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Resumen de farmacología Katzung

Capítulo 1

Farmacología estudia las sustancias que interactúan con sistemas por procesos bioquímicos, por la
unión de moléculas reguladoras que pueden mejorar procesos fisiológicos o matar microrganismos
ajenos.

Farmacología médica: Ciencia para prevén, diagnosticar y tratar enfermedades.

Toxicología: estudia efectos indeseables en el organismo.

Historia de la farmacología: En los últimos 1500 años se estudiaron efectos de los químicos pero sin
experimentación ni observación. Siglo XVII se experimentó como comienzo de la materia médica., pero
no del todo se experimentaba porque no se podía purificar los principios activos y falta de
experimentación humana. Siglo XVIII y XIX Magendie y Bernard los padres de la fisiología, y hace 60 años
apenas se usaron grupos testigo, en los 50 años fármacos esenciales y en los 30 años bases
moleculares.

Farmacogenómica: Basada en la estructura genética encontraron RNA interferentes y micro.

Principios importantes:

Toda sustancia aunque sea natura puede legar a ser tóxica.

La medicina común debe unirse a la medicina complementaria, pero estos deben ser estudiados.

Principios de farmacología:

Naturaleza de los fármacos: cualquier sustancia que produce cambios fisiológicos como agonista o
antagonista hacia una molécula blanco o receptor. Hormonas, dentro del cuerpo. Xenobióticos, ajenos a
cuerpo. Venenos, que provoca efectos dañinos. Toxinas, venenos biológicos. Para que un fármaco sea
bueno debe absorberse bien y tener una buena excreción.

Naturaleza física de los fármacos: pueden ser sólidos, líquidoso gaseosos, muchos son orgánicos como
ácidos o bases débiles o inorgánicos como metales pesados hierro o litio.

Tamaño del fármaco: pequeños como iones litio o grandes como proteínas, normalmente de 100 a 1000
y tener unión selectiva, si son grandes es mejor intravenoso.

Reactividad del fármaco y unión fármaco receptor: Los fármacos interactúan por enlaces covalentes
(duraderos e irreversibles, acaba cuando se acabe el efecto FR, ácido acetilsalicílico) electrostáticos (más
usados, con enlaces puentes de hidrógeno u Fuerzas de Van der Waals) e hidrófobos (débiles), si tienen
enlaces débiles son más selectivos.

Forma del fármaco: complementaria a la forma del receptor, orientados a la izquierda tienen mejor
afinidad.

Diseño racional de los fármacos: se predice la forma del fármaco basado en la forma del receptor.

INTERACCIONES FÁRMACO-CUERPO:

Farmacodinamia, fármaco sobre el cuerpo. Farmacocinética, acciones del cuerpo sobre el fármaco,
incluyen absorción, distribución, metabolismo y eliminación.

Principios farmacodinámicos:
Agonista, activa una función.

 Agonista total: acaba con toda la reserva de receptores, máximo efecto. Eficacia intrínseca alta,
que es independiente del receptor.
 Agonista parcial: cantidad igual que los receptores, queda una reserva adicional, efecto menos
intenso, eficacia intrínseca baja. Al aplicarlo con un agonista total, tiene un efecto bloqueante o
antagonista al agonista total.

Antagonista competitivo, compite con el agonista en el mismo sitio, hace que el efecto del agonista
aumente porque al estar presente el agonista debe aumentar su efecto.

Antagonista no competitivo, no compite sino que se queda fijo, los agonistas lo único que logran es
reducir un poco el efecto de los antagonistas no competitivos, o antagonismo neutral.

Antagonista inverso, tiene mayor afinidad por Receptores inactivos, (GABA)

Activador o inhibidor alostérico, trabajan en otro lugar de recepción, activando o inhibiendo una
función.

Si una molécula se une a una molécula endógena no reguladora como la albúmina no hay cambio mayor
en la función biológica, se la conoce como sitio de unión inerte.
PRINCIPIOS FARMACOCINÉTICOS:

Los fármacos deben absorberse, distribuirse, atravesar barreras hasta llegar a su receptor y eliminarse
de manera adecuada.

Para que el fármaco se distribuye si tiene un gran peso, lo esencial es que se una un químico que lo
ayude a transportarse a su diana y se conoce como profármaco.

