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TEÓRICO 20: ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS.

En condiciones normales, la ansiedad constituye uno de los impulsos vitales que motiva
al individuo a realizar sus funciones y a enfrentarse a situaciones nuevas. Sin embargo,
la ansiedad se convierte en patológica cuando adquiere tal categoría que en lugar de
favorecer el comportamiento interfiere con él y cuando alcanza tal protagonismo que el
individuo desplaza hacia ella toda su atención. En ella coexisten, en proporción diversa,
varios componentes: a) un sentimiento penetrante de aprensión, temor o angustia frente
a algo que se valora como amenazante; b) un estado de irritabilidad que puede llegar a la
pérdida de la capacidad de concentración; y c) un conjunto de síntomas somáticos
variables, tales como sudoración, palpitaciones, opresión precordial, fatiga, micciones
frecuentes, cefalea, mialgias, insomnio, y molestias digestivas. La ansiedad se inserta
como síntoma principal en una gran variedad de cuadros patológicos psiquiátricos. Los
trastornos por ansiedad no psicótica incluyen: ansiedad generalizada, fobias, pánico,
trastornos obsesivo-compulsivos y estrés postraumático. También pueden cursar con
ansiedad enfermedades de carácter propiamente psicótico, como los estados
esquizofrénicos, los maníacos y los depresivos.
El estudio de drogas ansiolíticas en modelos animales durante la etapa preclínica puede
ser llevado a cabo mediante la aplicación de diversos modelos:
i) Modelo de laberinto en cruz elevada: El laberinto posee una rama abierta y una rama
cerrada. La abierta no tiene paredes y el ratón puede caminar por la cornisa, pero eso
le causa stress ya que la base sobre la que camina no es muy gruesa. La cruz cerrada,
en cambio, tiene paredes que dan contención y eso la hace menos estresante. Por lo
tanto, lo que se observa es que los ratones permanecen más tiempo dentro de las
ramas cerradas.

La administración de drogas ansiolíticas incrementa el ingreso del ratón a la rama


abierta y, por ende, esto lleva al incremento del tiempo de permanencia en la rama
abierta y a la disminución del tiempo de permanencia en la rama cerrada.
ii) Caja de Skinner: El ratón ubicado dentro de la caja toca la palanca para recibir
alimento. Además, cada vez que toca la palanca recibe una descarga eléctrica leve
que lo hace experimentar una sensación desagradable.
De este modo, el ratón se enfrenta a un paradigma que lo lleva a elegir entre
presionar la palanca para paliar la sensación de hambre o bien evitar dicha presión
para así evadir la descarga eléctrica. En ausencia de fármacos ansiolíticos se observa
la disminución de la frecuencia con la que los ratones presionan la palanca. En
cambio, la administración de drogas ansiolíticas incrementa dicha frecuencia.
El uso de este modelo en particular, así como sucede con otros, puede dar a lugar a
falsos positivos en lo que respecta a la adjudicación de la propiedad de ansiolítica al
fármaco que se está evaluando. Dicho fármaco podría, en vez de presentar
propiedades ansiolíticas, alterar la memoria o bien producir desensibilización ante la
descarga.
Los fármacos ansiolíticos e hipnóticos de relevancia son:
i) BENZODIAZEPINAS: Se caracterizan por presentar la siguiente estructura:

Las diferencias entre unas y otras son más bien farmacocinéticas. Su mecanismo de
acción se encuentra relacionado con la neurotransmisión GABAérgica. Existen tres
tipos de receptores GABA conformados por distintas subunidades y: i) los
receptores GABA-A son receptores ionotropicos con predominio en el SNC, ii) los
receptores GABA-B son receptores metabotrópicos con predominio en el SNC, y iii)
los receptores GABA-C son receptores ionotrópicos con predominio en la periferia.
La benzodiazepinas se une en forma alostérica preferentemente al receptor GABA-A
en un sitio específico distinto al que se une el GABA y distinto también al que se
unen otros fármacos. Este sitio se conoce con el nombre de receptor
benzodiazepínico (BZ1 y BZ2).

Las benzodiazepinas, al unirse al receptor GABA-A, producen el incremento en la


frecuencia de apertura del canal de cloruro asociado. El incremento en dicha
frecuencia da lugar a la entrada de cloruro hacia el interior celular, vuelve más
negativo el lado intracelular de la membrana plasmática y más positivo el lado
extracelular. Como resultado se observa hiperpolarización de la membrana
plasmática y, en consecuencia, la inhibición de la liberación de neurotransmisores
excitatorios.

