You are on page 1of 21

Singh-Vaughan Williams Classification of Antiarrhythmic Drugs

Obat antiaritmia mencakup berbagai kelas struktural dan fungsional. Meskipun tidak sempurna,
kerangka kerja dipakai untuk mengklasifikasikan obat adalah yang diusulkan oleh Singh dan
Vaughan Williams, biasanya disebut sebagai klasifikasi Singh-Vaughan Williams (SVW).
Klasifikasi SVW mengkategorikan obat antiaritmia ke dalam empat kelas. Kelas I menunjukkan
aktivitas memblokir saluran natrium (Na+), dengan penundaan yang dihasilkan dalam fase 0
depolarisasi dan / atau durasi potensial aksi yang berubah. Obat-obat kelas II meniadakan efek
katekolamin endogen (khususnya epinefrin dan norepinefrin) oleh antagonisme reseptor β
adrenergik, dan oleh karena itu dikenal sebagai β bloker atau antagonis β. Antiarrhythmics kelas
III memperpanjang aksi potensial dan periode refrakter, yang bertindak terutama oleh blokade
kanal kalium (K +). Obat kelas IV mengurangi denyut jantung, terutama oleh blokade kanal
kalsium tipe L (Ca2 +), yang memperlambat konduksi melalui nodus sinoatrial (SA) dan
atrioventrikular (AV).

Alasan utama mengapa klasifikasi SVW sampai pada tingkat tertentu tidak sempurna adalah
bahwa sebagian besar obat antiaritmia menunjukkan efek signifikan secara fisiologis di lebih dari
satu dari empat kelas. Biasanya, klasifikasi didasarkan pada tindakan yang pertama kali dijelaskan
untuk setiap obat, yang umumnya tetapi mekanisme tindakan yang paling signifikan untuk semua
jenis aritmia. Perbedaan ini dapat terjadi karena tidak spesifiknya obat, atau karena metabolit
utama dari obat menunjukkan aktivitas yang berbeda dengan obat itu sendiri. Selain itu, beberapa
obat antiaritmia penting, termasuk digoksin dan adenosin, tidak cocok sepenuhnya ke salah satu
dari empat kelas tersebut. Namun, klasifikasi SVW masih merupakan kerangka yang paling
berguna untuk menggambarkan obat antiaritmia, terutama jika kita mempertimbangkan efek bersih
dari masing-masing obat daripada semua target molekuler spesifiknya. Farmakologi klinis obat
antiaritmia utama dirangkum dalam Tabel 1.
KELAS MEKANISME OBAT GUNA KLINIS EFEK
SPESIFIK SAMPING
Ia Blok kanal Na+ Quinidin Aritmia ventrikuler QTP/torsades de
(kinetik sedang); Procainamide Pencegahan fibrilasi pointes, mual,
blok kanal K+; Disopyramide atrium paroksismal diare,
pemanjangan rekuren. hepatotoksik,
repolarisasi Konversi atrial flutter dan mielosupresi
fibrilasi (quinidine, Aritmia ventrikel
procainamide) letal, QTP/
Mengatur sinus ritme torsades de
setelah konversi atrial pointes, hipotensi
flutter dan fibrilasi Lupus-like
Sindroma Wolff- syndrome
Parkinson-White Proaritmik,
(procainamide) torsades de
pointes, inotropik
negatif
Parasimpatolitik
Ib Blok kanal Na+ Lidocaine Ventricular takikardi/ Kejang, tremor,
(kinetik cepat); Tocainide fibrilasi (lidocaine) bingung/delirium
repolarisasi Mexiletine Atrial fibrilasi Ataksia, tremor
memendek
Ic Blok kanal Na+ Flecainide Pencegahan atrial fibrilasi proaritmik, gagal
(kinetik lambat); paroksismal jantung
tidak ada efek Propafenone Takiaritmia rekuren sistem proaritmik, mual
pada repolarisasi konduksi abnormal
Contraindicated
immediately post-
myocardial infarction
II β blockade Nonselective Reduce myocardial Bradycardia,
Propranolol also Propranolol infarction mortality hypotension,
shows Nadolol Prevention of recurrence fatigue, depression
class I effect β1 selective of tachyarrhythmias
Esmolol Rate control
Metoprolol
Atenolol
Bisoprolol
Nonselective
β/α blockade
Carvedilol
Labetalol
III K+ channel block Sotalol Wolff-Parkinson-White Proarrhythmic,
Sotalol is also a β Ibutilide syndrome QTP/torsades de
blocker Dofetilide Ventricular tachycardia/ pointes,
Amiodarone and Amiodarone fibrillation (sotalol bradycardia, heart
dronedarone have Dronedarone bretylium, amiodarone) failure
Class I, II, and III Bretylium (no Conversion of atrial flutter Proarrhythmic,
activity longer and fibrillation (ibutilide, QTP/torsades de
available in sotalol, dofetilide, pointes
U.S.) amiodarone) Proarrhythmic,
Maintenance of sinus QTP/torsades de
rhythm after conversion of pointes
atrial flutter and Hypotension,
fibrillation (sotalol, bradycardia
dofetilide, amiodarone, Pulmonary,
dronedarone) neurologic,
hepatic,
dermatologic,
ophthalmic,
thyroid
Increased
mortality with
heart failure
Nausea, vomiting,
diarrhea
Proarrhythmic,
hypotension
IV Ca2+ channel Dihydropyridi Hypertension
block ne (selective
vasodilators)
Nifedipine,
nicardipine,
amlodipine,
isradipine
Benzothiapine Prevention of recurrent Bradycardia,
(less paroxysmal hypotension, ankle
vasodilation; supraventricular swelling
sinoatrial and tachycardia
atrioventricula Reduce ventricular rate in
r node block) atrial fibrillation
Diltiazem
Phenylalkyla Prevention of recurrent Bradycardia,
mine paroxysmal hypotension,
(sinoatrial and supraventricular constipation
atrioventricula tachycardia
r node block) Reduce ventricular rate in
Verapamil atrial fibrillation
Other Adenosine Adenosine Supraventricular
receptor activation arrhythmias
Sodium pump Digoxin Heart failure, atrial Bradycardia,
inhibition fibrillation nausea, vomiting,
visual
disturbances
Ca2+ channel Magnesium Torsades de pointes Hypotension,
block and other weakness
effects

Kanal Natrium dan Obat Antiaritmia Kelas I

Saluran Na + (Nav) gerbang voltase terbuka sebagai respons terhadap depolarisasi membran sel
untuk memungkinkan masuknya Na +, semakin mendepolarisasi sel. Saluran Nav yang dominan
dalam elektrofisiologi jantung manusia adalah Nav1.5, yang dikodekan oleh gen SCN5A. Dalam
kebanyakan miosit jantung, aktivasi Nav1.5 memediasi upstroke di fase 0 dari potensial aksi, di
mana potensi membran terdepolarisasi dari sekitar -70 mV hingga + 20 mV karena masuknya Na
+. Nav1.5, seperti saluran Nav mamalia lainnya, menonaktifkan dengan cepat, yang bersama-sama
dengan arus K + arus transien, Ito, membentuk takik dalam fase 1 pada awal potensial aksi miosit
jantung manusia.

