutazona- antiinflamator
gama-hidroxifenilbutazona- uricozuric
-T1/2 este de circa72 ore (cel mai mare T1/2)
-administrarea se face doar topic (local ) sub formă de unguent 4% datorită toxicităţii
hepatice.
- mai rar se poate utiliza sub forma de supozitoare.

Oxicami

Caracteristicile generale ale clasei


-absorbţie digestivă rapidă şi aproape completă;
- T1/2 lung (>20 h; în general 48-72 h)  o administrare/zi;
- legare de proteine înaltă (99%)  risc crescut de interacţiuni de deplasare; scad
eliminarea Litiului ;
- toleranţă bună, dar reacţii adverse frecvente la tratament îndelungat (excepţie
meloxicam) mai ales la nivel digestiv;
Indicaţii: poliartrita reumatoidă, spondilită anchilopoetică, criză acută de gută;
Contraindicaţii: sarcină, alergie la alte AINS.

Piroxicam (Felden)
- Inhibitor neselectiv COX, cu proprietăţi analgezice, antipiretice,
-după administrare p.o. se absoarbe rapid şi aproape complet
-se leagă de proteinele plasmatice 99%, iar timpul de înjumătaţire este de 48 ore, ceea ce
permite administrarea unei singure doze pe zi.
-are proprietăţi antiinflamatoare marcate, fiind de asemenea un analgezic şi antipiretic
activ,
-se utilizează în PAR, artroze, spondilită anchilopoetică, reumatisme extra-articulare,
artrită gutoasă acută.
Doza uzuală este de 20 mg pe zi, doza de întreţinere 10 mg pe zi dar în diferite situații
acute ( criza de gută) se pot utiliza 40 mg /zi intr-o priză, timp de 2 zile apoi 20 mg de 2
ori pe zi timp de 4-6 zile.
• Feldene – cp.10 mg, fiole 20 mg/ml
Efecte secundare: gastro-intestinale, tinitus, prurit, mai rar poate produce , sindrom
Steven-Johnson şi necroză epidermală,
Piroxicam-β-ciclodextrin
-absorbţie p.o. bună, cu biodisponobilitate completă solubilizare foarte bună, efect
direct asupra mucoasei gastrice minim.
-antiinflamator şi analgezic intens.
Tenoxicam (Tilcotil)
-oral se absoarbe complet, se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice.

142
-este metabolizat aproape în totalitate, timpul mediu de înjumătăţire este de 72 ore.
-inhibă ciclooxigenaza şi inhibă formarea de oxigen activ în focarul inflamator.
Utilizări –afecţiuni reumatice ( PAR, spondilită anchilopoetică) , articulare şi extra-
articulare, gută.
Doza uzuala este de 20 mg odata pe zi, oral sau injectabil.In criză de guta se
administrează 40 mg odata pe zi oral,timp de 2 zile ,apoi se continuă cu 20 mg pe zi timp
de 5 zile.
Posologie –10-20 mg/zi (o priză); 40 mg (criza de gută);
• Tilcotil– cpr.20 mg, pulb. inj.20 mg

AINS blocante preferențiale sau selective a COX-2


Blocante COX-2 preferențiale

Meloxicam (Movalis)
- inhibă puţin selectiv COX-2; nu interferă (sau inteferă puţin în funcţie de doză) cu
agregarea plachetară
• blochează preferenţial COX-2, are efecte reduse de inhibare a COX-1 efecte
adverse gastro-intestinale minime;
• interferă puţin cu agregarea plachetară (nu este antiagregant, dar nici
protrombotic!)
• T1/2 =16-24 h (cca. 20 h);
Movalis -cpr. 7,5 mg, 15
-reacţii adverse: diaree, dispepsie, greaţă,
-se utilizează în : artroză (osteoartrită), PAR, spondilită anchilopoetică.
Se administreaza oral 7,5 mg pe zi într-o priză, sau 15 mg pe zi.
Meloxicamul crește concentrația litiului.
Nabumetona –inhibitor selectiv de COX-2,
-metabolitul este mai activ decât compusul parental -
- se utilizează în : artroze, PAR
Se administrează în doze de 1 g pe zi, priza unică.
Etodolac
-este mai selectiv, indicele de inhibare COX-2:COX-1 fiind de 10:1
Este indicat in poliartrita reumatoida, artroze, in doze de 400-1600 mg pe zi, administrat
in mai multe prize.
Nimesulid
-absorbţie digestivă rapidă, metabolizare hepatică (principalul metabolit fiind activ)
-inhibitor selectiv de COX-2 având acţiune antiinflamatoare, analgezică şi antipiretică,
-indicaţii: inflamaţii articulare şi extraarticulare (ale ţesuturilor moi), dureri şi febră în
inflamaţiile acute ale căilor respiratorii superioare, cavităţii bucale, apratului excretor,
dismenoree.
-100-200mg de 2ori/zi
Efecte secundare / adverse – poate produce hepatită fulminantă, la nivel gastro-intestinal
–produce ulcer asemănător indometacinei, motiv pentru care in unele ţări este retras de
pe piaţă!!!

143
Blocante COX-2 selective

Caracteristicile generale ale clasei –blocante selective ale COX-2


- inhibarea selectivă COX-2, toleranță digestivă bună .inclusiv in tratament
indelungat,
- sunt indicate in: poliartita reumatoidă, spondilită anchilopoetică,
Containdicații: sarcină ,astm,insuficiența hepatică, afecțiuni cardio-vasculare.
NU au efect antiagregant plachetar !
Pe termen lung favorizeaza procesele trombotice!
Risc crescut de infarct miocardic sau AVC

Se vor lua precauţii speciale în prescrierea blocantelor specifice de COX-2 în cazul


bolnavilor cu afecţiuni cardivasculare în antecedente.
Rofecoxib a fost retras de către firma producătoare datorită numeroaselor efecte
secundare cardio-vasculare.
Celecoxib (Celebrex):
-alimentele bogate în lipide- întâezie absorbţia acestuia,
-femeile peste 65 ani realizează concentraţii plasmatice duble. La fel se întâmplă şi în
cazul insuficienţei hepatice.
-se utilizează în boală artrozică, PAR, analgezic în dureri de intensitate moderat severă,
dismenoree primară.
-se administreaza oral in doza de 200 mg/zi in artroze, osteoartrită, în PAR se
administrează 400 mg /zi în două prize.
La vîrstnici se recomandă doza pe jumatate, la fel in caz de insuficiență hepatică.
Parecoxib (Dynastat) :
- este un prodrug , după administrare injectabilă este rapid hidrolizat enzimatic la nivelul
ficatului formându-se valdecoxib cu acţiune farmacodinamică.
-se utilizează în dureri postoperatorii (tratament scurt).Se administrează 40 mg i.v. sau
i.m. profund, apoi doze de 20 mg la 6-12 ore.La vîrstnici se reduce doza
Valdecoxib (Bextra):
-este un antiinflamator nesteroidian, inhibitor COX2 selectiv, utilizat per os în
osteoartrite, artrită reumatoidă, dureri menstruale.Poate favoriza apariția accidentelor
vasculare cerebrale, infarct miocardic, conform datelor din literatura de specialitate.
Etoricoxib ( Arcoxia):
Se utilizează frecvent per os, în conc. de 60 mg, 90 mg, 120 mg – în boală artrozică,
PAR, boli inflamatorii diverse.
Important este - ca acești compuși COX 2 selectivi- să se administreze în doze eficiente
dar cît mai mici și pe o perioadă cît mai scurtă, pentru a preveni efectele secundare
periculoase.

144
Selectivitatea AINS faţă de izoformele
ciclooxigenazei

ACID ARAHIDONIC citokine


+ endotoxine
mitogene

COX 1
COX 2
constitutivã
inductibilã

Prostaglandine

- PIROXICAM
INDOMETACIN -

ASPIRINÃ
- DICLOFENAC -
NAPROXEN
IBUPROFEN
NIMESULID
MELOXICAM
ETODOLAC
- -
CELECOXIB
ROFECOXIB

Declaraţia publică EMEA referitoare la siguranţa


cardiovasculară a AINS selective

Comitetul pentruMedicamente de uz uman(Committee for Human


Medicinal Products – CHMP) a Agenţiei Europene a
Medicamentului(EMEA) în 2005
După evaluarea dovezilor disponibile referitoare la riscul trombotic în
special IMA şi acccidentul vascular cerebral
CHMP- recomandă- utilizarea AINS în tratamentul artritei şi a altor
afecţiuni dureroase , precizînd posibilii factori de risc individuali,
doze cît mai mici şi timp cît mai scurt.
Prudenţă la – Nimesulid, Nabumetonă, Naproxen, Indometacin,
Ketoprofen, Etodolac, Diclofenac.
COX-2 selective –cresc riscul de reacţii adverse cardio -vasculare
trombotice, cum sunt IMA şi accidentul vascular cerebral.

145
Antireumatice specifice
Antireumatice de fond

Se utilizează în PAR, colagenoze, fiind ineficiente în modelele experimentale de


inflamaţie acută.
Aceste medicamente modificatoare ale bolii, au următoarele caracteristici:
-Administrate cronic în PAR produc o remisiune care constă în :
- micşorarea durerii, reducerea inflamaţiei articulare;
-atenuează manifestările extraarticulare (nodulii reumatoizi);
-scade viteza de sedimentare a hematiilor şi titrul factorului reumatoid;
-ameliorează prognosticul bolii, opresc temporar progredierea bolii
-eficacitatea se evidenţiază lent -după câteva luni ( 4-6 luni ) de tratament –

- Antireumatice specifice- clasificare


 Compuşi de aur: aurotiomalat de sodiu, auranofin,
 Antimalarice de sinteză: clorochina, hidroxiclorochina;
 Derivaţi tiolici: penicilamina;
 Imunostimulatoare: levamisol
 Imunodepresive: metotrexat, ciclosporina;
 Sulfasalazina

Compuşi de aur

Consideratii generale-
Se utilizează în PAR în diferite stadii ale bolii atunci când AINS nu sunt eficiente. Dau
rezultate bune dacă boala evolutivă este de mai puţin de 2 ani (tratamentul trebuie început
înaintea distrugerii ţesutului cartilaginos si a apariţiei derformărilor osoase).
Aceşti compuşi sunt preluaţi de sistemul reticulo-endotelial, se concentrează în ganglionii
limfatici şi macrofage unde rămân timp îndelungat în celulele sinoviale.
Farmacocinetică:
- Aurul se desface din moleculă şi se acumulează în sistemul reticulo-endotelial şi
organele parenchimatoase (măduva hematopoetică, ficat, rinichi), unde poate da efecte
secundare nedorite.
Articulaţiile bolnave conţin o cantitate dublă de aur faţă de cele sănătoase.
Cele mai bune rezultate se obţin cînd boala este evolutivă de mai puţin de 2 ani, înainte
de apariţia distrugerii ţesutului cartilaginos şi apariţia deformităţilor.
Eliminarea se face lent, datorită captării intracelulare. T1/2 fiind de aproximativ 200 zile.
Mecanism de acţiune:
-inhibarea activităţii fagocitare şi a migrării macrofagelor şi leucocitelor
polimorfonucleare în zonele inflamate.
-se presupune o deprimare a proceselor imune prin inhibarea transformării şi proliferării
limfocitelor, inhibarea funcţiei limfocitelor T şi B.
-modificarea colagenului prin creşterea numărului de legături încrucişate, ca urmare a
fixării aurului, de precursorii colagenului,

146
-interacţiunea sărurilor de Au cu lizozomii leucocitelor PMN şi fagocitelor în care se
concentreză şi inhibarea progresivă a activităţii unor enzime (hidrolaze) ceea ce duce la
scăderea eliberării de radicali liberi toxici. Acest lucru fiind în beneficiul terapiei.

Aurotiomalatul de sodiu
-conţine 50% aur
-administrat i.m. realizează concentraţie plasmatică maximă după 4-6 ore.
-eficacitatea apare după 10-20 săptămâni
-concentraţi plasmatice eficiente se obţin după 5 săptămâni de tratament. Tratamentul se
începe cu doze mici după care se cresc dozele , apoi intervalul dintre doze.
Tratamentul se începe cu 10 mg în prima săpt. apoi 20-25 mg în săpt. a doua,şi a treia
apoi 50 mg pe săpt., apoi la 2 saptămîni apoi la 1 lună.
Reacţii adverse : importante care necesită întreruperea tratamentului: prurit, erupţii
cutanate, stomatită, proteinurie, eozinofilie, neutropenie, trombocitopenie, aplazie
medulară, modificări hepatice, pulmonare, digestive, oculare.
Contraindicaţii: nefropatii, insuficienţă hepatică, renală, cardiacă, alterări hematologice,
stomatită, gust metalic, lupus eritematos sistemic, dermatoze evolutive, sarcină, alăptare.
Auranofin
-conţine 29% aur,
-BD după administrare orală este de 15-35%
-T1/2 este de 60-80 zile
- se administrează oral zilnic 6 mg, în două prize, este mai bine suportat iar eficacitatea
terapeutică în PAR este similară cu cea a preparatelor injectabile.
Efectele adverse : apar la circa 30% şi severe la aproximativ 10% din persoanele tratate.
Cele mai frecvente sunt:
- manifestări cutanate ( prurit, erupţii cutanate, dermatită, exeme--→--oprirea
tratamentului)
- stomatită, gust metalic,
- tulburări la nivelul sîngelui, trombocitopenie imună, leucopenie,
agranulocitoză,anemie aplastică, aplazie medulară.
- rinichi afectat, la început proteinurie urmată de hematurie, sau poate dezvolta
un sindrom nefrotic.
- alte reacţii adverse, cefalee, encefalită, nevrită, infiltrate pulmonare.
În timpul tratamentului cu compuşi de aur se face control obligatoriu cu examinarea
pielii, a urinei, tabloului sanguin din 2 în 2 săptămâni.
Se pot combina cu glucocortucoizii.

Antimalarice de sinteză
Clorochina
-derivaţi 4-aminochinolinici-
-mecanismul de acţiune - ar implica alterarea funcţiei fagocitare a fagocitelor
mononucleare , inhibarea eliberarii interleukinei-1 (IL-1) de către monocite
- se acumulează în limfocite respectiv lizozomi, stabilizează membrana lizozomală,
prevenind eliberarea de enzime şi formarea de radicali liberi toxici, pot influenţa sinteza
de ADN.
- administrată oral are o BD de 90%

147
Tratamentul prelungit produce efecte secundare / adverse :
-tulburări digestive, prurit, erupţii cutanate, pigmentarea cărămizie a unghiilor şi
mucoaselor, decolorarea părului, tulburări de auz, tulburări neurologice.
La cei cu deficit de G-6P-DH poate produce anemie hemolitică.
Retinopatia (efectul secundar cel mai frecvent) poate fi ireversibilă şi poate progresa şi
după încetarea tratamentului, de aceea este necesar control oftalmologic periodic.
- indicații: - în PAR, cazuri uşoare de lupus eritematos sistemic şi alte forme de boli de
colagen.
- contraindicații: -psoriazis , porfirie, sugari, retinopatii, gravide.
- tratamentul se face oral : 300 mg zilnic, doza obișnuită, care poate fi crescută pînă la
600 mg pe zi.
Hidroxiclorochina
-considerată mai eficace în PAR decât clorochina şi mai bine suportată, efectele apar
după 3-6 luni de tratament.
-retinopatia este foarte rară, s-au semnalat cîteva cazuri de tulburări psihice,
-poate produce tulburări hematologice afectînd diferitele elemente figurate ale sîngelui,
necesitînd control periodic hematologic, examen oftalmologic.
La cei cu deficit de glucozo -6 fosfat dehidrogenaza – se impune prudență.
-contraindicații: -retinopatii,sarcina.
- se administrează oral în doze de :200-400 mg pe zi , doze obișnuite.

Derivaţi tiolici

D- Penicilamina (Metalcaptase)
Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal, se distribuie în toate ţesuturile (în special la
nivelul colagenului şi a fibrelor elastice)
-la bolnavii cu PAR produce ameliorarea stării clinice şi a probelor de laborator ,
beneficiul terapeutic, după 4- 6 luni de tratament.
Mecanism de acţiune:
- inhibarea directă a funcţiei limfocitelor T, fără a produce nici o alterare a funcţiei
fagocitare a mononuclearelor.
- indicații: - forme severe evolutive, vechi, de poliartrită reumatoidă la care tratamentul
cu alte medicamente ( ex.compuși de aur) este ineficace sau chiar contraindicat -
-oral se începe cu doze mici (150 mg), doza se creşte treptat până la 900 mg/zi
-efecte secundare / adverse - nedorite în majoritatea cazurilor de natură imunologică-
erupţii cutanate, stomatite, afecţiuni ale rinichiului, greaţă, vomă, diaree, tulburări
hematologice, miastenie, sindrom lupoid, febră, întîrzierea cicatrizării plăgilor,
teratogenitate, nefropatie, polimiozite.
-pe tot parcursul tratamentului se face controlul hemogramei, a pielii, a funcției renale.
-Contraindicații:- nefropatii, lupus eritematos sistemic, miastenia gravis, dermatoze
severe, sarcină ,alaptare.
Imunostimulatoare
Levamisol
-în PAR ameliorarea se observă după 3 luni de tratamment,
-administrarea se face o dată pe zi după care dozele se scad treptat până se ajunge la
administrarea o dată pe săptămână.

