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García Valencia, Jenny; Miranda, Ana Lucía; López Jaramillo, Carlos Alberto; Palacio Acosta, Carlos Alberto;
Gómez Franco, Juliana; Ospina Duque, Jorge
Esquizofrenia y neurodesarrollo
Revista Colombiana de Psiquiatría, vol. XXXIV, núm. 1, 2005, pp. 63-76
Asociación Colombiana de Psiquiatría
Bogotá, D.C., Colombia

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=80628403006

Revista Colombiana de Psiquiatría,


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Artículo
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Validación de la escala de Zung para depresión en universitarias de Bucaramanga, Colombia
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de revisión/actualización
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Esquizofrenia y neurodesarrollo
Jenny García Valencia1
Ana Lucía Miranda2
Carlos Alberto López Jaramillo3
Carlos Alberto Palacio Acosta4
Juliana Gómez Franco5
Jorge Ospina Duque6

Resumen

La hipótesis del neurodesarrollo con respecto al origen de la esquizofrenia postula que ésta
es producto de una alteración cerebral primaria, resultante de un defecto estructural que
ocurre temprano en la vida. Este defecto interactúa con eventos del desarrollo del sistema
nervioso central y produce deficiencias que, junto con precipitantes ambientales, llevan a
las manifestaciones clínicas de la esquizofrenia. Esta hipótesis ha tenido gran aceptación y
ha sido la base de múltiples estudios de genética molecular en los últimos años. En este
artículo se revisan los estudios médicos que apoyan dicha hipótesis y aquellos que la
controvierten, al mostrar hallazgos de procesos neurodegenerativos dentro del trastorno.

Palabras clave: esquizofrenia, neurodesarrollo.

Title: Schizophrenia and neurodevelopment.

Abstract

The pathogenic neurodevelopment hypothesis of schizophrenia postulates that this disorder


is the product of a primary cerebral alteration resultant of a structural defect that occurs
early in life. This defect interacts with events of the central nervous system development and
produces some deficiencies that along with environmental precipitants lead to the clinical
manifestations of schizophrenia. This hypothesis has had great acceptance and has been
the base of multiple studies of molecular genetics in the last years.

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1
Médica psiquiatra, MSc en Epidemiología, profesora del Departamento de Psiquiatría,
Universidad de Antioquia.
2
Médica, estudiante de la Maestría en Genética, profesora de la Escuela de Investigacio-
nes Médicas Aplicadas, Universidad de Antioquia.
3
Médico psiquiatra, MSc en Terapia de la Conducta, profesor del Departamento de Psi-
quiatría, Universidad de Antioquia.
4
Médico psiquiatra, MSc en Epidemiología, jefe de la Escuela de Investigaciones Médicas
Aplicadas, Universidad de Antioquia.
5
Médica psiquiatra, profesora del Departamento de Psiquiatría, Universidad de Antioquia.
6
Médico psiquiatra, jefe del Departamento de Psiquiatría, Universidad de Antioquia.

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In this article a revision of the Literature data adolescencia y la edad adulta. Los
that support this neurodevelopment hypo- eventos del desarrollo incluyen dife-
thesis and data that controvert it showing
renciación y migración de precurso-
evidence of neurodegenerative processes
within this disorder is made. res neuronales, proliferación de
dendritas y axones, muerte celular
Key words: Schizophrenia, neurodevelopment. programada (apoptosis) y poda si-
náptica (4). Esta hipótesis ha sido
apoyada por las siguientes obser-
La esquizofrenia es un síndro- vaciones:
me heterogéneo que cubre un am-
plio rango de dominios cognosciti- • Los sujetos con esquizofrenia
vos, emocionales y del comporta- tienen una mayor frecuencia de
miento (1). Aún no hay una clara complicaciones obstétricas,
comprensión de los mecanismos como bajo peso al nacer e infec-
etiológicos y fisiopatológicos del ciones perinatales (5).
trastorno, pero se han planteado • Se ha descrito una alta frecuen-
varias hipótesis, entre las cuales se cia de anomalías físicas meno-
encuentra la del neurodesarrollo, res en pacientes caucásicos con
que ha tenido amplia aceptación en esquizofrenia (6),(7).
los últimos años y ha sido la base • Algunos pacientes presentan
de una gran cantidad de estudios alteraciones en el pensamiento,
sobre etiología de esquizofrenia, es- síntomas negativos, suspicacia,
pecialmente de genética molecular sensibilidad y dificultades en
(2),(3). En este artículo se revisan las relaciones interpersonales
algunos estudios médicos relaciona- antes del desarrollo de la esqui-
dos con esta hipótesis. zofrenia (8).
• Existe un déficit en la función
frontal y temporal desde la apa-
Hipótesis del neurodesarrollo rición del trastorno, que se ha
evidenciado en estudios neuro-
La hipótesis del neurodesarrollo imaginológicos funcionales y
postula que la esquizofrenia es pro- neuropsicológicos (9),(10). Es-
ducto de una alteración cerebral pri- tos últimos han mostrado alte-
maria, resultante de un defecto es- raciones de memoria, atención
tructural que ocurre temprano en y función ejecutiva en sujetos
la vida. Este defecto interactúa con con primer episodio psicótico
eventos del desarrollo del sistema (11),(12).
nervioso central y produce deficien- • En estudios patológicos y neu-
cias que, junto con precipitantes roimagenológicos en pacientes
ambientales, por ejemplo, el estrés, con primer episodio de esquizo-
llevan a síntomas observables en la frenia se ha encontrado dismi-