Antiaritmia Kelas I menunjukkan aktivitas memblokir saluran Nav. Obat-obat ini sering disebut
sebagai "agen stabilisasi membran" karena dengan memblokir saluran Nav jantung, yang
memediasi depolarisasi miosit, mereka mengurangi rangsangan seluler. Saluran Nav terdiri dari
subunit pembentukan-pori 24-transmembran α subunit yang terdiri dari empat domain homolog
(DI-DIV) juga mengandung empat domain penginderaan tegangan dan satu atau lebih gerbang
inaktivasi. Na1.5 subunit α membentuk kompleks saluran ion jantung dengan subunit β-
transmembran segmen tunggal, dikodekan oleh gen SCNxB, yang memodifikasi fungsi dan
farmakologi Na1.5.

Obat antiaritmia golongan I diduga mengikat di ruang pori bagian dalam saluran Nav, dengan obat-
obatan dari kelas struktural yang berbeda termasuk lidocaine, flecainide, dan quinidine, dan
fenitoin, yang mengikat ke situs yang tumpang tindih tetapi tidak sama yang dipengaruhi oleh
mutasi pada segmen transmembran S6 domain IV12. Obat-obatan di kelas I dikategorikan sebagai
Ia, Ib, atau Ic tergantung pada efeknya pada konduksi saluran Na + dan efek yang dihasilkan pada
potensial aksi pada miosit jantung yang mengekspresikan bentuk jantung utama dari saluran Nav,
Nav1.5.
Na 1.5 relatif tidak sensitif terhadap antagonis Na yang mematikan, yaitu terodotoksin (TTX),
suatu toksin saraf yang ada pada saraf, kulit, dan gonad ikan buntal Jepang, Fugu. F. rubripes harus
disiapkan oleh koki bersertifikat untuk mengurangi kemungkinan dosis mematikan TTX yang
dicerna oleh pengunjung yang suka tantangan. Dibandingkan dengan efeknya pada Nav1.5, TTX
bertindak dengan potensi lebih tinggi hingga 103 kali lipat pada subtipe saluran Nav yang sebagian
besar neuronal Nav1.1-1.3 (SCN1A-3A) dan saluran yang diekspresikan dengan otot rangka
Nav1.4 (SCN4A). TTX, dijuluki "serbuk zombie" karena efek kelumpuhan dan koma-nya telah
menyebabkan penggunaannya dalam upacara voodoo (tidak melintasi sawar darah-otak;
menelannya dapat menyebabkan kelumpuhan sadar), oleh karena itu tidak berguna untuk
antiaritmia (karena tidak efisien dan efek mematikannya pada dosis rendah). Namun, TTX
memperpanjang efek anestesi lokal bupivacaine ketika keduanya bersamaan. Struktur kristalografi
x-ray resolusi tinggi baru-baru ini dari saluran Nav dari Arcobacter butzleri telah memberikan
pandangan pertama pada kelas ini protein penting untuk fungsi saraf dan otot, dan kemungkinan
akan meningkatkan pengembangan antiaritmik kelas I di masa depan.

Reseptor β dan Antiaritmia Kelas II

Obat antiaritmia Kelas II, juga dikenal sebagai β blocker, mengantagonis reseptor β adrenergik
(reseptor β). Blokade β Flecainide ini mencegah aktivasi adenylyl cyclase dan peningkatan
konsentris pada siklik adenosin monofosfat intraseluler (cAMP), dan dengan demikian juga
aktivasi dari target utamanya cAMP-dependent protein kinase (PKA), dan dorongan kinerja
miokard maksimal yang biasanya menghasilkan peningkatan tonus saraf simpatik.

β Blocker bersifat selektif, karena mereka tidak memblokir reseptor lain, dan spesifik, karena
mereka tidak bertentangan dengan stimulasi jantung dan vasodilatasi yang ditimbulkan oleh agen
selain agonis β. Semua β blocker berbagi struktur dasar rantai samping β simpatomimetik, yang
memberi afinitas untuk reseptor, bersama dengan substituen aromatik, yang menentukan potensi;
sebagian besar adalah turunan dari propranolol. β Blocker efektif sebagai agen antiaritmia karena,
dengan memblokir aksi sistem saraf simpatetik pada jantung, mereka menekan fungsi SA dan AV
node, menurunkan konduksi dan otomatisitas, dan memperpanjang periode refraksi atrium. β
Blocker juga mengurangi tekanan darah, mungkin timbul dari kombinasi berkurangnya curah
jantung, pelepasan renin ginjal, dan bahkan efek di dalam sistem saraf pusat. Propranolol
dipasarkan sebagai campuran D, L-racemic, alasannya adalah bahwa bentuk-L adalah bloker β
sementara bentuk-D adalah "stabilizer membran," yang menambahkan efek antiaritmia ke sifat
pemblokiran β dari L- enansiomer.

Saluran Kalium dan Obat Antiaritmia Kelas III

Obat antiaritmia Kelas III ditentukan oleh kemampuan mereka untuk memblokir saluran K+.
Aktivitas ini meningkatkan durasi potensial aksi pada miosit jantung dan memperpanjang periode
refraktori, yaitu, memperpanjang periode selama jantung refrakter terhadap rangsangan listrik dini.
Saluran K+ jantung menunjukkan variasi yang jauh lebih luas daripada saluran ion jantung lainnya,
dua keluarga yang paling penting secara fisiologis dan terapeutik saluran K + di jantung,
berdasarkan pemahaman saat ini, menjadi saluran K + (Kv) tegangan dan saluran pengukur ke
dalam potasium (Kir ) saluran. Saluran di kedua keluarga ini sebagian besar terlibat dalam fase
repolarisasi potensial aksi jantung miosit, karena saluran Kv dan Kir hanya melewati arus K+ saat
potensial membran sel negatif terhadap potensial equilibrium K+, yaitu sekitar −80 mV di bawah
kondisi fisiologis.

Saluran Kv masing-masing terdiri dari beberapa jenis subunit. Mirip dengan saluran Nav, subunit
α pembentukan pori saluran Kv disusun dalam susunan segmen 24-transmembran membentuk pori
sentral dengan modul penginderaan tegangan eksternal. Namun, dalam saluran Kv, ini terdiri dari
tetramer dari subunit α nonkovalen terkait (masing-masing subunit memiliki enam segmen
transmembran) daripada satu subunit α bersebelahan dengan empat domain enam segmen homolog
seperti dalam saluran Nav dan Cav. Dalam saluran KV, subunit segmen transmembran keempat
(S4) menanggung residu dasar yang memberikan sensitivitas tegangan, sementara S6 memilah
pori-pori. Struktur kristalografi X-ray resolusi tinggi dari saluran Kv bakteri dan eukariotik telah
merevolusi studi protein di mana-mana dan penting ini, termasuk pemahaman saat ini tentang
tempat pengikatan obat.

