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ANEMIA APLÁSICA INDUCIDA POR FÁRMACOS

La anemia aplásica es una enfermedad rara y grave de etiología poco clara. Fue descrito por primera vez por Ehrlich
en 1888 después de un episodio de hematopoyesis fallida identificada durante la autopsia de una mujer embarazada.
A partir de ese primer informe, se han descrito numerosos casos de anemia aplásica, pero la verdadera incidencia de
la enfermedad sigue siendo incierto. La anemia aplásica inducida por fármacos se reportó inicialmente en la década
de 1930, asociada con arsenicales y aminopirinas. Informes en la literatura describen una incidencia de dos por millón
en Europa y América del Norte. La incidencia en los países asiáticos es dos o tres veces mayor, lo que apunta a una
relación entre el medio ambiente y el riesgo. No hay mayores riesgos para las mujeres o los hombres, pero hay una
distribución bimodal del riesgo cuando se trata de la edad, con incidencias máximas en las edades de 10 a 25 años y
nuevamente en las personas mayores de 60 años.

La anemia aplásica se puede dividir en dos categorías amplias, heredadas y adquiridas. Las anemias aplásicas
hereditarias son un conjunto de enfermedades hereditarias que resultan en insuficiencia de la médula ósea, infiltración
grasa de la médula ósea y pérdida de células sanguíneas circulantes. Los más comunes de estos trastornos son la
anemia de Fanconi, la disqueratosis congénita y la anemia de Blackfan Diamond. La anemia aplásica adquirida es el
foco de esta sección porque es el tipo de anemia aplásica que resulta de las drogas, la radiación, los virus o la exposición
química, y representa la mayoría de los casos de anemia aplásica. La anemia aplásica inducida por fármacos adquirida
es una reacción idiosincrásica, con una gravedad impredecible y un tiempo de recuperación. Se ha estimado que el
50% de los casos de anemia aplásica se adquieren en la naturaleza, pero en la mayoría de los casos no se puede
identificar un agente causal definitivo.

La anemia aplásica adquirida se caracteriza por pancitopenia (anemia, neutropenia y trombocitopenia) con una médula
ósea hipocelular y no hay evidencia de un aumento en la destrucción de las células de la sangre periférica. El examen
de médula ósea muestra una ausencia o una reducción marcada de las células madre hematopoyéticas y un aumento
de las células grasas. El diagnóstico de anemia aplásica se puede realizar mediante la presencia de dos de los siguientes
criterios: un recuento de glóbulos blancos de 3.500 células / mm 3 (3.5 × 10 9 / L) o menos, un recuento de plaquetas
de 55.000 células / mm 3 (55 × 10 9 / L) o menos, o un valor de hemoglobina de 10 g / dL (100 g / L; 6.2 mmol / L) o
menos con un recuento de reticulocitos de 30,000 células / mm 3 (30 × 10 9 / L) o menos. Según los recuentos
sanguíneos, la anemia aplásica se puede clasificar como anemia aplásica moderada, grave y muy grave:

 Anemia aplásica moderada (MAA): dos de los siguientes tres criterios: neutrófilos, menos de 1,500 células /
mm3 (1,5 × 10 9 / L), plaquetas menos de 50,000 células / mm 3 (50 × 10 9 / L) y hemoglobina Menos de 10 g
/ dL (6.2 mmol / L)
 Anemia aplásica severa (SAA): dos de los tres criterios siguientes: neutrófilos menos de 500 células / mm3 (0,5
× 10 9 / L), plaquetas menos de 20,000 células / mm3 (20 × 10 9 / L), reticulocitos menos de 1%
 Anemia aplásica muy grave (VSAA): SAA con un recuento de neutrófilos inferior a 200 células / mm 3 (0,2 × 10
9 / L)

El diagnóstico de anemia aplásica requiere un aspirado de médula ósea y una biopsia para excluir otras causas de
pancitopenia. El paciente no debe tener exposición iatrogénica previa a quimioterapia citotóxica o radiación intensiva.