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nución del volumen cortical, es- como el uso de antipsicóticos y


pecialmente en la corteza tem- la disponibilidad de tejido de los
poral y en las estructuras me- individuos más ancianos.
diales, asociado con aumento • En la corteza cerebral de los
del volumen ventricular (2). Es- pacientes con esquizofrenia no
tas alteraciones pueden ser se ha encontrado gliosis, a pe-
causadas por un inadecuado sar de la disminución en el nú-
desarrollo temprano de la co- mero de neuronas (5),(20). La
nectividad sináptica o por un presencia de gliosis se ha con-
proceso de poda dendrítica siderado indicativa de procesos
agresivo que ocurre en la pre- neurodegenerativos que involu-
adolescencia (13). Adicional- cran muerte celular no apoptó-
mente, se ha hallado reducción tica, por lo tanto, el no hallarla
en el espesor de las cortezas pa- ha sido una de los indicios más
rahipocampal y orbitales iz- utilizados a favor de la teoría del
quierdas, en sujetos sin esqui- neurodesarrollo (21).
zofrenia que posteriormente la
desarrollaron (14).
• En estudios histopatológicos, se Controversias alrededor
ha observado que en la corteza de la hipótesis del neurodesarrollo
temporal y en el hipocampo se
presenta una distribución lami- A pesar de las anteriores obser-
nar anormal de las neuronas, vaciones que hicieron surgir y han
además de una disminución de sostenido la hipótesis de neurodesa-
su tamaño y número (15),(16). rrollo, existe controversia a su alre-
En la corteza prefrontal hay dedor, debido a indicios que hacen
aumento de la densidad neuro- pensar en un proceso neurodegene-
nal, aunque algunos estudios rativo asociado con la aparición de
también han reportado dismi- la esquizofrenia (3),(22). En suma,
nución del tamaño de las neu- se ha propuesto que el defecto bioló-
ronas, pero los resultados han gico en la esquizofrenia es un pro-
sido contradictorios (17),(18). ceso continuo de alteraciones en el
En esta última región, las ca- crecimiento y reparaciones celula-
pas más afectadas por los cam- res. Las pruebas que apoyan un
bios estructurales son la II y V. proceso neurodegenerativo en la
Las neuronas de estas capas esquizofrenia son:
dan lugar a proyecciones gluta-
matérgicas, al neoestriado y a • Agrandamiento progresivo de
la corteza de asociación (19). los ventrículos laterales y pér-
Estos estudios post mórtem tie- dida del volumen cortical, que
nen variables de confusión, se ha observado en pacientes

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con esquizofrenia (23). Sin em- temprana (27). Algunos autores


bargo existen factores de confu- sugieren que la vulnerabilidad
sión como artefactos técnicos y de los pacientes de sexo mas-
tratamientos con drogas (2). culino para la esquizofrenia de
• En estudios de seguimiento a inicio temprano está asociada
pacientes con esquizofrenia se con la mayor lentitud en la mie-
ha encontrado progresión de los linización, la cual es posible que
síntomas, especialmente los ne- se encuentre inversamente re-
gativos. Esto se correlaciona di- lacionada con la disponibilidad
rectamente con agrandamiento de neuroesteroides y progeste-
ventricular y con reducciones rona que influyen en este pro-
en las sustancias blanca y gris ceso (28),(29).
de los lóbulos frontal y tempo- • En los pacientes esquizofréni-
ral (23),(24). cos se han encontrado anorma-
• El estrés exacerba los síntomas lidades de membrana causadas
y precipita la aparición de re- por: (a) estrés oxidativo, (b) dis-
caídas en pacientes con es- minución de fosfomonoestera-
quizofrenia (25). Se ha sugerido sas y de precursores de fosfo-
que los pacientes con este tras- lípidos y (c) aumento de las fos-
torno tienen hipersensibilidad fodiesterasas y de productos de
al estrés, el cual puede producir la ruptura de los fosfolípidos de
aumento de las concentraciones membrana (4).
de glucocorticoides, con lo que • Se ha reportado que las células
se incrementa la sensibilidad al del neuropilo estriatal de los pa-
daño neuronal. La exposición a cientes esquizofrénicos contie-
glucocorticoides puede generar nen menos mitocondrias que
muerte neuronal y de oligoden- las de los controles, lo que su-
drocitos (células que generan la giere una disminución en las
mielina de los axones), especial- demandas energéticas o en la
mente en el hipocampo. Esto capacidad para satisfacer los
parece estar mediado por los re- requerimientos de energía en
ceptores N-metil-D-aspartato los circuitos corticoestriatales.
(NMDA) del glutamato (4),(26). La reducción en la suplencia de
• Se cree que la mielinización energía tiene implicaciones sig-
puede ser un factor protector nificativas en la conectividad y
para el desarrollo de esquizofre- viabilidad celulares (4).
nia. Se ha observado que los • En pacientes esquizofrénicos se
hombres tienen una mieliniza- ha observado incremento en las
ción más lenta que las mujeres, concentraciones plasmáticas de
además, la edad de aparición de la proteína S-100b. Esta proteí-
esquizofrenia en ellos es más na, liberada principalmente por

