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MANUAL AMIR
HEMATOLOGÍA
(11.ª edición)

ISBN
978-84-17567-06-4

DEPÓSITO LEGAL
M-23048-2018

ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L.


www.academiamir.com
info@academiamir.com

DISEÑO, MAQUETACIÓN E ILUSTRACIONES


Iceberg Visual Diseño, S.L.N.E.

IMPRESIÓN

La protección de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redac-


cional de la publicación como al diseño, ilustraciones y fotografías de la misma,
por lo que queda prohibida su reproducción total o parcial sin el permiso del
propietario de los derechos de autor.
AUTORES

DIRECCIÓN FRANCO DÍEZ, EDUARDO (2) ARREO DEL VAL, VIVIANA (11)
EDITORIAL RUIZ MATEOS, BORJA (56) SÁNCHEZ VADILLO, IRENE (11)
CAMPOS PAVÓN, JAIME (18) GALLO SANTACRUZ, SARA (18)
SUÁREZ BARRIENTOS, AIDA (58) SESMA ROMERO, JULIO (37)

RELACIÓN GENERAL DE AUTORES


ADEVA ALFONSO, JORGE (1) CUÑO ROLDÁN, JOSÉ LUIS (16) LOUREIRO AMIGO, JOSÉ (13) PÉREZ FEAL, PATRICIA (50)
AGUADO CASANOVA, VÍCTOR (2) DÁVILA GONZÁLEZ, PABLO (23) LOZANO GRANERO, CRISTINA (2) PÉREZ SÁNCHEZ, EZEQUIEL JESÚS (51)
ALEDO-SERRANO, ÁNGEL (3) DE MIGUEL-CAMPO, BORJA. (18) LUENGO ALONSO, GONZALO (18) PÉREZ TRIGO, SILVIA (18)
ALONSO MARTÍNEZ, ANA (4) DOMÍNGUEZ MUÑOZ, M.ª DE LOS ÁNGELES (24) MALO DE MOLINA HERRERA, ALEJANDRO (20) PINILLA SANTOS, BERTA (52)
ALONSO PEREIRO, ELENA (5) DUESO DELGADO, VÍCTOR (11) MARÍA DELGADO MÁRQUEZ, ANA (18) PINTOS PASCUAL, ILDUARA (53)
ÁLVAREZ ANDRÉS, EVA (6) ESTEBAN-SÁNCHEZ, JONATHAN (25) MARTÍN GUIJARRO, DIEGO (36) PIRIS BORREGAS, SALVADOR (18)
AMMARI SÁNCHEZ-VILLANUEVA, FADI (7) FABUEL ORTEGA, PABLO (26) MARTÍN TORRES, JOSE MIGUEL (37) PLASENCIA RODRÍGUEZ, CHAMAIDA (11)
ANTÓN MARTIN, MARÍA DEL PILAR (8) FERNÁNDEZ BERDASCO, KARINA (17) MARTÍNEZ DÍEZ, JOSÉ MANUEL (11) RAMIRO MILLÁN, PATRICIA (54)
ANTÓN SANTOS, JUAN MIGUEL (9) FERNÁNDEZ NIETO, DIEGO (2) MARTÍNEZ HERRERA, MIGUEL (38) RAMOS JIMÉNEZ, JAVIER (2)
APARICIO ELIZALDE, LEIRE (10) FERRE-ARACIL, CARLOS (27) MARTÍNEZ LÓPEZ, ISAAC (20) RODRÍGUEZ-BATLLORI ARÁN, BEATRIZ (55)
ARGÜELLO DE TOMÁS, MIGUEL (1) FORTUNY FRAU, ELENA (28) MARTÍNEZ ORTEGA, ANTONIO (2) RUIZ MATEOS, BORJA (56)
ARREO DEL VAL, VIVIANA (11) FRANCO DÍEZ, EDUARDO (2) MARTOS GISBERT, NATALIA (39) RUIZ ORTIZ, MARIANO (18)
BALBACID DOMINGO, ENRIQUE J. (11) GABALDÓN PÉREZ, ANA (15) MELÉ-NINOT, GEMMA (40) SÁNCHEZ PUJOL, MARÍA JOSÉ (37)
BALIBREA DEL CASTILLO, JOSÉ MARÍA (12) GALLO SANTACRUZ, SARA (18) MOGAS VIÑALS, EDUARD (12) SÁNCHEZ VADILLO, IRENE (11)
BARRIO GIMÉNEZ, PABLO (13) GANDÍA GONZÁLEZ, MARÍA LUISA (11) MOLINA ANDREU, ORIOL (41) SEGUÍ FERNÁNDEZ, FERRAN (13)
BARROS TORNAY, RUBÉN (14) GARCÍA CARRERAS, ALEJANDRO (1) MOLINA ESCUDERO, ROBERTO (16) SEGUÍ SOLIS, ELIA (13)
BATALLER TORRALBA, ÁLEX (13) GARCÍA-ESCRIBANO MARTÍN, FLORENCIO (20) MONJO HENRY, IRENE (11) SESMA ROMERO, JULIO (37)
BEA SERRANO, CARLOS (15) GÓMEZ GÓMEZ, ENRIQUE (29) MORENO HERRER, CARMEN (29) SEVILLA-RIBOTA, SERGIO (57)
BENAVENT NÚÑEZ, DIEGO (11) GÓMEZ ROMERO, MARÍA (30) MUERTE-MORENO, IVÁN (20) SÍGLER VILCHES, INMACULADA (7)
BENÍTEZ QUINTANILLA, LETICIA (13) GÓMEZ-MAYORDOMO, VÍCTOR (20) NARANJO BONILLA, PEDRO (29) SUÁREZ BARRIENTOS, AIDA (58)
BERNAL BELLO, DAVID (16) GONZÁLEZ ROCAFORT, ÁLVARO (11) OCAÑA LEDESMA, ALEJANDRO (42) TABEAYO ÁLVAREZ, ELOY (11)
BURGOS GUTIÉRREZ, CRISTINA (17) GREDILLA-ZUBIRÍA, ÍÑIGO (31) ORTIZ SALVADOR, JOSÉ MARÍA (15) TAJIMA POZO, KAZUHIRO (59)
BUZÓN MARTÍN, LUIS (1) GUIJARRO VALTUEÑA, AINHOA (27) OTAOLA ARCA, HUGO (16) TARAMINO PINTADO, NOELIA (18)
CABRERA MARANTE, ÓSCAR (18) IBÁÑEZ-SANZ, GEMMA (32) PADILLA LÓPEZ, MIREIA (43) TEIGELL MUÑOZ, FRANCISCO JAVIER (9)
CAMBLOR VALLADARES, ÁLVARO (19) IGUALADA BLÁZQUEZ, CRISTINA (1) PADIN TRIGO, ANA (44) TORRES FERNÁNDEZ, DAVID (18)
CAMPOS PAVÓN, JAIME (18) IZQUIERDO RIBAS, MARC (13) PADULLÉS CASTELLÓ, BERNAT (13) TOUZA FERNÁNDEZ, ALBERTO (60)
CANO-VALDERRAMA, ÓSCAR (20) JIMÉNEZ CAUHÉ, JUAN (2) PAREJO CORTÉS, VÍCTOR (45) TRUJILLO LÓPEZ, ANA (7)
CARDOSO-LÓPEZ, ISABEL (21) LALUEZA BLANCO, ANTONIO (18) PARRILLA LINARES, ROCÍO (46) VALTUEÑA SANTAMARÍA, JARA (61)
CARNERO ALCÁZAR, MANUEL (20) LOBATO IZAGIRRE, ANE (33) PASCUAL GUARDIA, SERGI (47) VÁZQUEZ GÓMEZ, FELISA (62)
CORRALES BENÍTEZ, CARLOS (11) LÓPEZ GARRIDO, MARTA (34) PASCUAL MARTÍNEZ, ADRIANA (48) VILLANUEVA MARTÍNEZ, JAVIER (9)
CRUZ-HERRANZ, ANDRÉS (22) LÓPEZ-SERRANO, ALBERTO (35) PEÑA ORTEGA, PEDRO (49)
CUESTA HERNÁNDEZ, MARTÍN (20) LOSTAO FERÁNDEZ, CRISTINA (11) PÉREZ ARGÜELLES, DANIEL (42)

(1) H. G. U. Gregorio Marañón. Madrid. (18) H. U. 12 de Octubre. Madrid. (34) C. H. Insular de Gran Canaria. (50) C. H. U. de Santiago de Compostela.
(2) H. U. Ramón y Cajal. Madrid. (19) H. U. de Cabueñes. Gijón. Las Palmas de Gran Canaria. Santiago de Compostela.
(3) H. Ruber Internacional. Madrid. (20) H. C. San Carlos. Madrid. (35) H. U. San Juan de Alicante. Alicante. (51) Instituto de Neuropsiquiatría y
(4) H. U. de Burgos. Burgos. (21) H. Ntra. Sra. de América. Madrid. (36) H. U. de Móstoles. Madrid. Adicciones, PSMAR. Barcelona.
(5) H. U. del Sureste. Arganda del Rey, Madrid. (22) U. of California. San Francisco, EE.UU. (37) H. G. U. de Alicante. Alicante. (52) Psiquiatra en ámbito privado. Madrid.
(6) H. U. Severo Ochoa. Madrid. (23) H. de Manacor. Mallorca. (38) H. C. U. Virgen de la Arrixaca. Murcia. (53) H. U. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
(7) H. U. Virgen del Rocío. Sevilla. (24) H. U. Virgen de Valme. Sevilla. (39) H. HM Sanchinarro. Madrid. (54) H. C. U. Lozano Blesa. Zaragoza.
(8) Phoenix Children´s Hospital. Phoenix, EE.UU. (25) H. U. de Getafe. Madrid. (40) H. U. Sagrat Cor. Barcelona. (55) H. U. de La Princesa. Madrid.
(9) H. Infanta Cristina. Parla, Madrid. (26) H. U. Morales Meseguer. Murcia. (41) Mútua Terrassa. Terrassa. (56) H. Central de la Cruz Roja. Madrid.
(10) H. U. de Cruces. Bilbao. (27) H. U. Puerta de Hierro. Madrid. (42) H. Regional U. de Málaga. Málaga. (57) H. U. Río Hortega. Valladolid.
(11) H. U. La Paz. Madrid. (28) H. U. Son Espases. Palma de Mallorca. (43) H. de Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. (58) Clínica U. de Navarra. Madrid.
(12) H. U. Vall d’Hebron. Barcelona. (29) H. U. Reina Sofía. Córdoba. (44) C. H. U. de A Coruña. La Coruña. (59) H. U. Fundación Alcorcón. Madrid.
(13) H. Clinic. Barcelona. (30) H. U. Joan XIII. Tarragona. (45) H. U. Parc Taulí. Sabadell. (60) H. U. de Torrejón. Madrid.
(14) H. U. Virgen de la Macarena. Sevilla. (31) H. Quironsalud A Coruña. La Coruña. (46) H. U. Virgen de las Nieves. Granada. (61) H. C. U. de Valladolid. Valladolid.
(15) H. C. U. de Valencia. Valencia. (32) H. U. de Bellvitge. L’Hospitalet de (47) Parc de Salut Mar. Barcelona. (62) H. U. HM Montepríncipe. Madrid.
(16) H. U. de Fuenlabrada. Madrid. Llobregat, Barcelona. (48) H. U. Infanta Elena. Madrid.
(17) H. U. Central de Asturias. Oviedo. (33) H. U. de Basurto. Bilbao. (49) H. U. Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