La anemia aplásica se considera la discrasia sanguínea inducida por fármacos más grave debido a su alta tasa de
mortalidad asociada en comparación con otras discrasias sanguíneas. La tasa de mortalidad asociada con la anemia
aplásica adquirida varía según la serie pero promedia cerca del 50%. La aparición de anemia aplásica inducida por
fármacos es variable e insidiosa. Se ha informado que los síntomas aparecen desde días hasta meses después del inicio
del fármaco causal, con un promedio de aproximadamente 6,5 semanas. En algunos casos, los síntomas aparecen
después de que se haya suspendido el medicamento. La neutropenia suele presentarse primero, seguida de
trombocitopenia. La anemia se desarrolla lentamente debido a la vida más larga de los glóbulos rojos. Las
características clínicas de la anemia aplásica inducida por fármacos dependen del grado en que se suprima cada línea
celular. Los síntomas de la anemia incluyen palidez, fatiga y debilidad; La fiebre, los escalofríos, la faringitis u otros
signos de infección pueden caracterizar la neutropenia. La trombocitopenia, a menudo el indicio inicial para el
diagnóstico, se manifiesta por la facilidad de los piquetes, las petequias y el sangrado.
La causa de la anemia aplásica inducida por fármacos es el daño a las células madre hematopoyéticas pluripotenciales
antes de su diferenciación en células madre comprometidas. Este daño reduce efectivamente los niveles normales de
eritrocitos circulantes, neutrófilos y plaquetas. Hay tres etiologías principales de la anemia aplásica adquirida: toxicidad
directa, toxicidad dirigida por metabolitos y mecanismos inmunomediados.

Se sabe que la quimioterapia citotóxica y la radioterapia inducen diversos grados de supresión o fracaso de la médula
ósea. Los agentes antineoplásicos ejemplifican el mecanismo dependiente de la dosis para el desarrollo de la anemia
aplásica. Muchos de estos agentes tienen la capacidad de suprimir una o más líneas celulares de manera reversible. El
grado de supresión y la línea celular involucrada dependen de la naturaleza del fármaco en particular y de su potencial
para inhibir la proliferación de la médula. Ciertos productos químicos o agentes también pueden inducir lesiones
directas a las células hematopoyéticas. El cloranfenicol, un agente antimicrobiano, es un agente de este tipo, que causa
una supresión de la médula ósea que es dosis dependiente y reversible.

La toxicidad de los medicamentos en las células hematopoyéticas suele estar mediada a través de metabolitos
intermedios que se unen a las proteínas y al ADN para causar un fallo de la médula ósea. La variación genética conduce
a la variabilidad en la presencia de estos metabolitos reactivos y explica la naturaleza idiosincrásica de este tipo de
reacciones farmacológicas. La anemia aplásica inducida por fármacos idiosincrásicos secundaria a toxicidad directa se
puede caracterizar por la independencia de la dosis, un período de latencia antes del inicio de la anemia y una lesión
medular continuada después de la suspensión del fármaco. El cloranfenicol, que ya se sabe que causa una reacción
dependiente de la dosis, es el fármaco prototipo para el mecanismo idiosincrásico. La incidencia estimada de anemia
aplásica inducida por cloranfenicol es de un caso por cada 20,000 pacientes tratados, pero la prevalencia general ha
disminuido con el uso disminuido de este agente. Se cree que el mecanismo idiosincrásico es el resultado del
metabolismo anormal del cloranfenicol. Se cree que el anillo de nitrobenceno en el cloranfenicol se reduce para formar
un grupo nitroso en la molécula de cloranfenicol. El grupo nitroso puede entonces interactuar con el ADN en la célula
madre, causando daño cromosómico y eventualmente la muerte celular. Otros investigadores han planteado la
hipótesis de que las bacterias del tracto gastrointestinal pueden metabolizar el cloranfenicol en metabolitos tóxicos
para la médula. Las reacciones dependientes de la dosis e idiosincrásicas observadas con el cloranfenicol no parecen
estar relacionadas. Otros medicamentos que se cree inducen la anemia aplásica a través de metabolitos tóxicos
incluyen la fenitoína y carbamazepina. Los investigadores han teorizado que los metabolitos de fenitoína y
carbamazepina se unen covalentemente a las macromoléculas en la célula y luego causan la muerte celular ya sea
ejerciendo un efecto tóxico directo en las células madre o causando la muerte de los linfocitos involucrados en la
regulación de la hematopoyesis.

De los tres mecanismos potenciales, la causa más común de anemia aplásica inducida por fármacos es el desarrollo de
una reacción inmune. Se propone que la exposición a un antígeno (fármaco) incitante activa las células y las citoquinas
del sistema inmunológico, lo que lleva a la muerte de las células madre. eTable 24-1 enumera medicamentos que se
han asociado con anemia aplásica inducida por fármacos.

Los primeros estudios de laboratorio mostraron que la eliminación de los linfocitos T de pacientes con anemia aplásica
mejoró la formación de colonias in vitro y su adición a la médula normal inhibió la hematopoyesis in vitro. La
observación de una hematopoyesis mejorada en pacientes con anemia aplásica que reciben un régimen de
condicionamiento con globulina antitimocítica y ciclofosfamida antes del trasplante alogénico de células madre
hematopoyéticas (TCMH) apoya esta hipótesis. Después del inicio de la terapia inmunosupresora, las concentraciones
de interferón γ en la médula ósea disminuyeron y todas las líneas celulares mejoraron. El mecanismo inmunológico de
la anemia aplásica está más fuertemente apoyado por la capacidad de respuesta de la enfermedad a la terapia
inmunosupresora.