148
Poate produce: leucopenie, agranulocitoză.

Imunodepresive

Metotrexatul
-antifolic cu proprietăţi citotoxice şi imunodepresive,
-mecanism de acţiune: interferă cu capacitatea organismului de a răspunde la agresiunea
imunologică prin afectarea celulelor imunocompetente.
Se utilizează în PAR.
-7,5 mg oral o dată pe săptămână, sau 3 prize a 2,5 mg la interval de 12 ore.
- administrat in doze mici,timp indelungat realizează beneficii terapeutice la bolnavii cu
poliartrită reumatoidă, asemanatoare celor produse de compușii de aur.
Riscurile şi contraindicaţiile – sunt cele uzuale pentru medicaţia anticanceroasă.
Ciclosporina
-acţiunile sale în PAR par a fi mediate prin influenţarea funcţiilor limfocitelor T.
Ciclosporina inhibă transcripţia genică a unor citokine, IL-2, IL-3, interferonul γ şi alţi
factori produşi de celulele T stimulate prin antigen.
-se utilizează în poliartrita reumatoidă,cazuri de boala severă care nu a răspuns la
tratament cu metrotrexat.
- se administrează în doze de 3-5 mg pe zi
Reacţiile adverse: nefrotoxicitate, hiperglicemie, hiperlipidemie, osteoporoză, HTA,
parestezii, hipertrofie gingivală, hiperuricemie, edeme, hirsutism.
Entanercept –
-proteina- concepută- pentru a bloca activitatea din organism a unui mesager din TNF
factor de necroză tumorală,(produs prin –tehnologia ADN recombinat-)TNF este un
modulator al inflamației, moduleaza răspunsul imunitar.
–utilizat în PAR juvenilă cronică care nu a răspuns la tratamentul cu metotrexat, se poate
asocia cu acesta.
Infliximab – anticorp monoclonal uman-murin (IgG1)
-se leagă de TNF-α şi inhibă activitatea biologică a acestuia.
-poate produce: infecţii virale, (TNF-α este necesar pentru combaterea infecţiilor
intracelulare) micotice, boli de colagen, anemie, depresie, confuzie, agitaţie, amnezie,
apatie, somnolenţă, cefalee, ameţeli.
-utilizată în PAR forma activă cînd tratamentul administrat nu este eficient, boala Crohn
(inflam. Colonului),la adulti si copii, spondilita anchilopoetică.
- se administreaza in perfuzie i.v. in doza de 5 mg pe Kg corp, la 2 si la 6 săptămini, se
urmăreste evoluția ,dacă reapar semnele bolii administrarea se repetă după 14 săptămini.

Sulfasalazina (salazosulfapiridina)

-sulfamidă antibacteriană care se absoarbe în cantităţi foarte mici administrată p.o.


-în colon sub influenta enzimelor bacteriene se descompune în acid-5-amino salicilic şi
sulfapiridină care se absoarbe din intestin, avînd acţiune antireumatică.(mecanism
necunoscut)
- actiunea antireumatică este atribuită sulfapiridinei care se absoarbe din intestin,
-este mai bine suportată, eficacitatea fiind comparabilă cu cea a compuşilor de aur

149
-se utilizează în PAR, PAR juvnilă, spondilită anchilopoetică.
- poate produce : greață , vomă,diminuarea apetitului, cefalee, eruptii cutanate febră ,
hipersensibilizare,
-doze: oral 0,5 g odată pe zi, doza se creşte treptat până la 2-3g/zi,administrată fracționat
in cîteva prize.
Pare a fi singura substanță care ar putea fi utilizată în caz de sarcină, in cazul în care
boala nu permite intreruperea tratamentului.

MEDICAŢIA HIPERURICEMIILOR ŞI A GUTEI

Acidul uric :
este metabolitul final al bazelor azotate purinice la om;
are o solubilitate redusă, mai scăzută decât a precursorilor săi xantina şi hipoxantina;
valorile normale ale uricemiei:
< 6 mg/100 ml (femei)
< 7 mg/100 ml (bărbaţi)

Guta şi hiperuricemiile sunt stări patologice definite prin creşterea concentraţiei sanguine
de acid uric peste limitele normalului: 7 mg% la bărbaţi şi 6 mg% la femei.
Această situaţie poate apare :
 Ca urmare a creşterii producţiei de acid uric (datoriţă unor anomalii enzimatice
sau secundar degradării crescute a acizilor nucleici )
 Printr-un deficit de eliminare a acidului uric (excreţie renală şi intestinală
ineficientă)
 Sau prin combinaţia ambelor procese.
Nu toate persoanele cu hiperuricemie dezvoltă obligatoriu gută. Apariţia acesteia este
corelată direct cu nivelul hiperuricemiei şi cu vechimea ei.
Acidul uric este o substanţă care rezultă parţial din degradarea acizilor nucleici alimentari
dar mai ales, din sinteza şi ulterior degradarea acizilor nucleici din organism. El este
ultimul produs de degradare al bazelor purinice.

150
Afecţiuni articulare metabolice

Guta
• hiperuricemie, hiperuricozurie;
• debut: inflamarea articulaţiei
metatarsofalangiene I (haluce);
• apariţia tofilor gutoşi

Condrocalcinoza (pseudoguta)
• evoluţie cronică;
• depuneri de pirofosfat de calciu în articulaţii,
calcificarea carrtilajelor şi a tendoanelor

Acidul uric este ulterior eliminat din organism predominant pe cale renală şi în proporţie
mai redusă pe cale digestivă. În cursul pasajului său renal, acidul uric este filtrat
glomerular şi ulterior reabsorbit activ la diverse nivele tubulare (reabsorbţia tubulară a
acidului uric este crescută de hipernatremie şi scăzută de salicilaţii administraţi în doze
mari şi de probenecid).
Atunci când titrul de acid uric creşte peste limita normalului el va precipita sub formă de
cristale de urat (predominant urat monosodic) depozitate în diferite ţesuturi.
Polimorfonuclearele neutrofile şi mastocitele reperează aceste cristale de urat, străine
organismului, şi au tendinţa de a le distruge prin fagocitoză.
În cursul fagocitozei, veziculele lizozomale ale polimorfonuclearelor, fiind lezate de către
cristalele de acid uric, eliberează enzime proteolitice care produc autodigestia fagocitelor.
Pe de altă parte, mastocitele atrase de către cristalele de urat, vor elibera prostaglandine,

151
histamină şi leucotriene cu rol proinflamator. Toţi aceşti factori conduc la crearea unei
reacţii inflamatorii intense care va determina apariţia crizei de gută.
Hiperuricemia poate crea trei tipuri de probleme:
1. Criza acută de gută: se manifestă sub formă de durere articulară foarte intensă, ce
afectează preferenţial articulaţia metatorsofalangiană a halucelui şi este însoţită de
tumefiere, eritem local şi reacţie cutanată (hiperestezie). În absenţa
tratamentului, episoadele artritice, survenite imprevizibil, tind să devină
poliarticulare, mai intense şi mai durabile;
2. Litiază urinară : responsabilă de apariţia crizelor renale;
3. Tofii gutoşi: asociaţi gutei netratate după aproximativ 10 ani de evoluţie a bolii; ei
reprezintă acumularea tisulară a unor depozite de urat monosodic, localizate la
nivelul cartilajului articular, tendoanelor, membranei sinoviale şi a ţesuturilor
moi. Deşi nedureroşi , tofii gutoşi determină prin prezenţa lor diminuarea
mobilităţii articulare precum şi deformarea articulaţiei afectate.

CLASIFICAREA MEDICAŢIEI ANTIGUTOASE

În funcţie de MECANISMUL DE ACŢIUNE

 MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE, ACTIVE ÎN CRIZA ACUTĂ DE


GUTĂ: eficiente în criza de gută, care au drept obiectiv stoparea cît mai rapidă a
atacului gutos şi prevenirea reapariţiei sale:

COLCHICINA- medicaţie specifică


AINS (INDOMETACIN, IBUPROFEN, DICLOFENAC SODIC,
OXICAMI) – medicaţie de alternativă
 MEDICAMENTE CARE MODIFICĂ CINETICA DEGRADĂRII ACIDULUI
URIC: ( medicamente hipouricemiante)
 URICOINHIBITOARE (inhibitoare ale xantin-oxidazei XO)
• ALOPURINOL
 URICOZURICE (cresc eliminarea urinară a acidului uric)
• PROBENECID
• SULFINPIRAZONA
• BENZBROMARONA
 URICOLITICE (descompun acidul uric)
• URAT-OXIDAZA

Medicamente utile în criza de gută

COLCHICINA
-are absorbţie digestivă rapidă
-T1/2 scurt (1-1,5ore)
-fixare tisulară largă (mucoasa digestivă, ficat, splină, rinichi)

152
-eliminare lentă, prin fecale (70%) şi prin urină (20-30%) mai ales sub formă
nemetabolizată,
administrată la bolnavii cu acces de gută, are acţiune antiinflamatoare specifică puseului
de artrită acută gutoasă.
Mecanism de acţiune:
Ea blochează activitatea polimorfonuclearelor neutrofile, inhibând polimerizarea
tubulinei prin fixarea sa pe aceasta. Tubulina este o proteină ce intră în componenţa
microtubulilor celulari, ce sunt implicaţi în mai multe funcţii ale polimorfonuclearelor, de
exemplu diapedeză şi fagocitoză.
La doze mari este toxic al fusului de diviziune, împiedicând mitoza în metafază.
Efectele antiinflamatorii ale colchicinei se manifestă prin:
 Inhibarea migrării leucocitelor spre teritoriul inflamat,
 Reducerea fagocitării cristalelor de acid uric,
 Deprimarea metabolismului polimorfonuclearelor din zona afectată,
 Împiedicarea eliberării enzimelor lizozomale şi a mediatorilor proinflamatori.
Odată cu scăderea infiltratului granulocitar se produce scăderea concentraţiei locale
de acid lactic ceea ce duce la creşterea pH-ului tisular, favorizând rămânerea uratuli
în soluţie (reduce precipitarea sa).
Colchicina are efect antiinflamator- , nu are efect analgezic şi nu modifică valoarea
uricemiei sau uricozuriei.
În afara acţiunii antiinflamatorii-antigutoase mai are şi alte acţiuni, fără semnificaţie
clinică:
 Deprimarea centrului respirator,
 Stimulează peristaltismul intestinal favorizând apariţia diareei,
 Vasoconstricţie cu HTA,
 Scade temperatura corporală,
 Potenţează efectul deprimantelor centrale.
Reacţii adverse:
 Tulburări funcţionale digestive, legate direct de posologie şi de susceptibilitatea
individului: greţuri, vărsături, colici abdominale, diaree.
 Mai rar pot apare:
-accidente hematologice: leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică.
-azoospermie, cicluri anovulatorii,
-erupţii cutanate pruriginoase,
-alopecie,
Intoxicaţia acută:
 Fenomene de gastroenterită severă: vărsături, diaree hemoragică, dureri
abdominale intense,
 Deshidratare rapidă, stare de şoc, anurie,
 Deprimare respiratorie, precedată de convulsii.
Utilizări:
1.Tratamentul crizei de gută, fiind considerat cel mai activ medicament în cursul puseului
acut gutos.
După 8-12 ore de la administrare durerea, tumefacţia şi eritemul local se reduc
semnificativ şi dispar în 48-72ore, la peste 90% dintre pacienţi.
Doze: în prima zi 1 mg de 3 ori pe zi, in ziua 2 şi 3, 1 mg de 2 ori/zi, din ziua 4,

153
1 mg/24 ore, seara.
2. Prevenirea crizei de gută. La bolnavii cu gută cronică, se utilizează profilactic pentru
prevenirea declanşării unei noi crize pe perioada iniţierii tratamentului pe termen lung cu
un uricoinhibitor sau uricozuric.
0,5- 1mg seara
Alte indicaţii: artrită acută la bolnavii cu sarcoidoză, sclerodermie, PAR (cazuri
selecţionate).

AINS

Sunt medicamente eficiente în cursul crizei de gută şi constituie o alternativă terapeutiă la


bolnavii care prezintă intoleranţă digestivă la colchicină.
Efectul favorabil se datorează:
 Inhibării COX şi împiedicării eliberării de Pg, cu rol proinflamator,
 Reducerii procesului de fagocitoză macrofagică a cristalelor de uraţi
Se utilizează Indometacina 50 mg la 6 ore,Naproxen 500 de 2 ori pe zi , Ibuprofen
800 mg de 2 ori pe zi , Piroxicam 40 mg pe zi .

MEDICAMENTE ACTIVE ÎN CRIZA ACUTĂ DE GUTĂ


COLCHICINA – alcaloid extras din Colchicum
autumnale (brânduşa de toamnă) – fam. Liliaceae

Farmacocinetică: Farmacodinamie:
• absorbţie digestivă rapidă, dar incompletă; • acţiune specifică în criza acută de gută;
• eliminare biliară, circuit entero-hepatic; • inhibă migrarea leucocitelor în focarul
inflamator;
• distribuţie preferenţială în ficat, rinichi, splină;
• reducerea fagocitării cristalelor de acid uric;
• eliminarea renală şi prin fecale; T1/2 scurt (1,5 h) • împiedicarea eliberării enzimelor lizozomale
(hidolaze) în focarul inflamator;
Farmacotoxicologie: INTOXICAŢIA ACUTĂ (doza toxică  10
• diaree ( creşte peristaltismul intestinal);
mg/24h; DL 40 mg
• greaţă, vomă (frecvent);
• tulburări hematologice: leucopenie, agranulocitoză, • tulburări gastro-intestinale severe:
anemie plastică (rar); gastroenterită; diaree hemoragică, colici;
• alopecie, azoospermie, cicluri anovulatorii (
colchicina are acţiune citotoxică- toxic al fusului) • deshidratare;
• deprimare respriratorie
!
CONTRAINDICAŢII:
• sarcină ( citotoxic!), alăptare; • convulsii
• insuficienţă renală, hepatică;
• leucopenie AINS – medicaţie de alternativă
• Indometacina 50 mg la 6 ore;
• Colchicină – cpr. 1mg;
• Ibuprofen 800 mg/zi, fracţionat;
• iniţial 1 mg, apoi 0,5mg la 2-3 ore (uzual 4 mg); • Naproxen 3 X 250 mg/zi
• profilactic 1 mg seara • Piroxicam 40 mg/zi

154
URICOINHIBITOARE

Sunt medicamente ce reduc uricemia prin inhibarea sintezei de acid uric în organism
.
ALOPURINOLUL

-are absorbţie digestivă rapidă


-concentraţia plasmatică maximă se atinge în 60-90 min de la administrare -
biotransformare hepatică în aloxantină sau oxipurinol (metabolit activ). Deşi are acţiune
slabă de inhibare a xantin-oxidazei, aloxantina persistă în organism un timp îndelungat
t1/2 de 18-30ore), ceea ce permite administrarea medicamentului în priză unică.
Alopurinolul se elimină urinar sub formă netransformată în proporţie de 20%, aloxantina
se elimină lent prin urină, ca urmare a reabsorbţiei sale tubulare importante.
Alopurinolul este un compus de sinteză analog hipoxantinei (precursor al acidului uric)
al cărui efect hipouricemiant se datorează inhibării xantin-oxidazei, enzimă ce catalizează
ultimele două etape ale catabolismului purinelor.
Inhibarea biosintezei acidului uric conduce la diminuarea concentraţiei plasmatice a
acestuia şi a excreţiei sale urinare. Scăzând uricemia este facilitată dizolvarea tofilor
gutoşi, previne instalarea artritei gutoase cronice, inhibă formarea calculilor de acid uric,
şi previne dezvoltarea nefropatiei gutoase.

MEDICAMENTE URICOINHIBITORII

ALOPURINOL – compus de
O O
sinteză, analog al hipoxantinei
HN
Farmacocinetică: HN N
N
• absorbţie digestivă bună; N
N NH NH
• metabolizare hepatică  oxipurinol,
Alopurinolul - inhibitor al
metabolit activ xantinoxidazei
• T1/2 scurt (1 h) pentru alopurinol, Hipoxantina - substratul (similarităţi structurale
mediu-lung pentru oxipurinol (18-30 h) natural al xantinoxidazei cu hipoxantina)

Farmacodinamie: Farmacotoxicologie:
• inhibă xantinoxidaza  • greaţă, vomă, diaree;
•  uricemia; • tulburări hematologice;
•  uricozuria; • hepatotoxicitate, erupţii cutanate

• Alopurinol – Milurit , Zyloric– cpr. 100 mg;


• 200-400 mg/zi în hiperuricemia primară din
gută şi secundară (după citostatice,
radioterapie); profilaxia litiazei urice;

155
Se administreză şi în hiperuricemia produsă de distrugerea tisulară masivă în bolile
canceroase la administrare de citostatice.
Reacţii adverse:
 Tulburări digestive:epigastralgii, greaţă, diaree,
 Erupţii cutanate papulo-eritematoase pruriginoase; ele impun opirea
tratamentului.
 Rar pot apare :
-reacţii de hipersensibilitate: febră, erupţii cutanate, adenopatii, artralgii, eozinofilie;-
-alopecie
-ginecomastie
-creşterea tranzitorie a transaminazelor
-cefalee,vertij.
Contraindicaţii:
 Criza de gută
 Sarcină (efect teratogen), perioada de alăptare
 Insuficienţă renală şi hepatică severă.
Medicaţia uricoinhibitoare nu va debuta niciodată în timpul accesului acut de artrită
gutoasă (determină prelungirea acestuia prin mobilizarea cristalelor de uraţi din ţesuturi).
Tratamentul cu alopurinol va fi iniţiat la distanţă de minim 15 zile de la liniştirea crizei
acute de gută, sub protecţie cu colchicină sau un AINS timp de câteva luni, pentru a evita
declanşarea unui nou acces de gută.
Doza: 200-400mg/zi în priză nică, după masă.