Subunit Kv α terpenting dalam repolarisasi ventrikel manusia adalah produk gen terkait eter-à-go-
go (hERG; juga bernama KCNH2) dan KCNQ1. Tetramer dari masing-masing coassemble ini
dengan multiple transmembran domain tambahan atau subunit β dari keluarga gen KCNE.
Kompleks KCNQ1-KCNE1 terutama menghasilkan aktivasi IK secara perlahan; kompleks
HERG-KCNE2 menghasilkan IKR; dan masing-masing dari lima protein KCNE mungkin
mengatur ini dan subunit α lainnya di jantung juga. IKR dan IK sangat penting untuk fase 3
repolarisasi; Oleh karena itu, memblokir arus ini menunda repolarisasi ventrikel, yang dapat
bersifat proaritmik atau antiaritmia tergantung pada keadaan penyakit, dan faktor genetik dan
lingkungan lainnya. HERG sangat sensitif terhadap blok obat oleh berbagai macam obat, karena
mengandung berbagai residu hidrofobik yang tidak biasa, tidak dilestarikan di antara saluran KV
lainnya, di rongga pori internal yang juga diprediksi lebih luas daripada di saluran KV lainnya.

Inhibitor saluran KV cenderung mengikat di salah satu dari tiga situs yang berbeda: vestibulum
luar, vestibulum bagian dalam (obat-obatan di kelas ini akan dianggap blocker pori), atau pada
sensor tegangan, yang lebih jarang di antara molekul kecil tetapi terlihat dengan beberapa racun
dari hewan berbisa, seperti hanatoxin dan SGTx dari tarantula. Inhibitor kanonik dari HERG dan
KCNQ1 adalah E-4031 dan Chromanol 293B, masing-masing, keduanya mengikat di ruang depan
dalam dan menunjukkan spesifisitas yang relatif tinggi untuk target mereka. Selain itu, kedua obat
sensitif terhadap keberadaan subunit KCNE dalam kompleks dengan subunit α.

E-4031 tidak akan digunakan untuk terapi antiaritmia karena antagonis hERG murni seperti ini
menyebabkan penundaan repolarisasi yang berbahaya. Penghambat IK masih dipertimbangkan
karena mungkin secara terapi berguna untuk melawan peningkatan regulasi IK selama periode
aktivitas simpatik tinggi yang terkait dengan pemicu aritmia. Target saluran Kv penting lainnya
dari obat antiaritmia kelas III termasuk subunit Kv4 α yang menghasilkan human ventricular Ito,
(terutama aktif selama fase 1 dari potensial aksi ventrikel), dan Kv1.5, yang menghasilkan aktivasi
ultrasaidis K + saat ini, IKur, penting. dalam repolarisasi miosit atrium. Subunit Kv4 dan Kv1.5
juga diatur oleh subunit KCNE. Selain itu, semua saluran Kv yang dibahas di sini diatur oleh
sejumlah subunit β sitoplasma dan protein pengatur lainnya, yang masing-masing dapat
mempengaruhi farmakologi saluran baik secara langsung atau tidak langsung, karena perubahan
dalam gating mengubah kinetika pengikatan obat.

Saluran Kir tidak memiliki sensor tegangan, tetapi menunjukkan rektifikasi ke dalam karena
mereka dihambat pada potensial membran yang lebih positif oleh konstituen intraseluler termasuk
Mg2+ dan poliamina seperti spermine. Saluran-saluran ini terdiri dari tetramer dari subunit α,
masing-masing dengan hanya dua segmen transmembran, di sekitar pusat, berair, K+-selektif pori.
Arus ventrikular ke dalam penyearah saat ini IK1 dihasilkan oleh keluarga Kirin α subunit dan
berkontribusi untuk menstabilkan potensi jantung, melewati arus di kedua ujung tetapi kurang
sehingga ketika miosit sangat terdepolarisasi. Kanal KATP, yang juga mungkin berkontribusi
terhadap rangsangan jantung, adalah octamer dari empat subunit Kir6 dan empat subunit reseptor
sulfonilurea yang membelah membran yang membuatnya sensitif terhadap ATP. Sejumlah obat
kelas III, termasuk amiodarone dan dofetilide, menghambat saluran Kir melalui blok pori langsung
di dalam ruang depan.

Saluran Kalsium dan Antiaritmia Kelas IV

Obat kelas IV memperlambat konduksi nodal AV, terutama oleh L-type Ca2 + channel (LTCC)
antagonisme. LTCCs memediasi upstroke potensi aksi sel nodal, tidak seperti potensial aksi atocik
dan ventrikel myocyte yang benar di mana upstroke dimediasi terutama oleh lebih cepat
mengaktifkan dan menonaktifkan saluran Nav, Nav1.5. Oleh karena itu, potensi aksi nodal
menunjukkan kenaikan yang jauh lebih lambat daripada miosit atrium dan ventrikel tipikal.
Topologi transmembran dari saluran Ca2 + saluran tegangan (Cav) subunit α mencerminkan
bahwa dari saluran Nav α subunit: 24 segmen transmembran di sekitar pori berair. LTCC juga
menggabungkan array yang diperlukan dari subunit tambahan: subunit β sitoplasma,
transmembran δ dan γ subunit, dan subunit α2 ekstraseluler. Pada otot jantung, subunit LTCC
Cav1.2 α terletak di tubulus T dan diaktifkan oleh depolarisasi seluler, melalui aparatus
penginderaan tegangannya, yang bergerak pada depolarisasi membran dan membuka pori-pori
yang terpisah tetapi terhubung. Ca2 + masuk melalui Cav1.2, menurunkan konsentrasi gradien
Ca2 +, membantu depolarisasi sel dan meningkatkan cytosolic [Ca2 +] secara langsung, tetapi juga
secara tidak langsung dengan mengaktifkan reseptor ryanodine reseptor sarkoplasma (RyR2 di
otot jantung) melalui Ca2 + -penyerapan Ca2 + yang diaktifkan. Pada otot skeletal, mekanismenya
agak berbeda: Cav1.1 secara mekanis terkait dengan RyR1 dan bertindak sebagai sensor tegangan
yang terakhir. Dengan demikian pada otot skeletal, RyR1 diaktifkan terutama oleh depolarisasi
membran, dengan domain Cav1.1 S4 bertindak sebagai sensor tegangan RyR1.