A. Penetración: fármacos deben ingresar por una vía y pueden entrar ayudado por vehículos,
actualmente nanopártículas.

Difusión acuosa: desplazamiento fácil por canales acuosos o por carga eléctrica, siempre a favor del
gradiente.

Difusión lipídica: coeficiente de pariticón lípido:agua, ácidos débiles se disuelven en medios pH


alcalinos y bases débiles en medios pH ácidos.

Transportadores especiales: péptidos, aminoácidos y glucosa se transportan con transporte activo y


necesitan transportadores.

Exocitosis: moléculas salen de la célula por ATP, glucoproteína P o transportador tipo I resistente a
muchos fármacos (MDR1) ubicado en cerebro, testículos y ayudan mucho a la eliminación del
fármaco hacia orina y bilis, aunque también causan resistencia de los tumores ante quimioterapias.

Endocitosis: sólo las moléculas muy grandes pasan por estos métodos, se unen a receptor de
membrana que los lleva hacia adentro como vesícula. (Ej. Transferrina que transporta hierro), de la
misma manera sucede la exocitosis para la salida.

B. Ley de difusión de Fick: flujo de moléculas a favor de gradiente de concentración:

C1 es concentración alta y C2 la concentración más baja


C. Ionización de ácidos y bases débiles:

Ácido débil, es una molécula neutral que se transforma en anión y protón (ASPIRINA).

Base débil, se forma en catión y se une con protón.

Sirve para la excreción renal, si está en forma liposoluble se reabsorbe. Ácidos débiles se excretan
en orina alcalina y bases débiles en orina ácida.

GRUPOS FARMACOLÓGICOS:

Existen varios fármacos prototípicos que son el modelo para que fármacos parecidos cumplan con el
mismo efecto.

REGULACIÓN Y DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS: Es difícil crean un fármaco nuevo porque se


debe encontrar una función y objetivo fisiopatológico nuevo, diseñar nueva molécula, probarla y
modificar una acción, esta creación se da en laboratorios industriales. Se encuentra el perfil
farmacológico, que es la actividad y selectividad del fármaco. No existe un compuesto químico que se
pueda llamar completamente seguro. Se debe detectar la dosis necesaria para producir efecto tóxico,
dosis letal mínima (dosis más baja donde hay muerte), y dosis letal media (dosis que causa la muerte en
la mitad de los sujetos).
FACTORES DE CONFUSIÓN EN LOS ESTUDIOS CLÍNICOS

Evolución variable en la mayor parte de enfermedades.

Presencia de otras enfermedades y otros factores de riesgo.

Sesgos del sujeto y del observador.

CAPÍTULO 2
RECEPTORES PARA FÁRMACOS Y FARMACODINAMIA

Los receptores:

 En su mayoría son proteínas reguladoras como neurotransmisores, autacoides y hormonas.


Enzimas, proteínas transportadoras y proteínas estructurales.
 Determinan la relación de dosis y concentración que debe tener un fármaco.
 Su estructura química determina el tamaño, forma y carga eléctrica que debe tener el fármaco
para unirse a él.
 Al unirse con un Fármaco agonista o antagonista puede producir una acción directamente o
activar a otra célula para que realice una acción.

NATURALEZA MACROMOLECULAR DE LOS RECEPTORES DE FÁRMACOS

Existen muchos fármacos que se unen a varios receptores, por esto se ha buscado hacerlos más
selectivos, también existen receptores huérfanos porque no se conoce sus ligandos.

Determinan la relación de concentración del fármaco. Proporcionan blancos para los fármacos.
Determinan los efectos terapéuticos y tóxicos de fármacos.

RELACIÓN ENTRE CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO Y RESPUESTA.

Curvas de concentración-efecto y unión del receptor con agonistas:

E: Efecto observado

C: concentración

Emáx: respuesta máxima que puede producirse con el fármaco

EC50: concentración del fármaco con la cual produce el 50% del efecto máximo.