Acidul orotic
3g/zi în 3 prize

URICOZURICE

Sunt medicamente care cresc eliminarea urinară a acidului uric prin inhibarea reabsorbţiei
sale în tubul proximal renal.
PROBENECID
-absorbţie digestivă bună după administrare orală
-concentraţia plasmatică maximă se obţine după 2-4 ore de la administrare.
-se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (85%) în special de albumine.
-este secretat tubular şi reabsorbit în mare parte.
T1/2 variază în funcţie de doză între 4-8 ore.
Efectul uricozuric al probenecidului este mai redus comparativ cu al benzbromaronei, iar
acţiunea sa uricozurică diminuă semnificativ sau dispare când clearance-ul renal scade
sub 75 ml/min.
Administrat concomitent cu penicilina G întârzie eliminarea antibioticului, cu creşterea
concentraţiei plasmatice a antibioticului şi prelungirea efectului antibacterian.
Reacţii adverse:
 Tulburări digestive: greaţă, anorexie, epigastralgii;
 Erupţii cutanate;
 Risc de litiază urică şi colici renale în cazul nerespectării creşterii progresive a
posologiei, alcalinizării urinei şi hidratării necorespunzătoare a bolnavului;

156
 Riscul declanşării puseelor acute gutoase, la debutul tratamentului, prin
mobilizarea depozitelor tisulare de acid uric (se previn prin asociere cu colchicină
sau AINS);
 Anemie hemolitică la cei cu deficit de G-6-P DH.
Datorită riscului de cristalizare a acidului uric în căile urinare şi apariţie litiazei urice
însoţită de colici renale, terapia cu probenecid va fi limitată doar pentru:
 Tratamentul de fond al gutei cronice;
 Stări de hiperuricemie simptomatică cu deficit de eliminare renală a acidului uric;
 Adjuvant al penicilinoterapiei, la bolnavii cu endocardită bacteriană streptococică.

SULFINPIRAZONA

Este metabolitul activ al fenilbutazonei, cu acţiune uicozurică puternică prin inhibarea


reabsorbţiei tubulare a acidului uric.
Efectul său este de 4-5 ori mai puternic decât al probenecidului.
Alături de acţiunea uricozurică are şi efect antiagregant plachetar.
-este mai bine tolerată decât probenecidul.
Reacţii adverse:
 iritaţie gastrică
 reacţii alergice cutanate
 risc mai crescut de nefrolitiază urică comparativ cu probenecidul.
Este recomandată în tratamentul de fond al gutei cronice, la bolnvii cu uricozurie scăzută
şi funcţie renală neafectată.
Tratamentul se începe cu 50 mg de 2 ori/zi, după care se creşte doza cu câte 100 mg în
fiecare lună până se ajunge la 400mg/zi.

BENZBROMARONA

Se activează prin metabolizare hepatică rezultând benzarona (metabolitul activ).


Este un uricozuric cu efect prelungit timp de 24-48 ore şi puternic, care induce rapid
scăderea uricemiei, cu aproximativ 50-60% ca urmare a inhibării reabsorbţiei tubulare a
acidului uric.
-spre deosebire de celelalte uricozurice se poate administra şi la pacienţii cu insuficienţă
renală.
Efecte secundare:
 Risc de precipitare a uraţilor în căile urinare şi dezvoltarea litiazei urice
 Diaree
 Reacţii alergice cutanate
 Declanşarea acceselor de gută, la inceputul tratamentului prin mobilizarea
depozitelor tisulare de acid uric.

157
MEDICAMENTE URICOZURICE
Caracteristicile generale ale GRUPEI SULFINPIRAZONA
• CRESC ELIMINAREA acidului uric prin INHIBAREA • asemănare structurală cu metabolitul
REABSORBŢIEI sale din tubul contort distal; II (obţinut prin hidroxilare alifatică) al
• cresc iniţial nr. crizelor acute de gută! (  fenilbutazonei;
mobilizarea acidului uric tisular în vederea eliminării
 se asociază colchicină profilactic); • legare înaltă de proteine;
• uricozuria crescută favorizează apariţia litiazei • efect uricozuric de 5 ori mai intens
urice (se alcalinizează urina, se administrează decât al probenecidului;
lichide)
PROBENECID • C.I. – sarcină, ulcer, insuficienţă
hepatică, renală;
• T1/2 – cca. 4-8 h;
BENZBROMARONA
• scade urucemia, creşte uricozuria;
• scade eliminarea penicilinelor • absorbţie completă, metabolizare
administrate concomitent ( competiţie hepatică  benzarona, metabolit activ;
pentru eliminarea prin secreţie tubulară la
nivel renal, creşte concentraţia plasmatică a • efect uricozuric prelungit (48 h) şi
acestora – efect util în terapie); marcat  risc crescut de criză acută
• provoacă frecvent erupţii cutanate, tulburări de gută şi de litiază urică;
digestive;
• C.I. : sarcină, litiază urică
• 500 mg de 2 ori/zi

• • enzimă proteolitică de origine fungică;


MEDICAMENTE URICOLITICE – • descompune acidul uric în alantoină solubilă;
• risc crescut de reacţii alergice!
URATOXIDAZA

URICOLITICE

URAT-OXIDAZA
Preparată din Aspergillus flavus, este o enzimă proteolitică ce reduce în mod rapid şi
prelungit uricemia prin transformarea acidului uric în alantoină solubilă, uşor de eliminat
renal.
Poate produce:
 Reacţii alergice de toate tipurile
 Crize acute de gută (se asociază cu colchicina)
Se utilizează în tratamentul de urgenţă al hiperuricemiei severe şi tranzitorii survenite în
cursul:
 Hemopatiilor maligme cu citostatice
 La bolnavii cu insuficienţă renală ce fac dializă
 Gută severă tofacee.
Se administrează doar parenteral i.m. sau i.v. 1 fiolă (1ml/1000 unit.)/zi timp de 12 zile

158
HISTAMINA ŞI ANTIHISTAMINICELE H1 BLOCANTE

Histamina sau imidazol-5-β-etilamina este un neuromediator în sinapsele histaminergice


centrale, dar este implicată și în periferie fiind o substanță tisular activă (autacoid) cu rol
important în etiopatogenia reacțiilor imunoalergice, și a proceselor inflamatorii, fiind
considerată unul dintre cei mai importanţi mediatori ai inflamaţiei şi alergiei.
Este o amină biogenă prezentă într-o varietate de țesuturi, (histos= țesut ) de aici
provenind și denumirea de histamină.
Este o moleculă hidrofilă, larg distribuită în regnul animal,vegetal, veninuri, bacterii.
Anumite sușe de bacterii – produc ușor histamină, prin decarboxilarea histidinei, ceea ce
sugerează posibilitatea apariției reacțiilor inflamatorii în jurul zonelor infectate.
Astfel colonizarea tractului respirator sau gastro-intestinal cu anumite sușe de bacterii pot
fi producătoare de amine cu rol inflamator.
Creșteri plasmatice sau tisulare ale histaminei s-au găsit în urticarie,anafilaxie,
bronhospasm natural sau provocat , mastocitoză (denumire generică pentru afecțiuni în
care mastocitele joacă un rol important, ex. urticaria pigmentară)

FARMACOLOGIA TRANSMISIEI HISTAMINERGICE

 Sinteza histaminei
• histamina provine din histidină sub acţiunea histidin-decarboxilazei;
• sinteza are loc în neuronii histaminergici presinaptici, precum şi la nivel local (histamina ca
autacoid)
NH
NH
22 OO
CH
CH
22
CH
CHCC CH
CH CH
CH NH
NH
OH
OH 22 22 22

NN NH
NH histidin-
histidin- NH
NH
NN
decarboxilazã
decarboxilazã
Histidina
Histidina Histamina
Histamina

 Stocarea histaminei
• în neuronii histaminergici presinaptici, în vezicule;
• la nivelul mastocitelor, în formă granulară, inactivă (alături de ATP şi histamină) –
mastocitele sunt foarte bogat reprezentate în ţesuturile care au contact cu mediul extern
(piele, mucoasă bronşică, mucoasa gastro-intestinală)

 Eliberarea histaminei şi interacţiunea cu receptorii


• eliberare în urma propagării potenţialului de acţiune (prin creşterea Ca2+ intracelular);
• eliberare în urma degranulării mastocitare sub acţiunea complexelor antigen – IgE (reacţii
alergii de tip I – anafilactic);
• acţiune la nivelul unor receptori specifici – receptorii histaminergici

Histamina se sintetizează prin decarbozilarea amonoacidului histidină sub influenţa


histidindecarboxilazei, enzimă dependentă de piridoxal fosfat. Deoarece
histidindecarboxilaza este o enzimă inductibilă, capacitatea de formare a histaminei în

159
locurile mastocitare este reglată de diferiţi factori. Cea mai mare cantitate de histamină
este sub formă legată, biologic inactivă preformată şi depozitată în granulele
citoplasmatice ale mastocitelor în ţesuturi şi ale bazofilelor în sânge.
Mastocitele sunt abundente îndeosebi în organele de şoc, implicate în bolile alergice ca:
piele, mucoasa tractului respirator superior şi inferior, mucoasa gastro-intestinală.
Eliberarea histaminei din granulele mastocitare poate fi indusă de o varietate de stimuli
prin creşterea calciului intracelular. Aceşti stimuli permit histaminei libere să îşi exercite
acţiunile de hormon local sau autacoid asupra ţesuturilor înconjurătoare.
Factori eliberatori ai histaminei:
1. Factori imunologici:
-reacţia Ag-Ac IgE, de tip I
-anafilatoxine- peptide cu greutate moleculară mică clivate din sistemul
complementului
-cytokine: IL-1, IL-3, IL-8
-substanţa P - implicată în inflamaţie.
2. Factori chimici: morfina, endorfine, d-tubocurarina, dextran, substanţe de
contrast, polimixina B etc.
3. Factori fizici: vibraţii, căldura, frigul, lumina solară, traumatisme.
Funcţiile histaminei endogene:
- Histamina este unul dinte mediatorii preformaţi care se eliberează din mastocite ca
rezultat al interacţiunii antigenilor cu anticorpii IgE de pe suprafaţa mastocitelor.
Stimularea receptorilor IGE activează fosfolipaza A2, producându-se astfel şi alţi
mediatori ca: factorul de activare plachetară (PAF), metaboliţi ai acidului arahidonic.
Această varietate de mediatori eliberaţi în răspunsul alergic explică ineficacitatea terapiei
focalizate pe un singur mediator.
- Histamina intervine şi în răspunsul inflamator acut, unde în ţesutul inflamat, lezat,
produce vasodilataţie locală şi extravazare de plasmă ce conţine mediatori ai inflamaţiei
acute, anticorpi şi celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile, bazofile, mastocite şi
limfocite)
- Histamina – joacă rol de neuromediator la nivelul sistemului nervos central-
Metabolizarea se face prin: N-metilare, urmată în parte de dezaminare oxidativă sub
influenţa MAO cu formare de acid N-metil imidazol acetic.Metabolizarea se face repede
,ceea ce explică durata scurtă a acţiunii. În cazul administrării orale,- este practic în
întregime inactivată de către flora intestinală, în mucoasa intestinului şi la nivelul
primului pasaj hepatic.
Efectele complexe ale histaminei sunt mediate de trei subtipuri de receptori histaminici:
H1, H2 şi H3.

160
FARMACOLOGIA TRANSMISIEI HISTAMINERGICE (II)

TIPURI DE RECEPTORI HISTAMINERGICI

Gq IP3 eliberare de Ca2+ din depozite contracţie


H1
PIP2 menţinerea răspunsului
DAG proteinkinaza C
contractil
(muschi netezi bronhici,
mastocite, limfocite, retinã, SNC)

Gs vasodilataţie
H1 G.C. GMPc Ca2+-ATP-aza Ca2+ permeabilitatea
(endoteliu vascular)
(extruzie) capilarelor

Gs vasodilataţie
H2 A.C. AMPc Ca2+-ATP-aza Ca2+ cresterea secreţiei
(extruzie) gastrice)
(celule parietale gastrice,
SNC, adipocite, musculatură
netedă vasculară)

Efecte
• bronhoconstricţie (mediată prin receptorii H1);
• creşterea peristaltismului intestinal (mediată prin receptorii H1);
• vasodilataţie, creşterea permeabilităţii capilare (mediată prin receptorii H1 şi H2);
• creşterea secreţiei gastrice (mediată prin receptorii H2);

Rp H1 sunt localizaţi în:


-endoteliul vascular, creier, retină,ficat,limfocite,muşchi netezi,mastocite.
Mecanism de acţiune:
↑GMPc,↓Ca extruzie, vasodilatatie
↑IP3, DAG.
Acţiuni:
-bronhoconstricţie, vasodilataţie, creşte permeabilitatea capilarelor, prurit,
-scăderea timpului de conducere în nodul atrio-ventricular
RpH2 sunt localizaţi în:
-mucoasa gastrică, miocard,creier, adipocite,bazofile, musculatura netedă vasculară.
Mecanism de acţiune:
Gs, ↑AMPc,
Acţiuni:
-stimulează secreţia gastrică, creşte secreţia de mucus în căile aeriene,
-deprimă inima, vasodilataţie.
RpH3 sunt localizaţi în: SNC, tractul gastro-intestinal, arborele pulmonar şi sistemul
cardiovascular.↓Ca2+
Acţiuni:
-reglarea eliberării unor neurotransmiţători ,
- control neuroendocrin, termoreglare.

161
Efectele histaminei la diferite nivele:
1. La nivelul musculaturii netede- contracţii, bronhoconstricţie.
2. La nivel cardiovascular:
-dilată vasele mici,
-în anumite teritorii produce vasoconstricţie, în altele vasodilataţie, în funcţie de ariile
vasculare.
-după administrare sistemică produce : dilatarea vaselor mici, creşterea debitului
cardiac, cu scăderea presiunii arteriale, cu tahicardie reflexă, dilatarea şi creşterea
permeabilităţii capilare → şoc histaminergic.
3. Creşte presiunea în LCR cu apariţia cefaleei datorită vasodilataţiei cerebrale.
4. La nivel cutanat apare tripla reacţie a lui Lewis:
-în primă fază apare o roşeaţă circumscrisă datorită vasodilataţiei
-apoi o papulă, respectiv o intumescenţă albă datorită extravazării de plasmă,
-apoi un halou purpuriu datorită vasodilataţiei arteriolare prin reflex de axon.
5. La nivelul terminaţiilor nervoase senzitive apare: durere, urticarie, prurit.
6. La nivelul stomacului are rol secreto-stimulator.
7. Se declanşează o descărcare de Adrenalină ca fenomen de contrareglare ca
urmare a eliberării de Histamină.

FARMACOLOGIA TRANSMISIEI HISTAMINERGICE (III)

TIPURI DE RECEPTORI HISTAMINERGICI. Efectele histaminei

La injectare intradermică – histamina


determină tripla reacţie a lui Lewis
• maculă (vasodilataţie);
• papulă (extravazarea plasmei);
• halou (reflex de axon)

162
FARMACOLOGIA TRANSMISIEI HISTAMINERGICE (IV)

 Inactivarea histaminei
• histamina este metilată, apoi oxidată sub acţiunea MAO;
• histamina este direct oxidată sub acţiunea DAO;
O
CH2 CH2 NH2 CH2 CH2 NH2 CH2 C
MAO OH
N NH N N CH
metiltransferază 3 N N CH
Histamina (S-adenozil- 3

metionină) Metilhistaminã Acid 3N-metil-


imidazol-acetic

O
CH2 CH2 NH2 CH2 C
DAO OH

N NH N NH
 Reglarea eliberării histaminei Acid
• prin receptorii histaminergici H3; Histamina imidazol-acetic

down-reglarea eliberării
Ca2+ histaminei
H3
(SNC, tract digestiv (extruzie) inhibiţia transmisiei
şi respirator, vase) simpatice

Antagoniştii H1 - din I- generatie


- mai vechi posedă efecte farmacologice care nu sunt cauzate de blocarea
acţiunii histaminei ci din cauza asemănării lor structurale cu unele
medicamente anticolinergice şi anestezice locale:
 Acţiuni anticolinergice: uscăciunea gurii, mucoaselor nasului şi gâtului (utile
în rinoreea nonalergică), retenţie urinară şi tulburări de vedere.
Aceste efecte ar explica eficacitatea unor antagonişti H1 în suprimarea simptomelor
parkinsoniene datorate unor medicamente antipsihotice.
 Anestezie locală: unele au efect anestezic local, stabilizând membranele
excitabile prin blocarea canalelor de Na. Sunt şi analgezice, sugerând astfel
implicarea histaminei în nocicepţie.
 Sedarea: majoritatea antihistaminelor clasice au efect sedativ, fiind utilizate
pentru favorizarea apariţiei somnului, fiind numite şi antihistaminice de
noapte. Potențează efectul deprimant central al tranchilizantelor, băuturilor
alcoolice, al deprimantelor centrale. Nu se recomandă în timpul zilei.
Antagoniştii H1 - din generaţia a 2-a nu traversează bariera hematoencefalică,
fiind slab lipofile, nu sunt sedative.
 efect antihistaminic H1 blocant;
 lipsa efectului sedativ – pătrund slab în SNC;
 lipsa efectului anticolinergic;
 T1/2 lung, necesitind o singura administrare pe zi.