Kebanyakan blocker saluran Cav yang relevan secara klinis berada di salah satu dari tiga kelas
kimia: dihidropiridin, yang umumnya tidak diindikasikan untuk aritmia; phenylalkylamines,
dicontohkan oleh verapamil; dan benzothiazepine, dicontohkan oleh diltiazem. Diltiazem dan
verapamil dianggap mengikat situs yang tumpang tindih tetapi berbeda dalam segmen S6
pengulangan III dan IV, dan filter selektivitas Ca2 + dari subunit α1 dari jantung LTCC Cav1.2.

Kategori Mekanisme Arrhythmogenic


Basis mekanistik untuk sebagian besar, jika tidak semua, aritmia dapat ditempatkan di salah satu
dari tiga kategori. Ini dibicarakan dengan mode perawatan yang paling umum.

OTOMATISITAS

Aritmia dalam kategori ini timbul dari perubahan pada proses normal otomatisitas penting untuk
irama jantung. Mereka dapat lebih lanjut dibagi menjadi dua sub-kategori:

Aritmia otomatisitas normal adalah mereka yang mempercepat atau memperlambat denyut
jantung, awalnya setidaknya mempertahankan pemukulan biasa, meskipun ini hilang di beberapa
titik, misalnya, pada denyut jantung yang sangat tinggi, karena ketidakmampuan intrinsik saluran
ion untuk berfungsi cukup cepat. di konser. Aritmia dalam kategori ini termasuk sinus tachycardia
dan ventricular tachycardia (keduanya merupakan peningkatan denyut jantung). Perawatan
farmakologis yang paling umum dari sinus tachycardia dan ventricular tachycardia adalah dengan
β blocker (kelas II antiaritmia).

Aritmia otomatisitas abnormal adalah mereka yang aktivitas rutinnya hilang segera dan melibatkan
pembentukan impuls spontan di sel-sel yang sebagian terdepolarisasi (potensial membran dalam
kisaran −40 hingga −60 mV). Contoh aritmia yang dapat masuk ke dalam kategori ini termasuk
takikardia ventrikel dan atrial tachycardias ektopik pada fase subakut (dalam waktu 48 jam) setelah
infark miokard, takikarda ventrikular yang diinduksi oleh latihan, dan takikardia ventrikel
idiopatik yang sensitif terhadap katekolamin. Perawatan farmakologis yang paling umum dari
ritme idiopatik dan atrial tachycardias ektopik adalah dengan bloker kanal Ca2 + (antiaritmia kelas
IV).

Irama sinus diatur oleh saluran alat pacu jantung (yaitu, hyperpolarization-activated, cyclic
nucleotide-gated monovalent saluran kation-nonselektif yang dikenal sebagai HCN), dan untuk
sebagian besar atau lebih kecil, Ca2 + osilasi. Oleh karena itu, mutasi HCN4 manusia dikaitkan
dengan perlambatan patologis sinus-mediated dari denyut jantung (sinus bradikardia).

TERCOBA

Aritmia yang dipicu adalah mereka di mana irama yang salah terjadi sebelum denyut sebelumnya
selesai. Saluran ion yang terlibat dalam mendalangi setiap potensial aksi myocyte jantung harus
bekerja bersama untuk menghasilkan kontraksi ritmik jantung. Karena berbagai kelas dari saluran
ion masing-masing memiliki kinetika gates yang berbeda dan periode refraktori, jika satu jenis
disfungsi saluran ion, ia dapat bertindak secara asinkron dengan yang lain, berpotensi
menyebabkan aritmia yang dipicu. Aritmia yang dipicu dapat dipisahkan menjadi dua kelas utama:

Awal setelah-depolarisasi (EADs) terjadi ketika repolarisasi miokard ditunda cukup bahwa potensi
aksi selanjutnya dalam miosit jantung yang diberikan dimulai sebelum miosit itu sepenuhnya
dipecahkan. Konsekuensi klinis umum adalah aritmia yang disebut sebagai torsades de pointes
(TdP). TdP dinamakan demikian karena muncul pada elektrokardiogram (ECG) sebagai pita
bengkok karena varians dalam besarnya tegangan yang terkait dengan setiap detak jantung. TdP
paling sering terjadi karena penghambatan farmakologis dari saluran K + miocyte ventrikel
spesifik, yang menghasilkan penundaan pada repolarisasi miosit ventrikel dan perpanjangan
konsekuen dari interval QT pada ECG. Sejumlah obat menghambat saluran ini dan dapat
menyebabkan TdP, termasuk sejumlah obat yang biasa digunakan dalam anestesi. Interval QT
mewakili waktu dari onset depolarisasi ventrikel sampai akhir repolarisasi ventrikel; perpanjangan
interval ini dapat menunjukkan sindrom QT panjang, yang sekarang ada banyak subtipe yang
terdefinisi dengan baik dengan etiologi molekul yang berbeda. Ketika penundaan yang cukup lama
dalam repolarisasi terjadi, saluran Nav dapat pulih dari periode refrakter dan terbuka sebelum
repolarisasi selesai, yang mengarah ke EAD dalam fase 2, 3, atau 4 dari potensial aksi ventrikel
atau atrium. Perawatan farmakologis yang paling umum dari TdP adalah dengan magnesium
sulfat, bloker β (antiaritmia kelas II), dan / atau penghambat saluran Ca2 + (antiaritmia kelas IV).

Tertunda setelah-depolarisasi (DAD) secara klasik terjadi pada toksisitas digitalis. Toksisitas
digitalis dapat terjadi melalui berbagai mekanisme, tetapi semuanya berfungsi untuk
meningkatkan konsentrasi Ca2 + intraseluler, menghasilkan arus depolarisasi bersih yang, bersama
dengan kecenderungan digitalis untuk meningkatkan nada vagal, mengarah ke DAD (di antara
kelas aritmia yang mungkin lainnya). Tidak seperti kebanyakan EAD, DAD dimulai setelah
repolarisasi, tetapi sebelum depolarisasi tepat waktu berikutnya, yaitu pada fase 4 dari potensial
aksi jantung. Pengobatan farmakologis yang paling umum dari DAD yang timbul dari toksisitas
digitalis adalah dengan Ca2 + channel blocker (kelas IV antiaritmia).