5
ORIENTACIÓN MIR
Rendimiento por asignatura Número medio de preguntas Eficiencia MIR
(preguntas por página) (de los últimos 11 años) (rendimiento de la asignatura
corregido por su dificultad en el MIR)

1,69 11 6,8
Asignatura de importancia media-alta en la oposición. Son frecuentes las preguntas en forma de caso clínico y las de verdadero/falso.
Es una asignatura sencilla si se tienen los conceptos claros. Fíjate que hay grandes grupos de enfermedades que tienen características
comunes y, en general, cada patología tiene unos rasgos típicos que son fáciles de identificar (sobre todo de cara a las preguntas de
casos clínicos). Desde hace años se pregunta, cada vez más, la patología de la serie blanca y en especial el mieloma múltiple. Sobre
el trasplante de progrenitores hematopoyéticos y las alteraciones cromosómicas (p. ej., en linfomas y leucemias) están aumentando
el número de preguntas cada vez más. Además, suele caer anualmente una pregunta sobre fármacos nuevos (anticoagulantes, etc.).
En las últimas convocatorias hay ciertos temas que son constantes (estúdiatelos bien):
• Anemia hemolítica y anemia megaloblástica.
• Leucemia mieloide crónica.
• Linfomas.
• Alteraciones cromosómicas (en leucemias y linfomas).
• Mieloma múltiple.
• Trombofilias.
• Púrpura trombocitopénica idiopática.
• Alteraciones de la coagulación (tema 18) y anticoagulantes (tema 19).

7
8
ÍNDICE

SERIE ROJA .........................................................................................................................................................13


TEMA 1 ANEMIAS. GENERALIDADES............................................................................................................13
1.1. Tipos de anemias.................................................................................................................................... 14
Autores: Álex Bataller Torralba, Adriana Pascual Martínez, Irene Sánchez Vadillo.
TEMA 2 ANEMIA FERROPÉNICA....................................................................................................................16
2.1. Metabolismo férrico................................................................................................................................ 16
Autores: Álex Bataller Torralba, Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez.
TEMA 3 ANEMIA SIDEROBLÁSTICA...............................................................................................................19
Autores: Adriana Pascual Martínez, Álex Bataller Torralba, María de los Ángeles Domínguez Muñoz.
TEMA 4 ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO...................................................................................................20
Autores: Adriana Pascual Martínez, Álex Bataller Torralba, Irene Sánchez Vadillo.
TEMA 5 ANEMIA MIELOPTÍSICA....................................................................................................................21
Autores: Adriana Pascual Martínez, Álex Bataller Torralba, Irene Sánchez Vadillo.
TEMA 6 APLASIA MEDULAR..........................................................................................................................22
Autores: Álex Bataller Torralba, Irene Sánchez Vadillo, María de los Ángeles Domínguez Muñoz.
TEMA 7 ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS.........................................................................................................24
7.1. Características generales......................................................................................................................... 24
7.2. Anemia por déficit de vitamina B12......................................................................................................... 24
7.3. Anemia por déficit de folato................................................................................................................... 25
Autores: Adriana Pascual Martínez, Álex Bataller Torralba, Irene Sánchez Vadillo.
TEMA 8 ANEMIAS HEMOLÍTICAS..................................................................................................................27
8.1. Características generales......................................................................................................................... 27
8.2. Clasificación............................................................................................................................................ 27
8.3. Anemias hemolíticas congénitas............................................................................................................. 28
8.4. Anemias hemolíticas adquiridas.............................................................................................................. 32
Autores: Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez, María de los Ángeles Domínguez Muñoz.

SERIE BLANCA.......................................................................................................................................................37
TEMA 9 LEUCEMIAS AGUDAS.......................................................................................................................37
Autores: Álex Bataller Torralba, Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez.
TEMA 10 SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS.....................................................................................................41
Autores: Álex Bataller Torralba, Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez.
TEMA 11 SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS.............................................................................44
11.1. Policitemia vera....................................................................................................................................... 44
11.2. Leucemia mieloide crónica (importante).................................................................................................. 46
11.3. Trombocitemia esencial.......................................................................................................................... 47
11.4. Mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica...................................................................... 47
Autores: Álex Bataller Torralba, Adriana Pascual Martínez, Miguel Argüello De Tomás.
TEMA 12 SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LINFOMAS NO HODGKIN....................................50
12.1. Leucemia linfática crónica (importante)................................................................................................... 52
12.2. Tricoleucemia.......................................................................................................................................... 53
12.3. Linfoma marginal esplénico.................................................................................................................... 54
12.4. Linfoma folicular..................................................................................................................................... 54
12.5. Linfoma de células grandes..................................................................................................................... 55
12.6. Linfoma del Manto................................................................................................................................. 56
12.7. Linfoma de Burkitt.................................................................................................................................. 56
12.8. Linfomas gástricos primarios. Linfoma MALT.......................................................................................... 57
12.9. Linfoma linfoplasmocitoide. Macroglobulinemia de Waldenström........................................................... 57
12.10. Leucemia de linfocitos grandes granulares.............................................................................................. 58
12.11. Síndrome de Sézary................................................................................................................................ 58
12.12. Linfoma anaplásico de célula grande sistémico....................................................................................... 58
12.13. Linfoma angioinmunoblástico................................................................................................................. 58

9
12.14. LNH T periféricos sin clasificar................................................................................................................. 58
12.15. Leucemia-linfoma de células T del adulto................................................................................................ 58
Autores: Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez, Álex Bataller Torralba.
TEMA 13 MIELOMA MÚLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES...................................................60
13.1. Otros síndromes con paraproteínas monoclonales.................................................................................. 63
Autores: Adriana Pascual Martínez, Irene Sánchez Vadillo, Miguel Argüello De Tomás.
TEMA 14 LINFOMA DE HODGKIN....................................................................................................................64
Autores: Irene Sánchez Vadillo, Álex Bataller Torralba, Miguel Argüello De Tomás.

HEMOSTASIA Y COAGULACIÓN.............................................................................................................................67
TEMA 15 GENERALIDADES..............................................................................................................................67
15.1. Hemostasia primaria............................................................................................................................... 67
15.2. Hemostasia secundaria........................................................................................................................... 68
15.3. Fibrinólisis............................................................................................................................................... 68
15.4. Pruebas básicas para el estudio de la hemostasia.................................................................................... 68
Autores: Adriana Pascual Martínez, Irene Sánchez Vadillo, Álex Bataller Torralba.
TEMA 16 TROMBOCITOPENIAS.......................................................................................................................70
16.1. Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)............................................................................................... 70
16.2. Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) o síndrome de Moschcowitz............................................... 71
Autores: Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez, Álex Bataller Torralba.
TEMA 17 TROMBOCITOPATÍAS.......................................................................................................................72
17.1. Trombocitopatías congénitas.................................................................................................................. 72
17.2. Trombocitopatías adquiridas................................................................................................................... 72
Autores: Adriana Pascual Martínez, Irene Sánchez Vadillo, Álex Bataller Torralba.
TEMA 18 ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN.............................................................................................73
18.1. Alteraciones congénitas de la coagulación.............................................................................................. 73
18.2. Alteraciones adquiridas de la coagulación............................................................................................... 74
18.3. Trombofilias............................................................................................................................................ 74
18.4. Alteraciones de la coagulación en el embarazo
y prevención de la enfermedad tromboembólica venosa......................................................................... 75
Autores: Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez, Álex Bataller Torralba.
TEMA 19 ANTICOAGULANTES.........................................................................................................................77
19.1. Heparinas............................................................................................................................................... 77
19.2. Anticoagulantes orales: warfarina y acenocumarol.................................................................................. 77
19.3. Anticoagulantes orales de acción directa................................................................................................ 78
Autores: Adriana Pascual Martínez, Irene Sánchez Vadillo, Álex Bataller Torralba.
TEMA 20 TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS (TPH)..........................................................80
Autores: Irene Sánchez Vadillo, Álex Bataller Torralba, Adriana Pascual Martínez.
TEMA 21 TRANSFUSIÓN..................................................................................................................................82
Autores: Álex Bataller Torralba, Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez.