Esta relación indica que los agonistas actúan al unirse con un receptor mediante moléculas biológicas
con una afinidad especial, para formar el sistema fármaco-receptor F-R (D-R):

Bmáx: concentración total de receptores que se unieron a concentraciones altas del fármaco libre

Kd: constante de disociación de equilibrio, es la concentración exacta del fármaco donde se observa la
mitad de la unión máxima F-R. Indica la afinidad del receptor para unirse con el fármaco. Si Kd es baja la
afinidad de unión es alta.
Acoplamiento de receptores y efectores, y reserva de receptores.

El acoplamiento es el primer paso, donde el fármaco agonista ocupa al receptor y produce una
respuesta. El fármaco agonista desplaza el equilibrio conformacional de los receptores.

Si hablamos de corriente iónica producida por un fármaco es proporcional al número de receptores al


que se une, en otros como los relacionados a cascadas de transducción de señales enzimáticas la
relación entre respuesta y ocupación porque se produce una respuesta alta antes de que se ocupen
todos los receptores.

Puede existir una reserva de receptores cuando se desencadena una respuesta máxima sin ocupar todos
los receptores disponibles.

Coincide en todos los otros valores anteriores, excepto:

B/Bmáx: los receptores se ocupan a una concentración determinada de agonista.


Antagonistas competitivos e irreversibles

Los antagonistas se unen a los receptores pero no los activan, normalmente se unen para reducir los
efectos de los agonistas.

 Antagonista competitivo, si es igual al del agonista sigue ejerciendo efecto máximo el agonista,
entonces éste busca ser mayor que el agonista para disminuir su efecto y al revés, si el
antagonista aumenta su concentración el agonista también aumenta para ganarle. Siempre va a
ser mayor la cantidad de agonista que se necesita cuando hay un antagonista competitivo, que
cuando está solo el agonista.

ECUACIÓN DE SHILD:

El grado de inhibición producida por el antagonista competitivo depende de la concentración del mismo.

La respuesta clínica producida por un antagonista competitivo depende de la concentración de agonista.

 Antagonista no competitivo, se unen al receptor de forma irreversible.


 Inhibidor alostérico, se unen a sitios diferentes al sitio de unión del agonista, así pueden inhibir
indirectamente el efecto.
 Activador alostérico, se une a sitios diferentes al sitio de unión del agonista, y potencia
indirectamente el efecto.
 Antagonista químico, un fármaco inhibe la acción de otro al unirse iónicamente con el receptor.
 Antagonismo fisiológico, el efecto de una sustancia es contrarrestado por una proteína del
propio cuerpo.

Agonistas parciales, producen menos respuesta aunque se ocupen todos los receptores porque buscan
inhibir el efecto de los agonistas totales.
MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA

1. Receptores intracelulares para sustancias liposolubles, algunos compuestos son muy


liposolubles (como esteroides sexuales, corticoesteroides, mineralocorticoides, vitamina D ) y
atraviesan la membrana hasta llegar a receptores intracelulares que estimulan la transcripción
de genes al unirse en una zona específica de DNA. 1. Estas hormonas producen efectos después
de 30 minutos hasta horas, tiempo necesario para síntesis de nuevas proteínas (Ej. Los
glucocorticoides no alivian de inmediato el asma bronquial) 2. Los efectos de estas sustancias
pueden durar horas o días después de haberse acabado y disminuyen lentamente.
2. Enzimas transmembrana reguladas por ligando (incluidas las tirosinas cinasas del receptor),
son receptores polipéptidos que se unen a hormonas o factores de crecimiento, y están
compuestas por: un dominio extracelular para unirse con la hormona y un dominio de enzima
citoplasmática (como tirosina cinasa, serina cinasa o guanilil ciclasa) conectados por un
segmento hidrófobo que cruza la bicapa lipídica, cambia la conformación y causa una unión
entre dos receptores formándose un dímero, que une al mismo tiempo las tirosinas cinasas,
éstas últimas se fosforilan produciendo proteínas resultantes efectoras de la vía de
señalización.

3. Receptores de citosinas, proteínas de las tirosinas cinasas (JAK) se unen a los receptores, los
receptores se transforman en dímeros, las JAK se activan y fosforilan los residuos y se activa una
secuencia de señales al unirse con proteínas transductoras de señal y activadoras de
transcripción (STAT), estas STAT unidas son fosforiladas por JAK y forman dímeros STAT/STAT, se
separan del receptor y se desplaza al núcleo para regular transcripción de genes.
4. Conductos activados por ligando y voltaje, se activan conductos iónicos al cambiar de potencial
eléctrico cuando se une con una de sus subunidades.