Los animales knock out son animales transgénicos que carecen de receptores GABA
y, por ende, no se observa acción benzodiazepínica cuando se les administran estos
fármacos. Los animales knock in, en cambio, son animales transgénicos con distintas
alteraciones específicas en las distintas subunidades de sus receptores GABA. Esto
último posibilita la generación de fármacos benzodiazepínicos con efectos más
selectivos, puesto que las benzodiazepinas presentan efectos diversos que en el
tratamiento de un cuadro determinado puede dar lugar a reacciones adversas
intolerables por parte del paciente.
Los agonistas totales, como la benzodiazepinas, se unen a la conformación A (estado
activo) del receptor GABA y dan lugar a los efectos benzodiazepínicos
característicos. En cambio los agonistas inversos, como las moléculas endógenas -
carbolina y con el inhibidor de la unión a diazepam (DBI), se unen a la
conformación A, modifican la estructura del receptor GABA y corren el equilibrio
hacia la conformación B (estado inactivo), lo cual genera un efecto biológico
totalmente contrario. En el caso de los antagonistas, como el flumazenil, éstos se
une a ambas conformaciones, manteniendo el equilibrio que el sujeto tendría entre el
estado activo y el inactivo de los receptores GABA.
Los principales efectos farmacológicos de las benzodiazepinas son:
 Reducción de la ansiedad y la agresión.
 Sedación e inducción del sueño: Reducen significativamente el sueño de ondas
lentas (conformado por las fases 3 y 4 del sueño no REM) sin afectar la
secreción de hormona de crecimiento, y reducen en menor magnitud el sueño
REM
 Reducción del tono muscular y coordinación motora: Este puede ser un efecto
adverso o no, dependiendo del paciente, ya que podría ser útil si el paciente se
encuentra contracturado. Es preferible evitar manejar o realizar tareas que
requieran motricidad fina. La reducción del tono muscular y de la coordinación
de las benzodiazepinas puede ser evaluado en modelos animales mediante el
experimento del Rota rod. Este consiste en un cilindro que gira a velocidad
constante sobre el cual el ratón corre.
Un ratón al que le ha sido administrado un fármaco benzodiazepínico se caerá
del cilindro con mayor frecuencia como consecuencia de la disminución en la
coordinación motora.
 Efectos anticonvulsivantes: Se usa clonazepam en la epilepsia y diazepam en el
status epilepticus. El status epilepticus se caracteriza por un estado epiléptico con
convulsiones del cual el paciente no sale. La necesidad de poner fin a este cuadro
se debe a la posibilidad de que el paciente sufra daños serios en el SNC por
convulsiones prolongadas. En caso de que el diazepam no revierta el status
epilepticus, se utiliza anestesia.
 Amnesia anterógrada: El paciente no recuerda lo que sucede después del
consumo de benzodiazepina. Este efecto es útil en el caso de cirugías porque el
individuo no recordará el stress de la operación luego de la administración del
fármaco. Sin embargo, puede llegar a ser un efecto adverso en pacientes con
Alzheimer o ancianos.
En lo referente a los aspectos farmacocinéticos, podemos mencionar las siguientes
características:
 Absorción: Suele utilizarse la vía oral, aunque obviamente la administración de
diazepam durante el status epilepticus se realiza mediante vía intravenosa. La vía
intramuscular no suele utilizarse porque presenta absorción errática. Se
administran alejados de las comidas debido a que el retraso del vaciado gástrico
durante las comidas interviene con su absorción.
 Distribución: Presentan elevada unión a proteínas y elevado volumen de
distribución. Atraviesan la barrera placentaria y se secretan por leche materna, y
es por ello que deben evitarse durante el embarazo en el último trimestre y
durante la lactancia. La distribución en el SNC en régimenes de administración
de una dosis única no guarda relación relevante con la semivida de eliminación,
sino más bien con la liposolubilidad de la droga. Fármacos con elevada vida
media pero a la vez con elevada liposolubilidad, como el diazepam, a pesar de
permanecer un largo tiempo en el individuo, ejercen su efecto terapéutico
durante un período muy corto debido a que su elevada liposolubilidad los lleva a
ingresar rápidamente al SNC pero también a abandonarlo con la misma
velocidad. Sin embargo, la administración de dosis repetidas conlleva a la
acumulación del fármaco y por ende a un efecto terapéutico más prolongado,
viéndose relacionados más estrechamente la distribución en el SNC y la
semivida de eliminación.
 Metabolismo: Existen fármacos benzodiazepínicos con diversos pasos de
metabolización. Las benzodiazepinas con tres pasos metabólicos son N-
desalquilados, hidroxilados y luego conjugados a partir de dicho grupo hidróxido
generado, tal y como sucede con el diazepam que, al ser metabolizado, genera
desmetildiazepam (metabolito activo). Los fármacos con dos pasos metabólicos
son hidroxilados y luego glucuronizados, como sucede con el bromazepam, el
aprazolam, el midazolam y triazolam. Por su parte, los fármacos con solo un
paso metabólico suelen experimentan glucuronización, tal y como sucede con el
oxazepam y el lorazepam, y su uso suele útil en pacientes con función hepática