VALORES NORMALES EN HEMATOLOGÍA..............................................................................................................84

10
CURIOSIDAD

Las primeras alusiones a la hemofilia datan de hace 1.700 años. Los


rabinos fueron los primeros que tuvieron contacto con esta enfermedad.
Notaron que los niños varones de algunas familias sangraban
mucho cuando se les practicaba la circuncisión. Así, un niño que
tuviese hermanos mayores con problemas de sangrado no debía ser
circuncidado. No fue hasta el año 1.800 cuando un médico americano
llamado John C. Otto hizo su primer estudio sobre familias hemofílicas,
descubriendo en el año 1.803 la genética de la hemofilia A.

11
SERIE ROJA
Tema 1
Anemias. Generalidades.

Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid).

Enfoque MIR Concepto


Es importante que aprendas a clasificar las anemias en función de Las anemias son la patología más frecuente de la serie roja y se
si son regenerativas o arregenerativas y en función del VCM de los caracterizan por una disminución de la masa eritrocitaria habi-
eritrocitos. Memoriza aquellos valores normales que te vayan a tual, que resulta insuficiente para aportar el oxígeno necesario
servir en las preguntas tipo caso clínico. No es necesario conocer a los tejidos.
las unidades.

Célula madre
pluripotencial

Célula madre Megacarioblasto Mieloblasto Proeritroblasto


linfoide

Monoblasto
Eritroblasto
Linfoblasto Promielocito basófilo

Megacariocito

Linfocito B Linfocito T Mielocito Eritroblasto


policromatófilo

Célula Metamielocito Metamielocito Metamielocito Eritroblasto


Plaquetas eosinófilo neutrófilo basófilo
plasmática ortocromatófilo
(normoblasto)

Cayado
(neutrófilo
en banda) Reticulocito

Monocito Eosinófilo Neutrófilo Basófilo Eritrocito

Figura 1. Hematopoyesis.

13
Manual AMIR · Hematología

Para evaluar una anemia hay que tener en cuenta: Criterio morfológico
• Historia clínica y exploración física del paciente. Volumen (tamaño)
• Hemograma. Se dividen en macrocíticas (VCM >100 fentolitros o micras
- Número de hematíes (que puede ser normal). cúbicas), normocíticas y microcíticas (<80 fl).
- Hemoglobina (Hb). Todas las anemias megaloblásticas son macrocíticas pero
- Hematocrito (Hto). algunas de las anemias macrocíticas no son megaloblásticas.
- Índices reticulocitarios: VCM, HCM,... Las anemias secundarias a hipotiroidismo, hepatopatía cró-
- Determinación de reticulocitos. nica, junto con alcoholismo y reticulocitos aumentados son
• Estudio completo del metabolismo férrico. causas de macrocitosis sin megaloblastosis. Además, podemos
• Morfología eritrocitaria (frotis de sangre periférica). encontrar una falsa macrocitosis en caso de sangrado agudo
Opcional. o hemólisis porque los reticulocitos son considerados errónea-
mente por el contador como hematíes grandes.

VALORES NORMALES
Contenido de hemoglobina (color)
Hematíes Hipercromas (HCM >32 pg), normocromas e hipocromas
Varón: 4,5-5 mill/mm3 (HCM <28 pg).
Mujer: 4-4,5 mill/mm3

Reticulocitos: 1-2% Criterio etiopatogénico


• Anemias regenerativas o periféricas (p. ej., anemias he-
Hemoglobina molíticas, hemorragias agudas o crónicas).
Varón: 13-18 g/dl (130-180 g/l) Aquellas en las que se produce un aumento de reticulocitos
Mujer: 12-16 g/dl por destrucción aumentada de hematíes o pérdidas sanguí-
neas.
Hematocrito: 40-50%
• Anemias hipo/arregenerativas o centrales (p. ej., el
VCM: 80-100 fl CCMH: 32-36 g/dl resto).
Aquellas con un número normal o disminuido de reticuloci-
HCM: 28-32 pg ADE: 11,5-14,5% tos porque la capacidad regenerativa de la médula ósea está
disminuida por:
• VCM: volumen corpuscular medio. - Lesión de células progenitoras pluripotenciales.
• HCM: hemoglobina corpuscular media. Anemia aplásica, síndromes mielodisplásicos.
• CCMH: concentración corpuscular media de Hb. - Lesión de células progenitoras comprometidas.
• ADE: ancho de distribución eritrocitaria. Mide la variación del Eritroblastopenia.
tamaño de los hematíes o anisocitosis. - Trastorno en la maduración de precursores eritropoyéticos.
Defecto de síntesis de hemoglobina (anemia ferropénica) o
Tabla 1. Valores normales en la serie roja. del DNA (anemia megaloblásticas).

(Ver tabla 3 en la página siguiente)


1.1. Tipos de anemias
Los reticulocitos son los precursores más inmediatos de los
Las anemias se pueden clasificar siguiendo distintos criterios. eritrocitos y suelen representar el 1-2% del total de hematíes
en sangre periférica. El recuento de los mismos informa sobre
la capacidad de respuesta de la médula ósea a la anemia.
A. MICROCÍTICAS A. NORMOCÍTICAS A. MACROCÍTICAS
(VCM ↓) (VCM N) (VCM ↑)

• A. ferropénica • A. de tipo • A. megaloblásticas


(la más frecuente) inflamatorio (la • Hepatopatía cr.
• Talasemias más frecuente) • Alcoholismo
• Hemoglobino- • A. hemolíticas • Síndromes mielo-
patías • Anemia aplásica displásicos
• A. de tipo (la mayoría) • Reticulocitosis
inflamatorio • Mixedema (MIR) • Hipotiroidismo
• A. sideroblásticas • Pérdidas agudas • A. sideroblásticas
hereditarias • Invasión medular adquiridas
• Uremia • Hepatopatía • Anemia aplásica
• Intoxicación por (a veces) • Administración de
plomo • A. sideroblásticas citostáticos
adquiridas

Tabla 2. Clasificación de las anemias según los índices eritrocitarios.

14
Tema 1 · Anemias. Generalidades.

ANEMIAS REGENERATIVAS

PÉRDIDAS Hemorragia aguda o crónica

• Alteraciones en la membrana
Corpusculares • ↓ enzimáticos (enzimopatías)
(anomalías intrínsecas) • Alteraciones en la Hb
DESTRUCCIÓN • Hemoglobinuria paroxística nocturna*
DE
HEMATÍES • Anticuerpos (inmunohemolítica)
Extracorpusculares • Mecánicas
(anomalías extrínsecas) • Secuestro (hiperesplenismo)
• Infecciones: paludismo, clostridium

ANEMIAS ARREGENERATIVAS
• Déficit de hierro (anemia ferropénica)
Alteración de síntesis del hematíe
• ↓ porfirinas (anemia sideroblástica)
(MICROCÍTICAS)
• Alteración de globina (talasemias)

• Déficit de vitamina B12 y ácido fólico


Alteración de síntesis de DNA • Anemias megaloblásticas

• Déficit metabolismo de purinas o pirimidinas
PRODUCCIÓN
DE • Agentes físicos, infecc.,…: anemia aplásica
HEMATÍES Daño/defecto medular
• Infiltración tumoral: anemia mieloptísica
(células madre)
• Hereditario: anemia de Fanconi
• Nefropatía
Déficit de eritropoyetina
• Respuesta a EPO alterada: anemia tipo inflamatorio
(EPO)
• ↓ requerimiento de O2: endocrinopatías

*HPN: predomina el componente hemolítico pero también hay un defecto a nivel de la célula madre (mecanismo mixto).

Tabla 3. Clasificación etiopatogénica de las anemias.

15
Tema 2
Anemia ferropénica

Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid).

Enfoque MIR - Úlcera péptica.


- Neoplasias.
Preguntan mucho en forma de caso clínico, así que estúdiate bien - Parásitos intestinales (Tercer Mundo).
las características de laboratorio (diferencias con la de tipo inflama- - Otros.
torio (ver tabla 2)) y el tratamiento. AINE, divertículos, hemodonación excesiva, análisis durante
hospitalizaciones, autolesiones (síndrome de Lasthénie de
Ferjol).
2.1. Metabolismo férrico (MIR) - En la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna se produce ane-
mia ferropénica por pérdidas de hemosiderina en la orina.
• Aporte insuficiente.
El hierro orgánico está presente en los alimentos de origen ani- Poco frecuente en países desarrollados, excepto en niños
mal (hierro contenido en el hemo de la carne roja) y se absorbe hasta los 2 años.
rápidamente. El hierro no orgánico, que es el más abundante,
• Disminución de la absorción.
sólo puede absorberse de forma reducida (hierro ferroso o
- Gastrectomías.
Fe++) y su absorción es más lenta.
- Aclorhidria (anemia perniciosa).
La absorción digestiva del hierro se produce en el duodeno - Síndromes de malabsorción.
(principalmente) y en el yeyuno proximal y medio. La presencia Enfermedad celíaca (anticuerpos antiendomisio y antiglia-
de ácido gástrico, citrato y ácido ascórbico favorecen la absor- dina –IgG e IgA– (MIR)). Se debe sospechar en pacientes
ción del hierro y la disminuyen los cereales y fitatos (verduras). que no responden al tratamiento con hierro oral.
La absorción intestinal de hierro en una persona sana debe ser, - Infección por Helicobacter pylori sin erosión, por disminu-
por lo menos, de 1 mg de hierro elemental al día. En situacio- ción de la acidez gástrica.
nes de estímulo de la eritropoyesis la demanda es mayor.
• Aumento del consumo.
El hierro se encuentra en el organismo formando parte de la Niños hasta los 2 años, adolescencia y embarazo.
hemoglobina, mioglobina y citocromos (es el llamado hierro
“hemínico”) o unido a diversas proteínas como la ferritina,
hemosiderina, transferrina, etc. (hierro “no hemínico”). Clínica
El hierro absorbido es transportado por la transferrina en • Síndrome anémico.
forma férrica (Fe+++) hasta el sistema mononuclear fagocítico y Palidez cutaneomucosa, disnea, cefalea, mareo, acúfenos,
la médula ósea, donde se une al receptor de la transferrina y oligoanuria, anorexia.
penetra en la célula. Una vez en el interior, el hierro se une a • Síntomas específicos de la ferropenia.
la protoporfirina IX en las mitocondrias para formar el grupo Caída del cabello, fragilidad ungueal, glositis con atrofia lin-
hem, que se unirá a las cadenas de globina, sintetizadas en el gual, estomatitis angular (rágades), ocena (atrofia de la mu-
núcleo, para formar la hemoglobina. El hierro que no es utiliza- cosa nasal), gastritis atrófica, síndrome de Plummer-Vinson
do para la síntesis de hemoglobina se almacena en los macró- (ferropenia, glositis y disfagia por presencia de membranas
fagos (bazo, hígado) y en los eritroblastos de la médula ósea en hipofaríngeas y esofágicas) (MIR), escleras azules (por altera-
forma de ferritina y de hemosiderina. En casos de inflamación ción del colágeno), hepatomegalia,...
crónica, la liberación de hierro desde los depósitos es menor. • Infecciones.
Poco frecuentes. Se producen por alteración de la capacidad
La biopsia de médula ósea y, en segundo lugar, la ferri-
bactericida de los granulocitos por déficit de lactoferrina.
tina son los mejores parámetros para detectar una ferro-
penia (depósitos vacíos). La biopsia de M.O., no obstante,
no se suele realizar para el diagnóstico de ferropenia por ser Diagnóstico
una prueba cruenta. • Hemograma.
- Número de hematíes normal o ↓ (en la talasemia su nú-
mero es normal) con microcitosis e hipocromía.
Etiología La amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) está aumen-
El déficit de hierro es la causa más frecuente de anemia. tada, indicativo de anisocitosis (en las otras microcitosis
• Pérdida excesiva. –talasemia minor y enfermedades crónicas– suele ser nor-
En los países desarrollados la pérdida de pequeñas cantidades mal). En caso de anemia mixta (ferropénica y megaloblás-
de sangre es la causa más frecuente de anemia ferropénica. tica) el VCM suele ser normal (MIR).
Las pérdidas por la menstruación son la causa más frecuente - Morfología sangre periférica.
en mujeres. En varones y en mujeres no menstruantes las Poiquilocitos (hematíes de formas variadas) y dianocitos, si
pérdidas digestivas son las más importantes. la anemia es importante.
- Hemorroides. - Reticulocitos normales o ↓.
- Esofagitis. Aumentan rápidamente con el tratamiento.