KONDUKSI
Biasanya timbul dari kerusakan struktural pada jantung, tetapi juga dari interaksi saluran obat-ion
tertentu, konduksi melambat yang dilokalisasi di dalam wilayah jantung dapat menyebabkan
aritmia re-entrant yang dapat dikategorikan ke dalam dua tipe utama:

Sirkuit reentrant muncul ketika satu area jantung mengandung daerah konduksi ion yang
diperlambat. Ketika daerah tersebut terjadi, terutama karena periode refrakter saluran Nav yang
timbul dari inaktivasi yang cepat dan ekstensif dan pemulihannya, sirkuit reentrant terbentuk
karena konduksi normal tidak dapat berjalan searah, tetapi dapat dilanjutkan dalam lingkaran.
Mereka dapat menjadi mikro reentrant (melibatkan wilayah lokal dalam, misalnya, satu bilik
jantung) atau makro reentrant, yang melibatkan lebih dari satu ruang. Sirkuit semacam ini tidak
sesuai dengan ritme jantung normal karena sirkuit tersebut mengganggu gelombang depolarisasi /
repolarisasi yang diperlukan untuk kontraksi normal. Jenis sirkuit ini menyebabkan atrial flutter,
dan ventricular dan supraventricular tachycardias. Takikardia ventrikular monomorfik diobati
dengan pemblok kanal kelas Ia Nav atau pemblokir saluran K + (kelas III antiaritmia). AV node
reentrant tachycardias (supraventricular tachycardia atau SVAT), yang timbul dari reentry di
wilayah AV junction, dirawat dengan Ca2 + channel blocker (kelas IV antiaritmia) atau adenosin.

Fibrilasi terjadi ketika banyak sirkuit reentrant mikro menjangkau seluruh ruang jantung. Ini
adalah situasi yang berbeda dari sirkuit reentrant makro tunggal dan biasanya diklasifikasikan
(sesuai dengan kamar di mana hal itu terjadi) sebagai fibrilasi atrium atau fibrilasi ventrikel.
Substrat untuk fibrilasi atrium mungkin paling sering merupakan penyakit jantung struktural, dan
meskipun biasanya tidak berbahaya akut, ia memerlukan perawatan. Hal ini sebagian karena
menunjukkan cacat yang mendasari dan sebagian karena risiko signifikan dalam fibrilasi atrium
adalah pembentukan trombi atrium yang dapat mengakibatkan peluncuran emboli sistemik ketika
irama sinus dibangun kembali. Sekitar 2 hingga 3 juta orang di Amerika Serikat menderita fibrilasi
atrium, mayoritas dalam populasi yang menua, dan jumlah ini diperkirakan akan meningkat seiring
dengan bertambahnya usia populasi. Penyebab umum lain dari atrial fibrillation adalah operasi
besar seperti bedah jantung terbuka atau reseksi paru, dengan mekanisme yang mendasarinya tidak
sepenuhnya jelas. Hipertiroidisme juga dapat menyebabkan fibrilasi atrium; kembali ke
euthyroidism membatalkan fibrilasi atrium pada sebagian besar kasus. Atrial fibrilasi paling sering
diobati dengan blocker saluran Nav (kelas Ia antiaritmia) atau pemblokir saluran K + (kelas III
antiaritmia).
Fibrilasi ventrikel, sebaliknya, mengancam kehidupan akut karena jantung pada fibrilasi ventrikel
tidak dapat memompa darah secara efektif. Diperkirakan 300.000 orang di Amerika Serikat
meninggal setiap tahun karena kematian jantung mendadak, dengan fibrilasi ventrikel menjadi
salah satu aritmia mematikan yang paling umum. Fibrilasi ventrikel harus cepat diobati (dalam
beberapa menit) menggunakan DC shock. Cardiopulmonary resuscitation (CPR) dapat digunakan
untuk menjaga otak tetap hidup hingga defibrilasi memungkinkan, tetapi CPR tidak dapat
memulihkan ritme jantung yang normal. Amiodarone adalah obat antiaritmia lini pertama yang
secara klinis terbukti dapat meningkatkan kembalinya sirkulasi spontan pada fibrilasi ventrikular
refrakter dan takikardia ventrikel pulseless yang tidak responsif terhadap terapi CPR, defibrilasi,
dan vasopressor. Jika amiodarone tidak tersedia, lidokain dapat dianggap sebagai obat lini kedua
dengan sedikit bukti kemanjuran dibandingkan dengan amiodarone. Magnesium sulfat digunakan
untuk TdP yang terkait dengan interval QT yang panjang.

Aplikasi Klinis

Kelas I — Pemblokir Saluran Sodium

CLASS Ia NaV CHANNEL BLOCKERS

Kelas Ia antiaritmik memblokir konduksi ion melalui Nav1.5, saluran Na + jantung utama;
penundaan ini dan mengurangi besarnya puncak depolarisasi di kardiomiosit, dan dengan
demikian memperpanjang potensi aksi. Refractoriness juga meningkat pada saluran Nav
membutuhkan hyperpolarization yang lebih besar dan waktu yang lebih lama untuk pulih dari
inaktivasi di hadapan agen kelas Ia. Efek ini dapat terapeutik jika jantung berdetak terlalu cepat
atau dengan cara yang tidak terkoordinasi. Oleh karena itu, antiarrhythmics kelas Ia dapat
diindikasikan untuk gejala ketukan ventrikel prematur, dan takiaritmia ventrikel dan
supraventrikuler. Mereka juga dapat digunakan untuk mencegah kondisi ventrikular fibrilasi akut
yang mengancam jiwa.

Quinidine mencontohkan kelebihan dan kekurangan potensial dari obat antiarrhythmic kelas Ia,
dan dari klasifikasi SVW itu sendiri. Selain memblokir saluran Nav1.5 dalam keadaan aktif, yang
memperlambat fase 0 depolarisasi, quinidine juga memblokir saluran K + bertegangan tegangan
tertentu, yang pada gilirannya menunda fase 3 repolarisasi dan dapat dengan sendirinya bersifat
proarrhythmic, memperpanjang interval QT pada ECG. Ini juga memperluas kompleks QRS
melalui efeknya pada Nav1.5. Quinidine juga dapat menurunkan kemiringan fase 4 depolarisasi
dalam serat Purkinje, sehingga mengurangi otomatisitas. Karena quinidine memiliki sifat vagolytic
berbasis antimuscarinic yang bekerja melawan aksi langsung pada SA dan AV node, itu benar-
benar dapat meningkatkan konduksi melalui node ini. Ini menimbulkan masalah karena dapat
menyebabkan konduksi fibrilasi atrium 1: 1, sehingga meningkatkan laju ventrikel juga. Jadi, jika
digunakan untuk fibrilasi atrium, quinidine (dan kelas terkait Ia agen, procainamide) harus disertai
oleh agen memblokir AV node untuk mencegah hal ini (misalnya, kelas II atau IV antiaritmia).

Quinidine juga merupakan antimalaria penting: membunuh parasit schizont dari Plasmodium
falciparum dan parasit gametosit dari Plasmodium sp. Quinidine dikaitkan dengan sejumlah
kontraindikasi dan tindakan pencegahan selain dari masalah konduksi AV yang disebutkan
sebelumnya: Hal ini dapat meningkatkan level digoxin dengan menurunkan pembersihan ginjal
dan ekstrarenal dan dapat memperburuk myasthenia gravis.