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los astrocitos, aumenta de for- Lo anterior muestra que la neu-


ma proporcional al daño en el rodegeneración podría ser plausible
sistema nervioso central (30). en esquizofrenia, pero no descarta
• Algunos autores afirman que la por completo la hipótesis del neuro-
ausencia de gliosis en las corte- desarrollo, porque ambos procesos
zas cerebrales de los pacientes no son mutuamente excluyentes, si
con esquizofrenia no descarta se tiene en cuenta que la madura-
un proceso neurodegenerativo, ción y el desarrollo cerebral se ex-
pues podría haber una pérdida tienden hasta la edad adulta (35).
neuronal por apoptosis (31). Se ha propuesto una hipótesis que
• En un estudio post mórtem, se combina las dos y plantea que un
halló disminución de la proteí- neurodesarrollo aberrante puede
na Bcl-2, que es una reguladora llevar a desorganización y alteracio-
de la apoptosis. Esta reducción nes en las conexiones entre neuro-
puede implicar mayor suscep- nas con susceptibilidad subsiguien-
tibilidad de la corteza a estímu- te a procesos neurodegenerativos
los proapoptóticos, y si su ac- (36). Distintos hallazgos han dado
ción es limitada, disminución fuerza a esta hipótesis:
de las ramificaciones dendríti-
cas y atrofia neuronal. Es pro- • En la esquizofrenia parece ha-
bable que ocurra apoptosis en ber una disfunción del sistema
la esquizofrenia, pero a baja es- del glutamato (37), el cual está
cala, de tal manera que es inde- involucrado en el desarrollo y
tectable con las técnicas dispo- en el mantenimiento de las si-
nibles (32). napsis. Después de que el filo-
• Se ha observado reducción del podio hace contacto, la libera-
glutatión en pacientes esquizo- ción de glutamato estimula la
frénicos, déficit que puede pro- membrana postsináptica para
ducir neurodegeneración por reclutar proteínas que puedan
radicales libres. Además, esta asegurar todos los elementos
disminución puede contribuir a necesarios para un sitio postsi-
hipofunción del receptor de glu- náptico funcional. La capacidad
tamato NMDA, lo cual podría de la neurona para sintetizar y
ocasionar procesos neuro- liberar cantidades adecuadas
tóxicos (33). de glutamato es crucial para la
• Los sujetos con esquizofrenia formación y estabilización de
tienen actividad reducida de la las sinapsis. Se ha sugerido que
enzima superóxido dismutasa, en la esquizofrenia hay una dis-
lo cual puede aumentar la vul- minución de la función de los
nerabilidad al daño neuronal receptores de glutamato NMDA,
por radicales libres (34). porque se desarrolla psicosis en

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las personas a quienes se sumi- nesias tardías espontáneas. La


nistran antagonistas de este re- falta de gliosis no descarta la
ceptor (37). La reducción en la excitotoxicidad; de hecho, las
función de los receptores NMDA ratas tratadas con antagonistas
puede explicar la disminución de NMDA tienen sólo un au-
en las espinas sinápticas y la mento transitorio de la gliosis a
reducción del neuropilo en las pesar de la pérdida neuronal en
cortezas prefrontal y temporo- la corteza. Así, ésta puede ocu-
límbica de los sujetos con esqui- rrir transitoriamente, y puede
zofrenia (38). no ser observable (39).
• La función de los receptores • En la corteza prefrontal de los
NMDA también es importante esquizofrénicos hay alteraciones
para la neuroplasticidad, pues en la subunidad GluR-2 del re-
su activación habilita el influjo ceptor de glutamato tipo ácido
de calcio, que aumenta la sensi- amino-hidroxi-5-metil-4-iso-
bilidad al glutamato y promue- xasol propionico (AMPA), lo que
ve: (1) el crecimiento de las den- sugiere un incremento de la per-
dritas y axones, (2) la adhesión meabilidad al calcio que podría
celular y las interacciones celu- hacer más vulnerables las neu-
lares que son el sustrato estruc- ronas a la excitotoxicidad (40).
tural para la neuroplasticidad • En la corteza cerebral de los
(39). sujetos con esquizofrenia se ha
• La excesiva estimulación de los encontrado disminución de ree-
receptores de glutamato puede lina, que es una proteína invo-
causar influjo de iones, lo cual lucrada en la regulación de las
inicia el proceso de apoptosis. células piramidales corticales,
En la esquizofrenia hay dismi- el posicionamiento de interneu-
nución de la actividad de los ronas y células de Purkinje y el
receptores NMDA, lo cual para- apoyo neurotrópico durante el
dójicamente también genera neurodesarrollo (41). En rato-
apoptosis, pues la hipoactividad nes, la deficiencia de reelina
de esos receptores reduce la ac- produce incremento en la vul-
tividad de las neuronas gabér- nerabilidad a la excitotoxicidad
gicas y por eso éstas dejan de por glutamato (42).
inhibir las neuronas glutama- • En las concentraciones plasmá-
térgicas. Entonces, hay libera- ticas de factor de necrosis tu-
ción excesiva de glutamato y moral alfa (TNFa) se ha encon-
neurotoxicidad. La neurodege- trado un incremento en esqui-
neración excitotóxica puede zofrénicos libres de droga. Ésta
contribuir al curso de la enfer- es una citocina involucrada en
medad y al desarrollo de disci- la diferenciación y el crecimien-