16
Tema 2 · Anemia ferropénica

- Trombocitosis moderada reactiva. • Varones mayores de 40 años o mujeres no menstruantes.


La ferropenia es una de las causas más frecuentes de trom- Hay que descartar sangrado digestivo con sangre oculta en
bocitosis reactiva. heces y descartar lesiones neoplásicas, sobre todo en colon
• Metabolismo del hierro (MIR). (MIR 12, 36).
- Ferritina disminuida (primera alteración de laboratorio que
se observa (MIR 16, 15; MIR)). Diagnóstico diferencial
- Sideremia (o hierro sérico) bajo. Se debe plantear con otras causas de microcitosis, como la
- Transferrina aumentada. talasemia minor y la anemia asociada a enfermedades crónicas.
- Capacidad total de saturación de la transferrina –CTST–
aumentada.
- Índice de saturación de la transferrina –IST– disminuido
(<16%). ANEMIA
ANEMIA TALASEMIA
- Receptor soluble de la transferrina muy elevado. INFLAMA-
FERROPÉNICA MENOR
- Protoporfirina libre: aumentado (aumento relativo porque TORIA
no puede unirse al hierro y hay más protoporfirina libre).
- Hemoglobina A2 disminuida. VCM ↓ ↓↓ N
- Bilirrubina disminuida (debido al descenso del catabolismo
de la Hb). ADE (RDW) ↑↑ N ↑

HIPOCROMÍA +++ + No

SIDEREMIA ↓↓ N/↑ ↓

IST <16% N N

FERRITI- ↓↓ N/↑ ↑↑
NEMIA

Tabla 2. Diagnóstico diferencial de la microcitosis (MIR 12, 93).

Hipocromía VCM ≤80 fl

Ferritina
IST

Figura 1. Anemia ferropénica con microcitosis.


Ferritina Ferritina N
IST <16% IST N
Hierro sérico: 50-150 mg/dl
Ferropenia Electroforesis de
Transferrina: 170-290 mg/dl hemoglobinas
CTST: 212-362 mg/dl
IST: 20-50% Investigar
la causa Normal HbA2 y/o HbF
Ferritina: 20-300 ng/ml
Mielograma con
Tabla 1. Valores normales del metabolismo del hierro. tinción de Perls Talasemia

• Médula ósea. Hierro medular Hierro medular


Ausencia o descenso de los depósitos de hierro en los macró- Sideroblastos Sideroblastos
fagos y en los sideroblastos (MIR).
Síndrome Anemia
inflamatorio sideroblástica
Diagnóstico etiológico crónico
• Mujeres en edad fértil.
Buscar historia de sangrado ginecológico y exploración gine- Investigar Investigar
cológica (MIR 14, 104). Determinación de sangre oculta en la causa el tipo
heces al menos en dos ocasiones si no existe historia gineco-
lógica clara. Figura 2. Algoritmo diagnóstico en las anemias microcíticas.
• Varones menores de 40 años.
Hay que realizar test de sangre oculta en heces en al menos
dos ocasiones si no existen datos de sangrado digestivo. Si exis-
Tratamiento
tiesen datos de sangrado digestivo se realizarán estudios diri- Tratamiento etiológico
gidos (endoscopia, tránsito esofagogastroduodenal o enema Es lo más importante porque si no se elimina la causa, la ane-
opaco; la ferroterapia debe suspenderse 10 días antes de la mia persistirá a pesar del tratamiento.
colonoscopia para una correcta exploración) (MIR 09, 108).

17
Manual AMIR · Hematología

Hierro oral Casos clínicos (MIR)


En forma de sal ferrosa –Fe++–, 100-200 mg/día (MIR) hasta
Diagnóstico diferencial con anemia inflamatoria: ferritina LAB:
la normalización de los depósitos –ferritina– (MIR) (durante
ferritina ↓ (1.ª alteración analítica) e IST ↓
unos 3-6 meses). A los 7-10 días se observa un incremento de
Tratamiento: hierro oral hasta normalizar niveles séricos de ferritina
los reticulocitos, que es máximo a los 10 días.
Es mejor tomarlo en ayunas porque los alimentos interfieren
en su absorción y asociar vitamina C (zumo de naranja), que
también mejora la absorción (MIR).

Hierro parenteral (intravenoso)


Se utiliza en caso de intolerancia oral al hierro, malabsorción
(procesos inflamatorios del tubo digestivo –Crohn, colitis ulce-
rosa–, gastritis aguda, úlcera), pérdidas superiores a la absor-
ción o falta de colaboración.

18
Tema 3
Anemia sideroblástica

Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). María de los Ángeles Domínguez Muñoz,
H. U. Virgen de Valme (Sevilla).

Enfoque MIR
Suele ser la opción que no hay que señalar en las preguntas tipo
caso clínico. Estudia únicamente los datos en común con otras ane-
mias, los diferenciales y las principales enfermedades a las que se
asocia (en especial el saturnismo).

Concepto
Alteración de la síntesis del grupo hem con depósito de hierro
(por sobrecarga) en el interior de las mitocondrias formando
los llamados sideroblastos en anillo (eritroblastos con depó- Figura 2. Punteado basófilo en la intoxicación por plomo.
sito de hierro alrededor del núcleo). Se caracterizan por:
• Eritropoyesis ineficaz (destrucción intramedular de precurso-
Clínica
res eritropoyéticos).
• Aumento de sideroblastos en anillo en médula ósea. • Síndrome anémico (desde moderado a grave).
• Aumento del hierro en los depósitos tisulares.
Diagnóstico
• Hemograma.
Anemia microcítica en el caso de las anemias sideroblásticas
hereditarias y anemias sideroblásticas adquiridas secundarias a
saturnismo (intoxicación por plomo); las anemias sideroblásti-
cas adquiridas primarias pueden ser macro o normocíticas.
• Metabolismo férrico.
Hierro, saturación de la transferrina y ferritina aumentados.
• Eritropoyesis ineficaz.
Discreto ↑ de bilirrubina y LDH, ↓ haptoglobina.
• Médula ósea.
Aumento de sideroblastos (sobre todo en anillo) y también
del hierro macrofágico.

Tratamiento
Figura 1. Sideroblasto en anillo. • Si anemia:
Vitamina B6 (piridoxina) asociada o no a ácido fólico (por ↑ de
consumo por la hiperplasia de la serie roja), transfusiones (en
Etiología anemias graves que no responden a piridoxina).
• Hereditaria. • Si hemosiderosis establecida:
Excepcionales. En general ligadas al cromosoma X. Quelantes del hierro (desferroxamina) o flebotomías.
• Adquiridas. • Opción curativa (existen pocos casos):
Las más frecuentes. Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
- Primarias.
Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (también
llamada anemia sideroblástica), subtipo de síndrome mie-
lodisplásico, es las más frecuente y a la que se refieren
generalmente en el MIR.
- Secundarias.
Químicos (plomo, alcohol), fármacos (isoniacida, piracina-
mida, cloranfenicol), déficit de cobre… En estos casos apa-
recen típicamente sideroblastos anillados, con o sin anemia
acompañante.

19
Tema 4
Anemia de tipo inflamatorio

Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid).