5. Proteínas G y segundos mensajeros, se detecta el ligando extracelular y se libera una proteína


ligada a GTP dentro del citoplasma (proteína G) y esta cambia la actividad de un elemento que
causa efecto, normalmente enzimas o iones, este elemento cambia la concentración del
segundo mensajero. Regulación del receptor, las respuestas causadas por proteínas G a
fármacos y agonistas hormonales disminuyen conforme pasan segundos y minutos. Segundos
mensajeros bien establecidos:
Monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), respuestas hormonales que necesiten movilizar
energía (degradar carbohidratos en hígado o triglicéridos, homeostasis de calcio
Fosforilación reversible, se produce en casi todos los sistemas. Amplificación, grupo fosforilo se une con
serina, treonina o tirosina y crea una memoria celular para amplificar la señal. Regulación flexible,
según el sustrato se puede definir diversas funciones independientes.

CLASES DE RECEPTORES Y DESARROLLO DE FÁRMACOS

La estructura de un fármaco agonista o antagonista debe conocerse para identificar el receptor que
media para producir distintas respuestas farmacológicas.

RELACIÓN ENTRE DOSIS DEL FÁRMACO Y LA RESPUESTA CLÍNICA

Para tratar a un paciente se debe elegir el tratamiento más beneficioso y menos toxico.

Dosis y respuesta en pacientes

Relaciones graduadas dosis-respuesta, conocer la potencia farmacológica y la eficacia máxima.

o Potencia, un fármaco que produzca mayor efecto a menos dosis es más potente.
o Eficacia máxima, mayor interacción fármaco-receptor. Se indica con la curva dosis-respuesta.

Formas de las curvas dosis-respuesta, Curva D, respuesta aumentada y que puede influir en otras
funciones, incluso considerándose un riesgo.
Curvas cuánticas de dosis-efecto, las curvas no son una guía exacta porque la respuesta puede variar
dependiendo de cada paciente y más cuando hay mecanismos de “todo o nada” como para
convulsiones o arritmias.

Dosis efectiva media (ED50), dosis efectiva con la que la mitad de pacientes tienen efectos terapéuticos.

Dosis tóxica media (TD50), dosis con la que se produce efecto tóxico en la mitad de los pacientes.

Dosis letal media (LD50), dosis que mata a la mitad de los pacientes.

Índice terapéutico, relaciona la dosis en que se produce el efecto terapéutico y la dosis con que se
producen efectos tóxicos.

Intervalo terapéutico, intervalo entre dosis tóxica mínima y dosis terapéutica mínima.

Variación en la capacidad de respuesta farmacológica

Idiosincrasia, respuestas inusuales ante un fármaco, como las alergias, dado por la genética del
paciente.

Hiper o hiporreactivo, la intensidad del efecto en un paciente puede ser aumentada o disminuida.
Hipersensibilidad, término dado a las alergias o respuestas inmunitarias ante fármacos.

Tolerancia, cuando se necesita mayor dosis para obtener el mismo efecto.

Taquifilaxia, cuando el efecto del fármaco se inhibe rápidamente, una tolerancia inmediata.

A.- Alteración de concentración del fármaco que llega al receptor, puede cambiar según la fisiología y
fisionomía del paciente, así como el transporte activo.

B.- Variación de la concentración de un ligando endógeno para el receptor, según el estado físico
pueden producirse efectos diversos en los pacientes.

C.- Alteraciones del número o función de los receptores: depende de la cantidad de hormonas que
producen los receptores, los ligandos agonistas pueden causar que disminuyan los receptores
(regulación descendente), la genética.

D.- Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor, la respuesta se da por los procesos
bioquímicos y fisiológicos de cuerpo, el fármaco debe atinarle al proceso fisiopatológico.

Selectividad clínica: efectos farmacológicos beneficiosos frente a los tóxicos, los fármacos son
selectivos, pero no específicos, porque no cambian funciones de una sola célula sino que tienen varias
diana, nunca se debe hablar de efectos secundarios sino tóxicos o adversos.