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to neuronal que tiene propieda- astrocitos, tiene función de so-


des neurotóxicas; por consi- porte y participa en la forma-
guiente, su incremento puede ción de redes sinápticas, la re-
tener consecuencias neurode- captación de glutamato y la ac-
generativas como también en el tividad del receptor NMDA a tra-
neurodesarrollo (43). vés de la producción de D-seri-
• En el RNAm del factor neurotró- na. De esta manera pueden mo-
fico derivado del cerebro (BDNF) dular la duración de la corrien-
en el hipocampo se ha demos- te sináptica y proteger del daño
trado una reducción de éste. El exitotóxico potencial. Los astro-
BDNF regula la supervivencia, citos sintetizan y liberan mu-
diferenciación, morfología y re- chos factores neurotróficos y
modelamiento sináptico de las citocinas, cruciales para la sa-
neuronas. Además, el BDNF dis- lud neuronal (como el factor de
minuye por factores correlacio- crecimiento nervioso, el BDNF,
nados con la aparición del pri- el factor de necrosis tumoral
mer episodio como estrés o dis- alfa y la neurotrofina 3, 4 y 5).
minución de los estrógenos (4). También producen el factor
• En las cortezas prefrontal, dor- neurotrófico derivado de la neu-
solateral prefrontal y occipital roglia, el cual aumenta la plas-
en esquizofrénicos hay pruebas ticidad sináptica y la eficiencia
post mórtem de disminución de sináptica. Aunque todavía no es
la densidad glial (44),(45). Esta claro en qué grado las neuronas
reducción puede ocurrir por maduras requieren apoyo tró-
problemas premaduracionales fico para su supervivencia, se
en la diferenciación y migración ha demostrado que estos facto-
celular. Es posible que haya res regulan la función y supervi-
afectación de los astrocitos en vencia neuronal. La falta de
la patología estructural de la es- esos factores está asociada con
quizofrenia, pues hay reduccio- vulnerabilidad a la muerte o da-
nes en la expresión de la proteí- ño celular. El BDNF y la neuro-
na acídica fibrilar glial (GFAP) trofina 3 tienen efectos en la
y disminución de esa proteína función serotoninérgica (47).
fosforilada en la corteza prefron- • Los astrocitos también producen
tal de sujetos con esquizofrenia. estrógenos que contribuyen al
Se ha postulado que en la esqui- mantenimiento y recuperación
zofrenia puede haber falla en la de la función cerebral, y promue-
capacidad normal de reproduc- ven la plasticidad sináptica en el
ción de los astrocitos ante toxi- cerebro adulto. El déficit de las
nas y agentes infecciosos (46). células gliales puede resultar en
La neuroglia, especialmente los deterioro en la neuroprotección,

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mediada por estrógenos y poste- ha reportado aumento de la iso-


rior predisposición a la neuroto- forma 115kDa. Esta isoforma es
xicidad (16)(48). potencialmente neurotóxica y
• En los pacientes con esquizo- su aumento puede ser causado
frenia se han observado reduc- por anormalidades en el proce-
ciones en el volumen de la sus- samiento glial o neuronal, lo
tancia blanca, pero no en sus cual puede tener efectos en la
familiares asintomáticos (49), plasticidad sináptica y el apren-
(50). Se ha sugerido que una dizaje (54).
mielinización inadecuada por • En el hipocampo de los indivi-
falta de un desarrollo normal o duos con esquizofrenia hay re-
ruptura de la mielina en áreas ducción de las formas más ac-
frontales y de asociación puede tivas (policialadas) de las
contribuir a la progresión de NCAM. Estas formas de NCAM
síntomas después de la apari- promueven el crecimiento neu-
ción de la enfermedad. Lo ante- ronal, previenen las conexiones
rior es apoyado por la similitud aberrantes durante el neurode-
de las manifestaciones clínicas sarrollo y, en la adultez, están
de algunas enfermedades de la presentes en áreas con altos
sustancia blanca, como la leu- grados de plasticidad como el
codistrofia metacromática y el hipocampo. Todavía no se sabe
síndrome de eliminación del si las alteraciones en estas for-
22q11 con la esquizofrenia (51) mas de NCAM hacen parte de
y la asociación de la esquizo- los factores etiológicos o si re-
frenia con alteraciones en pro- sultan de otras anormalidades
teínas involucradas en el meta- en la esquizofrenia (55).
bolismo de los lípidos como las • El análisis de tejido post mór-
apolipoproteínas D, E y L (52). tem ha demostrado desregula-
Algunos de los antipsicóticos ción de los genes relacionados
atípicos parecen aumentar las con la mielinización, la plastici-
concentraciones de apolipopro- dad sináptica, el desarrollo neu-
teína D en el cerebro, por lo cual ronal y la transducción de señal
se ha sugerido que estas dro- (56),(57). Aunque la informa-
gas pueden producir efectos te- ción que brindan estos estudios
rapéuticos e influir en el meta- es valiosa, no es claro si las al-
bolismo anormal de lípidos y en teraciones en la expresión de los
la mielinización (53). genes hacen parte de las causas
• En la molécula de adhesión del trastorno, resultan del trata-
neural (NCAM), en el hipocampo miento antipsicótico o son ma-
y en la corteza prefrontal de los nifestaciones fisiopatológicas
pacientes con esquizofrenia, se secundarias a otros cambios.