El apoyo adicional para una base inmunológica como mecanismo de anemia aplásica proviene de un ensayo
prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo que evalúa la eficacia de la globulina antilinfocítica y la
metilprednisolona, con o sin ciclosporina, en pacientes con anemia aplásica grave. La variable de respuesta primaria
fue una mejora en los recuentos sanguíneos (es decir, plaquetas, glóbulos rojos y glóbulos blancos) a los 3 meses. Los
pacientes que recibieron terapia con globulina antilinfocítica, metilprednisolona y ciclosporina tuvieron una tasa de
respuesta del 65% frente a una tasa de respuesta del 39% en el grupo que no recibió ciclosporina. La tasa de respuesta
favorable con los fármacos inmunosupresores apoya la hipótesis general de un mecanismo basado en el sistema
inmunológico para la anemia aplásica. También se puede concluir que el grado de inmunosupresión está relacionado
con una mejor tasa de respuesta.
La predisposición genética también puede influir en el desarrollo de la anemia aplásica inducida por fármacos. Los
estudios en animales y el informe de un caso de anemia aplásica inducida por cloranfenicol en gemelos idénticos
sugieren una predisposición genética al desarrollo de anemia aplásica inducida por fármacos. Además, la investigación
farmacogenética para identificar a los pacientes que pueden ser metabolizadores lentos o normales de fármacos
puede aumentar la capacidad del médico para predecir el desarrollo de la anemia aplásica. Los estudios
observacionales iniciales no han demostrado una diferencia significativa entre los participantes de control y los casos,
pero la investigación continua puede establecer el papel del metabolismo alterado en pacientes con anemia aplásica.

Resumen
La anemia aplásica, una enfermedad hematológica inusual, es el paradigma de los síndromes de insuficiencia de
la médula ósea humana. La ausencia de células hematopoyéticas se ha reconocido a partir de la morfología
característica durante un siglo; se ha deducido una fisiopatología inmunológica a partir de la mejoría en los
recuentos sanguíneos con terapia inmunosupresora en la mayoría de los pacientes. Ahora se están identificando
los mecanismos moleculares que subyacen tanto a las células efectoras de células T como a las células
progenitoras y del tallo de la médula diana. Las células T citotóxicas activadas tipo 1 y las citoquinas tipo 1 han
sido implicadas en experimentos de cultivo celular; Las pistas sobre las bases moleculares de la respuesta inmune
aberrante incluyen polimorfismos de genes de citoquinas y anomalías en las vías reguladoras para el interferón
γ. Para el agotamiento de las células madre, las mutaciones en los genes del complejo de reparación de telómeros
están presentes en algunos pacientes con anemia aplásica aparentemente adquirida. La deficiencia de
telomerasa se asocia con telómeros cortos y una reducción cuantitativa en los progenitores de médula ósea y
probablemente también una deficiencia cualitativa en la capacidad de reparación del tejido hematopoyético.

Históricamente, los pacientes con formas graves de insuficiencia de la médula ósea se han enfrentado a un
pronóstico sombrío, y existen dificultades prácticas formidables de experimentación en un trastorno raro en el
que las células de interés han desaparecido. Los primeros observadores de la enfermedad enfatizaron las
supuestas etiologías y la relación de la anemia aplásica con los factores ambientales, como los químicos
(especialmente el benceno) y la idiosincrásica con las exposiciones a medicamentos específicos (sobre todo el
cloranfenicol). Durante varias décadas, y siguiendo las observaciones de la mejora de los recuentos sanguíneos
en la mayoría de los pacientes que fueron tratados con terapias inmunosupresoras, la comprensión de la anemia
aplásica ha sido coherente en torno a un mecanismo inmune unificado de destrucción de células
hematopoyéticas. Los avances técnicos en biología celular, citometría de flujo, biología molecular e inmunología
proporcionaron métodos para medir números y funciones de números muy limitados de células. Más
recientemente, la anemia aplásica adquirida se ha relacionado con mutaciones genéticas hereditarias, y la
biología molecular de la enfermedad se ha dilucidado por inferencias de la función de los genes afectados.
Esta revisión se extrajo de una publicación contemporánea en Blood 1 y se desarrolló más ampliamente en el libro
de texto del autor 2 ; Se remite al lector a otras monografías, capítulos de libros de texto y reseñas. 3 , 4