Procainamide (hanya tersedia dalam formulasi intravena di Amerika Serikat) adalah kelas lain Ia
antiaritmia yang dapat digunakan untuk mengobati fibrilasi atrium pada sindrom Wolff-Parkinson-
White (WPWS). Agen kelas I lainnya termasuk ajmaline, lorajmaline, prajmaline, disopyramide,
dan sparteine.

KELAS IBU NABK BLOKER KAN

Antiarrhythmics kelas Ib memiliki efek yang relatif kecil pada kecepatan konduksi dan potensi
proaritmia rendah. Mereka menunjukkan kinetika mengikat saluran Nav cepat dan tindakan utama
mereka adalah untuk mengurangi durasi potensial aksi miosit ventrikel dan periode refrakter. Obat
Kelas Ib memiliki efek yang kecil pada potensi aksi miokrit atrium, dan oleh karena itu pada
jaringan atrium, karena mereka, pada awal, relatif singkat dibandingkan dengan potensial aksi
ventrikel. Jadi obat ini terutama digunakan untuk mengobati aritmia ventrikel.

Lidocaine adalah kelas dasar Ib antiaritmia. Seperti semua obat kelas Ib, kecepatan mengikat dan
tidak mengikatnya yang cepat (memberinya ketergantungan penggunaan atau ketergantungan
frekuensi) sangat mengurangi efeknya pada detak jantung yang rendah, dan membesar-besarkan
efeknya pada denyut jantung yang tinggi. Lidocaine secara selektif menargetkan keadaan Nav1.5
yang terbuka dan tidak aktif, dengan afinitas rendah untuk negara yang dinonaktifkan (tertutup
atau beristirahat). Untuk alasan ini, lidokain dan obat-obatan kelas I lainnya dapat berkhasiat dalam
terapi kondisi denyut jantung yang cepat termasuk takikardia ventrikel dan pencegahan fibrilasi
ventrikel, dan juga dalam kasus-kasus ketukan ventrikel gejala simtomatik. Obat golongan IB
lainnya termasuk mexiletine (yang dimetabolisme menjadi lidocaine), phenytoin, dan tocainide.

CLASS Ic NaV CHANNEL BLOCKERS

Kelas IC antiaritmia menunjukkan kinetika mengikat saluran Nav yang relatif lambat, dan dapat
digunakan untuk mengobati aritmia atrium dan ventrikel. Obat di kelas ini diindikasikan untuk
pengobatan takikardia ventrikel non-berkelanjutan, tetapi kontraindikasi ketika ada penyakit
jantung yang mendasarinya seperti infark miokard atau hipertrofi ventrikel kiri. Agen Class Ic
biasanya memperlambat konduksi saluran Nav, menunda puncak depolarisasi dan agak
memperpanjang interval QT.

Flecainide, golongan IC antiaritmia yang penting, menunjukkan sedikit toksisitas akhir organ
tetapi dapat menunjukkan efek proarrhythmic yang signifikan. Menariknya, flecainide saat ini
diduga juga menghambat pelepasan Ca2 + dari cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2 + release
channel, reseptor ryanodine 2 (RyR2), memberikannya dengan aktivitas terapeutik pada individu
dengan katekolaminergik polymorphic ventricular tachycardia (CPVT). Tindakan yang lebih
terkenal, kelas IC flecainide memberikan keefektifannya dalam pencegahan fibrilasi atrial
paroksismal dan flutter, takikardia supraventrikular paroksismal, dan takikardia ventrikel
berkelanjutan.

Pemblokir Kelas II — β

Antagonis β-Adrenoceptor, juga dikenal sebagai β blocker, adalah agen farmakologis yang secara
kompetitif bertentangan dengan efek β katekolamin pada jantung, pembuluh darah, bronkus, dan
sebagainya. Propranolol diperkenalkan pada tahun 1965 sebagai pemblokir β terapi pertama yang
bermanfaat dan lebih dari 20 analog tersedia saat ini. Mereka digunakan tidak hanya sebagai
antiaritmia, tetapi juga sebagai antianginal dan antihipertensi, karena mereka membatasi konsumsi
oksigen jantung dan menurunkan aktivitas renin plasma. Tergantung pada relatif afinitas reseptor
β mereka, blocker β diklasifikasikan sebagai non selektif (atau “selimut” β blocker) ketika mereka
memblokir baik β1 dan β2 subtipe reseptor seperti propranolol, atau kardioselektif (yaitu, β1-
selektif), seperti metoprolol, atenolol, dan nebivolol. Blocker β generasi ketiga yang memiliki sifat
vasodilatasi juga tersedia, seperti pindolol dan carvedilol, yang secara terapi digunakan pada gagal
jantung kongestif.

Durasi tindakan bervariasi di antara berbagai analog, esmolol menjadi yang terpendek (T1 / 2 ~ 9
menit) dan nadolol obat kerja terlama (T1 / 2 ~ 24 jam), memungkinkan pemberian sekali sehari.
Kelarutan lemak / air dari berbagai bloker β mempengaruhi rute eliminasi: semakin larut dalam
lemak dihilangkan terutama oleh hati (misalnya, propranolol dan metoprolol), dan semakin larut
dalam air dihilangkan terutama oleh ginjal (misalnya, atenolol dan nadolol). Jadi sirosis hati dan
gagal ginjal dapat memperpanjang aksi β blocker lipid dan β yang larut dalam air.

Efek merugikan dari β blocker terutama disebabkan oleh efek pemblokiran β2. Di antaranya,
bronkospasme pada pasien dengan asma bronkial atau penyakit paru obstruktif kronik dapat
menyebabkan dispnea berat. Vasokonstriksi perifer juga dapat terjadi dengan blokade reseptor β2
vaskular, seperti yang ditunjukkan oleh perburukan yang relatif jarang dari gejala penyakit
vaskular perifer (misalnya, klaudikasio intermiten, fenomena Raynaud). Pemblokiran β1 yang
berlebihan di sisi lain dapat menyebabkan bradikardia, hipotensi, dan blok konduksi AV nodus.

Stimulasi β-Adrenoceptor meningkatkan ICa-L dan ICa-T saat ini dan memperlambat inaktivasi
saluran Ca2 +. Ini juga meningkatkan laju sinus dengan meningkatkan arus alat pacu jantung dan
meningkatkan penyimpanan Ca2 + di SR yang mengarah ke DAD. Dengan menghambat semua
efek ini, β blocker mengerahkan tindakan antiaritmia yang sangat efektif setiap kali aktivitas
simpatik meningkat, seperti dalam kondisi stres, infark miokard akut, dan CPR setelah serangan
jantung. Bradikardia dan perlambatan konduksi nodal AV (perpanjangan interval PR) biasanya
diamati. Oleh karena itu, β blocker berharga dalam mengakhiri aritmia reentrant yang mencakup
nodus AV, dan juga dalam mengendalikan laju ventrikel pada fibrilasi atrium atau flutter.