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• Estudios de genética molecular En un estudio con tríos fami-


han mostrado asociación entre liares de pacientes con el trastorno,
esquizofrenia y algunos genes realizado por el Programa de Inves-
que codifican proteínas relacio- tigación en Psiquiatría Genética de
nadas con el neurodesarrollo, la Universidad de Antioquia, se en-
como la disbindina, que parti- contró asociación de estos dos últi-
cipa en la transducción de se- mos genes con la esquizofrenia. Con
ñal y en la formación y mante- la reelina, esta asociación se halló
nimiento de las sinapsis (58), con la dimensión de síntomas des-
(59); la neurorregulina, que está organizados, al utilizar dimensiones
en las vesículas glutamatér- sintomáticas como fenotipo. Las di-
gicas, regula la expresión de los mensiones se basan en la cuantifi-
receptores NMDA, promueve cación de atributos y, según algunos
tanto la migración neuronal co- autores, son de mayor utilidad en
mo la diferenciación celular y la descripción de fenómenos que no
modula la plasticidad sináptica tienen límites definidos como la es-
(60),(61),(62); la calcineurina, quizofrenia (69),(70). Nuestros ha-
que participa en la plasticidad llazgos, junto con los de que las di-
sináptica dependiente de NMDA mensiones relacionadas con desor-
(63); las proteínas reguladoras ganización y pobreza psicomotora
de los receptores acoplados a la son predictivas de esquizofrenia en
proteína G (RGS), que partici- familiares (71),(72),(73), sugieren
pan en el crecimiento axonal y que dentro del síndrome esquizofré-
en la formación y consolidación nico la desorganización tiene un alto
de sinapsis en el cerebro adul- componente genético que puede es-
to (64); la glicoproteína asocia- tar relacionado con genes del neuro-
da con la mielina, que actúa co- desarrollo y la neurodegeneración.
mo receptor para iniciar seña-
lización dentro de las células de
la neuroglia para formar la mie- Discusión
lina (65); un receptor trans-
membrana que es codificado De acuerdo con la revisión de
por el gen NOTCH 4, que actúa diversos estudios médicos, la hipó-
como un activador de la expre- tesis de neurodesarrollo puede ex-
sión de genes que median la es- plicar en parte las bases etiopato-
pecificación del tipo celular en génicas de la esquizofrenia, pero
múltiples tejidos, incluido el ce- resulta de mayor plausibilidad la
rebro (66),(67), y la reelina que, integración de la hipótesis del neu-
como ya se mencionó, regula las rodesarrollo junto con la de la neu-
plasticidad sináptica y la sínte- rodegeneración, pues hay indicios
sis de neurotransmisores (68). de que ambos procesos ocurren en

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los sujetos con el trastorno. Esta nado desde varias disciplinas, como
integración tiene coherencia con la bioquímica, la neurofisiología, la
otros fenómenos observados en la genética, la epidemiología, entre
esquizofrenia, como las alteraciones otras. Además, deben utilizarse y
en la función de los sistemas neuro- también diseñarse herramientas
transmisores, las deficiencias neu- metodológicas que permitan aproxi-
rocognoscitivas y la posible impli- marse de forma más adecuada a la
cación de la neuroglia. complejidad del problema.

A pesar de la existencia de una


gran cantidad de datos que apoyan Conclusión
un componente del neurodesarrollo,
junto con un componente neurode- La esquizofrenia es un fenóme-
generativo dentro del origen de la no complejo cuyos mecanismos etio-
esquizofrenia, existen resultados patogénicos están todavía por dilu-
contradictorios que muestran la ne- cidarse, posiblemente sean múltiples
cesidad de realizar más investiga- y estén relacionados. No parece ha-
ciones. Es factible que los mecanis- ber una vía única para el desarrollo
mos involucrados sean múltiples y del trastorno. La integración de la
se entremezclen de forma compleja, hipótesis del neurodesarrollo junto
lo cual puede hacer muy difícil la con la de la neurodegeneración ofre-
comprensión de las bases del tras- ce una explicación plausible de las
torno, pero esa dificultad también bases etiopatogénicas de la esquizo-
puede ser explicada y puede perpe- frenia, pero es necesaria la realiza-
tuarse por la falta de claridad en la ción de más investigaciones.
definición de la esquizofrenia.

En la actualidad, no es claro si Bibliografía


lo que llamamos esquizofrenia es
una única enfermedad con manifes- 1. American Psychiatric Association. DSM-
IV-TR: manual diagnóstico y estadístico
taciones clínicas bastante heterogé- de los trastornos mentales. Washington;
neas y, por consiguiente, con una 2000.
etiopatogenia común o, si por el con- 2. Choy Wong AH, Van Tol HHM. Schizo-
phrenia: from phenomenology to neu-
trario, se trata de un síndrome del robiology. Neurosci Biobehav Rev.
que hacen parte varias enfermeda- 2003;27:269-306.
des. Lo único que se sabe es que es- 3. De Haan L, Bakker JM. Overview of neu-
ropathological theories of schizophre-
quizofrenia es el nombre que se da a nia: from degeneration to progressive
la psicosis crónica de causa desco- developmental disorder. Psychopatho-
nocida (2),(74). Ante la magnitud del logy. 2004;37(1):1-7.
4. Ashe PC, Berry MD, Boulton AA. Schi-
problema de estudiar la esquizofre-
zophrenia, a neurodegenerative disor-
nia, es necesario el trabajo coordi- der with neurodevelopmental antece-

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dents. Prog Neuropsychopharmacol left and right hippocampus: investiga-