Etiologías
Asociaciones clinicas
Desde la descripción de Ehrlich del primer caso de anemia aplásica en una mujer embarazada, se han buscado
factores precipitantes en la historia de cada paciente. Una gran cantidad de literatura, que data del inicio de la
20 ª siglo, se describe la enfermedad a los productos químicos y inducida por fármacos, estimulada por las
observaciones de los efectos de benceno en los recuentos sanguíneos, de la asociación de dipirona con
agranulocitosis, y una epidemia aparente de anemia aplásica después de la Introducción del cloranfenicol. Es de
destacar que ni los productos químicos ni los medicamentos parecen dar cuenta de una gran proporción de casos
de anemia aplásica adquirida en series más modernas y formales.

Las asociaciones clínicas merecen una reevaluación en el contexto de la hipótesis inmune de la insuficiencia
medular. El embarazo parece ser una asociación real, ya que se deduce más de la mejora documentada de los
recuentos sanguíneos con su terminación que del estudio epidemiológico formal. 5 El síndrome inusual de la
fascitis eosinofílica también está fuertemente ligada a la anemia aplásica. Entre el cinco y el diez por ciento de los
casos de anemia aplásica se producen después de un episodio de hepatitis seronegativa, en el que la activación
inmunitaria se infiere a partir del patrón de activación de células T, la producción de citoquinas y la asociación de
HLA; A pesar de los esfuerzos intensos y sofisticados, un agente infeccioso aún no se ha identificado. 6El benceno,
o más correctamente, sus metabolitos, es una toxina de la médula ósea en los animales y en el hombre, pero los
informes de casos antiguos dejan dudas sobre si la insuficiencia de la médula en los trabajadores del benceno no
era a menudo mielodisplasia en lugar de anemia aplásica. La falla de la médula ósea impredecible en el contexto
del uso de drogas médicas de rutina es devastadora para el paciente y el médico y tiene serias ramificaciones
legales en el desarrollo farmacéutico. El estudio de las reacciones idiosincrásicas de los medicamentos, por
definición tan extremadamente raro, es difícil. Las diferencias genéticas en el metabolismo de los fármacos,
especialmente en la desintoxicación de compuestos intermedios reactivos, probablemente subyacen a la
susceptibilidad, por lo tanto, son poco compatibles con los datos experimentales.GSTM1, GSTT1 , que aumentaría
las concentraciones de intermediarios tóxicos de medicamentos, se han observado en algunas series. 7 , 8Sin
embargo, no se han desarrollado mecanismos satisfactorios para los productos farmacéuticos más notorios, el
cloranfenicol, o para otros agentes fuertemente inculpados, como la penicilamina o el oro. Muchos
medicamentos en las "listas negras" también causan supresión leve de la médula. La destrucción regular pero
solo moderada de las células de la médula puede a veces ser un prerrequisito para una respuesta inmune mucho
más infrecuente a un neoantígeno expuesto. Hay poca diferencia demográfica o clínica entre los pacientes con
anemia aplásica idiopática y aquellos con una supuesta etiología farmacológica. Reclamaciones de anemia
aplásica permanente después de la exposición idiosincrásica a cantidades minúsculas de cloranfenicol, como en
soluciones oftálmicas, puede reflejar sesgos de observación e informe en lugar de sensibilidad extrema a un
metabolito oculto. Por el contrario, muy pocos agentes quimioterapéuticos, a pesar de estar diseñados como
venenos celulares y administrados en miligramos o gramos, producen directamente una destrucción irreversible
de la médula sin efectos obvios en otros órganos.

Epidemiología
El amplio estudio de grandes poblaciones y la investigación intensiva de pacientes clínicamente bien
caracterizados son dos enfoques complementarios para identificar un agente etiológico. Lamentablemente,
ninguno de los dos ha arrojado resultados concluyentes. Los dos estudios epidemiológicos controlados más
grandes que se han realizado son el Estudio internacional de anemia aplásica y agranulocitosis en Europa e Israel
en la década de 1980 y el Estudio de anemia aplásica del NHLBI tailandés recientemente realizado en Bangkok y
una región rural del noreste en la década de 1990. 9La incidencia de anemia aplásica en Occidente es de 2 por
millón y es aproximadamente de 2 a 3 veces mayor en Asia. El benceno y los pesticidas, si bien se asociaron
significativamente, representaron solo un pequeño número de casos en ambos estudios, y los medicamentos
tienen un papel insignificante en Asia. En la zona rural de Tailandia, la exposición a agua no embotellada, así como
a ciertos animales (patos y gansos), a fertilizantes de animales y también a pesticidas, sugirió una etiología
infecciosa.

