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Anemia falciforme
(Mutación Glu6Val en el gen de la -globina)
Autosómica recesiva
PRINCIPIOS
• Ventaja heterocigótica.
• Mutación que confiere una nueva propiedad.
• Compuesto genético.
• Variación étnica de la frecuencia alélica.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: infancia.
• Anemia.
• Infarto.
• Asplenia.
HISTORIA Y HALLAZGOS CLÍNICOS
Por segunda vez en 6 meses, una pareja caribeña lleva a C.W.,
su hija de 24 meses, a urgencias debido a que no soporta man-
tenerse en pie. No tiene historia de fiebre, infecciones o trau-
matismos, y su historia médica no registra antecedentes de
interés. En su primera visita no se encontró nada anormal,
excepto una concentración de hemoglobina baja y un bazo
ligeramente aumentado. Los hallazgos en el examen físico ahora
son normales, excepto por la punta esplénica palpable y por los
pies hinchados. Los pies están dolorosos a la palpación y la niña
no se mantiene en pie. Los dos progenitores han tenido herma-
nos que murieron en la niñez de infecciones y otros que pueden
haber tenido anemia falciforme. En vista de esta historia y del
edema doloroso recurrente de los pies de C.W., el médico le
hace a la niña la prueba para anemia falciforme mediante una
electroforesis de la hemoglobina. El análisis revela que C.W.
tiene hemoglobina falciforme, la Hb S.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La anemia falciforme (MIM 603903) es un trastorno autosómico
recesivo de la hemoglobina, en el que los genes de la subuni-
dad  tienen una mutación de cambio de sentido que causa la
sustitución del ácido glutámico por valina en el aminoácido 6.
La enfermedad se debe comúnmente a la homocigosidad para
la mutación de la anemia falciforme, aunque la heterocigosidad
compuesta para el alelo falciforme y para un alelo de la hemo-
globina C o de la -talasemia también puede ocasionar la anemia
falciforme (v. cap. 11). La prevalencia de la anemia falciforme
varía ampliamente entre poblaciones, en proporción a su exposi-
ción pasada y presente a la malaria (v. tabla). La mutación falci-
forme parece conferir cierto grado de resistencia a la malaria y,
por tanto, una ventaja de supervivencia a los individuos hetero-
cigotos para la mutación.
Patogénesis
La hemoglobina se compone de cuatro subunidades, dos subu-
nidades  codificadas por el gen HBA en el cromosoma 16 y dos
subunidades  codificadas por el gen HBB en el cromosoma 11
(v. cap. 11). La mutación Glu6Val en la -globina disminuye la
solubilidad de la desoxihemoglobina, que pasa a formar una red
gelatinosa de polímeros fibrosos rígidos que distorsionan los eri-
trocitos, dándoles la forma de hoz (v. fig. 11-5). Esos eritrocitos
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FRECUENCIAS DE LA MUTACIÓN FALCIFORME EN
RECIÉN NACIDOS DE CALIFORNIA
Etnia Hb SS Hb AS
Afroamericanos 1/700 1/14
Indios asiáticos 0/1.600 1/700
Hispanos 1/46.000 1/180
Oriente Próximo 0/22.000 1/360
Indios norteamericanos 1/17.000 1/180
Blancos 1/160.000 1/600
Asiáticos 0/200.000 1/1.300
falciformes ocluyen los capilares y causan infartos. Al inicio, la
oxigenación produce la disolución del polímero de hemoglobina
y el eritrocito recobra su forma normal. Sin embargo, la defor-
mación repetida lleva a que las células adquieran la forma falci-
forme de manera irreversible y sean retiradas de la circulación
por el bazo. La tasa de retirada de eritrocitos de la circula-
ción sobrepasa la capacidad de producción de la médula ósea y
causa anemia hemolítica.
Como mencionamos en el capítulo 11, la heterogeneidad
alélica es común en la mayoría de los trastornos mendelianos, en
especial cuando los alelos mutantes causan pérdida de función.
La anemia falciforme es una importante excepción a esta regla,
porque una mutación específica es responsable de la única pro-
piedad nueva de HbS. La HbC también es menos soluble que la
HbA, y tiende asimismo a clistalizarse en los eritrocitos, a dismi-
nuir su capacidad para deformarse en los capilares y a causar una
ligera hemólisis, pero la HbC no forma los polímeros en forma
de bastoncillos de la HbS. Como podría esperarse, otras muta-
ciones de propiedades nuevas, como las mutaciones en FGFR3
que causan la acondroplasia, muestran con frecuencia la misma
falta de heterogeneidad alélica cuando el fenotipo depende de la
existencia de una alteración única y específica de la función de
la proteína.
Fenotipo e historia natural
Los síntomas de los pacientes con anemia falciforme suelen ini-
ciarse en los dos primeros años de vida, con anemia, retraso en
el desarrollo, esplenomegalia, infecciones repetidas y dactilitis
(hinchazón dolorosa de manos o pies por oclusión de los capilares
situados en los huesos pequeños, como se verifi ca en la paciente
C.W. (v. fig. C-37). Los infartos por la obstrucción de los vasos
ocurren en muchos tejidos y causan infarto cerebral, síndrome de
dolor torácico agudo, necrosis papilar renal, autoesplenectomía,
úlceras en las piernas, priapismo, necrosis aséptica de huesos y
pérdida de visión. Las oclusiones en los vasos de los huesos cau-
san crisis dolorosas que, si no se tratan, pueden persistir durante
días o semanas. La asplenia funcional, producida por infartos y
otros factores poco comprendidos, aumenta la susceptibilidad a
las infecciones bacterianas, como la sepsis por neumococos y la
osteomielitis por Salmonella. La infección es una de las principa-
les causas de muerte en todas las edades, aunque la insufi ciencia
renal progresiva y la insuficiencia pulmonar también son causas
frecuentes de muerte en la cuarta y quinta décadas de vida. Los
pacientes también presentan un elevado riesgo de desarrollar
anemia aplásica grave tras una infección por parvovirus, ya que
ésta causa un cese temporal de la producción de eritrocitos.