Enfoque MIR • Recientemente se ha implicado en la patogenia a la proteína


Hepcidina, que puede ser considerada la hormona regula-
Suelen preguntar en forma de casos clínicos (son muy importantes dora del metabolismo del hierro. Su efecto es negativo sobre
los datos del metabolismo del hierro) y sobre el diagnóstico diferen- la absorción del hierro a nivel intestinal (por lo que produciría
cial con la anemia ferropénica. descenso de los niveles séricos de Fe) e impide la liberación
del hierro desde los macrófagos a los precursores eritroides
(acúmulo de Fe en depósitos con ferritina alta). Se estimula
Concepto su producción en procesos inflamatorios, lo que explica las
Es la segunda causa más frecuente de anemia (recuerda que alteraciones férricas detectadas en la anemia de trastornos
la primera es la ferropénica) y la más frecuente en pacientes crónicos (MIR).
hospitalizados.
Suele acompañar a enfermedades crónicas como: Clínica
• Infecciones (de, al menos, un mes de duración). Es la de la enfermedad de base junto con un síndrome anémico.
• Enfermedades inflamatorias (AR, LES, sarcoidosis,...) (MIR 16,
91).
• Neoplasias: son anemias multifactoriales, por déficit nutricio- Diagnóstico
nal, citostáticos, infiltración, hemorragia,... • Hemograma y morfología de sangre periférica.
• Lesiones tisulares (quemaduras, úlceras cutáneas, grandes Normocítica-normocrómica siendo la causa más frecuente.
fracturas,...). A veces, microcítica e hipocroma.
• Eritropoyetina.
También se incluye la anemia secundaria a insuficiencia renal Aumentada, pero no lo esperable para el grado de anemia.
crónica, por déficit de producción de eritropoyetina (MIR), a • Metabolismo férrico (MIR 08, 110; MIR).
endocrinopatías y a hepatopatías (en las preguntas de casos - Ferritina normal o ↑ (≠ ferropénica).
clínicos te aparecerán algunas de estas enfermedades). - Hierro ↓, porque es captado por la lactoferrina
- Transferrina normal o ↓ (≠ ferropénica) e índice saturación
de transferrina N o ↓.
Casos clínicos (MIR) - Receptor soluble de la transferrina normal o ↓ (≠ ferropé-
Segunda causa más frecuente de anemia nica).
Hierro ↓, ferritina N/↑ y IST N/↓ • Aspirado de médula ósea.
Tratamiento: de la enfermedad de base Prueba clave para diferenciar de la anemia ferropénica. Mues-
tra aumento del depósito de hierro (tinción de Perls) en ma-
crófagos y disminución de sideroblastos.
El aspirado de médula ósea no se suele realizar como prueba
Etiopatogenia diagnóstica de esta anemia pero se hará en caso de duda.
• Bloqueo del hierro. Los depósitos de hierro de la médula ósea nos distinguen
Defecto de paso del hierro almacenado en los macrófagos al anemia ferropénica (depósitos disminuidos) de la anemia de
hematíe en desarrollo por un mecanismo desconocido, con tipo inflamatorio (aumentados) (MIR).
lo que se produce una eritropoyesis deficitaria en hierro.
• Eritropoyesis disminuida por la producción insuficiente de
eritropoyetina (EPO) o de otros factores (andrógenos, hor- Tratamiento
monas tiroideas, factor de necrosis tumoral, interferón,...), o Tratamiento del trastorno subyacente (no existe un tratamiento
bien, por alteración de la respuesta a los mismos. específico). No hay que administrar hierro porque el problema
• Acortamiento de la vida media del hematíe por aumento está en su utilización.
de la actividad eritrofagocitaria.

20
Tema 5
Anemia mieloptísica

Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid).

Enfoque MIR • Mielofibrosis primaria o secundaria.


• Enfermedades inflamatorias.
Suelen preguntar las causas de reacción leucoeritroblástica y la
Vasculitis, granulomatosis,...
etiología de la anemia mieloptísica en forma de caso clínico (lo más
frecuente, metástasis de carcinomas en médula ósea). • Alteraciones metabólicas.
Osteopetrosis, enfermedades de almacenamiento,...

Concepto
Es una anemia secundaria a la ocupación de la médula ósea
(MO) por un proceso patológico que desplaza las células
inmaduras a sangre periférica (reacción leucoeritroblástica). Se
caracteriza por:
• Anemia normocítica-normocroma con células en lágrima o
dacriocitos.
• Reacción leucoeritroblástica (MIR).
Aparición de formas inmaduras (mielocitos, metamielocitos,
cayados, plaquetas gigantes) en sangre periférica. Esta reac-
ción también puede ocurrir en caso de hemorragias agudas,
hemólisis intensa, recuperación de la médula ósea tras supre-
sión severa o hipoxemia brusca (MIR).

Etiología
• Neoplasias.
- Micrometástasis de carcinoma en médula ósea (MIR).
Lo más frecuente.
- Metástasis de neoplasias hematológicas en MO.
Linfomas, leucemias,... Figura 1. Dacriocito en la anemia mieloptísica.

21
Tema 6
Aplasia medular

Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). María de los Ángeles Domínguez Muñoz, H. U.
Virgen de Valme (Sevilla).

Enfoque MIR 2. Aplasias congénitas


• Anemia de Fanconi (MIR).
Tema cada vez más preguntado en el MIR. Estúdiate bien las causas
Es la aplasia medular congénita más frecuente y se suele ma-
de aplasia medular secundaria (descartar timoma si aplasia pura de
nifestar a los 5-10 años. Su transmisión genética es autosó-
la serie roja), el tratamiento y la anemia de Fanconi.
mica recesiva. Existe un defecto en la reparación del DNA y
una mayor sensibilidad a los radicales de oxígeno. Se carac-
teriza por:
Concepto - Citopenias.
La aplasia medular es una insuficiencia medular cuantitativa, Pueden afectar a una, dos o tres series. Siendo la trombo-
es decir, por gran disminución o desaparición de las células citopenia la primera alteración.
hematopoyéticas, sin evidencia de infiltración neoplásica ni de - Malformaciones.
síndrome mieloproliferativo. Puede afectar a toda la hemopo- Baja estatura, pulgares anormales, manchas cutáneas “café
yesis (insuficiencia medular global) o a una sola línea celular con leche”, microcefalia, alteraciones renales, oculares, au-
(insuficiencia medular selectiva). ditivas, retraso del desarrollo. En un 10% no se aprecian
estas anomalías.
- Mayor susceptibilidad a neoplasias (leucemias agudas, sín-
Etiología dromes mielodisplásicos o tumores sólidos).
1. Aplasias adquiridas - El trasplante de médula ósea con HLA-idéntico emparen-
• Idiopáticas. tado proporciona un 80% de supervivencia.
Lo más frecuente (hasta el 50-70%). • Disqueratosis congénita.
• Secundarias a (MIR): Ligada al cromosoma X, asocia alteraciones cutáneas.
- Radiaciones ionizantes. • Aplasias selectivas congénitas.
- Agentes químicos. - Síndrome de Blackfan-Diamond o eritoblastopenia
Benceno y derivados, insecticidas (DDT),... congénita.
- Fármacos. Aplasia selectiva de la serie roja y anomalías faciales, esque-
Agentes alquilantes (busulfan) y otros quimioterápicos, in- léticas y enanismo.
dometacina, sales de oro, cloranfenicol, antitiroideos. - Síndrome de Schwachman.
- Infecciones. Neutropenia que asocia insuficiencia pancreática exocrina
VIH, VHB, VHC, VEB, CMV, VHH6, parvovirus B19 (crisis y displasia metafisaria.
aplásicas en enfermos con anemias hemolíticas crónicas). - Trombocitopenia amegacariocítica congénita o TAR
- Tumores. (trombopenia en ausencia de radio).
Timoma (en más del 50% de aplasias puras de la serie roja).
- Enfermedades autoinmunes.
(Ver tabla 1)
Lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide.
- Gestación.
- Hemoglobinuria paroxística nocturna.

CONGÉNITAS O
ADQUIRIDAS
CONSTITUCIONALES

Aplasia pura de la serie roja


SERIE ROJA Síndrome de Blackfan-Diamond Etiología: timoma o
(ERITROBLASTOPENIAS)
parvovirus B19

INSUFICIENCIAS Síndrome de Kostman


MEDULARES SERIE BLANCA (agranulocitosis congénita) Idiopática
SELECTIVAS (NEUTROPENIAS) Disgenesia reticular Secundaria (fármacos)
Síndrome de Schwachman-Diamond

Trombopenia con ausencia de radio Idiopática


TROMBOCITOPENIAS (síndrome TAR) Secundaria (fármacos, tóxicos)

Anemia de Fanconi Idiopática


INSUFICIENCIAS MEDULARES GLOBALES
Disqueratosis congénita Secundaria

Tabla 1. Clasificación etiológica de la aplasia.

22
Tema 6 · Aplasia medular

Clínica Tratamiento (MIR 13, 232)


Inespecífica. • Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de
• Anemia. donante emparentado en caso de aplasia severa.
• Infecciones (neumonías, sepsis,...). Indicado en pacientes <45 años con donante compatible. Cu-
• Hemorragias mucocutáneas. ración del 80% (MIR 09, 110).
• Ausencia de adenopatías, esplenomegalia o hepatomegalia • Inmunosupresores.
(a diferencia de las pancitopenias de origen periférico). Indicado en pacientes >45 años (MIR 14, 103), o en jóvenes
sin donante compatible. Globulina antilinfocítica/antiti-
mocítica (ALG/ATG), ciclosporina A, corticoides, andróge-
Diagnóstico nos,...
• Hemograma y frotis sangre periférica (SP). • Tratamiento de soporte (sobre todo en pacientes de edad
Pancitopenia (anemia normocítica-normocrómica, neutro- avanzada).
penia, trombopenia), ↓↓ reticulocitos en sangre (MIR 08, Transfusiones de hematíes y plaquetas, profilaxis de infeccio-
107). nes (factores de crecimiento como G-CSF).
• Biopsia de médula ósea (MO) (MIR).
Hipocelular con pérdida del tejido hematopoyético y sustitu-
ción por grasa. Sirve para el diagnóstico definitivo y para el ¿Aplasia medular grave?
diagnóstico diferencial con otras entidades. No es útil realizar
aspirado de médula ósea sino que debe hacerse biopsia (el
aspirado es “seco”). Sí No

¿Donante familiar? Inmunosupresores

Sí No

¿Edad del paciente? Inmunosupresores

< 20 años: alo-TPH


21- 40 años: alo-TPH o inmunosupresión
>40 años: inmunosupresión

Figura 3. Tratamiento de la aplasia medular grave.