Secara keseluruhan, β blocker efektif dalam mengobati atau mencegah aritmia yang berbagi
sebagai common denominator meningkatkan aktivitas simpatetik. Ini termasuk takikardia atrium
paroksismal karena olahraga atau emosi, aritmia ventrikel yang dipicu oleh latihan, aritmia yang
berhubungan dengan pheochromocytoma, aritmia yang berhubungan dengan infark miokard, dan
semua aritmia yang disertai dengan angina atau hipertensi.

Kelas III — Pemblokir Saluran Kalium


Saluran Kv adalah target utama untuk antiaritmia kelas III. Dengan memblokir saluran Kv, agen
kelas III memperpanjang potensi aksi dan, oleh karena itu, meningkatkan refractoriness. Obat-
obatan ini dapat sangat berkhasiat dalam pengobatan berbagai takiaritmia, baik ventrikel dan
atrium. Salah satu paradoks besar terapi aritmia adalah bahwa potensi tindakan perpanjangan dapat
berupa terapi atau mengancam jiwa tergantung pada sifat cacat genetik, listrik, dan / atau struktural
pada pasien. Sementara blokade saluran Kv dapat membantu mengontrol tachycardia yang
berbahaya, itu juga dapat mempercepat TdP karena efek QT-memperpanjang; ini pada gilirannya
dapat menyebabkan fibrilasi ventrikel yang mematikan.

Masalah dengan banyak agen kelas III adalah bahwa mereka menghambat saluran HERG Kv (yang
menghasilkan IKR seperti yang dijelaskan sebelumnya) dalam cara yang bergantung pada
penggunaan terbalik yang tidak meningkatkan blok dengan detak jantung, tetapi sebaliknya. Hal
ini merusak repolarisasi IKr penting saat ini, menunda fase 3 repolarisasi, paling agresif dalam
bradikardia dan kurang begitu pada takikardia, yang dapat menyebabkan kecenderungan
proarrhythmic yang berbahaya.

Dua kemajuan signifikan di bidang pengembangan antiaritmik kelas III mengatasi masalah ini.
Kemajuan pertama dicontohkan oleh amiodarone, obat yang benar-benar memiliki tindakan di
semua empat kelas SVW, tetapi efek terapeutik utama yang diduga hasil dari efek kelas III.
Keuntungan besar dari amiodarone dibanding agen sebelumnya adalah bahwa ia menghambat IKr
dan IK. IK dihasilkan oleh heteromer dari KCNQ1 Kv α subunit dan paling umum subunit β
KCNE1, dan merupakan komponen pengaktif lambat utama dari penyearah tertunda K + akting
arus dalam fase 3 repolarisasi. IK naik menjadi menonjol, dalam hal perannya dalam repolarisasi,
pada denyut jantung yang lebih tinggi karena saluran KCNQ1-KCNE1 terakumulasi dalam
keadaan aktif, dan sebaliknya pada tingkat ini IKR kurang efektif pada repolarisasi ventrikel, maka
kebalikan ketergantungan-penggunaan "murni "Blokir IKr. IK mungkin bertindak sebagai faktor
keamanan, atau cadangan repolarisasi, untuk mengimbangi relatif impotensi IKR pada denyut
jantung yang tinggi. Amiodarone, dengan memblokir IKr dan IK, menunjukkan tindakan yang
lebih aman dan lebih manjur pada fase 3 repolarisasi. Obat terkait, dronedarone, tidak memiliki
yodium yang berhubungan dengan beberapa efek samping dari amiodarone, termasuk
fotosensitivitas kulit dan kelainan okular, dan yang pertama karenanya lebih aman (meskipun
kurang berkhasiat) dan masih memiliki aksi ganda antagonisme IKr dan IKs, seperti melakukan
azimilida. Azimilide, bagaimanapun, dan tedisamil (yang menghambat IKR, Ito dan ATP-sensitif
penyearah ke dalam K + IKATP saat ini) telah terbukti sedikit berkhasiat dan juga torsadogenic,
yang menyebabkan keraguan tentang kegunaan utama mereka dalam terapi atrial fibrilasi. Masalah
utamanya adalah bahwa mereka tidak menghadirkan jendela terapi yang cukup besar untuk
membalikkan takiaritmia atrium tanpa menyebabkan penundaan yang tidak aman dalam
repolarisasi ventrikel; artinya, mereka tidak memiliki spesifisitas atrium.

Sebagian besar kasus atrial fibrilasi terkait dengan gangguan yang mendasari termasuk penyakit
jantung struktural, penggunaan alkohol kronis, hipertiroidisme, dan emboli paru. Sebagian besar
individu dengan fibrilasi atrial menunjukkan aritmia atrium kronis, berkelanjutan, dan manifestasi
klinis berkisar dari palpitasi ke gagal jantung. Mungkin sebanyak sepertiga pasien atrial fibrilasi
memiliki "satu-satunya" fibrilasi atrium, di mana penyakit jantung atau extracardiac yang
mendasari adalah okultisme atau tidak ada. Di antara pasien-pasien ini, beberapa mutasi saluran
ion pelabuhan dianggap sebagai substrat untuk fibrilasi atrium. Gen saluran KCNQ1 Kv kembali
terlibat. Langkah kunci dalam fibrilasi atrium diduga memperpendek periode refrakter atrial
efektif; oleh karena itu, adalah intuitif bahwa, seperti dengan sindrom QT yang pendek, mutasi
gain-of-function dalam KCNQ1 dihubungkan ke AF, karena mereka memiliki kapasitas untuk
mempercepat repolarisasi. Selain itu, mutasi pada beberapa anggota keluarga gen KCNE dari
subunit β dikaitkan dengan fibrilasi atrium dengan meningkatkan arus melalui kompleks saluran
KCNQ1-KCNE masing-masing. Mutasi yang diwariskan di KCNA5, yang mengkodekan saluran
α subunit kalium Kv1.5 yang diungkapkan secara atrial, juga berhubungan dengan AF. Gen non-
saluran yang terkait dengan AF termasuk gen sistem renin-angiotensin, mungkin dalam kombinasi
dengan agen lingkungan yang meningkatkan tekanan darah.

Pendekatan terapeutik untuk AF tidak hanya melibatkan pemanjangan periode refraktori atrial
efektif (secara farmakologi atau dengan electrical cardioversion), tetapi juga pembedahan untuk
mencegah kekambuhan dan antikoagulasi untuk pencegahan stroke. Sehubungan dengan
intervensi farmakologis untuk mengendalikan jantung pada fibrilasi atrium, kontrol ritme
tampaknya tidak memberikan keuntungan yang signifikan dalam hal mortalitas atau risiko stroke
dibandingkan dengan mengendalikan laju, yaitu mengembalikan denyut jantung ke suatu tempat
antara 60 dan 100 denyut per menit. Namun, kontrol ritme diinginkan pada fibrilasi atrium yang
baru didiagnosis, dan pada kasus lain yang ditentukan oleh faktor-faktor spesifik pasien, dan tetap
merupakan strategi pilihan. Untuk kontrol laju farmakologis, bloker β dan penyekat saluran Ca2 +
paling sering digunakan, sedangkan untuk kontrol ritme farmakologis, penghambat saluran Na +
atau penghambat saluran K + digunakan.