163
.
Indicaţii terapeutice:
 Rinite şi conjunctivite alergice din cadrul febrei de fân,
 Astm bronşic, dar nu se recomanda ca terapie unica,efectele fiind limitate,
 Dermatoze alergice: urticarie acuta, dermatită atopică, dermatită de contact,
înţepături de insecte, în alergii provocate de atingerea plantelor etc.
 În prevenirea răului de mişcare trebuiesc administrate cu o ora inainte.

Farmacotoxicologie:
- sedarea – efect care apare doar la I generatie,uneori fiind efect benefic, alteori
nedorit,
- excitația si convulsiile la copii,
- hipotensiune posturală poate apare,
- diskinezie, spasme musculare faciale,
- activarea focarului epileptogen, iritabilitate, tremor,
- aritmii cardiace , la compușii din generatia II,ce pot fi cauzate de interacțiunea
cu inhibitorii enzimatici, rar pot provoca prelungirea intervalului QT ducînd la
tahicardie ventriculară (torsada vîrfurilor).
- perturbări gastro-intestinale,
- posibile efecte cancerigene ( in studii pe animale de laborator) la compușii din
generatia II,astemizol , loratadina, dar ..? rezultatele obținute la rozatoare nu
sunt direct aplicabile la om.

Intoxicația acută:
-Antihistaminicele H1 blocante- provoacă efecte excitante centrale,halucinații
incoordonare, convulsii, pupile dilatate, fixe ,tahicardie sinusală,retenție urinară,
uscăciunea gurii, comă , colaps cardio-respirator si moarte ( simptome asemănătoare
intoxicației cu atropina),
Antagoniştii H1 sunt baze azotate ce conţin o catenă alifatică care se aseamănă cu
histamina printr-o structură centrală comună de etilamină substituită, esenţială
pentru antagonismul H1.

H2
C C NH2
AR1 R1 H2
X C C N N
R2 HN
AR2

formula generalã pt. antagonistii H1 histamina

La gruparea etilamină sunt ataşate unul sau două inele ciclice sau heterociclice care pot
fi: piridină, piperidină, pirolidină, piperazină, fenotiazină sau chiar imidazol (AR1 şi
AR2).
Aceste inele sunt conectate prin intermediul unui atom X care poate fi N, C sau O.

164
Prezenţa numeroaselor inele aromatice sau heterociclice la aceşti agonişti H1 contribuie
la proprietăţile lor lipofile, în contrast cu histamina şi antagoniştii H2 care sunt compuşi
hidrofili.

Clasificarea antihistaminicelor H1 în funcţie de structura chimică:


Etilendiamine (X=N): cloropiramina, mepiramina, antazolin.
Etanolamine (X=O): clorfenoxamina, clemastina, bromazin.
Propilamine, (X=C) :feniramina,clorfeniramina
Fenotiazine ( X= C ) C –situat pe nucleul fenotiazinic :prometazina, alimemazina,
oxomemazina, mequitazina.
Piperazine: meclozina, cetirizina, levocetirizina
Piperidine: tenalidin.
Alte structuri: astemizol, terfenadina, loratadina, azelastina, desloratadina,
ciproheptadina, ketotifen.

ANTIHISTAMINICE H1-BLOCANTE
ANTIHISTAMINICELE H1-blocante
sunt cu o punte de 2 atomi de carbon
care uneşte un N aminic disubstituit şi R1
un atom care poate fi :
(Heterociclu) X CH2 CH2 N
• N ( derivaţi de etilendiamină); R2
Structura antihistaminicelor
• C ( propilamine) H1-blocante

• O ( etanolamine);
• poate face parte dintr-un
heterociclu (fenotiazine, piperazine, CLASIFICAREA
piperidine) ; ANTIHISTAMINICELOR H1-
În funcţie de STRUCTURA CHIMICĂ: BLOCANTE
• etilendiamine • fenotiazine
 CLOROPIRAMINA
MEPIRAMINA
PROMETAZINA
• piperazine
• etanolamine CETIRIZINA
CLORFENOXAMINA MECLOZINA
CLEMASTINA • alte structuri
• propilamine ASTEMIZOL
FENIRAMINA LORATADINA
CLORFENIRAMINA

Antihistaminice din prima generaţie

Mecanism de acţiune: blocarea competitivă a receptorilor H1,la nivel SNC produc


deprimare de tip sedato-hipnotic, implicarea unei componente anticolinergice.
Clorfeniramina
-unul dintre cele mai puternice antihistaminice, cu durată de acţiune de 4-6 ore. Are efect
sedativ moderat ce persistă a doua zi după administrare în seara precedentă.

165
Cloropiramina
Are uşor efect sedativ.
D:25mg
Clorfenoxamina
Are acţiune antihistaminică de 3-6 ore, efecte sedative marcate, miorelaxant central,
anticolinergic.
Este contrainicat în glaucom, adenom de prostată, conducători auto. Se va evita consumul
de băuturi alcoolice şi asocierea cu alte deprimante centrale.
Difenhidramina ( Benadryl)
Efect sedativ marcat, antivomitiv marcat, uşor efect anestezic local, util in tulburari de
echilibru ,vertij.
Cloropiramina
Are acţiune antihistaminică ce durează 4-6 ore şi acţiune sedativă relativ redusă.
Clemastina (Tavegyl)
Are potenţă mare, se utilizează în doze de 1-2 mg, efect prelungit (8-12 ore), cu efecte
sedative reduse, cu efect antivomitiv bun. Este preparatul care face trecerea la cea de-a
2 a generaţie Se utilizează per os, dar şi i.m. în urgenţe.
Se administreaza in rinite alergice, boala serului,eczeme,edem Quincke,prurit.
Prometazina
Este un derivat de fenotiazină, introdus în terapie în 1949,înrudit chimic cu
neurolepticele, este un antihistaminic foarte activ,
Cu durată lungă de acţiune, 8-12ore.
Trece prin bariera hematoencefalică si placentară. Prezintă efecte sedato-hipnotice
importante, anticolinergice, analgezice şi anestezice locale.Potenţează narcoza, în doză de
50 mg i.m., antivomitiv eficace administrat oral sau i.m..

166
ANTIHISTAMINICE H1-BLOCANTE – Generaţia I

Caracteristicile clasei:
• efect antialergic de scurtă durată (necesită 2-3 administrări/zi);
• efect sedativ, uneori marcat;
• efect anticolinergic important ( contraindicaţii în glaucom, adenom de prostată)

REPREZENTANŢI
• Clorfeniramina –cpr. 4 mg; administrare de • Dimetinden-Fenistil -sol. orală, gel 0,1%;
3 ori/zi;
•efect sedativ moderat; • Prometazina - Romerganl -sirop, sol.
Inj. 25 mg/ml, drajeuri 30 mg%;
• acţiune de scurtă durată (4-6 ore);
• efect sedativ foarte marcat, efect
• Clorfenoxamina –cpr. 20 mg; administrare anticolinergic puternic;
de 3 ori/zi;
• acţiune de scurtă medie (8-12 ore);
•efect sedativ marcat, efect anticolinergic;
• acţiune de scurtă durată (3-6 ore); • Clemastina - Tavegyll -cpr. 1mg;
• efect sedativ slab, efect anticolinergic
• Cloropiramina –cpr. 25 mg Nilfan ;
absent;
administrare de 3 ori/zi;
• acţiune de scurtă medie (8-12 ore);
•efect sedativ marcat, efect anticolinergic; • cel mai potent antihistaminic;
• acţiune de scurtă durată (4-6 ore); • face trecerea între cele 2 generaţii.

Antihistaminice H1 din a doua generaţie

Au avantajul că :
- sunt lipsite de efectele anticolinergice
- lipsa efectului sedativ
- au acţiune rapidă, de lungă durată, cel puţin 24 ore, deci se administrează doar o dată
pe zi.
Astemizolul
Administrarea se face pe stomacul gol, alimentele întârziind absorbţia lui.
Se leagă puternic de proteinele plasmatice şi trece greu bariera hematoencefalică.
Se metabolizează hepatic cu formarea unui metabolit activ: desmetilastemizol. Fiind
metabolizat de către sistemul enzimatic microzomial P450, izoforma CYP3A4,
administrarea concomitentă cu substante inhibitoare ale CYP3A4 (ex: eritromocină,
ketoconazol) poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de astemizol care poate
avea semnificație clinică.
Ocazional s-au observat efecte secundare cardiace (torsada virfurilor).
Se administrează în doză de 10mg/zi
Terfenadina
Absorbţia sa nu este influenţată de alimente.
Este rapid metabolizată de către izoenzima CYP3A4 la nivel hepatic.

167
Asocierea cu inhibitori ai ai CYP3A4 poate duce la apariţia aritmiilor cardiace cu
prelungirea intervalului QT ( torsada vârfurilor).
Se administrează 60mg la 12 ore sau 120 mg la 24 ore.
Cetirizina (Zyrtec)
Se metabolizează puţin, ea fiind metabolitul carboxilat al hidroxizinei.
-utilizată în tratamentul alergiilor, febrei de fîn , angioedem, urticarie, in doza de 5-10 mg
o dată pe zi.
- se poate asocia cu pseudoephedrina hydroclorică ca decongestionant .
Loratadina
Este metabolizată intens cu formare de descarbo-etoxiloratadină
Este metabolizată de izoenzima CYP3A4, dar în prezenţa inhibitorilor de CYP3A4 este
metabolizată pe calea CYP2D4 ceea ce explică lipsa efectelor secundare.
Se administreaza in doza de 10 mg o dată pe zi in rinită sezonieră,dermatoze alergice.
Desloratadina
- antihistaminic ,metabolitul activ al loratadinei.
Azelastina
Este aproape complet metabolizată prin oxidare hepatică la un metabolit activ-
demetilazelastin.
Inhibă sinteza şi acţiunea leucotrienelor antagonizând bronhospasmul intens.
De asemenea inhibă efectele PAF.
Se utilizează ca spray nazal (0,14mg/doză) sau comprimate (2mg) în rinită alergică.
Poate da somnolență ,modifică percepția gustului.
Ebastină
Are acţiune prelungită, se administrează 10mg/zi, nu produce sedare,nu dă efecte
cardiovasculare, utilă in urticarie cronică rinite alergice.
Levocabastină
Spray nazal sau colir (0,5 mg/ml) sunt recomandate de 2-4 ori pe zi.
Acrivastina
La bolnavii cu astm, o doză de 8 mg protejează faţă de bronhoconstricţia indusă de
histamină.

168
ANTIHISTAMINICE H1-BLOCANTE – Generaţia II

Caracteristicile clasei:
• efect antialergic de lungă durată (au T1/2 lung);
• efect sedativ minim (pătrund limitat în SNC);
• lipsa efectuluii anticolinergic

REPREZENTANŢI

• ASTEMIZOl –cpr. 10 mg; administrare


1dată/zi; • CETIRIZINA -Zyrtec -cpr. 10 mg;
LEVOCITIRIZINA – Xyzal cpr. 5 mg
• levocitirizina are afinitate dublă faţă de
• TERFENADINA –cpr. 60 mg; administrare de receptorii H1;
2ori/zi (durată de acţiune de 12 h);
• acţiune de scurtă medie (8-12 ore);

• LORATADINA –cpr. 25 mg Claritine ; • Alte antihistaminice din generaţia a II-a:


administrare de 1 dată/zi; • ACRIVASTINA;
• metabolizare hepatică  desloratadina • EBASTINA;
(metabolit activ – utilizat ca medicament
Aerius 5 mg ; • AZELASTINA

SEROTONINA

Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) este o substanţă cu structură indolică, un


neurotransmiţător care acţionează atât la nivel central, cât şi periferic, fiind implicată într-
o serie de procese fiziologice.
Serotonina se formează în neuronii serotoninergici precum şi în celulele enterocromafine
pornind de la triptofan, aminoacid esenţial furnizat de alimentaţie.
Serotonina nu traversează bariera hematoencefalică, la nivel central ea fiind
- sintetizată- in situ de neuroni,
- în periferie sinteza are loc în celulele enterocromafine intestinale
.

169
5-triptofan
H hidroxilazã HO H
N N

O O
H H
C C C C C C
H2 OH H2 OH
NH2 NH2
5-hidroxi-triptofan 5-hidroxi-triptofan
TRIPTOFAN
decarboxilazã

H
HO N

C C NH2
H2 H2
SEROTONINA

Se formează din triptofan prin hidroxilare şi decarboxilare.


Stocarea
- Serotonina se depozitează în veziculele din terminaţiile nervoase şi celulele
cromafine cu ajutorul unor sisteme de transport. Alături de serotonină,
veziculele pot conţine şi alţi neuromediatori (peptidul intestinal vasoactiv VIP,
substanţa P etc.).
- O cale serotoninergică descendentă importantă în SNC este cu originea în
nucleii rafeului (raphe magnus )
Eliberarea
Eliberarea mediatorului are loc în urma declanşăriii potenţialului de acţiune:
depolarizarea membranei neuronale produce influx de calciu la nivelul canalelor de Ca2+
voltaj-dependente, care iniţiază exocitoza veziculelor. Substanţa P creşte eliberarea
serotoninei. O parte a serotoninei eliberate de către terminaţiile nervoase difuzează la
nivelul capilarelor în plasmă, de unde este preluată de ficat, biotransformată sau
transferată la nivelul trombocitelor în care este depozitată în formă granulară.
-acţionează la nivelul unor receptori specifici – receptorii serotoninergici 5-HT (5-
HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7;

Serotonina este distribuită în :


- mucoasa peretelui intestinal – în celulele entero-cromafine cu rol în
stimularea motilităţii intestinale,
- în SNC- unde o serie de sisteme neuronale, sunt serotoninergice (hipotalamus,
nucleii rafeului),intervine în reglarea ritmului somn-veghe, modularea
senzaţiei dureroase, afectivitate.

170
- în trombocite ( plachete sanguine)- se acumulează serotonina captată din
plasmă.

Serotonina intervine în:


 Modularea senzaţiei dureroase prin sistemul serotoninergic ( potenţează efectele
morfinei)
 Reglarea ritmului somn- veghe,
 Afectivitate
 Modularea senzaţiei poftei de mâncare acţionând la nivelul centrului saţietăţii din
hipotalamus
 Termoreglare
 Reglarea presiunii arteriale

Acţionarea pe receptori

FARMACOLOGIA TRANSMISIEI SEROTONINERGICE (II)


TIPURI DE RECEPTORI SEROTONINERGICI
• cei mai importanţi din punct de vedere farmacologic sunt 5-HT1, 5-HT2,, 5-HT3, 5-HT4,
Gi
5-HT1 A.C. AMPc • receptorii 5-HT1A şi 5-HT1B sunt pre- şi
(5-HT(1A, 1B, 1D)) postsinaptici;

contracţie
Gq IP3 eliberare de Ca2+ din depozite
agregare plachetară
5HT2
PIP2
DAG proteinkinaza C menţinerea răspunsului
(muschi netezi,
trombocite, SNC)

+
5HT3 Na (deschiderea canalelor ionice) depolarizare PPSE
SNC- aria postrema,
sistem limbic -, nervi
senzitivi periferici

• receptorii 5-HT3 sunt implicaţi în emeză;

Serotonina acţionează pe receptori specifici. Se cunosc 7 tipuri de receptori:


5-HT1A
Localizare :
-pre- şi post-sinaptic
-nevrax (hipotalamus, nucleii rafeului, sistemul limbic)
Mecanism de acţiune:

171
Gi: ↓AC, ↓AMPc
Go: ↑K+
Efecte :
-anxietate
-efect antidepresiv
-inhibarea eliberării mediatorului la nivelul nucleului raphe magnus
-inhibarea eliberăriide acetilcolină
5-HT1B
Localizare:
-pre- şi post-sinaptic
-nevrax (substanţa neagră, globus palidus, ganglioni bazali)
Mecanism de acţiune:
Gi: ↓AC, ↓AMPc
Efecte :
-diminuarea eliberării mediatorului.
5-HT1D
Localizare:
-nerax (sistem limbic, nucleii bazali)
Mecanism de acţiune :
Gi/Go: ↓AC, ↓AMPc
Efecte :
-vasoconstricţie la nivel central, efect antimigrenos.
5-HT1E, 5-HT1F
-efecte necunoscute
5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C
Localizare:
-nevrax (scoarţa cerebrală)
-musculatura netedă
-trombocite
Mecanism de acţiune:
Gq: ↑PLC, ↑IP3. DAG, ↑Ca2+
Efecte:
-contracţia musculaturii netede (vase, bronhii)
-agregare plachetară
-efecte excitatorii
5-HT3
Localizare:
-nevrax (aria postrema, sistem limbic, cortex)
-nervi senzitivi periferici
Mecanism de acţiune:
↑Na+, ↑Ca2+
Efecte:
-emeză,
-favorizarea eliberării NA respectiv a

172
FARMACOLOGIA TRANSMISIEI SEROTONINERGICE (III)

Gs
5-HT4 A.C. AMPc
(SNC, plex mienteric)

• receptorii 5-HT4 cresc


secreţiile şi peristaltismul
intestinal
• tumorile secretante de
serotonină – sindrom
carcinoid – se manifestă
prin tranzit accelerat,
flushing, bronhoconstricţie

Efectele serotoninei:
• hipo-, apoi hipertensiune;
• creşterea peristaltismului intestinal, creşterea secreţiilor;
• implicare în ciclul veghe –somn (transmisia cu originea în nucleii rafeului);
• implicare în comportamentul alimentar ( anorexie) şi sexual ( inhibiţie);
• efecte psihotomimetice (implicare în schizofrenie prin receptorii 5-HT2 centrali)
• emeză;
• efect algogen periferic, dar analgezic central (modularea transmisiei opioide,
inhibarea eliberării de substanţă P);
• este precursorul melatoninei;

5-HT4
Localizare:
-nevrax (scoarţa cerebrală, hipocamp)
Mecanism de acţiune:
-Gs: ↑AC, ↑AMPc
Efecte:
-creşterea secreţiilor şi motilităţii gastrointestinale.
5-HT5- efecte psihomimetice

5-HT6, sunt receptori membranari cuplaţi cu proteinele G


Localizare :- în nevrax
Mecanism de acţiune:
Gs: ↑AC, ↑AMPc
Efecte psihomimetice.