Recuerda...
En la aplasia de médula ósea:
Figura 1. Biopsia de médula ósea normocelular. No hay esplenomegalia
No hay fibrosis en médula ósea
Dg por biopsia de MO (el aspirado no sirve porque sale “seco”).
Criterios de aplasia medular grave:
Existencia de <25-30% de celularidad hematopoyética normal
en MO más al menos dos de los siguientes criterios:
• Neutrófilos <500/mm3.
• Plaquetas <20000/mm3.
• Reticulocitos <1%.

Figura 2. Biospia de aplasia medular.

23
Tema 7
Anemias megaloblásticas

Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid).

Enfoque MIR
Suelen preguntar en forma de caso clínico o verdadero/falso. Lo
más importante es la etiología, las manifestaciones neurológicas y
el diagnóstico. Repasa bien la anemia perniciosa.

7.1. Características generales

Las anemias megaloblásticas se producen como consecuencia


del defecto en la síntesis de DNA de los eritroblastos por déficit
de vitamina B12, de folato o por interferencia en su metabolis-
mo. Estos déficits producen un enlentecimiento de la división
celular de los precursores hematopoyéticos sin alterarse el
desarrollo citoplasmático, por lo que las células son grandes
(megaloblastosis).
El mecanismo etiopatológico de estas anemias es doble: Figura 1. Frotis de sangre periférica en la anemia megaloblástica: macroovalo-
citos y neutrófilo hipersegmentado.
• Eritropoyesis ineficaz.
Es el mecanismo principal de la anemia. Obedece al aborto
en el hígado (MIR 16, 41) (las reservas se agotan a los 3 o 6
intramedular (destrucción celular) de los precursores eritroi-
años si cesa el aporte).
des alterados, que desaparecen antes de madurar.
• Hemólisis periférica. En sangre, la vitamina B12 circula unida a dos tipos de proteínas:
Se produce la destrucción de los eritrocitos que han conseguido • Cobalofilinas (transcobalamina I y III).
madurar y salir a sangre periférica pero que presentan alteracio- Sintetizadas en los neutrófilos, se encargan de fijar la mayor
nes morfológicas y metabólicas que limitan su viabilidad. parte de la vitamina B12 circulante debido a su vida media
larga pero no la transportan.
Las características en sangre periférica y médula ósea de estas • Transcobalamina II.
anemias son: Sintetizada por células del hígado y macrófagos, tiene una
vida media menor y transporta la mayor parte de la vitamina
• Sangre periférica (MIR 18, 106; MIR 11, 80) (no necesarias
absorbida de novo al hígado y a la médula ósea.
para el diagnóstico (MIR)) (ver figura 1).
- Macrocitosis (↑ VCM y normal o ↑ HCM) con forma ova-
lada (macroovalocitos), neutrófilos hipersegmentados Casos clínicos (MIR)
(desaparecen tras el tratamiento), reticulocitos normales o
disminuidos (MIR 17, 16; MIR 08, 108; MIR). VCM ↑, pancitopenia
- Aumento de bilirrubina, LDH (se correlaciona con el grado Alteración absorción (p. ej., gastrectomizado)
de anemia), hierro y ferritina debido al aborto intramedular. Bilirrubina ↑, LDH ↑ con Coombs negativo
- Puede haber una pancitopenia por trastorno de los precur- Sangre periférica: neutrófilos hipersegmentados
sores de otras líneas celulares (hacer diagnóstico diferencial
con la aplasia medular).
• Médula ósea. Etiología (MIR)
Hipercelular con aumento de la serie eritroide y mieloide por • Déficit alimenticio.
el retardo de la división celular. Depósitos de hierro aumen- Dietas vegetarianas estrictas.
tados por la eritropoyesis ineficaz.
• Aumento de necesidades.
Embarazo, hipertiroidismo, neoplasias,...
7.2. Anemia por déficit de vitamina B12 • Alteraciones de la absorción (las más frecuentes).
- Déficit de factor intrínseco.
Anemia perniciosa (es la más frecuente), gastrectomía
Metabolismo de la vitamina B12 (MIR 15, 212) total (MIR) o parcial.
La vitamina B12 (cobalamina) de las proteínas de los alimentos - Malabsorción intestinal.
(carne, pescado, huevos,...) es liberada por acción de los jugos Resección ileal, enfermedad de Crohn, esteatorrea.
gástricos. Una vez libre, se une al factor intrínseco que es sinte- - Enfermedad de Immerslund-Gräsbeck (déficit congénito de
tizado por las células parietales gástricas y que va a transportar- receptores ileales para el factor intrínseco).
la hasta el íleon terminal, donde se produce la absorción de la - Infestación por bacterias (H. pylori) o parásitos (botriocéfalo
vitamina en presencia de calcio y de pH alcalino. Se almacena –Diphyllobothrium latum–).

24
Tema 7 · Anemias megaloblásticas

- Fármacos. clínica. Se relaciona con una gastritis atrófica de origen autoin-


Inhibidores de la bomba de protones, neomicina, colchicina, mune que produce un déficit de factor intrínseco que da lugar
colestiramina, anticonceptivos, metotrexato, trimetroprim,... a una ausencia de absorción de la vitamina (MIR).
- Alcohol.
- Insuficiencia pancreática exocrina.
Epidemiología
• Alteración de la utilización.
Adultos, >60 años y de razas nórdicas. Puede asociarse a enfer-
Inactivación por el óxido nitroso de la anestesia.
medades autoinmunes, sobre todo tiroideas.

Clínica
Patogenia
La médula ósea y el sistema nervioso compiten por la escasa
vitamina que hay, por lo que nos podemos encontrar trastor- Producción de autoanticuerpos contra las células parietales
nos neurológicos graves con anemia leve (MIR). (los más frecuentes dan lugar a una gastritis atrófica y aclorhi-
dria) y contra el factor intrínseco (los más específicos producen
• Hematológicas.
un déficit de absorción de vitamina B12). La gastritis atrófica
Anemia, pancitopenia (si larga evolución).
puede llegar a producir una anemia ferropénica (MIR).
• Digestivas (cambios megaloblásticos en las células de las
mucosas).
Glositis atrófica de Hunter (inflamación de la mucosa lingual, Clínica
depapilación y sensibilidad dolorosa), malabsorción. Síndrome anémico (lento y larvado), clínica neurológica (dege-
• Neurológicas (por trastorno de la mielinización en la que neración combinada subaguda de la médula) y glositis.
interviene la vitamina).
- Polineuropatías. Diagnóstico
Lo más frecuente.
• Megaloblastosis en la médula ósea.
- Degeneración combinada subaguda medular (la más
Normalmente no se suele realizar un aspirado de médula
característica) (MIR).
ósea para el diagnóstico pero, en caso de hacerlo, hay que
Cursa como un síndrome medular posterolateral (clínica de
realizarlo antes de la prueba de Schilling.
afectación de primera motoneurona junto con alteración
• Nivel sérico de B12 ↓ (con ácido fólico normal).
de la sensibilidad vibratoria y propioceptiva).
• Prueba de Schilling (patrón típico).
- Demencia reversible.
Absorción disminuida de B12 que se corrige al añadir factor
Puede aparecer en fases avanzadas (descartar siempre dé-
intrínseco.
ficit de vitamina B12 en personas con demencia).
• Mediante el test de Schilling podemos diferenciar entre ane-
mia por malabsorción a nivel del íleon o por ausencia de fac-
Diagnóstico tor intrínseco (FI).
1. Determinación de vitamina B12 sérica, aunque los niveles Algunos autores aceptan el diagnóstico de anemia perniciosa
pueden ser normales (MIR). sin necesidad de prueba de Schilling si se demuestra la positi-
Niveles normales: 200-1200 pg/ml. vidad de los anticuerpos anticélulas parietales (en el 80% de
2. Aumento de ácido metilmalónico y homocisteína en pacientes) y/o antifactor intrínseco (60%).
plasma (MIR).
Tratamiento
El test de Schilling ya no se utiliza en el diagnóstico de la anemia Vitamina B12 intramuscular, con independencia del grado de
por déficit de B12. Consiste en administrar B12 por vía oral y cuan- anemia (MIR). Las alteraciones neurológicas y la gastritis atrófi-
tificar su eliminación urinaria para diagnosticar la causa del déficit: ca no revierten a pesar del tratamiento. El tratamiento se debe
• Eliminación B12 normal. realizar de por vida. Es aconsejable asociar ácido fólico.
Déficit alimenticio.
• Eliminación B12 baja.
Evolución
Déficit de absorción.
La anemia perniciosa se considera una lesión preneoplásica
(aumenta el riesgo de adenocarcinoma gástrico), por lo que
Si existe déficit de absorción se administra B12 + factor intrínse-
se debe realizar una vigilancia periódica de la mucosa gástrica
co. Si la eliminación urinaria se normaliza indica anemia perni-
(gastroscopia anual o bianual).
ciosa; si sigue baja se deberá a otras causas: alteraciones ilea-
les, sobrecrecimiento bacteriano o insuficiencia pancreática.