Autoantigenos
Unos cuantos antígenos putativos se han burlado de la detección de anticuerpos en los sueros de pacientes contra
una biblioteca de péptidos (por expresión de genes expresados en líneas de células leucémicas o de hígado
fetal). La cinectina, una proteína ampliamente expresada, se une a los anticuerpos de aproximadamente el 40%
de los pacientes aplásicos. 10 Otro antígeno que se unió a los anticuerpos, en una minoría más pequeña de
pacientes con insuficiencia medular, fue la proteína 1 relacionada con la unión a diazepam, una enzima esencial
en la oxidación de ácidos grasos insaturados y ampliamente distribuida en los tejidos. 11 La relevancia de estos
autoanticuerpos contra la fisiopatología celular de la anemia aplásica no está clara. Para la cinectina, las células T
citotóxicas reactivas podrían generarse in vitroe inhibió la formación de colonias hematopoyéticas humanas, pero
no se encontraron células T anti-kinectina en los pacientes. 10 Para la proteína 1 relacionada con la unión a
diazepam, un epítopo putativo de células T derivado de esta proteína podría estimular las células T citotóxicas
obtenidas de un paciente, y los precursores de células T con actividad de unión a péptidos estaban presentes en
dos casos.

Fisiopatologia
En la mayoría de los casos, la anemia aplásica se comporta como una enfermedad inmunomediada. Las rutas
celulares y moleculares se han cartografiado con cierto detalle tanto para las células efectoras (linfocitos T) como
para las células diana (progenitoras y progenitoras hematopoyéticas). La combinación de la exposición a
precipitantes ambientales específicos, diversos factores de riesgo genético del huésped y las diferencias
individuales en las características de la respuesta inmune probablemente explican la poca frecuencia de la
enfermedad, las variaciones en sus manifestaciones clínicas y los patrones de respuesta al tratamiento.
Destrucción de las células T mediada por el sistema inmunitario
Se infirió un mecanismo inmunológico a partir de la recuperación de la hematopoyesis en pacientes que no se
injertaron después del trasplante de células madre, cuando la renovación de la producción de células sanguíneas
autólogas se acreditó al régimen de acondicionamiento. La mayoría de los trasplantes singénicos en los que se
infundió médula ósea sin acondicionamiento fracasaron, lo que indica que la fisiopatología en estos casos debe
ser más compleja que la simple ausencia de células madre. La capacidad de respuesta de la anemia aplásica a la
inmunosupresión sigue siendo la mejor evidencia de una fisiopatología inmune subyacente: la mayoría de los
pacientes muestra una mejoría hematológica después de un solo agotamiento transitorio de células T por las
globulinas antitimocíticas (ATG); la recaída también suele responder a inmunosupresión repetida; y la
dependencia de recuentos sanguíneos adecuados en la administración de dosis muy bajas de ciclosporina no es
infrecuente. A medida que se intensificaron los regímenes inmunosupresores, desde los primeros intentos con
corticosteroides hasta estrategias agresivas como las dosis altas de ciclofosfamida y la proporción de pacientes
que respondieron, también aumentó la disposición a atribuir un mecanismo inmunológico. De hecho, poco
distingue entre quienes responden a la terapia inmunológica y los pacientes refractarios (aparte de la edad,
porque los niños muestran tasas más altas tanto de recuperación hematológica como de supervivencia).

En los primeros experimentos de laboratorio, la eliminación de linfocitos de las médulas óseas aplásicas mejoró
los números de colonias en el cultivo de tejidos y su adición a la hematopoyesis normal inhibida por la médula in
vitro . Las células efectoras se identificaron mediante inmunofenotipificación como células T citotóxicas activadas
que expresan citoquinas Th1, especialmente interferón γ. Las células CD8 que contienen interferón intracelular
ahora se pueden medir directamente en la circulación 12 y la expansión oligoclonal de CD8 + CD28 -células,
definidas por i) análisis citométrico de flujo para subfamilias Vβ del receptor de células T (TCR); ii) espectratipado
para detectar sesgos de la longitud de CDR3; y iii) secuenciación de la región CDR3 para establecer un clonotipo
molecular. 13 Los pacientes en el momento de la presentación clínica tienen expansiones oligoclonales de algunas
subfamilias Vβ, que disminuyen o desaparecen con una terapia exitosa; Los clones originales reaparecen con una
recaída, a veces acompañados por nuevos clones, en consonancia con la propagación del epítopo de la respuesta
inmune. Ocasionalmente, un nuevo clon persiste en la remisión, tal vez evidencia de tolerancia a las células T.