5-HT7
-sunt localizaţi în nevrax
Mecanism de acţiune:
Gs: ↑AC, ↑AMPc
Efecte psihomimetice.

173
Inactivarea serotoninei e face sub acţiunea MAO de tipA. O cale accesorie de
metabolizare conduce la melatonină.

H
HO N
MAO-A
acetil-transferazã
C C NH2
H2 H2 H
H HO N
HO N SEROTONINA

H
5-hidroxi-indol-acetaldehida C C
acetil-serotonina C C N C O H2
H2 H2 H O
CH3
aldehid-dehidrogenazã
hidroxi-indol-
o-metiltransferazã
H
H HO N
H3C O N

OH
C C
C C N C O H2
H2 H2 H O
CH3
melatonina acid-5-hidroxi-indol acetic

Serotonia acţionează ca agonist pe toate tipurile de receptori dând efecte diferite în


funcţie de teritoriu:
Rolul analgezic este atribuit activării sistemului serotoninergic prin mecanism
antinociceptiv prin potenţarea efectului morfinei, crescând pragul percepţiei la durere.
 Este responsabilă de fenomenul de saţietate
 Unii agonişti au acţiune anorexigenă.
Efectele cardiovasculare .
La administrare i.v.:
1.-în primă fază - rapidă- datorită stimulării Rp. 5-HT3 apare hipotensiune - hTA cu
bradicardie
2-urmează o fază de hipertensiune - HTA cu tahicardie datorită stimulării Rp. 5-HT2
(explicată prin mecanism direct pe receptori cât şi prin potenţarea acţiunii
vasoconstrictoare a adrenalinei şi angiotensinei II)
3-apoi datorită stimulării Rp. 5-HT1 apare hTA prelungită (datorită vasodilataţiei).
 în teritoriile vasculare cerebrale , serotonina produce:
-vasoconstricţie pe anumite teritorii şi mai ales pe vasele cu diametru superior 200μm
-vasodilataţie la nielul vaselor cu diametru inferior 70μm.
 în funcţie de ariile vasculare serotonina îngustează vasele renale cu scăderea
diurezei.

174
În patologie, Serotonina intervine în:
1. Migrenă (prin vasodilataţia vaselor mici),
2. Procese inflamatorii şi alergice, fiind o substanţă autacoidă,
3. În sindromul Dumping ( reacţii vegetative datorită pătrunderii bruşte a
alimentelor la bolnavii gastrectomizaţi )
4. În sindromul Carcinoid (tumoare secretoare de serotonină).

Modalităţi de influenţare a neurotransmisiei serotoninrgice. Importanţa farmacologică


Activarea directă a receptorilor postsinaptici
- agonişti, agonişti parţiali serotoninergici utilizaţi ca analgezice, antimigrenoase,
anorexigene şi prokinetice.
Favorizarea neurotransmisiei
- Inhibarea recaptării serotoninei: antidepresive selective sau neselective.
- Împiedicarea inactivării serotoinei: antidepresive.
- Favorizarea eliberării serotoninei: anorexigene centrale, neurosimpatolitice de tip
amfetaminic.
Împiedicarea neurotransmisiei
1. Blocarea receptorilor postsinaptici:
 Blocante 5-HT2:
-antihipertensive
-antiagregante plachetare
-antimigrenoase de fond
-orexigene centrale
-unele neuroleptice moderne
 Blocante 5-HT3:
-antiemetice în voma indusă de chimio- şi radioterapie
 Blocante 5-HT6:
-neuroleptice de tip clozapină
2. Împiedicarea sintezei serotoninei
3. Împiedicarea liberării serotoninei
4. Depleţia stocurilor de serotonină.

AGONISTI SEROTONINERGICI

Agonişti ai Rp. 5-HT 1 – TRIPTANII-


SUMATRPTAN, sunt – agonişti ai Rp.5-HT 1B , 1D, atît postsinaptic,cît şi
presinaptic-prin autoreceptori- avînd efect modulator în eliberarea neurotransmiţătorului.
Sumatriptanul –are efect agonist pe Rp .5-HT 1 D- utilizat în crizele de migrenă.
Zolmitriptan, Rizatriptan, Elitriptan.- utilizate în tratamentul migrenei.
Triptanii – reprezinta medicatia majora in crizele de migrenă rebele, fiind indicati in
tratamentul acut al crizelor migrenoase, înlatură durerea greața, fotofobia , fonofobia
(fono= voce, teama de a vorbi generată de tulburari psihice sau de durere)
Agonist parţial al Rp. 5-HT 1 A- Buspirona- utilizat în anxietate şi depresie.

175
AGONIŞTI serotoninergici 5-HT1B şi 5-HT1D (TRIPTANI)

MIGRENA
• cefalee vasculară – spasmul
vascular iniţial determină
vasodilataţie, cu fenomene
inflamatorii şi extravazarea
plasmei;

Triptanii -caracteristicile clasei:


• agonişti selectivi aiautoreceptorilor
presinaptici 5-HT1B şi 5-HT1D );
• sunt medicamente active în criză, nu
profilactic! • Naratriptan -Naramig  -cpr. 2,5 mg;
• absorbţie digestivă rapidă, BD rmare
• Sumatriptan - Imigran -cpr. 50, 100 (>65%);
mg, fiole 3 mg; • mai potent decât sumatriptan (100
• absorbţie digestivă rapidă, BD redusă mg sumatriptan = 2,5 mg naratriptan) .
(14% - prim pasaj hepatic);
• Alţi triptani:
• C.I: HTA, angină pectorală; AVC
• parenteral max. 12 mg; • RIZATRIPTAN;
• ELITRIPTAN

ANGONIŞTI serotoninergici 5-HT4

CISAPRIDA Agonist al Rp 5-HT4 –


- este un agent gastroprokinetic, se utilizează în boala de reflux gastro-esofagian,
(BRGE ) în constipaţii severe.
S-a retras din unele ţări datorită cardiotoxicităţii- QT long syndrom, cu predispoziţii la
aritmii.
• stimulează receptorii 5-HT4;
• eliberează Ach în plexul mienteric
• INDICAŢII STRICTE – hipomotilitate a tubului digestiv la bolnavi cu leziuni
medulare; în România – retras de pe piaţă!
• reacţii adverse – aritmii, uneori letale (fibrilaţie ventriculară!)

ANTAGONIŞTI SEROTONINERGICI

METISERGID (Desernil)
-1 methyl-Dlysergic acid butanolamide,
- derivat de ergot-

176
- se utilizează în dureri de cap,în prevenția migrenei, profilaxia migrenei, nu este
eficientă în criză acută, este utilă și în sindromul carcinoid.
• absorbţie digestivă rapidă, BD mare, metabolizare la metilergometrină ( 
ocitocic)
• vasoconstricţie de durată în teritoriul carotidian - agonist parţial - şi agonist-
antagonist – în funcţie de doză - 5-HT2A 5-HT2B şi 5-HT2C
• indicat în tratament de fond al migrenei , nu în criză .
• C.I: HTA, angină pectorală; AVC, sarcină;
Este un agonist –antagonist: mai întât stimulează receptorii, apoi îi blochează.
Efecte secundare:
-tulburări ischemice cerebrale şi periferice,
• -administrat timp îndelungat produce produce tulburări ischemice grave
(fibroză peritoneală, pleuropulmonară)
ERGOTAMINA
• absorbţie digestivă rapidă, BD redusă ( prim pasaj hepatic); cafeina îi creşte BD!
• vasoconstricţie de durată în teritoriul carotidian - agonist parţial - adrenergic şi
antagonist serotoninergic neselectiv ,cu afinitatea cea mai mare pe 5-HT1D.
• Ocitocic (efect α1adrenergic);
Se administreaza in criza de migrenă, asocierea cu cofeina permite reducerea dozei
prin creșterea biodisponibilității.
• C.I: HTA, angină pectorală; AVC, sarcină.
CIPROHEPTADINA - Peritol -cpr. 4 mg, sirop pediatric
• efecte antiserotoninice (predominant anti 5-HT2C)  antagonizează
vasoconstricţia, agregarea plachetară induse de serotonină;
• are efect antihistaminic H1-blocant ( antialergic);
• orexigen util în pediatrie;
• util în sindrom carcinoid;
• sedativ uşor, potenţează alte deprimante centrale
Pe lângă efectul antiserotoninergic are şi efect antihistaminic şi anticolinergic.
Se dă în creşterea poftei de mâncare la copii.
Indicat în anorexie la copii, util in profilaxia migrenei, p.o. 4mg de 1-4 ori pe zi.
Există sub formă de comprimate de 4 mg sau sirop 0,04%.
KETANSERINA
Este un antagonist al Rp. 5-HT2
Se utilizează în HTA datorită vasodilataţiei produse, cu scăderea TA,
Are şi efect antiagregant plachetar.
LISURIDUL (Lysenyl)
Comprimate de 0,025 mg
Este un antagonist dopaminergic şi serotoninergic utilizat în profilaxia migrenei,
amenoree, boala Parkinson.
OXETORON cpr .20 mg
Antiserotoninergic, antihistaminergic, antiemetic, analgezic, neuroleptic slab, sedativ.
Se utilizează în migrenă , în profilaxia migrenei severe şi alte cefalei vasculare.
Precauţii: conducători auto, asocierea cu alcool.
.

177
ANTAGONIŞTI SEROTONINERGICI SELECTIVI

Antagonişti serotoninergici 5-HT3 (SETRONI)


Setroni -caracteristicile clasei:
• antagonişti selectivi receptorilor 5-HT3 la nivel central (zona
chemodeclanşatoare a vomei din bulb- trigger zone) şi periferic (la nivelul
tubului digestiv);
sunt medicamente antimetice foarte active, utilizate în voma produsă de medicaţia
citostatică şi radioterapia cancerului ( citostaticele eliberează serotonină central în
ZCD şi periferic din celulele enterocromafine ).

• ONDANSETRON - Zofran -cpr. 4 mg, 8 mg, fiole inj. 2 mg/ml;


• BD 60-75% (prim pasaj hepatic), T1/2 scurt (cca. 4 h);
• se administrează înaintea radio-sau chimioterapiei , apoi post-terapie
(8 mg oral, 8 mg i.v. în bolus sau perfuzie scurtă);
• produce frecvent cefalee, bufeuri, constipaţie
• Alţi setroni:
• GRANISETRON (Kytril ; cpr. 1 mg; 2 mg, fiole 3mg/3ml);
• TROPISETRON (Navoban - cp. 5 mg)
• DOLASETRON (Amzemez- - cpr. 200 mg; fiole inj. 100 mg/5 ml – T1/2
scurt 10 min!)
Efecte secundare:
-constipaţie sau diaree
-senzaţie de căldură la cap şi epigastic
-cefalee

Antagonişti serotoninergici 5-HT2 centrali

NEUROLEPTICELE MODERNE blochează preferenţial receptorii 5-HT2 şi mai


puţin D2 (raport 1-10) – risperidona, clozapina, clotiapina, olanzapina;
• atât agoniştii serotoninergici, cât şi antagoniştii pot avea la nivel central
efecte psihotomimetice (psihedelice – sinestezie, halucinaţii, depersonalizare);

Inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS)

Cresc concentraţia de serotonină la nivel central fiind utilizaţi în obezitate şi depresii


severe.(vezi capitolul antidepresive )
Exemple:
CLOMIPRAMINA (Anafranil)- antidepresiv triciclic-
FENFLURAMINA- utilizată în obezitate severă-
FLUVOXAMINA- antidepresiv, ISRS,util în depresi majore,, tulburări de panică,
interacţiuni medic.- inhibă metabolim. Diazepam şi fenitoinei.
FLUOXETINA (Prozac)
SERTRALINA (Zoloft)
PAROXETINA(Paroxetina,Oxetine,Deroxat,Paroxat...)

178
GLUCOCORTICOIZII
Principalul glucocorticoid endogen este hidrocortozonul (cortizol), în organism se găseşte
în cantităţi mai mici şi cortizon. La aceşti glucocorticoizi se adaugă numeroşi compuşi de
sinteză.
În condiţii fiziologice normale corticosuprarenala secretă zilnic 20 mg cortizon şi 25
mg hidrocortizon. Cantitatea cea mai mare (70%) este secretată între orele 0-10 AM., cu
un maxim înte orele 5-9 AM şi un minim în timpul nopţii (cu pusee secretorii în timpul
meselor). În situaţii de agresiune asupra organismului biosinteza şi secreţia poate creşte
de câteva ori.

H3C CH3
CH3
CONSIDERAŢII GENERALE PRIVIND ACTIVITATEA
CH3

CH3
SECRETORIE A CORTICOSUPRARENALEI (I)
Colesterol

HO

ANDROGENI
GESTAGENI ESTROGENI
DHEA
Pregnenolonă Androsteron(ă)
Estradiol
Progesteronã Testosteron(ă)

GLUCORTICOIZI
Corticosuprarenala secretă:
11-dezoxicortizol • glucocorticoizi (hidrocortizon – zona fasciculată);
(cortizon) • mineralcorticoizi (aldosteron – zona glomerulară);
Cortizol • androgeni (dehidroepiandrosteron – zona reticulară)
(hidrocortizon)

REGLAREA SECREŢIEI:
• glucorticoizi şi androgeni suprarenalieni – prin axul
MINERALCORTICOIZI
hipotalamo (CRH)-hipofizo (ACTH)-suprarenalian
Dezoxicorticosteron(ă) • mineralcorticoizi – prin sistemul renină-
angiotensină-aldosteron
!
Corticosteron(ă)

Aldosteron(ã) RITMUL CIRCADIAN al secreţiei de glucorticoizi:


• minim – ora 24; maxim – orele 5 – 9;

179
CONSIDERAŢII GENERALE PRIVIND ACTIVITATEA
SECRETORIE A CORTICOSUPRARENALEI (II)

Secreţia zilnică  25 mg hidrocortizon

TULBURĂRI DE SECREŢIE a glucocorticoizilor:


• HIPOSECREŢIE (boala Addison) – apatie, fatigabilitate, hiperpigmentare,
hipotensiune, sete redusă (pentru evitarea pierderilor de sare); insuficienţa
corticosuprarenală acută – criza addisoniană – risc vital!
• HIPERSECREŢIE (boala Cushing) – grăsime tronculară, faţă “în lună plină”, ceafă
“de taur”, echimoze, vergeturi, seboree, hirsutism, depresie

CSR atrofică (boală Addison)

Aspect normal al CSR

CSR hipertrofică (boală Cushing)

180
Mecanism de acţiune:
Hormonii pătrund în celulă, se fixează pe receptorii intracitoplasmatici, complexul
hormon-receptor pătrunde în nucleu, se leagă de ADN şi cromatină şi determină sinteza
unui ARN mesager care duce la sinteza unor proteine specifice la nivel ribozomal.
Aceste proteine specifice numite anexine= lipocortine (macrocortine şi lipomoduline)
blochează PLA2 , împiedicând transformarea fosfolipidelor membranare în acid
arahidonic.
Alte mecanisme: - stabilizarea membranelor lizozomale şi împiedicarea eliberării
enzimelor litice (hidrolaze);
-inhibarea producerii de citokine (IL1, IL6, TNF ) şi interferoni ;
Acţiunea glucocorticoizilor se instalează lent ,în aprox. 30 min, timp necesar sintezei de
anexine = lipocortine, care apoi blochează PLA2.