Biol Psychiatry. 2001;25(691):707. tion of normal asymmetries and altera-
5. Arnold SE. Neurodevelopmental abnor- tions in schizophrenia. Am J Psychiatry.
malities in schizophrenia: insights from 1997;154:812-8.
neuropathology. Dev Psychopathol. 16. Mitterauer BJ. The loss of self-bounda-
1999;11(3):439-56. ries: towards a neuromolecular theory
6. Harrison PJ. Schizophrenia: a disorder of schizophrenia. Biosystems. 2003;
of neurodevelopment? Curr Opin Neu- 72(3):209-15.
robiol. 1997;7(2):285-9. 17. Arnold SE, Trojanowski JQ, Gur RE,
7. Weinstein DD, Diforio D, Schiffman J, Blackwell P, Han LY, Choi C. Absence of
Walker E, Bonsall R. Minor physical ano- neurodegeneration and neural injury in
malies, dermatoglyphic asymmetries, the cerebral cortex in a sample of elder-
and cortisol levels in adolescents with ly patients with schizophrenia. Arch Gen
schizotypal personality disorder. Am J Psychiatry. 1998;55(3):225-32.
Psychiatry 1999;156(4):617-23. 18. Harrison PJ. The neuropathology of
8. Niemi LT, Suvisaari JM, Tuulio-Henriks- schizophrenia. A critical review of the
son A, Lonnqvist JK. Childhood deve- data and their interpretation. Brain.
lopmental abnormalities in schizophre- 1999;122(Pt 4):593-624.
nia: evidence from high-risk studies. 19. Rajkowska G, Selemon LD, Goldman-
Schizophr Res. 2003;60:239-58. Rakic PS. Neuronal and glial somal size
9. Molina V, Reig S, Desco M, Gispert JD, in the prefrontal cortex: a postmortem
Sanz J, Sarramea F, et al. Multimodal morphometric study of schizophrenia
neuroimaging studies and neurodeve- and Huntington disease. Arch Gen
lopment and neurodegeneration hypo- Psychiatry. 1998;55(3):215-24.
theses of schizophrenia. Neurotox Res. 20. Falkai P, Honer WG, David S, Bogerts B,
2002;4(5-6):437-51. Majtenyi C, Bayer TA. No evidence for
10. Meyer-Lindenberg A, Miletich RS, Kohn astrogliosis in brains of schizophrenic
PD, Esposito G, Carson RE, Quarantelli patients. A post-mortem study. Neuro-
M, et al. Reduced prefrontal activity pre- pathol Appl Neurobiol. 1999;25(1):
dicts exaggerated striatal dopaminergic 48-53.
function in schizophrenia. Nat Neuros- 21. Weinberger DR. From neuropathology
ci. 2002;28:28. to neurodevelopment. Lancet. 1995;
11. Dickinson D, Iannone VN, Wilk CM, Gold 346(8974):552-7.
JM. General and specific cognitive de- 22. Marenco S, Weinberger DR. The neuro-
ficits in schizophrenia. Biol Psychiatry. developmental hypothesis of schizo-
2004;55:826-33. phrenia: following a trail of evidence
12. Hill SK, Schuepbach D, Herbener ES, from cradle to grave. Dev Psychopathol.
Keshavan MS, Sweeney JA. Pretreat- 2000;12(3):501-27.
ment and longitudinal studies of neurop- 23. Lieberman J, Chakos M, Wu H, Alvir J,
sychological deficits in antipsychotic- Hoffman E, Robinson D, et al. Longitu-
na_¨ve patients with schizophrenia. dinal study of brain morphology in first
Schizophr Res. 2004;68:49-63. episode schizophrenia. Biol Psychiatry.
13. Baare WFC, Oel CJ van, Hulshoff Pol 2001;49(6):487-99.
HE, Schnack HG, Durston S, Sitskoorn 24. Mathalon DH, Sullivan EV, Lim KO, Pfe-
MM, et al. Volumes of brain structures fferbaum A. Progressive brain volume
in twins discordant for schizophrenia. changes and the clinical course of schi-
Arch Gen Psychiatry. 2001;58:33-40. zophrenia in men: a longitudinal mag-
14. Pantelis C, Velakoulis D, McGorry PD, netic resonance imaging study. Arch
Wood SJ, Suckling J, Phillips LJ, et al. Gen Psychiatry. 2001;58:148-57.
Neuroanatomical abnormalities before 25. Mary JJ, Steiner DL. An overview of fa-
and after onset of psychosis: a cross- mily interventions and relapse on schi-
sectional and longitudinal MRI compa- zophrenia-meta-analysis of research fin-
rison. Lancet. 2003;361:281-8. dings. Psychol Med. 1994;34:565-87.
15. Zaidel DW, Esiri MM, Harrison PJ. Size, 26. Walder DJ, Walker EF, Lewine RJ. Cog-
shape, and orientation of neurons in the nitive functioning, cortisol release, and

Revista Colombiana de Psiquiatría, vol. XXXIV / No. 1 / 2005 73


García J., Miranda A., López C., Palacio C., Gómez J., Ospina J.
○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