A.- Efectos beneficiosos y tóxicos mediados por el mismo mecanismo receptor-efector, los efectos
adversos pueden prevenirse con manejo prudente de la dosis, vigilancia del efecto y uso de medidas
auxiliares.

B.- Efectos beneficiosos y tóxicos mediados por receptores idénticos, pero en tejidos distintos o por
vías efectoras diferentes: el fármaco se debe administrar en mínima dosis efectora, y usar otro fármaco
que ayude a reducir su efecto.

C.- Efectos beneficiosos y tóxicos mediados por distintos tipos de receptores, los receptores variados
para un fármaco pueden causar problemas en la farmacología.

CAPÍTULO 3
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: DOSIFICACIÓN RACIONAL Y CURSO TEMPORAL DE LA
ACCIÓN FARMACOLÓGICA

La farmacodinamia estudia concentración-efecto de la interacción FR, mientras que la farmacocinética


dosis-concentración.
FARMACOCINÉTICA

Las dosis de fármacos se prueban en pacientes sanos con buena absorción de medicamentos y no es
adecuada para todo paciente pues se altera por el proceso fisiológico o fisiopatológico.

Volumen de distribución, volumen aparente necesario para contener la cantidad de fármaco de manera
homogénea que la concentración que se encuentra en la sangre, los que tienen valores altos se queda
gran cantidad en espacio extravascular en vez del vascular y ,en cambio, otros se quedan sólo en
espacio vascular, se nombran por: L/Kg. Puede relacionarse con relación en sangre, plasma o agua.

Eliminación, es la velocidad de depuración de la concentración del fármaco en el organismo. Se


relaciona con sangre, plasma o agua.

A.- Eliminación limitada por la capacidad (de orden mixto, saturable, dependiente de dosis, de
concentración, no lineal o Michaelis-Menten): toda vía de eliminación se satura si la concentración es
alta
B.- Eliminación dependiente del flujo: con fármacos de alta extracción, si hay
órganos con mayor flujo de sangre, al estar el medicamento en esa sangre se
elimina más pronto.

Semivida, es el tiempo con el que se elimina la mitad del fármaco. Sirve para
ver el tiempo para alcanzar el 50% del estado estable.

Acumulación de fármacos, al repetir las dosis el fármaco se acumula en el organismo, sobre todo
cuando se administra en menos de 4 semividas, el factor de acumulación indica la proporción de la
concentración en estado de equilibrio y la observada después de la primera dosis. Las concentraciones
máximas para dosis intermitentes en estado de equilibrio son iguales a la concentración máxima
después de la primera dosis multiplicado por el factor de acumulación.

Biodisponibilidad, es la cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica. O la cantidad de


fármaco que queda en el cuerpo después de haber pasado por el hígado.
A.- Grado de absorción: depende la absorción del fármaco porque si son muy lipofílicos no atraviesan la
capa acuosa intercelular y si es muy hidrofílico no atraviesa la membrana citoplasmática.

B.- Eliminación de primer paso: después de la absorción intestinal el fármaco va al hígado y se


metaboliza y se expresa con un índice de extracción.

CURSO TEMPORAL DEL EFECTO FARMACOLÓGICO

Efectos inmediatos, se pierde 15% del efecto en cada semivida, si el fármaco tiene semivida más corta
el efecto puede durar todo el día.

Efectos tardíos, el tiempo que demora en hacer efecto indica el tiempo que tarde en entrar en el
plasma.

Efectos acumulativos, administración con varias dosis produce mayor concentración de fármaco en el
organismo que puede llegar a la toxicidad

CONCENTRACIÓN DESEADA UTILIZADA PARA DISEÑAR UN RÉGIMEN DE ADMINISTRACIÓN RACIONAL

Dosis de mantenimiento: el fármaco a dosis adecuadas permite lograr el estado de equilibrio, que sea la
velocidad de administración igual a la de eliminación.
Dosis de impregnación: dosis de fármaco que se necesita para ayudar a la primera dosis a alcanzar el
estado de equilibrio, por este es mejor administrar fármacos intravenosos lentamente en horas, en vez
de segundos.