H Fosfolipide membranare

R PLA2

Acid arahidonic
mARN (-) CYP450
R H
COX
LOX

mARN Pg, Pc, Tx Alţi


LT
compuşi

ribozomi

lipocortine

181
MECANISMUL DE ACŢIUNE A CORTICOSTEROIZILOR

• datorită caracterului lipofil marcat, CS traversează uşor membrana celulară şi


pătrund în citoplasmă unde se leagă de receptori specifici citosolici;
• complexul receptor citosolic - corticosteroid traversează membrana
nucleară, iar aici se leagă de ADN şi cromatină ( de un situs specific – GRE
 glucocorticoid responsive element) şi determină procese de transcripţie →
ARNm, care apoi este supus unui proces de translaţie la nivel ribozomal cu
formare de proteine specifice - anexine (lipomoduline – formate în limfocite şi
macrocortine în macrofage);
• lipomodulinele inhibă activitatea catalitică a fosfolipazei A2

Proteine
Corticosteroid Inhibarea PLA2
specifice

MECANISMUL DE ACŢIUNE A CORTICOSTEROIZILOR (II)

inhibitie fosfolipide
LIPOMODULINE fosfolipaza A2
9 8 6 5 CH
1 3
CH3
11 12 14 15
acid arahidonic
(acid 5,8,11,14-eicosatetraenoic)
citocrom P450
ciclooxigenaza lipoxigenaze (CYP450)
(COX)
5-lipoxigenaza 12-lipoxigenaza 15-lipoxigenaza
(11-HPETE) 5-HPTE 12-HPTE 15-HPTE
EET HETE
PGG2 LTA4
LEGENDĂ:
PGH2 HPETE - acid hidroxi-peroxi-
eicosatetraenoic
LTB4 LTC4
HETE - acid hidroxi-
eicosatetraenoic
PGE2 PGD2 PGF2 PGI2 TXA2 LTD4
EET - acid epoxi-
prostaglandine prosta- trombo-
eicosatetraenoic
ciclină xan LTE4
leucotriene

 • stabilizarea membranelor lizozomale şi împiedicarea eliberării enzimelor


litice (hidrolaze);

 • inhibarea producerii de citokine (IL1, IL6, TNF ) şi interferoni ;

182
REGLAREA SECREŢIEI DE GLUCOCORTICOIZI

Hipotalamus • reglare prin axul hipotalamo-


hipofizo-corticosuprarenalian (CRH
CRH
hipotalamic stimulează secreţia de
ACTH hipofizar, care la rândul lui
+ creşte secreţia de de hidrocortizon la
Hipofizã nivelul suprarenalei;
-
ACTH

• controlul activităţii secretorii prin


- + feed-back negativ (concentraţia
Glandã crescută de hidrocortizon scade
perifericã eliberarea de ACTH la nivel hipofizar
Corticosteroizi şi de CRH hipotalamic);

(-) HIPOTALAMUS

CORTICOTROFIN-RH

HIPOFIZA ANTERIOARĂ

ACTH

CORTICOSUPRARENALĂ

CORTIZON HIDROCORTIZON

183
GLUCOCORTICOIZI - Farmacocinetică

Absorbţie :
• bună, după administrare orală sau injectabilă (formele solubile dau concentraţii
plasmatice înalte, cu pic plasmatic rapid; suspensiile i.m. dau concentraţii mai
mici, persistente);
• administrarea locală, sub pansament oclusiv → risc de efecte sistemice;
Distribuţie
• legare de proteinele plasmatice în proporţie mare;
• legare predonderent de o -globulină specifică (transcortina sau CBG –
corticosteroid binding globuline), secundar de albumină;
distribuţie largă în majoritatea ţesuturilor;
Metabolizare
• la nivel hepatic (reducerea dublei legături C4-C5, a grupării ceto de la C3, urmată
de conjugare);
• compuşii cu grupare ceto la C11 (cortizonă, prednisonă) sunt pro-droguri (devin
activi numai după 11-cetoreducere la derivaţi 11-hidroxi)

O
20 21
C CH2 OH
18
H3 C
O OH
12 17 16
19 11 13 R
1
CH3
9
14 15
2
8
10 R
3
11-cetoderivat (inactiv)
5 7
O 4 6 O
20 21
cetoreducere C CH2 OH
18
H3 C
HO OH
12 17 16
19 11 13 R
1
CH3
9
14 15
2
8
10 R
3
11-hidroxiderivat (activ)
5 7
O 4 6 O
21
Reactii ale fazei I C CH2 OH
18
20

H3 C OH
HO 12 17 16
19 11 13 R Reactii ale fazei II
CH3
1 9 (conjugări la -OH
14 15
2
8 de la C3)
10 R
3
5 7
HO 4 6

184
Eliminare – la nivel renal ,metaboliţii hidroxilați și cei conjugați avînd o polaritate
crescută se elimină prin urină.

Acţiunile glucocorticoizilor

Acţiuni farmacologice specifice:


1. Au acţiune antiinflamatoare:
Au acţiune antiinflmatoare mai intensă decât AINS. Principalele caracteristici ale
acţiunii ntiinflamatoare a glucocorticoizilor:
- intensitatea acţiunii este dependentă de doză;
- reduc inflamaţia indiferent de natura agentului cauzal: fizic, chimic, biologic.
- Sunt activi în toate fazele inflamaţiei: exudativă, necrotică, proliferativă;
- Se acumulează în ţesutul inflamat unde:
 Inhibă migraraea leucocitelor şi procesul de fagocitoză;
 Inhibă vasodilataţia la locul inflamaţiei,
 Inhibă extravazarea plasmatică- prin scăderea formării unor
mediatori,inhibînd şi degranularea mastocitelor,
 Stabilizează capilarele şi le împiedică permeabilizarea;
 Diminuează formarea edemului local;
 Scade capacitatea fagocitară, scade formarea de derivaţi toxici ai
oxigenului,scade formarea de radicali liberi,
 În inflamaţii cronice scade formarea ţesutului de granulaţie,
 Menţine răspusul presor al vaselor la catecolamine.
- inhibă fenmenele de regenerare în faza proliferativă a inflamaţiei prin:
 reducerea numărului fibroblaştilor şi a proliferării lor;
 reducrea formării colagenului;
 limitarea proliferării capilare
.Putem concluziona:
• acţiune antiinflamatoare mai marcată decât AINS, doză-dependentă în toate
fazele inflamaţiei (exsudativă, necrotică, proliferativă);
• scăderea formării de prostaglandine, prostaciclină, tromboxani şi
leucotriene (prin inhibarea PLA2);
• inhibarea procesului de fagocitoză şi a migrării leucocitelor;
• stabilizarea membranei lizozomale ( scade eliberarea de enzime litice de
tipul hidrolazelor), a membranei mastocitare ( ↓ eliberarea de histamină);
• inhibarea formării de citokine proinflamatorii (IL1, IL6, TNF);
• inhibarea activării componentei C3 a complementului;

2. Acţiune imunodepresivă:
Glucocorticoizii au acţiune imunodepresivă prin:
• inhibarea eliberării de IL2 de către limfocitele T activate;
• inhibarea formării de citokine (IL1, TNF) (acestea fiind proteine care
intervin în reglarea sistemului imun, a limfocitelorT, B, şi a monocitelor)
activate de antigen şi scăderea componentei inflamatorii a reacţiilor alergice;
• scăderea producerii de anticorpi şi a eliberării de histamină;
• liza ţesutului limfatic

185
Prin urmare produc modificări importante în metabolismul limfocitelor.
Inhibă proliferarea limfocitelor şi transformarea lor în celule
imunocompetente, astfel că la nivelul limfocitelor se observă o scădere atât a
numărului acestora cât şi a funcţiilor lor.

Prin urmare rezultă o imunitate mediată celular afectată grav!!!

Datorită acestor proprietăţi se utilizează în boli autoimune (ex.LED- unde scade producţia
de anticorpi împotriva propriilor celule).
Datorită deprimării generale, cortizonii scad apărarea organismului la infecţii.
Vindecarea ţesuturilor lezate,cicatrizarea se fac cu întîrziere, deoarece proliferarea
tisulară, formarea substanţei fundamentale şi a fibrelor de colagen, sunt deficitare.
Sub tratament cortizonic, creşte frecvenţa şi gravitatea multor infecţii.
Folosirea lor în stări infecţioase impune prudenţă! Protecţie cu antibiotice sau
chimioterapice.
Sunt contraindicaţi în:
-infecţii virotice grave,
-infecţii micotice grave,
-tuberculoză,
-alte tipuri de leziuni: sifilis.
Important!!! – toate contraindicațiile glucocorticoizilor –sunt relative- ei se vor utiliza
cînd viața bolnavului este în pericol și necesită glucocorticoizi-

3. Acţiune antialergică:
Este consecinţa deprimării procesului imun şi a acţiunii antiinflamatoare.
Acțiunea antinflamatoare nespecifică a glucocorticoizilor prin combaterea componentei
inflamatorii a reacțiilor alergice este o participare importantă la acțiunea antialergică.
Sunt utili în toate cele patru tipuri de reacţii alergice ( R. Anafilactice, R. Citotoxice, R.
Cu formarea complementului ,R. de tip celular), , fiind indicaţi ca medicaţie de primă
alegere!!!
De asemenea cresc efectul catecolaminelor , scade eliberarea de histamină.
Sunt indispensabili înainte şi după transplant de organ.
La doze mari scad producția de anticorpi.
Se dau doze de întreţinere timp îndelungat, în profilaxia reacţiilor de respingere.

Acţiuni metabolice

Metabolismul glucidic.
Glucocorticoizii au o acţiune complexă asupra metabolismului glucidic prin:

• stimularea gluconeogenezei (facilitarea transformării aminoacizilor în glucoză)


 hiperglicemie (pot produce diabet steroidic);
• stimularea formării şi depozitării glicogenului hepatic (↑↑activarea glicogen-
sintetazei);
• scăderea utilizării glucozei în periferie, cu creșterea glicemiei.

186
-asigură menţinerea glicemiei fiziologice şi aprovizionarea cu glucoză a ţesuturilor
glucozo-dependente (creier, inimă, etc)
-rezultatul acestor acţiuni este creşterea glicemiei ceea ce poate duce la instalarea
diabetului steroidic. Diabetul steroidic de novo- este de obicei uşor reversibil.

Metabolismul proteic
Glucocorticoizii determină în timp bilanț azotat negativ prin:
• stimularea catabolismului proteic (proteinele sunt degradate la aminoacizi, care
sunt utilzaţi pentru sinteza de glucoză)  miopatie cortizonică, scăderea
matricei proteice osoase (→ osteoporoză), scăderea formării de colagen (→
striuri, vergeturi, atrofia pielii), liza ţesutului limfatic (acţiune limfolitică);
• stimularea captării aminoacizilor la nivel hepatic (utilizaţi atât pentru sinteză
proteică, dar şi degradaţi cu formare de glucoză) .

Metabolismul lipidic.
Favorizează procesele de lipoliză ducând la creşterea cantităţii de acizi graşi din plasma
sanguină . Acest lucru duce la creşterea sintezei de colesterol în ficat, este favorizată
esterificarea şi depozitarea lipidelor
• acţiune permisivă pentru efectul lipolitic al catecolaminelor ( favorizarea
proceselor de lipoliză în adipocite);↑ ac. grași în plasmă, favorizeaza
↑esterificarea si depozitarea lipidelor,
• redistribuirea caracteristică a ţesutului adipos, la administrare pe timp
îndelungat  depunere de grăsime în zone de elecţie (grăsime troculară, facies
lunar, ceafă de “bizon”) , cu aspect Cushingoid.
.
Metabolismul hidrosalin.
În afara acţiunii glucocorticoidice propriu-zise au şi acţiune mineralo-corticoidă: reţin
Na+ şi apă.
Efect de tip mineralocorticoid (mai slab decât al aldosteronului) - retenţie de Na+ şi
H2O, eliminare de K+ şi H+ (glucorticoizii naturali - cortizon(a), hidrocortizon(a), unii
sintetici – prednison(a), prednisolon(a), metilprednisolona.
Ceilalți compuși nu prezintă efect mineralocorticoid.
Favorizează apariţia HTA, respectiv agravarea ei, apar edeme, scade diureza, produc
creştere ponderală.
Se poate instala hipopotasemie (manifestată prin astenie, mialgii, modificări EKG,
favorizează aritmiile ectopice).

Metabolismul calciului.
-scad absorbţia intestinală a calciului prin antagonism faţă de calciferol;
-favorizează eliminarea urinară a calciului- duce la pierderea calciului-
-inhibă activitatea osteoblastelor (efect imunodepresor) şi favorizează activitatea
osteoclastelor ducând la scăderea calciului.
Creşte procesul de catabolizare a matricei osoase cu apariţia osteoporozei.

187
Efecte asupra diferitelor aparate şi sisteme

Asupra tabloului sanguin:


- în seria albă – scăderea limfocitelor ( limfopenie), monocitelor, eozinofilelor şi
bazofilelor (redistribuire spre ţesutul limfatic);
-în seria roşie –↑ creşte nr. de hematii şi durata vieţii acestora;
- ↑cresc numărul eritrocitelor, trombocitelor, granulocitelor, polimorfonuclearelor;
- ↓ scad numărul eozinofilelor, bazofilelor, monocitelor
>>> limfopenie
La nivelul circulaţiei sanguine: au efect permisiv pentru catecolamine, mai ales în
condiţii de stres, şoc sau agresiune, favorizând efectele Adrenalinei şi Noradrenalinei
edogene.
În felul acesta - în condiţii de stres - glucocorticoizii- au un efect bun prin :
- menţinerea debitului cardiac ,
- menţinerea tensiunii arteriale,
- menţinerea microcirculaţiei tisulare prin capilare
- în şoc endotoxinic au efect membran-stabilizator ( protecţie faţă de mediatorii ce
se eliberează).
Creşterea tensiunii arteriale se datorează şi efectului mineralocorticoid.

La nivelul ţesutului muscular- datorită hipokaliemiei apare senzaţia de oboseală,


datorită catabolismului proteic scade masa musculară>>> apare miopatia cortizonică,
striaţiuni, vergeturi cutanate (datorită scăderii masei musculare).

La nivelul stomacului:
-creşte secreţia clorhidro-peptică,
-este inhibată sinteza de Pg (ce formează mucusul protector)
>>> apare ulcer
La nivel SNC:
-scad concentraţia GABA ,prin urmare cresc excitabilitatea neuronală.
Apar:
-nervozitate,
-hiperexcitabilitate, crize convulsive,
-sunt favorizate crizele epileptice,
-stres,
-insomnie.
Toate acestea pot duce la instalarea psihozei cortizonice.

Efecte endocrine_
La nivelul sistemului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian: administraţi timp
îndelungat , acţionează inhibitor asupra acestuia, determinînd micşorarea secreţiei
factorului de eliberare a corticotrofinei, şi a secreţiei de corticotrofină, instalându-se o
insuficienţă funcţională a corticosuprarenalei.
Nu se adminisrează:
-la copii, deoarece inhibă hormonul somatotrop,
-la gravide , deoarece au efecte teratogene.

188
Indicaţii:
1. Medicaţie de substituţie
Insuficienţa suprarenală cronică (boala Addison)
• boală caracterizată prin deficit de gluco- şi mineralcorticoizi (datorită unor
leziuni la nivelul suprarenalelor – insuficienţă suprarenală primară, mai rar la
nivel hipofizar (deficit de ACTH - insuficienţă suprarenală secundară) sau
hipotalamic (deficit de CRH - insuficienţă suprarenală terţiară);
• se administrează în mod obligatoriu corticosteroizi care au şi efect
mineralcorticoid (hidrocortizonă, cortizonă, prednisonă, prednisolonă sau
metilprednisolonă); restul glucocorticoizilor sintetici sunt inactivi;
• se asociază un mineralcorticoid (dezoxicorticosteron sau fludrocortizon) şi o
dietă bogată în sare;
Insuficienţa corticosuprarenală acută. În mod obişnuit apare pe fondul unei
insuficienţe renale cronice în situaţii de criză a organismului, la oprirea bruscă a unui
tratament cortizonic de lungă durată sau în urma suprarenalectomiei.
Fiind o situaţie de urgenţă se administrează preparate i.v de hidrocortizon sau
preparate i.m. de cortizon şi glucoză 5% în soluţie de ser fiziologic, în perfuzie i.v.; la
nevoie se administrează adrenalină.
Hiperplazia congenitală a suprarenalelor
Face parte din grupul afecţiunilor datorită tulburărilor genetice prin deficit enzimatic
al biosintezei corticosteroizilor. Deficitul de hidrocortizon şi/sau aldosteron determină
secreţie crescută de ACTH (prin feedback negativ) şi/sau de angiotensină II;
suprarenalele sintetizează cantităţi crescute de steroizi androgeni, cu efecte
virilizante.
Se administrează hidrocortizon sau cortizon, la nevoie şi fludrocortizon acetat, care
au acţiune supresivă asupra secreţiei de ACTH; se normalizeză şi secreţia de
androgeni.
La bolnavii cu sindrom Cushing în timpul şi după rezecţia chirurgicală a unei tumori
secretoare de hidrocortizon. Se administrează doze mari de hidrocortizon.
2.În scop diagnostic-
Diagnosticul bolii Cushing
- testul de supresie la dexametazonă (datorită T1/2 lung – 36-72 h – produce în mod
normal scăderea marcată a secreţiei de ACTH, prin feed-back negativ); lipsa efectului
supresor  suspiciune de boală Cushing
Glucocorticoizii cu potenţă mare, de obicei dexametazona, sunt folosiţi pentru inhibarea
secreţiei de ACTH, necesară diagnosticării sindromului Cushing (eliminarea urinară de
metaboliţi ai hidrocortizonului nu scade), şi diferenţierii hipercorticismului de origine
hipofizară de cel prin cancer suprarenal (în cancer nu are loc modificarea eliminării
urinare de corticosteroizi).
3.Indicaţii ca agenţi farmacologici (în boli neendocrine)
Indicaţii corespunzătoare acţiunii antiinflamatoare
Boli inflamatorii severe
-poliartrita reumatoidă. În cazuri grave care nu răspund la medicaţia specifică.
Administrarea glucocorticoizilor se face oral sau prin injectare intraarticulară în situaţiile
în care sunt afectate un număr mic de articulaţii printr-o inflamaţie persistentă.