El impacto del ataque de las células T en la médula se puede modelar in vitro e in vivo . El γ-interferón (y el factor
de necrosis tumoral-α) reduce el número de colonias derivadas de progenitores hematopoyéticos humanos in
vitro ; las citoquinas inducen eficientemente la apoptosis en células diana CD34, al menos parcialmente a través
de la vía de la muerte celular dependiente de Fas. También in vitro , la exposición sostenida a bajas
concentraciones de interferón γ reduce notablemente la producción de células iniciadoras de cultivo a largo plazo
(LTCI-IC), en consonancia con la amplificación local de la toxicidad en el medio de la médula. En vivo, la infusión
de células de los ganglios linfáticos parentales en donantes híbridos F1 causa pancitopenia, aplasia medular
profunda y muerte. ATG murinos, ciclosporina y también anticuerpos monoclonales contra el interferón y el
factor de necrosis tumoral anulan la enfermedad hematológica y rescatan animales; hay un poderoso efecto de
"espectador inocente", en el que las células T citotóxicas activadas matan objetivos genéticamente idénticos. 14

No está claro por qué las células T se activan en la anemia aplásica. HLA-DR2 está sobre representada entre los
pacientes, lo que sugiere un papel para el reconocimiento de antígenos, y su presencia es predictiva de una mejor
respuesta a la ciclosporina. 15 Lospolimorfismos en los genes de citoquinas, asociados con un aumento de la
respuesta inmune, también son más prevalentes: un polimorfismo de nucleótidos en el factor de necrosis
tumoral-α ( TNF2 ) promotor en −308 16 , 17 y homocigosidad para un número variable de repeticiones de
dinucleótidos en el gen que codifica el γ-interferón. 18La expresión constitutiva de Tbet, un regulador
transcripcional que es crítico para la polarización Th1, ocurre en la mayoría de los pacientes con anemia
aplásica. 19 Las mutaciones en PRF1 , el gen de la perforina, son responsables de algunos casos de hemofagocitosis
familiar; Las mutaciones en SAP , un gen que codifica una proteína moduladora pequeña que inhibe la producción
de interferón γ, subyacen a la linfoproliferación ligada a X, una enfermedad mortal asociada con una respuesta
inmune aberrante a los herpesvirus y la anemia aplásica. La perforina se sobreexpresa en la médula aplásica.
La perforina y los niveles de proteína SAP están notablemente disminuidos en la mayoría de los casos de anemia
aplásica adquiridos (Solomou E, datos no publicados). Las células mesenquimales de la médula ósea aplásica
también pueden suprimir inadecuadamente la activación de las células T. El análisis transcripcional de genoma de
células T de pacientes con anemia aplásica ha implicado componentes de la inmunidad innata en la anemia
aplásica, incluidos los receptores tipo Toll y las células asesinas naturales, 22 para los cuales existe algún apoyo
experimental preliminar. 23 , 24
Hematopoyesis
Ataque inmune conduce a insuficiencia medular. La palidez del núcleo de biopsia moderno o las espículas vacías
de un aspirado, pocas o ninguna de las células CD34 en la citometría de flujo, y un número mínimo de colonias
derivadas de progenitores comprometidos en medios semisólidos, reflejan la reducción severa en las células
hematopoyéticas que define la enfermedad. Los ensayos "sustitutos" de células madre, LTC-IC o células
formadoras de adoquines, que miden una célula progenitora multipotencial primitiva, poco frecuente e inactiva,
también muestran una marcada deficiencia, y del producto del bajo porcentaje de celularidad de la médula ósea
y el escaso número de LTC IC por célula mononuclear, sugiere que solo un pequeño porcentaje de las células
hematopoyéticas tempranas residuales permanecen en pacientes gravemente afectados en el momento de la
presentación clínica. Las características cualitativas de estas pocas células, medidas, por ejemplo, por una
formación deficiente de colonias por célula CD34 o una respuesta inadecuada a los factores de crecimiento
hematopoyéticos, son más difíciles de interpretar, pero estudios genéticos recientes han sugerido mecanismos
explicativos (ver más abajo). El número y la función reducidos de la médula son secundarios a la destrucción
celular, y la apoptosis prevalece entre los pocos elementos restantes. por una formación deficiente de colonias
por célula CD34 o una respuesta inadecuada a los factores de crecimiento hematopoyéticos, son más difíciles de
interpretar, pero estudios genéticos recientes han sugerido mecanismos explicativos (ver más abajo). El número
y la función reducidos de la médula son secundarios a la destrucción celular, y la apoptosis prevalece entre los
pocos elementos restantes. por una formación deficiente de colonias por célula CD34 o una respuesta inadecuada
a los factores de crecimiento hematopoyéticos, son más difíciles de interpretar, pero estudios genéticos recientes
han sugerido mecanismos explicativos (ver más abajo). El número y la función reducidos de la médula son
secundarios a la destrucción celular, y la apoptosis prevalece entre los pocos elementos restantes.25 Lamicromatriz
de las escasas células CD34 de pacientes con insuficiencia medular reveló un transcriptoma en el que los genes
implicados en la apoptosis, la muerte celular y la regulación inmunitaria estaban regulados al alza 26 ; esta firma
transcripcional puede reproducirse en células CD34 normales expuestas al interferón γ. 27