APLICACIÓN DE LA FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA A LA INDIVIDUALIZACIÓN DE LA DOSIS

VARIABLES FARMACOCINÉTICAS:

A.- Absorción: depende de un buen apego terapéutico y a la dosificación

B.- Eliminación: depende de daños renales (mala eliminación), del hígado (prolonga o disminuye la
semivida de los fármacos).

C.- Volumen de distribución: a mayor unión a otros tejidos hay mayor volumen, y a mejor unión con
proteínas plasmáticas reduce el volumen de distribución.

D.- Semivida: depende de los procesos metabólicos de la persona, en especial de la edad.

VARIABLES FARMACODINÁMICAS

A.- Efecto máximo (Emáx): permite evitar la toxicidad.

B.- Sensibilidad: aumento o disminución del efecto a diferente dosis.

INTERPRETACIÓN DE MEDICIONES DE CONCENTRACIÓN FARMACOLÓGICA

Eliminación, depende de la dosis, el flujo sanguíneo y la función hepática y renal.

Antecedentes de administración, es clave conocer la administración anterior de los medicamentos.

Tiempo de muestreo para medir la concentración, la concentración varía según la alimentación, la


postura o la actividad, es mejor no retirar sangre en dos horas al menos
CÁLCULO INICIAL DEL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Y LA ELIMINACIÓN

Volumen de distribución:

CAPÍTULO 4
BIOTRANSFORMACIÓN FARMACOLÓGICA

Permite llegar a la detoxificación por sustancias xenobióticas, además si la excreción es renal tendrán los
fármacos un efecto prolongado.
Función de la biotransformación en la disposición farmacológica, punto medio entre absorción y
eliminación, son:

¿Dónde ocurren estas biotransformaciones? Principalmente en hígado pero también en tubo digestivo,
piel, riñones, pulmones y cerebro. El Efecto de primer paso indica que un fármaco se absorbe en el
intestino y se transportan por sistema portal hacia el hígado sufriendo allí un metabolismo extenso

 Reacciones de fase I, se añade carga a cada sustancia para hacerla más polar o hidrófila, esto
permite que se eliminen con más facilidad.
 Reacciones de fase II, aunque otros necesitan de ácidos glucorónico, sulfúrico o acético
(sustancias endógenas) para conjugarse y formar conjugados farmacológicos

RELEVANCIA CLÍNICA DEL METABOLISMO FARMACOLÓGICO

Diferencias individuales,

Genética, pueden haber polimorfismos (variedad de un gen y receptor) que altera la expresión y
funcionalidad y pueden modificar la respuesta frente a un fármaco.}

 Polimorfismos de enzimas en fase I, alteran la farmacocinética y duración de respuesta


farmacológica, puede causar metabolizadores lentos y metabolizadores ultrarrápidos. Hay
polimorfismos principales de la CYTP450 que son CYP2D6,CYP2C9 y CYP2C19
 Polimorfismos de enzimas en fase II,

Microbiota intestinal comensal, existen bacterias que coexisten en un medio en equilibrio dinámico, si
se aplica antibióticos pueden aumentar a efectos tóxicos los medicamentos.

Factores dietéticos y ambientales, comida al carbón (CYP1A), jugo de toronja inhibe CYP3A, los
fumadores y trabajadores industriales metabolizan rápido algunos medicamentos.

Edad y sexo, muy jóvenes o muy viejos tienen tendencia a la toxicidad.

Interacciones entre fármacos durante el metabolismo, al dosificar también medicamentos que pueden
potenciar la acción de otros más objetivos, también se tiene el mismo efecto si se conoce sobre plantas
de medicina alternativa que hacen esto, que pueden tanto potenciar como inhibir los medicamentos,
aunque puede llegar a causar tolerancia.

Interacciones entre fármacos y compuestos endógenos, algunos fármacos necesitan de sustancias


endógenas como el ácido glucorónico para desactivarse, entonces si se receta varios fármacos pueden
competir por estas sustancias endógenas hasta acabarlas y afectar el metabolismo de un medicamento
de lenta reacción.

Enfermedades que afectan el metabolismo farmacológico, son: enfermedades hepáticas, cardio-


vasculares, endócrinas, renales, pulmonares, cáncer e infecciones víricas o bacterianas pueden afectar al
metabolismo farmacológico por activación o inhibición de las P450.