189
-reumatism poliarticular acut, doar în cazuri grave care nu răspund la tratamentul
sprecific. Se administrează sistemic, la început doze mari, după care se scad dozele.
-artrită acută gutoasă, în unele cazuri glucocorticoizii pot fi utili în puseele acute, sau în
asociere cu colchicina în prevenirea recăderilor.
Colagenoze.Diferite tipuri de colagenoze pot răspunde favorabil la doze mari de
cortizoni: lupus eritematos diseminat acut, nefrită lupică, lupus nervos-central,
polimiozită, poliarterită nodosă, etc.
Dermatoze grave (tratament sistemic)
• Psoriazis sever;
• Dermatite şi eczeme de contact
În afecţiuni uşoare sau moderate (eczeme, arsuri gradul I, lichen plan, muşcături de
insecte, prurit se administrează local)
Edem cerebral acut (postraumatic, postchirurgical)
Boli hepatice şi digestive
În general se recomandă doze mari, care apoi se scad progresiv sau doze relativ mici pe
termen lung: necroză hepatică subacută, hepatită cronică activă, forme grave de hepatită
alcoolică, cazuri selecţionate de ciroză, ileită (boala Crohn), colită ulceroasă.
Boli renale: glomerulo-nefrită rapid progresivă, sindrom nefrotic (cazuri selecţionate). În
unele cazuri este favorabilă asocierea cu citotoxice ,ciclofosfamidă, azatioprină,
clorambucil.
Stări infecţioase
Medicaţia cortizonică este utilă, chiar necesară în cazuri selecţionate de infecţii grave,
acţionând favorabil prin creşterea capacităţii organismului faţă de starea de criză şi
efectul antiinflamator. Acoperirea prin antibiotice şi chimioterapice specifice infecţiei
respective, este obligatorie în: febră tifoidă gravă cu complicaţii viscerale, infecţii grave
însoţite de şoc, tromboflebită toxică, forme grave de TBC pulmonar acut a seroaselor şi
în meningita tuberculoasă, encefalite virotice.
4.Indicații corelate cu efectul antiinflamator -antialergic
Astmul bronșic
• inhibarea PLA2  scăderea formării de leucotriene – LDC4 LTD4 LTE4 – care
formează SRS-A (substanța lent reactivă a anafilaxiei), implicată în patogenia
astmului bronşic;
• efectul antiinflamtor  reducerea inflamaţiei bronşice;
• Corticosteroizii se folosesc în cazurile moderate de astm (asociate cu 2-
stimulatoare) sub formă inhalatorie (beclometazonă dipropionat, budesonid,
flunisonid, fluticazonă, triamcinolonă, mometazonă);
• În formele grave (stare de rău astmatic, astm sever) se administrează
corticoizi sistemici
Naştere prematură
Stări de şoc-colaps
Edem cerebral –se vor administra corticosteroizi cu acțiune antiinflamatoare marcată.

5.Indicații corelate cu efectul antialergic


Reacţii alergice grave :șocul anafilactic , edem quincke, edem laringian,
• se administrează corticoizi sistemici i.v. (hemisuccinat de hidrocortizon –
doze mari – după administrare de adrenalină i.v. care acţionează simptomatic)

190
Rinite alergice, reacții alergice ale pielii, mușcături de insecte,
• administrare locală (spray-uri nazale, unguente)
Reacții alergice la medicamente, fenomenul Herxheimer,

6.Indicaţii corespunzătoare acţiunii imunodepresive


Boli autoimune
• Anemie hemolitică autoimună;
• Purpură trombocitopenică;
• Hepatită cronică autoimună;
Transplant de organe, Sindrom nefrotic.

7.Indicații corelate cu efectul limfolitic


• liza ţesutului limfatic;
• suprimarea mitozei în limfocite.
• leucemie limfoblastică acută (LLA)
• limfoame maligne (limfom Hodgkin şi non-Hodgkin)

Se utilizează în hemopatii maligne: leucemie acută la copii, limfoame maligne.


Medicaţia cortizonică se asociază medicaţiei citotoxice specifice.

GLUCOCORTICOIZI - REACŢII ADVERSE

1. HIPERCORTICISM EXOGEN
apare la administrarea de doze mari, timp îndelungat  manifestări
asemănătoare cu cele din sindromul de tip Cushing fiind însă de natură exogenă,
redistribuţia ţeştului adipos (obezitate tronculară, facies lunar);
hirsutism, acnee; diabet steroidic, osteoporoză
scăderea rezistenţei la infecţii, miopatie, retenţie hidrosalină

2. HIPOCORTICISM ENDOGEN – CORTICODEPENDENŢĂ


administrarea de doze mari de corticosteroizi exogeni  inhibarea secreţiei de ACTH
(la nivel hipofizar) şi de CRH (la nivel hipotalamic)  scăderea marcată a secreţiei de
corticosteroizi endogeni (cortizon, hidrocortizon)  hipoplazia, chiar atrofia
corticosuprarenalei
• la oprirea bruscă a medicaţiei sau în condiţii de agresiune (infecţii, intervenţii
chirurgicale)  insuficienţă suprarenală acută (criză addisoniană)
• după tratamente de durată, mai ales cu glucorticoizi cu T1/2 lung 
corticodependenţă;
• evitare: tratamente de scurtă durată, administrarea medicaţiei dimineaţa,
întreruperea treptată a tratamentului

191
3. DIABET STEROIDIC

• datorită efectului hiperglicemiant 


• diabet steroidic “de novo” (reversibil la întreruperea medicaţiei);
• agravarea diabetului preexistent;

4. OSTEOPOROZĂ
• scăderea matricei proteice osoase (catabolism proteic);
• scăderea absorbţiei şi creşterea eliminării Ca2+,
• osteonecroza (necroză aseptică osoasă)- apare mai rar- cel mai frecvent este
afectat capul femural.

5. MIOPATIE CORTIZONICĂ
-scăderea masei musculare (catabolism proteic), fatigabilitate

6. DISEMINAREA INFECŢIILOR
• efect imunosupresor  scăderea rezistenţei la infecții( antiinfecţioase)  risc
de diseminare a unei infecţii localizate;
• în timpul tratamentului cu glucocorticoizi este obligatorie asocierea unei
medicaţii antiinfecţioase specifice!

7. INTÂRZIEREA CREŞTERII LA COPII


• catabolism proteic, scăderea sintezei de colagen  întârzierea, limitarea creşterii
la copii;
8. ATROFIA PIELII
-aplicarea locală ( scăderea sintezei de colagen), îndelungată determină:
a. striuri, vegeturi, echimoze;
b. favorizarea infecţiilor bacteriene şi micotice

9. ULCER GASTRIC ŞI DUODENAL


-scăderea formării PGE2 cu rol citoprotector

192
- creşterea secreţiei de HCl;
- lipsa inflamaţiei poate masca evoluţia gravă a ulcerului;

10. PSIHOZĂ CORTIZONICĂ


-excitaţie centrală (↓ GABA)  insomnie, excitaţie, favorizarea crizelor
epileptice, -→→ psihoză cortizonică

11.GLAUCOM CORTIZONIC, cataractă subcapsulară posterioară


• tratament sistemic îndelungat sau local (săptămâni)  ↑ presiunii intraoculare
(glaucom cortizonic – reacţie adversă de tip idiosincrazic)
• tratament local prelungit  cataractă supcapsulară posterioară;
12.TERATOGENITATE
• trimestrul I  risc teratogen;
• pe toată durata sarcinii  risc de insuficienţă suprarenală la nou născut;

13. RETENȚIE HIDROSALINĂ


 Apariţia edemelor determinate de retenţia de sodiu,consecința efectului
mineralocorticoid .Creşte tensiunia arterială, dezavantaj în HTA şi insuficienţă
cardiacă.
 Produc pierderi de K+. Această hipokaliemie poate fi însoţită de alcaloză datorită
eliminării secundare a H+..
 Cresc pofta de mâncare datorită creşterii sintezei clorhidropeptice şi inhibarea
sintezei de prostaglandine. Acest lucru are drept consecinţă creşterea în greutate,
apariţia obezităţii (sindrom Cusching iatrogen).
14. HIPERCOAGULABILITATE
Fenomen rar,caracterizat prin reducerea timpului de coagulare,favorizarea
fenomenelor tromboembolice, de aceea se recomandă asocierea cu anticoagulante
,la bolnavii cu risc crescut de tromboză.

Contraindicaţii:
• ulcer gastro-duodenal;
• insuficienţă cardiacă, HTA;
• osteoporoză, osteonecroză, distrofii musculare,
• diabet zaharat;
• psihoze;
• sarcină;
• boli infecţioase fără tratament specific
• infecții virotice grave

꜠◙!!!!! Toate contraindicaţiile sunt relative în condiţiile în care glucocorticoizii


sunt utilizaţi ca medicaţie de urgenţă.!!!!!!

193
Clasificare:
1. După potenţă:

În funcţie de potenţa acţiunii antiinflamatoare (doze echivalente cu 20 mg


hidrocortizon);
• Cu potență mică
HIDROCORTIZON(Ă) - 20 mg
(potenţă relativă  1 - etalon);
CORTIZON(Ă) - 25 mg
(potenţă relativă  0,8);
• Cu potență medie
PREDNISON(Ă) - 5 mg
(potenţă relativă  4);
PREDNISOLON(Ă) - 5 mg
(potenţă relativă  4);
METILPREDNISOLON(Ă) - 4 mg
(potenţă relativă  5);
TRIAMCINOLON(Ă) - 4 mg
(potenţă relativă  5);
• Cu potență mare, acţiune marcată
PARAMETAZONA - 2 mg
(potenţă relativă  10);
DEXAMETAZONA- 0,75 mg
(potenţă relativă  25);
BETAMETAZONA- 0,75 mg
(potenţă relativă  25
.
2. În funcţie de raportul dintre efectul glucoreglator (antiinflamator)/
mineralcorticoid (de retenţie hidrosalină):

• Corticosteroizi cu efect glucorticoid (antiinflamator) şi mineralcorticoid:


• HIDROCORTIZON(Ă) ↔ 1 : 1;
• CORTIZON(Ă) ↔ 1 : 0,8
• PREDNISON(Ă) ↔ 1 : 0,8
• PREDNISOLON(Ă) ↔ 1 : 0,8
• METILPREDNISOLON(Ă) ↔ 1 : 0,5

• Corticosteroizi cu efect glucorticoid (antiinflamator) marcat, dar lipsiţi de efect


mineralcorticoid :
• TRIAMCINOLON(Ă)
• PARAMETAZONĂ;
• DEXAMETAZONĂ;
• BETAMETAZONĂ;

194
3. În funcţie de timpul de înjumătăţire biologic (în ţesuturi, nu în plasmă!):
• timp de înjumătăţire scurt (8-12 h)
HIDROCORTIZON(Ă)
CORTIZON(Ă)
• timp de înjumătăţire mediu (12-36 h)
PREDNISON(Ă)
PREDNISOLON(Ă)
METILPREDNISOLON(Ă)
TRIAMCINOLON(Ă)36 h
• timp de înjumătăţire lung (36-72 h)
PARAMETAZONA
DEXAMETAZONA
BETAMETAZONA

Compuşii cu T1/2 lung se pretează în procesele inflamatorii acute şi nu se utilizează în


tratamentul de lungă durată pentru că determină deprimarea marcată a sistemului
hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal ducând la risc de insuficienţa funcţională a
corticosuprarenalei.
Corticosteroizii de tip 11-OH sunt activi ca atare, ei putând fi administraţi atât topic cât şi
sistemic.
Cortizonul, prednisonul nu sunt activi ca atare, ei având nevoie de activare hepatică prin
hidroxilare.

RELAŢII STRUCTURĂ – ACTIVITATE ÎN SERIA CORTICOSTEROIZILOR

O
20 21 O
C CH2 OH
18 20 21
H3 C C CH2 OH
18
O OH H3 C
12 17 16
HO OH
19 11 13 12 17 16
CH3 11 13
1 11-cetoreducere 19
CH3
9 14 15 1
2
10 8 9 14 15
2
10 8
3
5 7
3
O 4 6 5 7
O 4 6

Cortizon(ă) Hidrocortizon(ă)
GLUCOCORTICOIZI NATURALI

Condiţii necesare pentru acţiune de tip glucocorticoid/mineralcorticoid:


• nucleu sterolic cu 21 de atomi de carbon;
• prezenţa unei grupări ceto la C3;
• prezenţa unei grupări ceto sau -OH la C11 pentru efect de tip glucorticoid;
mineral-corticoizii nu necesită acest tip de substituent;

195

prezenţa unei grupări -OH la C21 pentru efect de tip mineral-corticoid;
pentru efect glucocorticoid nu este necesar acest substituent;
prezenţa unei grupări -OH la C17 libere sau esterificate

O O
20 21 20 21
C CH2 OH
18 C CH2 OH
18
H3 C OH H3 C
O HO OH
12 17 16 12 17 16
19 11 13 11-cetoreducere 19 11 13
1
CH3 CH3
1
9 14 15 9 14 15
2 2
10 8 10 8

3
5 7
Cortizon(ă) 3
7
Hidrocortizon(ă)
5
O 4 6 O 4 6

O O
20 21 20 21
C CH2 OH
18 C CH2 OH
18 Creşterea efectului gluco-
H3 C OH 11-cetoreducere
H3 C OH corticoid şi a T 1/2
O HO
12 17 16 12 17 16 (dublă legătură C1-C2:  1)
19 11 13 19 11 13

1
CH3 1
CH3
9 14 15 9 14 15
2
• compuşii
10 8 cu grupare ceto la C11 2sunt inactivi
Prednison(ă)
10 8local; după administrare

3 sistemică sunt reduşi prin metabolizare5 la formele


3
7
Prednisolon(ă)
11-hidroxi, active
5 7
O 4 farmacologic;
6 O 4 6

• Compuşi
compuşii cu grupare
inactivi Compuşi
local ceto la C11 sunt inactivi actividupă
local; localadministrare
sistemică
(grupare cetosunt reduşi
la C11 ) (grupare
prin metabolizare hidroxi
la formele la C11)
11-hidroxi, active
farmacologic;
• apariţia unei duble legări C1-C2 (1) creşte de cca. 4-5 ori acţiunea
antiinflamatoare (glucocorticoidă) şi prelungeşte T1/2;

196
O Creşterea efectului gluco- CH2
Hidrocortizon(ă) 20 21 corticoid şi a T 1/2
18 C CH2 OH 20 C CH OH
H3 C (atom de Cl la C9) 18 2
OH CH3 21
HO 12 17 HO 12 OH
16 17 16
19 11 13 CH3

11 13
1
CH3 19
CH3
1 9
9 14 15
2 14 15
10 8 2
10 8
3 Cl
O
5 7
3 5 7 Beclometazonă
4 6 O 4 6

CH2 O CH2
20 21
20 C CH OH
18 2 C CH2 OH
18 20 C CH OH
12
CH3 21OH H3 C
18
CH3 21OH
2
HO HO OH 12
17 16 12 17 HO
CH3 16
CH3
17 16
19
CH3
11 13
 19 11 13
 19 11 13 OH
1 9 1
CH3 CH3
15 9 1 9
14 15
2 14 14 15
10 8 2 2
10 8 10 8
F F
3 5
Betametazonă
7 3
7 Dexatametazonă
F
Triamcinolon(ă)
5 7
O 4 6 O O
3 5
4 6 4 6

Creşterea efectului gluco- Disparitia efectului mineral-


corticoid şi a T 1/2 corticoid (substituent -CH3
(atom de F la C9) sau -OH la C16)

• introducerea unui atom de F (dexametazonă, triamcinolonă, betametazonă)


sau de clor (beclometazona) la C9 creşte efectul antiinflamator şi prelungeşte
T1/2;

• introducerea unui substituent –CH3 (dexametazonă, beclometazona,


betametazonă) sau -OH (triamcinolonă) la C16 duce la dispariţia efectului
mineral-corticoid.

• înlocuirea grupării –OH de la C21 cu un atom de halogen (F, Cl) duce la


creşterea marcată a lipofiliei şi scăderea T1/2 (creşterea potenţei la utilizare
locală/sistemică  compuşi utilizaţi exclusiv local (unguente, creme, aerosoli)
– mometazona, clobetasol, fluticazona (aceşti compuşi prezintă în mod
obligatoriu grupare –OH la C11)

197
O O
21
Hidrocortizon(ă) 20
C CH2 OH
2 Cl
18 20 C CH
H3 C OH
18
CH3 21
HO 12 17 HO 12 OH
16 17 16
19 11 13
11 13 CH3
1
CH3 19
CH3
1 9
9 14 15
2 14 15
10 8 2
10 8
3 Cl
O
5 7
3 5 7 Clobetasol
4 6 O 4 6

O O
18 20
H3 C C S CH2 F
18
20 C CH2 Cl O
CH3 21O C O C CH2 CH3 (propionat)
HO 12
17
HO 12 17 16 O
16
19 11 13 CH3O 19 11 13 CH3
CH3 (furoat) 1
CH3
1 9 9
15 14 15
14 2
2 10 8
10 8
Cl 3
F
7 5 7
3 5
O O 6
4 6
Mometazonă furoat
4
F
Fluticazonă propionat

Corticoizi de uz local (creşterea gradului de lipofilie, scădereaT 1/2)

Cortizon
Este un glucocorticoid fiziologic, este inactiv ca atare, în oraganism prin metabolizare
hepatică trece in hidrocortizon .Pentru administrare externă ,local este inactiv.
Se utilizează şi sub formă de acetat.
-Administrat oral se absoarbe uşor;
-injectat i.m. ca suspensie, se absoarbe lent (Cp maximă după 2-4 ore);
-la nivel hepatic este bioactivat în hidrocortizon în 30-60 minute.
Se utilizează ca medicaţie de substituţie în insuficienţa corticosuprarenală.
Doză atac: 200-400mg
Doza de întreţinere:25-75 mg
Hidrocortizon
Este principalul glucocorticoid fiziologic; se utilizează ca atare şi sub formă de esteri.
-administrat oral, se absoarbe uşor;
se utilizează local şi sistemic;
Are acţiune antiinflamatoare de referinţă pentru glucocorticoizi.
Produce retenţie salină marcată, de referinţă pentru corticosteroizi.
Se utilizează exclusiv în insuficienţa corticosuprarenală cronică (boala Addison), oral,
20-60 mg/zi, la copii, 0,25-0,5 mg/zi.