Una característica peculiar de los glóbulos blancos en la anemia aplásica es la de los telómeros
cortos. Inicialmente, el acortamiento de los telómeros se atribuyó más fácilmente al agotamiento de las células
madre. Sin embargo, el descubrimiento, primero por análisis de ligamiento en pedigríes grandes, de que la forma
ligada al X de disqueratosis congénita se debió a mutaciones en DKC1 y, posteriormente, a la identificación
intencional de mutaciones en TERC en algunos pacientes autosómicos dominantes con este síndrome de
insuficiencia de médula constitucional indicó un genético Bases para la deficiencia de telómeros. El centro de la
maquinaria de reparación es una plantilla de ARN, codificada por TERC , sobre la cual la telomerasa, una
transcriptasa inversa codificada por TERT, alarga la estructura de repetición del nucleótido; Otras proteínas,
incluido el producto de disquinas DKC1, están asociadas con el complejo de reparación de los telómeros. Las
encuestas sistemáticas de ADN revelaron primero TERC 28 y luego TERT mutaciones 29 en algunos pacientes con
anemia aplásica aparentemente adquirida, incluidos los adultos mayores. Los miembros de la familia que
comparten la mutación, a pesar de los recuentos sanguíneos normales o casi normales, tienen médulas
hipocelulares, recuentos de células CD34 reducidos y formación deficiente de colonias hematopoyéticas, niveles
aumentados de factor de crecimiento hematopoyético y, por supuesto, telómeros cortos. La presentación clínica
de la mayoría de los pacientes adultos con TERC yLas mutaciones TERT son mucho más tardías que en la
disqueratosis congénita típica, y carecen de anomalías físicas típicas. 28 , 29 Los cromosomas también están
protegidos por varias proteínas que se unen directamente a los telómeros, y los polimorfismos en sus genes
( TERF1, TERF2 ) también son más o menos frecuentes en la anemia aplásica en comparación con los controles
sanos. 30 Algunos de nuestros pacientes también tienen mutaciones heterocigotas en el gen del síndrome de
Shwachman-Bodian-Diamond ( SBDS ). Casi todos los niños con esta forma de anemia aplásica constitucional son
heterocigotos compuestos para mutaciones en SBDS , y sus glóbulos blancos tienen telómeros extremadamente
cortos; sin embargo, la SBDSEl producto genético no se ha vinculado directamente al complejo de reparación de
telómeros ni a la unión de telómeros. Una inferencia parsimoniosa de todos estos datos es que las mutaciones
heredadas en los genes que reparan o protegen los telómeros son factores de riesgo genéticos en la anemia
aplásica adquirida, probablemente porque confieren un compartimiento de células madre hematopoyético
reducido cuantitativamente que también puede ser cualitativamente inadecuado para sostener un daño mediado
inmune. Los telómeros son cortos en un tercio de los pacientes con anemia aplásica, pero las mutaciones solo se
han identificado en menos del 10% de los casos. La explicación más interesante es la participación de otros genes,
incluso para otros miembros del complejo de reparación grande, proteínas de unión a telómeros, Aún se
desconocen los componentes del sistema de reparación alternativo y algunas helicasas de
ADN. Alternativamente, el acortamiento de los telómeros puede ser secundario a la replicación de células madre.
Evolución clonal
Clínicamente, la anemia aplásica puede coexistir o evolucionar hacia otras enfermedades hematológicas que se
caracterizan por la proliferación de clones celulares distintivos, como en la hemoglobinuria paroxística nocturna
(HPN) o la mielodisplasia (MDS). Los mecanismos que vinculan las patofisiologías inmunomediadas y premalignas
no se aclaran bien en la insuficiencia de la médula o en circunstancias paralelas (hepatitis crónica y carcinoma
hepatocelular, colitis ulcerosa y cáncer de colon, y muchos otros). La presencia de pequeños clones en el
momento del diagnóstico de anemia aplásica, detectada mediante ensayos extremadamente sensibles:
fenotípicos (citometría de flujo para HPN) o citogenéticos (fluorescentes in situ) hibridación para MDS): también
crea problemas de clasificación de la enfermedad y diagnóstico del paciente.