7.3. Anemia por déficit de folato


Tratamiento
• De la enfermedad de base.
• Vitamina B12 (intramuscular) (MIR 17, 16). Es la causa más frecuente de anemia megaloblástica.
Se observa un aumento de reticulocitos en 3-5 días y la hemog-
lobina se suele normalizar en 4-6 semanas. La vitamina B12 no
Metabolismo del ácido fólico
suele pautarse por vía oral porque lo más frecuente es que la
causa del déficit sea la alteración de la absorción de la misma. El ácido fólico se obtiene a partir de vegetales, animales
(hígado, riñones) y frutos secos. Se absorbe en el duodeno y,
principalmente, en el yeyuno. El ácido fólico o folato (forma
Anemia perniciosa o enfermedad de Addison-Biermer (MIR) inactiva) se activa en el interior de la célula intestinal gracias a
Concepto la acción de las enzimas folato reductasas, transformándose en
Causa más frecuente de déficit de vitamina B12 en la práctica ácido folínico o tetrahidrofólico (forma activa), que pasa a la

25
Manual AMIR · Hematología

circulación. Se almacena en el hígado (reservas durante 3 o 4 Recuerda...


meses si cesa el aporte –por eso es más frecuente que el déficit
de B12–) y en los eritroblastos. Folato intraeritrocitario: 150-700 ng/ml
Folato sérico: 6-20 ng/ml

Etiología
• Disminución del aporte. Diagnóstico
Dieta inadecuada, alcoholismo (causa más frecuente de • Megaloblastosis (mediante aspirado de MO).
macrocitosis en nuestro medio, con/sin anemia (MIR)),... Normalmente no se suele realizar un aspirado de médula ósea.
• Aumento de necesidades. • ↓ folato intraeritrocitario (<100 ng/ml) ± ↓ folato sérico (<3
Embarazo (sobre todo en el 3.er trimestre) y enfermedades ng/ml).
con recambio celular excesivo: psoriasis (enfermedad cutánea El ácido fólico sérico está influido por las fluctuaciones diarias
exfoliativa), anemias hemolíticas crónicas (hipereritropoyesis), de la dieta. El folato intraeritrocitario es un indicador real de
hipertiroidismo, neoplasias,... los depósitos celulares de folato porque no atraviesa la mem-
• Malabsorción. brana eritrocitaria.
Enteropatías (esteatorrea, neoplasias), fármacos (anticonvul- • Aumento de homocisteína plasmática (MIR).
sivantes, barbitúricos, anticonceptivos),...
• Alteraciones metabólicas.
Inhibición de la enzima dihidrofolato reductasa (metotrexato, Tratamiento
cotrimoxazol,...), antagonistas de las purinas y pirimidinas • Ácido fólico v.o.
(6-mercaptopurina,..). 1 mg/día (aunque se dan 5 mg/d, que es lo que contienen los
• Aumento de las pérdidas. comprimidos).
Hepatopatía crónica, hemodiálisis, enteropatía pierde proteí- • Si malabsorción:
nas,... Dar ácido fólico oral y, si no hay respuesta, dar ácido folínico
parenteral (que es la forma activa, 1 mg/d).
• Si ingesta de fármacos que alteran las enzimas folato reductasas:
Clínica Dar ácido folínico oral o parenteral. Se administra ácido fólico de
Clínica similar al déficit de vitamina B12 pero generalmente sin forma profiláctica a embarazadas, prematuros y enfermos con
manifestaciones neurológicas (MIR 13, 92). anemias hemolíticas crónicas (situaciones con hiperconsumo de
ácido fólico que puede producir una crisis megaloblástica).

DÉFICIT DE VITAMINA B12 DÉFICIT DE ÁCIDO FÓLICO


FUENTE Carne, pescado, huevo Vegetales, frutos secos

RESERVAS 3-6 años 3-4 meses (déficit más frecuente)

Íleon. Necesita de:


ABSORCIÓN • Factor intrínseco y acidez gástrica Duodeno y yeyuno
• Enzimas pancreáticas

CAUSA MÁS FRECUENTE Anemia perniciosa Alcoholismo

Digestiva:
• Glositis atrófica
• Malabsorción
Puede dar clínica digestiva
CLÍNICA EXTRAHEMATOLÓGICA Neurológica:
pero no neurológica
• Polineuropatía
• Degeneración combinada subaguda medular
• Demencia reversible

NIVELES SÉRICOS ↓ o normales (200-1200 pg/mL) ↓ o normales (6-20 ng/mL)

HOMOCISTEÍNA ↑ ↑

ÁCIDO METILMALÓNICO ↑ -

Test Schilling
Anticuerpos:
DIAGNÓSTICO ↓ Folato intraeritrocitario
• Anti-célula parietal (más S)
• Anti-factor intrínseco (más E)

TRATAMIENTO Vitamina B12 i.m. + ácido fólico v.o. Ácido fólico v.o.

Tabla 1. Diagnóstico diferencial entre la anemia por déficit de vitamina B12 y la anemia por déficit de ácido fólico.

26
Tema 8
Anemias hemolíticas

Autores: Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). María de los Ángeles Domínguez
Muñoz, H. U. Virgen de Valme (Sevilla).

Enfoque MIR - Si la hemólisis es extravascular:


Esplenomegalia, ictericia, litiasis biliar.
Es importante que tengas claro las diferencias entre la anemia - Si la hemólisis es crónica:
hemolítica intravascular y extravascular y las alteraciones de ↓ Folato sérico por hiperconsumo.
laboratorio típicas. Las anemias hemolíticas más preguntadas son, • Aumento de la eritropoyesis:
por orden, las anemias hemolíticas inmunes, la hemoglobinuria - ↑ reticulocitos (= hemorragias) (MIR).
paroxística nocturna, y anemias congénitas como la esferocitosis, la - Frotis de SP.
drepanocitosis y las talasemias. Macrocitosis, policromasia, poiquilocitosis, leucocitosis,
trombocitosis.
- Hiperplasia de la serie roja en médula ósea (= hemorragias).
8.1. Características generales
8.2. Clasificación
El término de anemias hemolíticas agrupa a un conjunto de
trastornos en los que se produce una destrucción acelerada de
los hematíes, con disminución de su supervivencia (<120 días).
Como mecanismo compensatorio para garantizar el adecuado Esferocitosis hereditaria:
transporte de oxígeno a los tejidos se produce un aumento de colelitiasis, ↑ CCMH
Alt. membrana
la eritropoyesis. Este aumento puede ser de hasta ocho veces Eliptocitosis hereditaria
el nivel basal, de modo que puede haber una hemólisis impor- Trastornos de la permeabilidad
tante sin que llegue a haber una anemia (estado hemolítico Déficit de G6P-DH: favismo
ANEMIAS
compensado). Si el nivel de destrucción es mayor que la capaci- (alto poder oxidante)
HEMO-
dad de la médula ósea para regenerar, aparecerá una anemia. Enzimopatías Déficit de piruvato-kinasa
LÍTICAS
Los pacientes con estados hemolíticos compensados crónicos CONGÉ- Trastornos del metabolismo
pueden desarrollar una anemia severa si se produce: NITAS de los nucleótidos
• Una infección por parvovirus B19 (crisis aplásica o de eritro-
↓ síntesis cadenas:
blastopenia aguda).
Talasemias (n.º hematies: normal)
La más frecuente de las tres. Alt. hemoglobina
• Un aumento brusco de la destrucción de hematíes en el bazo Cadenas defectuosas:
por estimulación del sistema mononuclear fagocítico por in- anemia de células falciformes
fecciones,... (crisis hemolítica).
Factores extrínsecos:
• Un agotamiento de las reservas de folato secundario al au-
Hiperesplenismo
mento de la eritropoyesis (crisis megaloblástica).
Anticuerpos: hemólisis inmunes
Mecánicos: microangiopáticos
ANEMIAS Extra- (PTT, SHU, CID): esquistocitos
HEMO- corpusculares Efecto tóxico (infecciones, quími-
LÍTICAS cos, trastornos metabólicos...)
ADQUI-
RIDAS Anomalías de la membrana:
acantocitosis
Intra- Hemoglobunuria
corpusculares paroxística nocturna

Tabla 1. Clasificación de las anemias hemolíticas.


Figura 1. Esquitocitos en la anemia traumática.
Por el mecanismo:
Los signos biológicos de hemólisis son (MIR 12, 92; MIR 12, 94): • Corpusculares o intrínsecas.
• Aumento de la destrucción celular (MIR 10, 103). Defecto del hematíe. Ejemplo: anemias hemolíticas heredita-
- Aumento de bilirrubina indirecta y LDH. rias (p. ej., talasemias (MIR)).
- Descenso de haptoglobina. • Extracorpusculares o extrínsecas.
- Si la hemólisis es intravascular: Defecto externo al hematíe. Ejemplo: anemias hemolíticas
Hemoglobinuria, hemosiderinuria. adquiridas (excepto la hemoglobinuria paroxística nocturna,
que es intracorpuscular).

27
Manual AMIR · Hematología

Con la excepción de la hemoglobinuria paroxística nocturna Clínica


todas las anemias corpusculares son hereditarias y las extra- Es un cuadro caracterizado por signos de hemólisis con o sin
corpusculares son adquiridas, ya que nunca obedecen a un anemia. Los síntomas suelen aparecer desde los primeros años
defecto intrínseco del mismo. de vida, pero en ocasiones se manifiestan tardíamente (en la
adolescencia o de adulto). Podemos encontrar ictericia conjun-
Por el lugar: tival, colelitiasis, esplenomegalia, alteraciones del desarrollo
óseo (cráneo “en cepillo”, polidactilia,...), úlceras maleolares
• Intravascular.
por alteración del retorno venoso,... La anemia suele tolerarse
• Extravascular.
bien.
Principalmente en el bazo. Ejemplo: anemia hemolítica auto-
inmune por IgG (MIR). Puede complicarse con crisis hemolíticas, crisis aplásicas o crisis
Por la duración: megaloblásticas.
• Agudas.
Suelen ser intravasculares y cursan con hemoglobinuria (ori-
Casos clínicos (MIR 13, 93; MIR)
nas oscuras), anemia e ictericia.
• Crónicas. Esplenomegalia
Suelen ser extravasculares y cursar con ictericia, esplenome- Anemia con CCMH ↑
galia y colelitiasis por el aumento de la destrucción de he- Ictericia, litiasis biliar
moglobina.