symptom severity in patients with schi- 37. Goff DC, Wine L. Glutamate in schizo-
zophrenia. Biol Psychiatry. 2004;48: phrenia: clinical and research implica-
1121-32. tions. Schizophr Res. 1997;27(2-3):157-
27. Benes FM, Turtle M, Khan Y, Farol P. 68.
Myelination of a key relay zone in the 38. Burbaeva GS, Boksha IS, Turishcheva
hippocampal formation occurs in the MS, Vorobyeva EA, Savushkina OK, Te-
human brain during childhood, adoles- reshkina EB. Glutamine synthetase and
cence, and adulthood. Arch Gen glutamate dehydrogenase in the pre-
Psychiatry. 1994;51:477-84. frontal cortex of patients with schizo-
28. Zwain IH, Yen SS. Neurosteroidogene- phrenia. Prog Neuropsychopharmacol
sis in astrocytes, oligodendrocytes, and Biol Psychiatry. 2003;27(4):675-80.
neurons of cerebral cortex of rat brain. 39. Konradi C, Heckers S. Molecular aspects
Endocrinology. 1999;140:3843-52. of glutamate dysregulation: implications
29. Desarnaud F, Do Thi AN, Brown AM, for schizophrenia and its treatment. Phar-
Lemke G, Suter U, Baulieu E, et al. Pro- macol Ther. 2003; 97(2):153-79.
gesterone stimulates the activity of the 40. Akbarian S, Smith MA, Jones EG. Edi-
promoters of peripheral myelin protein- ting for an AMPA receptor subunit RNA
22 and protein zero genes in Schwann in prefrontal cortex and striatum in
cells. J Neurochem. 1998;71:1765-8. Alzheimer’s disease, Huntington’s di-
30. Wiesmann M, Wandinger KP, Missler U, sease and schizophrenia. Brain Res.
Eckhoff D, Rothermundt M, Arolt V, et 1995;699(2):297-304.
al. Elevated plasma levels of S-100b 41. Curran T, D’Arcangelo G. Role of reelin
protein in schizophrenic patients. Biol in the control of brain development. Bra-
Psychiatry. 1999;45(11):1508-11. in Res Brain Res Rev. 1998;26:285-94.
31. Lieberman JA. Is schizophrenia a neu- 42. Impagnatiello F, Guidotti AR, Pesold C,
rodegenerative disorder? A clinical and Dwivedi Y, Caruncho H, Pisu MG, et al.
neurobiological perspective. Biol Psy- A decrease of reelin expression as a
chiatry. 1999;46(6):729-39. putative vulnerability factor in schizo-
32. Lara DR, Gama CS, Belmonte-de-Abreu phrenia. Proc Natl Acad Sci USA.
P, Portela LV, Goncalves CA, Fonseca M, 1998;95(26):15718-23.
et al. Increased serum S100B protein in 43. Monteleone P, Fabrazzo M, Tortorella A,
schizophrenia: a study in medication- Ma J. Plasma levels of interleukin-6 and
free patients. J Psychiatr Res. 2001; tumor necrosis factor alpha in chronic
35(1):11-4. schizophrenia: effects of clozapine treat-
33. Do KQ, Trabesinger AH, Kirsten-Kruger M, ment. Psychiatry Res. 1997;71:11-7.
Lauer CJ, Dydak U, Hell D, et al. Schizo- 44. Cotter D, Mackay D, Chana G, Beasley
phrenia: glutathione deficit in cere- C, Landau S, Everall IP. Reduced neu-
brospinal fluid and prefrontal cortex in vivo. ronal size and glial cell density in area 9
Eur J Neurosci. 2000;12(10):3721-8. of the dorsolateral prefrontal cortex in
34. Lau FC, Kallarakal AT, Rowland AM, Ja- subjects with major depressive disorder.
cobowitz DM. Altered gene expression Cereb Cortex. 2002;12(4):386-94.
in postmortem schizophrenic brain re- 45. Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ,
vealed by mRNA differential display. Soc Makkos Z, Meltzer H, Overholser J, Stoc-
Neurosci Abstr. 1999;25:817. kmeier C. Layer-specific reductions in
35. Bartzokis G, Beckson M, Lu PH, Nue- GFAP-reactive astroglia in the dorsola-
chterlein K, Edwards N, Mintz J. teral prefrontal cortex in schizophrenia.
Age-related changes in frontal and tem- Schizophr Res. 2002;57(2-3):127-38.
poral lobe volumes in men: a magnetic 46. Webster MJ, Knable MB, Johnston-Wil-
resonance imaging study. Arch Gen son N, Nagata K, Inagaki M, Yolken RH.
Psychiatry. 2001;58:461-5. Immunohistochemical localization of
36. Ashe PC, Chlan-Fourney J, Juorio AV, Li phosphorylated glial fibrillary acidic pro-
XM. Brain-derived neurotrophic factor tein in the prefrontal cortex and hippo-
(BDNF) mRNA in rats with neonatal ibo- campus from patients with schizophre-
tenic acid lesions of the ventral hippo- nia, bipolar disorder, and depression.
campus. Brain Res. 2002;956(1):126-35. Brain Behav Immun. 2001;15:388-400.

74 Revista Colombiana de Psiquiatría, vol. XXXIV / No. 1 / 2005


Esquizofrenia y neurodesarrollo
○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