198
Hidrocortizonul acetat:
-antiinflamator, antialergic şi antipruriginos local; se administrează prin injectare locală
sau topic.
În preparate pentru administrare locală se mai utilizează: hidrocortizon butamirat, HC-
valerat, HC-alcool (neesterificat).
Hidrocortizon succinat de sodiu
Ester hidrosolubil, este administrat i.v. lent sau în perfuzie. Este inactiv local, prin
hidroliză metabolică devine activ prin hidrocortizoul eliberat.
Se utilizează în:
-stări de şoc, edem Quicke, edem laringian, edem pulmonar toxic, insuficienţă
respiratorie acută, rău astmatic, stări septice grave, comă, encefalite şi meningite acute,
criză addisoniană.
-în stările de şoc se administrează 10-20 mg/kg, o dată; în rest 100-200mg, la nevoie,
dozele se repetă după 4-6 ore.
Nu se recomandă asocierea hidrocortizonului henisuccinat în perfuzie cu alte
medicamente existând numeroase incompatibilităţi.
Produşi de semisinteză
Prednison ( delta 1 cortizon )
-ineficace local.
-potenţa antiinflamatoare este mai mare decât a hidrocortizonului (4X);
-efect mineralocorticoid mai redus comparativ cu hidrocortizonul (5X).
Forma activă biologic este prednisolonul.
Se utilizează în aceleași patologii ca și ceilalți corticoizi..
Doza: 30-60 mg/zi, Doza de întreţinere: 5-10mg/zi
Prednisolon ( delta 1 hidrocortizon ) se administrează topic (oftalmologie,
dermatologie- unguente, colir) şi sistemic.
Prednisolon acetat- se utilizează rar pentru acţiuni sistemice.
Prednisolon succinat de sodiu şi prednisolon fosfat de sodiu- utilizaţi i.v. în cazuri de
criză.
Metilprednisolon
-derivatul 6-metil-al prednisolonului, cu proprietăţi apropiate cu acesta.
-gruparea –CH3 duce la creşterea potenţei şi acţiunii antiinflamatoare.
Metilprednisolon acetat. Suspensie apoasă cu caracter retard.
-se injectează i.m.
metilprednisolon succinat de sodiu. Forma hidrosolobilă a metilprednisolonului. Se
utilizează în urgenţe.
Triancinolon
-derivatul 9 alfa -fluor 16 alfa –hidroxi a prednisolonului
-restul de fluorură din poziţia 9 duce la creşterea activităţii antiinflamatorii şi scăderea
efectului mineralocorticoid.
-datorită T1/2 lung nu se pretează în tratamentul de substituţie.
Efecte adverse: miopatie cortizonică.
Doza de atac: 8-30 mg, Doza de întreţinere: 4-8 mg
Parametazona
-6-fluor, 16 alfa-metil prednisolon
-potenţă mare şi efect de lungă durată

199
inhibă marcat axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal (nu se recomandă pentru
tratamente prelungite).
Doza de atac: 6-12 mg, Doza de întreţinere: 2-6 mg
Dexametazona
-9-α-fluor, 16-α-metil prednisolon
-are acţiunea antiinflamatoare cea mai mare (30Xmai mare decât hidrocortizonul)
-0,75 mg este echivalent cu 5 mg prednison sau 20 mg hidrocortizon.
-nu determină retenţie hidrosalină
-are acţiune diabetogenă mai intensă decât restul glucocorticoizilor
-poate produce aritmii prin hipopotasemie şi alcaloză.
Are T1/2 de 72- 78 ore, prin urmare nu se utilizează în tratamentul de substutuţie.
Are acţiune frenatoare asupra secreţiei de ACTH, fiind utilizat pentru diagnosticarea
hiperfuncţiei CSR.
Doza de atac: 2-6 mg, Doza de întreţinere: 0,5-1 mg
Se utilizează în cure de scurtă durată:
-dexametazon acetat- suspensie apoasă
-dexametazon fosfat de sodiu-derivat hidrosolubil.
Betametazona
Izomerul dexametazonei (16β-metil-), cu proprietăţi similare.
Se utilizează:
-ca atare local;
-betametazon dipropionat şi valerat (local);
-betametazon fosfat de sodiu (i.v.).
-asocieri de betametazon fosfat de sodiu cu betametazon acetat sau dipropionat; aceaste
asocieri au avantajul unei acţiuni cu instalare rapidă (prin componenta hidrosolubilă) şi
de lungă durată ( prin suspensie)
.
Glucocorticoizi utilizaţi exclusiv local:

Glucocorticoizii utilizaţi în dermatologie sunt utili datorită acţiunii lor antiinflamatoare,


antialergice şi antipruriginoase şi sunt clasificaţi în 4grupe în funcţie de intensitatea
acţiunii lor antiinflamatoare.
1. cu acţiune slabă: hidrocortizon acetat 1%, prednisolon acetat 0,5%, dexametazon
0,1%;
2. cu acţiune medie: betametazon valerat 0,05%, clobetazol butirat 0,05%, desonid
0,05%, fluocinolon acetonid 0,025%, fluocortolon caproat 0,25%, triamcinolon
acetonid 0,025% etc.
3. cu acţiune intensă: betametazon dipropionat 0,05%, betametazon valerat 0,1%,
budesonid 0,025%, fluocinolon acetonid 0,2%, hidrocortizon butamirat 0,1%,
metilprednisolon acetat 0,1%, mometazon furoat 0,1%;
4. cu acţiune foarte intensă: betametazon dipropionat 0,05%, clobetasol propionat
0,05%.
În oftalmologie:
Se utilizează: hidrocortizon, hidrocortizon acetat 1%, prednison acetat sau fosfat de sodiu
0,1-1%, prednisolon 0,5%, triamcinolon acetonid 0,1%, desonid 0,25%, dexametazon sau

200
dexametazon fosfat de sodiu 0,1%, betametazon 0,1%, fluorometalon 0,1-0,25%,
medrison 1%.
Se condiţionează sub formă de soluţii, suspensii, unguente simple sau în asociaţie cu
antibiotice şi/sau antiseptice.
Preparatele inhalatorii utilizate în astm bronşic conţin: beclometazon dipropionat,
budesonid, dexametazon izonicotinat, flunisolid, fluticazon şi triamcinolon acetonid.
Produsele otologice conţin: hidrocortizon, dexametazon sau dexametazon fosfat,
fluocinolon acetonid sub formă de soliţii sau suspensii. Se administrează în caz de otite .

MINERALOCORTICOIZII

Mineralocorticoizii sunt sintetizaţi în zona glomerulară a corticosuprarenalei, principalul


hormon fiind adosteronul.
Rol fiziologic – reglarea metabolismului electroliţilor şi al apei;
• retenţie de Na+ şi H2O, eliminare de K+ şi H+;
principalul mineralcorticoid natural – ALDOSTERON(A)

Mecanism de acțiune : – similar cu al glucocorticoizilor


• datorită caracterului lipofil marcat, mineralcorticoizii traversează uşor membrana
celulară şi pătrund în citoplasmă unde se leagă de receptori specifici citosolici;
• complexul receptor citosolic - mineralcorticoid traversează membrana nucleară,
iar aici se leagă de ADN şi cromatină şi determină procese de transcripţie →
ARNm specific, care apoi este supus unui proces de translaţie la nivel ribozomal
cu formare de proteine specifice care activează şi cresc numărul moleculelor de
Na+, K+-ATP-ază de la nivelul tubului contort distal şi tubului colector .
• Na+, K+-ATP-aza stimulează reabsorbţia Na+ la schimb cu K+ şi H+

Mineral → Proteine → ↑ Na+/ K+- ATP-aza → ↑ Na+ ↑ H2O


Corticoid specifice
↓ K+ ↓H+

Secreţia zilnică de aldosteron , în condiţii normale, este de aproximativ 0,125 mg.


Reglarea secreţiei se face în funcţie de volemie (prin sistemul renină-angiotensină), bilanţ
sodic şi bilanţ potasic.
Produce retenţie de sodiu şi apă, cu eliminare de K+ şi H+. Prin retenţie de sodiu şi apă
duce la menţinerea volemiei şi a masei circulante.
Receptorii pentru aldosteron se găsesc la nivelul tubului contort distal al rinichiului.Ca şi
la alţi steroizi se fixează pe Rp intracitoplasmatici specifici .

201
Angiotensinogen
REGLAREA SECREŢIEI DE +
MINERALCORTICOIZI Renina

Angiotensină I
REGLAREA SECREŢIEI: Enzima de conversie +
• prin sistemul renină-angiotensină-aldosteron; a angiotensinei
• secundar – ACTH hipofizar stimulează uşor secreţia de mineral-corticoizi
creția de mineralocorticoizi Angiotensină II

Aldosteron

TULBURĂRI DE SECREŢIE a MINERALCORTICOIZILOR

▪ boala Addison - deficit de gluco- şi mineralcorticoizi;

• boala Conn – hipersecreţie de mineralcorticoizi (hiperaldosteronism


primar):
• HTA;
• hipokaliemie, hipernatremie, alcaloză;
• astenie musculară

Tumoare secretantă de aldosteron (boală Conn)

202
Hiperaldosteronism – Sindrom Conn ,sau boala Conn.
Adosteronul practic nu se utilizează în terapie.

Reacţii adverse specifice mineralcorticoizilor:


• retenţie hidrosalină, edeme, HTA;
• hipokaliemie

DEZOXICORTICOSTERON(A) acetat (DOCA)


- mineralocorticoid fiziologic, cu potenţă mică, secretat în cantităţi mult mai mici
decât aldosteronul.
Ca medicament se obţine prin sinteză şi se utilizează sub formă de suspensie apoasă sau
soluţie uleioasă.
Farmacocinetică:
• absorbţie i.m. (suspensie apoasă sau soluţie uleioasă) lentă;
Farmacodinamie:
• efecte exclusiv mineralcorticoide
Farmacoterapie:
• utilizat rar în boala Addison (insuficienţa corticosuprarenală cronică) – 5 mg
zi i.ml a 2-3 zile;
• în criza addisoniană 5 mg i.m. la 12 ore (asociat cu hidrocortizon sau
cortizon);
• în hipotensiune arterială esenţială, deshidratări

Preparat . MINCORTID f, 10,20 mg


Creşte tendinţa la edeme.

FLUDROCORTIZON(A) este 9 fluor-hidrocortizon(a)


Mineralocorticoid cu efect marcat ,iar efectul glucocorticoid este foarte slab.
Farmacocinetică:
• absorbţie digestivă orală bună; se poate administra şi parenteral (suspensie i.m)

Farmacodinamie:
• efect mineralcorticoid marcat;
• efect glucocorticoid redus.
Farmacoterapie:
• boala Addison (oral 0,1-0,2 mg/zi) – asociat cu hidrocortizon sau prednison;
• în hipotensiune arterială esenţială, deshidratări , sindrom ortostatic.
Preparat : ASTONIN H – compr. 0,1 mg;.
Fludrocortizon acetat. Suspensie apoasă, se utilizează ca antiinflamator prin injectare
intra- sau periarticulară sub formă de soluţii sau unguente.

203
HORMONUL ADRENOCORTICOTROP
(CORTICOTROPINA, CORTICOTROFINA, ACTH)

• ACTH- hormon adenofipofizar care stimulează secreţia de glucocorticoizi


(zona fasciculată a corticosuprarenalei) şi, în măsură redusă, de mineralcorticoizi
(zona glomerulară aflată sub controlul direct al sistemului renină-angiotensină
aldosteron prin prezenţa unor receptori pentru angiotensina II);
• secreţia de ACTH este sub control hipotalamic (CRH)
CRH hipotalamic este secretat sub influenţa unor factori endogeni (ritm
somn-veghe, hipoglicemie) şi exogeni (stres);
CRH acţionează pe receptori specifici cuplaţi cu proteine Gs

204
MECANISMUL DE ACŢIUNE AL ACTH
: acţionează specific asupra unor receptori membranari a căror stimulare comandă
activitatea adenilatciclazei, cu creşterea cantităţii de AMPc; acesta stimulează
steroidogeneza în corticosuprarenală prin mobilizarea colesterolului din mitocondrii.

• ACTH actionează pe receptori specifici membranari cuplaţi cu proteine Gs

Gs
Rp. specifici A.C. AMPc mobilizarea colesterolului Steroidogeneză
(mitocondrii de la nivelul (glucocorticoizi)
celulelor din corticosuprarenală)

PRODUSE FARMACEUTICE

CORTICOTROFINA (ACTH) Corticotrophinum, Corticotropină


Este un hormon secretat de celulele corticotrope ale hipofizei anterioare,are structură
peptidică liniară cu o secvență de 39 de aminoacizi,
• este hormonul natural, obţinut prin extracţie;
• are 39 de aminoacizi, primii 24 indispensabili pentru acţiune, restul cu
specificitate de specie (imprimă acţiune antigenică);
dozare în u.i.
Controlul activităţii secretorii a adenohipofizei se realizează de către hormonul eliberator
al corticotropinei CRH care este produs de hipotalamus şi secretat în sistemul
porthipofizar( corticotrofin- releasing factor—CRH)
Farmacocinetică:
• administrare i.m. sau în perfuzie i.v.;
• T1/2 scurt (15-20 min.)
Farmacodinamie:
• acţionează prin stimularea secreţiei de hidrocortizon de către suprarenală
Farmacoterapie:
• toate indicaţiile glucorticoizilor (corticoterapie indirectă);
• în scop diagnostic, explorarea capacităţii funcţionale a corticosuprarenalei
(ACTH nu este activ când CSR nu este funcţională!)
• - în insuficienţă corticosuprarenală determinată de hipofuncţia hipofizară
• - în afecţiuni inflmatorii.
• - are aceleaşi indicaţii ca şi glucocorticoizii,
Prezintă toate contraindicaţiile corticosteroizilor (risc de corticodependenţă mai mic), dar
şi reacţii de tip alergic (inclusiv şoc anafilactic)
Efectele ACTH-ului sunt de fapt efectele hidrocortizonului a cărui secreţie şi sinteză o
stimulează.
ACTH-ul ca medicament
-se dozează în U.I.

205
-se administrează prin injectare i.m. sau i.v. în perfuzie (este inactivat la administrare
orală- are structură peptidică),
Reacţiile adverse sunt aceleaşi ca şi pentru hidrocortizon, în plus se adaugă reacţiile
alergice care pot apărea datorită structurii sale proteice.
TETRACOSACTID
• este peptid semisintetic, cuprinde primii 24 de aminoacizi indispensabili
pentru acţiune din structura ACTH;
• dozare în mg (1 mg→ 100 u.i. ACTH)
. Are aceleaşi indicaţii, caracteristici farmacocinetice şi farmacodinamice ca şi
ACTH
-are aceleasi indicaţii ca şi ACTH-ul
-riscul reacţiilor alergice este mai redus.
Produs : Cortrosyn dépôt, Synachten dépôt,
fiole 1 mg/ml;
• produse retard, permit administrarea de 2ori pe săptămână a 0,5-1 mg

- Se utilizază i.m . în afecţiuni reumatice, procese inflamatorii, colagenoze, în


tratamentul insuficienţei CSR cînd aceasta se datoreşte hipopituitarismului.

ANTICORTICOIZII

Sunt :--substanțe inhibitoare ale biosintezei și acțiunii steroizilor corticosuprareneli,


--substanțe toxice directe asupra celulelor corticosuprarenale
METIRAPONUL – inhibă citocrom P450 ,respectiv biosinteza hidrocortizonului și
biosinteza aldosteronului.
Se utilizează în hipercorticism,prin neoplasm suprarenal,sau prin tumori secretoare de
ACTH., în scop diagnostic ,pentru testarea capacității secretorii de ACTH a
adenohipofizei.
Reacții adverse: hirsutism – prin creșterea sintezei de androgeni, HTA.
AMINOGLUTETIMIDA- inhibă citocrom P450,limitează biosinteza steroizilor
corticosuprarenali,inhibă și aromataza enzimă care catalizează conversia androgenilor în
estrogeni,avînd și acțiune antiestrogenică.
Se utilizează- pentru scăderea secreției de hidrocortizonși în tratamentul unor tumori
hormonosensibile ( cancer de prostată, cancer mamar).
KETOCONAZOL – substanță antimicotică, care în doze mari inhibă citocrom P450, 17
alfa, inhibînd sinteza steroizilor corticosuprarenali și testiculari.
Se utilizează în sindromul Cushing și unele tumori secretoare de steroizi.
MITOTAN- are structură apropiată cu cea a DDT(clorofenotanului)- avînd acțiune
citotoxică asupra celulelor corticosuprarenale normale sau neoplazice.
Se utilizează în cancer suprarenal inoperabil.
MIFEPRISTON- este un antagonist al receptorilor progesteronului, fiind un
anticorticoid. La doze mari , inhibă și receptorii glucocorticoizilor,blocînd astfel reglarea
de tip feedback a axului hipotalamo-hipofizo- corticosuprarenal, determinată de creșterea
nivelului endogen de ACTH și hidrocortizon.
Antagoniștii mineralocorticoizilor - diuretice antialdosteronice – cap. Diuretice.

206