Ini memperkenalkan kemajuan signifikan baru-baru ini kedua dalam pengembangan antiaritmia
kelas III. Ketergantungan hati manusia untuk repolarisasi ventrikel yang diperantarai hERG
bermasalah dalam populasi yang semakin banyak obat karena kegemaran dari hERG untuk blok
obat nonspesifik. Selain itu, pelipatan protein hERG (bagian dari proses yang memastikan bahwa
saluran hERG mencapai permukaan sel dan melewati ion K +) sangat sensitif terhadap kedua obat
dan mewarisi substitusi asam amino tunggal. Kombinasi keadaan yang sangat tidak
menguntungkan ini sebagian disebabkan oleh fakta bahwa, untuk sebagian besar evolusi manusia,
obat-obatan belum menjadi faktor lingkungan dan dengan demikian tidak berdampak pada seleksi
alam.

Namun, alam telah memberikan solusi yang tidak disengaja pada teka-teki penargetan hERG. Pada
atrium manusia, aktivasi ultraviolet Kv saat ini, IKur, dihasilkan oleh Kv1.5 (nama gen KCNA5)
saluran KV α subunit, tetapi Kv1.5 tidak secara signifikan dinyatakan secara fungsional dalam
ventrikel manusia. Penghambatan farmakologis Kv1.5 dapat memperpanjang periode refraksi
atrium cukup untuk menjadi manfaat terapeutik di AF. Krusial, karena tidak berkontribusi terhadap
repolarisasi ventrikel, inhibisi spesifik Kv1.5 tidak menunda repolarisasi ventrikel dan oleh karena
itu tidak torsadogenik.

Ada beberapa keberatan vis-à-vis Kv1.5 blocker. Sementara Kv1.5 berada dalam subfamili subunit
α yang berbeda, sulit untuk mengembangkan antagonis Kv1.5 selektif yang tidak juga
menghambat konsentrasi terapi hERG. Menariknya, agen kelas III yang paling menjanjikan untuk
memblokir Kv1.5 tampaknya adalah obat yang kurang spesifik yang memblokir Kv1.5, HERG,
Kv4.3 (yang menghasilkan dalam hati manusia), dan Nav1.5. Obat-obatan ini, dicontohkan oleh
AVE0118 dan RSD1235, menghambat Kv1.5 lebih efektif daripada saluran lain, dan blok hERG
nampaknya "seimbang" oleh blok Nav1.5 (dengan demikian baik repolarisasi ventrikel dan
depolarisasi). Lebih lanjut, inhibisi Nav1.5 oleh AVE0118 sangat bergantung pada penggunaan
dan oleh karena itu lebih manjur semakin cepat atriumnya mengalami fibrilasi. Singkatnya, seperti
halnya banyak antiaritmia, ketidakpastian dapat ditoleransi dan bahkan dapat diinginkan,
tergantung pada target dan lokasi mereka, sifat tindakan pada target tersebut, dan afinitas relatif
untuk setiap target.

Kelas IV — Calcium Channel Blockers

Antiritmik kelas IV memblokir saluran Ca2 + yang diberi tegangan, target utama berkenaan
dengan aritmia sebagai LTCC jantung, Cav1.2. Sedangkan pada atrial dan ventricular myocytes,
peran utama Ca2 + adalah sinyal dalam kopling eksitasi-kontraksi otot, dalam sel nodal, peran
utamanya adalah konduksi listrik dari sinyal depolarisasi. Dengan menurunkan ventricular
myocyte intrasellular [Ca2 +], beberapa antiaritmia kelas IV menurunkan kekuatan kontraksi
jantung, efek yang disebut sebagai inotropi negatif. Dengan memperlambat konduksi melalui sel-
sel nodal, beberapa obat kelas IV mengurangi denyut jantung, suatu efek yang disebut sebagai
chronotropy negatif.

The dihydropyridines (misalnya, nifedipine) digunakan untuk mengobati peningkatan resistensi


pembuluh darah sistemik tetapi umumnya tidak diindikasikan untuk aritmia. Fenilalkilamin, yang
dicontohkan oleh verapamil, secara relatif spesifik miokardial dan menyebabkan inotropi negatif
dengan vasodilatasi minimal atau takikardia refleks. Verapamil diindikasikan untuk angina,
dengan dua kemungkinan mode utama tindakan: dilatasi arteri koroner utama dan arteriol,
menghambat vasospasme koroner, dan pengurangan penggunaan oksigen melalui pembongkaran
jantung yang dicapai dengan mengendurkan arteriol perifer. Sebagai antiarrhythmic, verapamil
sangat efektif untuk memperlambat laju kontraksi ventrikel pada pasien dengan atrial flutter atau
fibrilasi atrium karena memperlambat konduksi nodus AV dengan cara yang bergantung pada laju.
Ketergantungan tingkat ini juga menjelaskan fakta bahwa verapamil pada umumnya kurang efektif
dalam mengurangi tingkat konduksi AV yang sudah normal — sifat yang diinginkan — meskipun
kadang-kadang dapat menginduksi blok nodus AV tanpa adanya defek konduksi yang sudah ada
sebelumnya. Verapamil efektif dalam mengurangi frekuensi episode takikardia supraventrikular
paroksismal, tetapi juga dapat menginduksi fibrilasi ventrikel pada pasien dengan atrial flutter atau
fibrilasi dan jalur aksesori AV yang ada bersama.

The benzothiazepines, dicontohkan oleh diltiazem, menunjukkan spesifisitas miokard menengah


antara dihidropiridin dan fenilalkilamin. Diltiazem menyebabkan eksitasi-kontraksi uncoupling,
relaksasi otot polos vaskular koroner dan dilatasi arteri koroner, tetapi memiliki efek inotropik
negatif yang relatif sederhana. Diltiazem biasanya diresepkan untuk angina dan hipertensi, dan
cukup efektif dalam menurunkan tekanan darah pada individu hipertensi, dengan sedikit efek pada
normotensives. Hal ini juga dilaporkan seefektif verapamil dalam pengobatan takikardia
supraventricular, dan juga diindikasikan untuk atrial flutter dan fibrilasi atrium. Efek negatif
dromotropic (memperlambat konduksi melalui AV node) mengurangi konsumsi oksigen dengan
meningkatkan waktu yang diperlukan untuk setiap detak jantung.