47. Cotter D, Mackay D, Landau S, Kerwin in prefrontal cortex. Neuron. 2000;28:


R, Everall I. Reduced glial cell density 53-67.
and neuronal size in the anterior cingu- 58. Straub RE, Jiang Y, MacLean CJ, Ma Y,
late cortex in major depressive disorder. Webb BT, Myakishev MV. Genetic varia-
Arch Gen Psychiatry 2001;58(6):545-53. tion in the 6p22.3 gene DTNBP1, the
48. Sawa A, Pletnikov MV, Kamiya A. Neu- human ortholog of the mouse dysbin-
ron-glia interactions clarify genetic-en- din gene, is associated with schizophre-
vironmental links in mental illness. nia. Am J Hum Genet. 2002;71:337-48.
Trends Neurosci. In press. 59. Chumakov M, Blumenfeld O, Guerassi-
49. Foong J, Maier M, Barker GJ, Brockle- menko O, Cavarec L. Genetic and phy-
hurst S, Miller DH, Ron MA. In vivo siological data implicating the new hu-
investigation of white matter pathology man gene G72 and the gene for D-ami-
in schizophrenia with magnetisation no acid oxidase in schizophrenia. Proc
transfer imaging. J Neurol Neurosurg Natl Acad Sci USA. 2002;99:13675-80.
Psychiatry. 2000;68:70-4. 60. Stefansson H, Sarginson J, Kong A, Ya-
50. Bhakoo KK, Pearce D. In vitro expres- tes P, Steinthorsdottir V, Gudfinnsson E, et
sion of N-acetyl aspartate in oligoden- al. Association of neuregulin 1 with schi-
drocytes: implications for proton mag- zophrenia confirmed in a Scottish popu-
netic resonance spectroscopy signal in lation. Am J Hum Genet. 2003;72: 83-7.
vivo. J Neurochem. 2000;74:254-62. 61. Williams NM, Preece A, Spurlock G,
51. Bartzokis G. Schizophrenia: breakdown Norton N, Williams HJ, Zammit S, et al.
in the well-regulated lifelong process of Support for genetic variation in neure-
brain development and maturation. gulin 1 and susceptibility to schizophre-
Neuropsychopharmacology. 2002; nia. Mol Psychiatry. 2003;5:485-7.
27(4):672-83. 62. Yang JZ, Si TM, Ruan Y, Ling YS, Han
52. Mimmack ML, Ryan M, Baba H, Nava- YH, Wang XL, et al. Association study
rro-Ruiz J, Iritani S, Faull RLM, et al. Gene of neuregulin 1 gene with schizophre-
expression analysis in schizophrenia: nia. Mol Psychiatry. 2003;8:706-9.
Reproducible up-regulation of several 63. Gerber DJ, Hall D, Miyakawa T, Demars
members of the apolipoprotein L family S, Gogos JA, Karayiorgou M, et al. Evi-
located in a high-susceptibility locus for dence for association of schizophrenia
schizophrenia on chromosome 22. with genetic variation in the 8p21.3 gene,
PANS. 2002;99:4680-5. PPP3CC, encoding the calcineurin ga-
53. Khan MM, Parikh VV, Mahadik SP. Effects mma subunit. Proc Natl Acad Sci USA.
of chronic exposure of antipsychotics on 2003;100:8993-8.
apolipoprotein D in rat brain. Biol 64. Harrison PJ, Owen MJ. Genes for schi-
Psychiatry. 2002;51:168S. zophrenia? Recent findings and their
54. Vawter MP, Cannon-Spoor HE, Hemper- pathophysiological implications. Lancet.
ly JJ, Hyde TM, Vanderputten DM, 2003;361:417-9.
Kleinman JE, et al. Abnormal expression 65. Hakak Y, Walker JR, Li C, Wong WH,
of cell recognition molecules in schizo- Davis KL, Buxbaum JD, et al. Genome-
phrenia. Exp Neurol. 1998;149:424-32. wide expression analysis reveals dysre-
55. Barbeau D, Liang JJ, Robitaille Y, Quip gulation of myelination-related genes in
IR, Srivastava LK. Decreased expression chronic schizophrenia. Proc Natl Acad
of the embryonic form of the neural cell Sci USA. 2001;98(8):4746-51.
adhesion molecule in schizophrenic bra- 66. Lin S, Oyama T, Nagase T, Haragaya K,
ins. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;9: Kitagawa M. Identification of consist
2985-9. human mastermind proteins you define
56. Laughlin RB, Pines D. The theory of to family that of positive regulators for
everything. Proc Natl Acad Sci USA. Notch signaling. J Biol Chem. 2002;
2000;97:28-31. 277:50612-20.
57. Mirnics K, Middleton FA, Marquez A, 67. Berry N, Jobanputra V, Pal H. Molecular
Lewis DA, Levitt P. Molecular characte- genetics of schizophrenia: a critical re-
rization of schizophrenia viewed by view. J Psychiatry Neurosci. 2003;28:
microarray analysis of gene expression 415-29.

Revista Colombiana de Psiquiatría, vol. XXXIV / No. 1 / 2005 75


García J., Miranda A., López C., Palacio C., Gómez J., Ospina J.
○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

68. Eastwood SL, Harrison PJ. Interstitial 71. Cardno AG, Jones LA, Murphy KC, San-
white matter neurons express less re- ders RD, Asherson P, Owen MJ, et al.
elin and are abnormally distributed in Dimensions of psychosis in affected si-
schizophrenia: towards an integration of bling pairs. Schizophr Bull 1999;25:
molecular and morphologic aspects of 241-50.
the neurodevelopmental hypothesis. 72. Loftus J, DeLisi LE, Crow TJ. Familial
Mol Psychiatry. 2003;8(9):769, 821-769, associations of subsyndromes of psy-
831. chosis in affected sibling pairs with
69. Peralta V, Cuesta MJ. Dimensional struc- schizophrenia and schizoaffective disor-
ture of psychotic symptoms: an der. Psychiatry Res. 1998; 80:101-111.
item-level analysis of SAPS and SANS 73. Wickham H, Walsh C, Asherson P, Gill
symptoms in psychotic disorders. Schi- M, Owen MJ, McGuffin P. Familiality of
zophr Res. 1999;38:13-26. clinical characteristics in schizophrenia.
70. Peralta V, Cuesta MJ. How many and J Psychiatr Res. 2002;36:325-9.
which are the psychopathological di- 74. DeLisi LE. Critical overview of current
mensions in schizophrenia? Issues approaches to genetic mechanisms in
influencing their ascertainment. Schizo- schizophrenia research. Brain Res Rev.
phr Res. 2001;49:269-285. 2000;31:187-92.

Recibido para publicación: 20 de octubre de 2004


Aceptado para publicación: 29 de enero de 2005

Correspondencia
Jenny García Valencia
Departamento de Psiquiatría,
Hospital Universitario San Vicente de Paúl,
Medellín, Colombia
Correo electrónico: jegava@epm.net.co

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