disminuida, como los ancianos.
En caso de sobredosis, el paciente se queda dormido hasta que finaliza el efecto
benzodiazepínico. El riego de sobredosis, sin embargo, es muy bajo. El peligro en
realidad solo es importante cuando se asocia con otros depresores, como el alcohol.
El flumazenil es un antagonista que se utiliza si está en peligro la vida del paciente o
para descartar que se haya intoxicado con benzodiazepinas. Si el paciente llega
inconciente a la guardia y se le administra flumazenil, éste se despierta rápidamente y
al terminar el efecto del flumazenil vuelve a dormirse hasta que finalice el efecto
benzodiazepínico.
Las reacciones adversas más comunes de las benzodiazepinas son hipersedación,
efecto resaca, somnolencia diurna, relajación muscular excesiva, efectos paradojales
(desinhibición de conductas agresivas por inhibición de los mecanismos inhibitorios
a nivel del SNC), y dificultades amnésicas (el midazolam se emplea en cirugía). Así
como no deben utilizarse en el último trimestre del embarazo, tampoco deben
utilizarse en el primer trimestre debido a que incrementan el riesgo de labio leporino
y paladar hendido. En el neonato además, pueden dar lugar a síndrome de
abstinencia.
Las benzodiazepinas pueden dar lugar a la aparición de tolerancia, que puede ser
psíquica o física. La suspensión brusca puede generar recurrencia (al finalizar el
tratamiento el paciente regresa al mismo estado en el que se encontraba al iniciarse
la administración de benzodiazepinas), rebote (empeoramiento del cuadro), o
abstinencia (caracterizada por ansiedad, algias musculares, sudor e insomnio). El
síndrome de abstinencia manifestado es proporcional a la dosis y a la duración del
tratamiento e inversamente proporcional a la semivida de eliminación. Teniendo en
cuenta esto último, el retiro de una benzodiazepina específica se realiza mediante el
cambio hacia otra de vida media más prolongada, para luego disminuir la dosis
paulatinamente.
ii) BARBITÚRICOS: Son derivados del ácido barbitúrico. Su mecanismo de acción se
debe al incremento en el tiempo de apertura del canal de Cl - asociado al receptor
GABA-A. Este efecto es dependiente de GABA y se observa solo a dosis bajas. A
dosis elevadas, sin embargo, su acción se vuelve independiente de GABA, lo cual
anula cualquier tipo de techo en lo referente a su acción. Esto las convierte en drogas
menos seguras en comparación con las benzodiazepinas, pudiendo llegar a ocasionar
depresión respiratoria, coma y muerte. Esto último se debe a que los sitios
mayormente afectados a dosis bajas por los barbitúricos son las partes del cerebro
evolutivamente más nuevas, mientras que a dosis elevadas se comienzan a afectar
los centros bulbares y espinales para así dar lugar a los efectos adversos graves.
Su administración da lugar a sedación, hiperalgesia, y alteración de la respuesta
fisiológica al estímulo respiratorio (a dosis tóxicas el centro respiratorio se vuelve
insensible al CO2). Los barbitúricos presentan un bajo índice terapéutico.
Dentro de sus principales efectos adversos encontramos somnolencia, letargo, ataxia,
depresión respiratoria central, hipotensión, bradicardia, anemia megaloblástica con
el uso crónico, y dolor y necrosis en el sitio de inyección cuando se administra por
vía intramuscular. Además producen tolerancia y dependencia física.
iii) BUSPIRONA: No actúa sobre el sistema de neurotransmisión GABAérgico, sino que
más bien se comporta como agonista parcial de los receptores serotoninérgicos 5-
HT1A. En consecuencia, actúa como agonista 5-HT1A a nivel de los autoreceptores
(inhibiendo la liberación de serotonina) y como antagonista 5-HT1A a nivel
postsináptico (inhibiendo las acciones de la serotonina liberada). Produce en
consecuencia la disminución de la frecuencia de descarga de neuronas
serotoninérgicas.
Su principal ventaja es la existencia de un efecto ansiolítico sin la presencia de un
efecto sedante, mientras que su principal desventaja es la existencia de un período de
latencia relevante entre el inicio del tratamiento y la aparición de sus efectos
terapéuticos.
iv) ZOLPIDEM: Su mecanismo de acción tiene lugar mediante su agonismo selectivo
sobre receptores BZ1. Se comporta como hipnótico no benzodiazepínico. A
diferencia de las benzodiazepinas, mantiene la estructura natural del sueño sin
modificar los sueños REM y de ondas lentas, proporcionando un mejor descanso
para el paciente.
v) ZOPICLONA: Se comporta como ansiolítico, anticonvulsivante y relajante muscular.
vi) MELATONINA: Es una neurohormona intrínseca que actúa sobre los receptores MT y
cuya síntesis y liberación se ve inhibida por la luz. Suele administrarse en casos de
desorden del ritmo circadiano e insomnio. Presenta una semivida de eliminación
corta.
vii) RALMETON: Se comporta como agonista de los receptores MT1 y MT3 y, por ende, se
lo utiliza en el tratamiento del insomnio. Presenta una escasa biodisponibilidad (2%).
viii) AGOMELATINA: Se comporta como agonista de los receptores MT1 y MT3
resincronizando el ritmo circadiano. También se comporta como antagonista 5-HT 2C.
Gracias a este último efecto inhibe la neurotransmisión serotoninérgica y presenta
acción como antidepresivo.