PNH
El cincuenta por ciento o más de los pacientes en presentación con pancitopenia tienen poblaciones expandidas
de células PNH, fácilmente detectables por citometría de flujo debido a la ausencia de proteínas de membrana
unidas a glicosilfosfatidilinositol, el resultado de mutaciones somáticas del gen PIG-A . 31La mayoría de los clones
son pequeños y no conducen a manifestaciones clínicas de hemólisis o trombosis, pero la HPN clásica puede estar
dominada por la insuficiencia de la médula ósea (la "anemia aplásica / síndrome de HPN"), y todos los pacientes
con HPN muestran evidencia de deficiencia hematopoyética subyacente. Se ha planteado la hipótesis de que la
ausencia global de un gran número de proteínas de la superficie celular en la HPN permite "escapar" y sobrevivir
a un clon mutante preexistente. Asociación de un clon de PNH expandido con HLA-DR2 15 y con
autoanticuerpos, 11 y como predictor de la capacidad de respuesta a las terapias inmunosupresoras, 32Todos
sugieren que el escape es de un ataque inmune. Sin embargo, hay poca evidencia experimental concreta de
diferencias reproducibles en la respuesta inmune o la susceptibilidad de los clones de HPN en comparación con
las poblaciones de células diana fenotípicamente normales. 33 , 34 A diferencia de las células de fenotipo normal, el
clon de la HPN de la médula ósea conserva su capacidad proliferativa en el cultivo de tejidos y no sobreexpresa
Fas 35; la comparación por micromatriz muestra que las células residuales del fenotipo normal en la médula ósea
de la PNH regulan al alza los mismos genes de apoptosis y muerte celular que las células CD34 en la médula
aplásica, mientras que el clon PIG-A aparece transcripcionalmente similar a las células CD34 de donantes
normales. 36 A pesar de algunos estudios provocativos, 23 , 33 . 37ningún mecanismo satisfactorio para explicar el
escape clónico tiene un apoyo empírico convincente (ver la Ref. 31 para su revisión).

MDS
Los patrones estereotipados de aneuploidía se desarrollan en una minoría de pacientes a lo largo del tiempo: la
monosomía 7 o la trisomía 8 son las más características. 38 Trisomía 8 MDS comparte muchas anormalidades
inmunitarias con anemia aplásica. Los pacientes responden a terapias inmunosupresoras y generalmente están
presentes expansiones de células T oligoclonales. 39oligoclones de células T parecen reconocer las células
aneuploides, y antígeno específicamente WT1 que expresan a niveles altos, pero las células diana no mueren
debido a la regulación positiva de genes anti-apoptosis, incluyendo c-myc, survivina, y CDK1 . 40Para la trisomía 8,
las células anormales dirigidas por el sistema inmunológico parecen ser seleccionadas por su capacidad para
sobrevivir al ataque de linfocitos citotóxicos.
La monosomía 7 también es una anomalía citogenética frecuente en la anemia aplásica, pero tiene un pronóstico
más desfavorable; los pacientes generalmente sucumben a las citopenias refractarias o evolucionan a la leucemia
aguda. 38 La aparición de la monosomía 7 se ha relacionado con el uso exógeno del factor estimulante de colonias
de granulocitos (G-CSF) en la anemia aplásica, 41 como ocurre también en la neutropenia congénita grave
tratada. Los estudios de laboratorio sugieren que los clones de monosomía 7 se expanden en un medio anormal
de citoquinas: las altas concentraciones de G-CSF conducen a la selección de células que tienen una isoforma
corta del receptor de G-CSF que señala la proliferación pero no la diferenciación. 42
Prospectos
Si los números de células madre residuales realmente limitan la recuperación en una proporción sustancial de
pacientes tratados con inmunosupresión, ex vivoLa expansión de la hematopoyesis puede ser posible, como por
ejemplo usar proteínas de la caja Hox. Una visión en expansión de las actividades inmunes en la anemia aplásica
y en otras enfermedades autoinmunes humanas puede explicar por qué la terapia inmunosupresora a veces es
ineficaz o inadecuada. Las mediciones cuantitativas y prácticas de la actividad de las células T oligoclonales y del
número y función de las células madre hematopoyéticas pueden permitir que las pruebas de laboratorio guíen
las decisiones de tratamiento. En última instancia, la definición de los factores de riesgo genéticos, que afectan
la función de las células hematopoyéticas y la respuesta inmune, aclarará cómo los agentes en el ambiente inician
y perpetúan la destrucción medular de la anemia aplásica.