Diagnóstico
8.3. Anemias hemolíticas congénitas
• Anemia hemolítica con esferocitos (no son patognomónicos
de la enfermedad).
1. Alteraciones de la membrana eritrocitaria Los esferocitos también pueden verse en algunas anemias
Esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski- inmunohemolíticas por IgG.
Chauffard) • VCM normal o ↓ (microesferocitosis), CCMH ↑ (MIR) (porque
al existir una disminución de la superficie del hematíe hay,
Es la causa más frecuente de hemólisis crónica congénita relativamente, mayor concentración de hemoglobina en cada
en la raza blanca y la anemia hemolítica congénita por altera- uno).
ción de la membrana eritrocitaria más frecuente (MIR). • Prueba de la fragilidad osmótica:
Aumento de la fragilidad de la membrana con hemó-
Patogenia lisis en soluciones hipotónicas.
Se previene añadiendo al medio glucosa.
Se produce por un defecto en las proteínas del citoesqueleto
del hematíe (espectrina, anquirina, banda 3 y proteína 4,2), lo
que debilita la unión del citoesqueleto a la doble capa lipídica Tratamiento
y disminuye su estabilidad, con pérdida del material lipídico. • Esplenectomía (MIR 15, 77).
Como consecuencia de ello, disminuye la relación superficie/ Se realiza en caso de que la intensidad de la anemia, el curso
volumen del hematíe y éste adquiere forma esférica (esferoci- clínico de la enfermedad o la gravedad de las complicaciones
to). Además, existe una alteración de la permeabilidad para el lo hagan necesario. Es mejor esperar a que el paciente tenga
sodio y el potasio y se produce una activación en los sistemas 5 o 6 años y hay que realizar previamente una vacunación co-
de transporte iónico, produciendo una pérdida del contenido rrecta (antineumocócica y antihaemophilus) debido al riesgo
de potasio y agua intraeritrocitarios. La pérdida de la mem- de infecciones graves. Suelen tener muy buena respuesta.
brana lipídica y la deshidratación aumentan de forma típica la • Ácido fólico.
CCHM. Los hematíes deshidratados, con pérdida de membra- Para prevenir crisis megaloblásticas por agotamiento de las
na y alteración de la forma quedan atrapados en los sinusoides reservas de folato por la hemólisis crónica.
esplénicos y se rompen (hemólisis).

Eliptocitosis hereditaria
Es una enfermedad autosómica dominante en la que existe
una alteración de la espectrina que determina la morfología
elíptica u ovalada característica. La expresividad clínica es
variable, pero en un alto porcentaje es asintomática. El test de
fragilidad osmótica es normal.

Estomatocitosis congénitas
Tres formas clínicas:
• Síndrome Rh nulo.
Síndrome hemolítico crónico, generalmente intenso.
• Hidrocitosis congénita.
Es superponible a la esferocitosis congénita moderada pero
mucho más rara. Presentan alteración de la permeabilidad de
la membrana (entra agua y sodio) con aumento de la fragili-
dad osmótica eritrocitaria. Existe una CCMH baja por dilución
Figura 2. Esferocitosis hereditaria. de la hemoglobina.

28
Tema 8 · Anemias hemolíticas

• Xerocitosis congénita. B. Trastornos de la vía de la glucólisis anaerobia


Se produce por exceso de permeabilidad al sodio y al potasio, Déficit de piruvato-quinasa
que genera una pérdida del contenido acuoso del hematíe.
Concepto
Los hematíes están deshidratados con una CCMH alta.
Es la más frecuente de este grupo. Se transmite de forma auto-
sómica recesiva. El déficit de esta enzima produce una altera-
ción de la capacidad energética del eritrocito, dificultando la
formación o la utilización de ATP.
Diagnóstico
Determinación de la actividad enzimática.
Tratamiento
Sintomático y administración de ácido fólico para prevenir la
aparición de crisis megaloblásticas. En caso de anemia mode-
rada o intensa se han observado respuestas parciales a la
esplenectomía.

C. Trastornos del metabolismo de los nucleótidos


Déficit de pirimidina-5’-nucleotidasa
Figura 3. Estomatocitos. Se caracterizan por tener una banda central clara Se produce una degradación incompleta del ARN intraeritro-
alargada, con forma de boca (estoma). citario degenerado, que precipita y da lugar a un punteado
basófilo.
*El punteado basófilo también lo podemos encontrar en las
2. Alteraciones del metabolismo del hematíe o enzimopatías talasemias y en la intoxicación por plomo.
A. Trastornos de la vía de la glucólisis aerobia Exceso de adenosindesaminasa
Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Disminuye la síntesis de ATP en el hematíe.
Concepto
Es la enzimopatía más frecuente (MIR) y su prevalencia está 3. Alteraciones en las cadenas de globina
relacionada con áreas de paludismo endémico. Tiene una Las alteraciones de la hemoglobina (Hb) se producen por muta-
herencia ligada al cromosoma X. ciones genéticas que dan lugar a:
Fisiopatología • Disminución de la síntesis de las cadenas de la globina.
El déficit de esta enzima produce una pérdida del poder Talasemias. Herencia autosómica recesiva.
reductor del hematíe frente a la acción de sustancias oxidantes • Defectos estructurales de la globina.
del interior eritrocitario o del exterior. Como consecuencia, la Hemoglobinopatías estructurales.
hemoglobina se desnaturaliza y precipita en forma de cuerpos
de Heinz, aumenta la rigidez y disminuye la deformabilidad En el hematíe adulto existen, en condiciones normales, varios
eritrocitaria (MIR). tipos de hemoglobina: un 97% de hemoglobina A1 (formada
Clínica por dos cadenas alfa y dos beta: α2, β2), 2% de hemoglobina
Este déficit es asintomático hasta que el organismo entra en A2 (α2, δ2) y 1% de hemoglobina F –fetal– (α2, γ2).
contacto con algún agente de alto poder oxidante y se produ-
ce una crisis de hemolisis intravascular con fiebre, ictericia
y hemoglobinuria. Algunos de estos agentes oxidantes son: Estructura de la hemoglobina
favismo –ingesta o inhalación de polen de habas, alcachofas Globina (parte proteica): cadenas α, β, δ, γ
o guisantes–, infecciones (sobre todo, neumonía bacteriana), Hemo: protoporfirina + Fe++ (ferroso)
fiebre, cetoacidosis o fármacos (MIR) –sulfamidas, cloranfe-
nicol, antipalúdicos, nitrofurantoína,...–. Las crisis son menos
frecuentes en mujeres (MIR).
Con menor frecuencia puede cursar como un síndrome hemo-
lítico crónico.
Diagnóstico
Determinación de la actividad de la enzima (no realizar durante
las crisis hemolíticas porque existe un aumento de reticulocitos
que poseen más cantidad de enzima, dando una cifra más alta
que la real), hematíes con inclusiones o cuerpos de Heinz. Los
antecedentes de ingesta de fármacos o de habas son de gran
ayuda para el diagnóstico (fíjate bien para las preguntas en
forma de caso clínico).
Tratamiento
Evitar la exposición a desencadenantes y administrar ácido fóli-
co en la anemias crónicas para evitar su déficit. Se realizarán
transfusiones cuando la situación lo requiera. La esplenectomía
sólo es beneficiosa en un número limitado de casos. Figura 4. Molécula de hemoglobina.

29
Manual AMIR · Hematología

A. Disminución de la síntesis de cadenas de globina: • Consejo genético. El mejor método de screening del es-
Talasemias tado heterocigoto es el estudio de los índices corpuscu-
βtalasemias lares (VCM, HCM,...) (MIR).
Se producen por sustitución de una o varias bases nitrogena-
das con defectos en la transcripción, maduración o traducción
de ARNm. Dentro de ésta, podemos distinguir la talasemia Exceso
Cadena γ Cadena α cadenas α Cadena β
menor y la mayor.
• Talasemia menor, heterocigota o rasgo talasémico.
Es la más frecuente en el área mediterránea (MIR) y suele Falta de
producción
ser asintomática. Se debe a una disminución de la síntesis de Hb F (α2γ2)
cadenas β. En el laboratorio existirá un número de hematíes Precipitación
normal o aumentado, anemia (Hb 10,5-12 g/dl) microcítica
(VCM ↓) e hipocroma (HCM ↓). Electroforesis de Hb: Hb A1 Aborto
Alta afinidad Hemólisis
↓ - Hb A2 ↑ leve (MIR 10, 104) - Hb F normal en el 50%. No por el O2 intramedular
hematíes s.p. eritroblastos
precisa tratamiento (MIR). El 25% de los hijos de una pareja
de talasémicos serán sanos, el 50% tendrán una talasemia
Ictericia
menor y el 25% una talasemia mayor (MIR).

Esplenomegalia Eritropoyesis
Hiperesplenismo ineficaz
CCHM ADE HbA2
TALASEMIA MENOR No↓ N ↑ Anemia

ANEMIA FERROPÉNICA ↓ ↑ ↓ Hipoxia tisular

Tabla 2. Diagnóstico diferencial de la talasemia menor y la ferropenia (MIR EPO


08, 109).
Hiperplasia Transfusión
eritroide m.o. Absorción Fe hematíes

Recuerda...
Deformidad ósea, fracturas Hemocromatosis
Se debe sospechar rasgo talasémico ante anemias Hipermetabolismo Endocrinopatía
muy microcíticas (VCM habitualmente entre 60-80). Gota Hepatopatía
Son las más microcíticas de las anemias. Necesidades ácido fólico Cardiopatía

Figura 5. Etiopatogenia de la talasemia mayor.

• Talasemia mayor, homocigota o anemia de Cooley.


- Patogenia. α-talasemias
Ausencia de cadenas β y por tanto descenso severo de Hb Es la alteración genética más frecuente en la población mun-
A1 con aumento de la síntesis de cadenas α (Hb A2 y Hb dial pero es rara en nuestro medio. Se producen como conse-
F). Estas cadenas α son insolubles y precipitan en el interior cuencia de la disminución o ausencia de la síntesis de una o
de los hematíes (cuerpos de Heinz, como en el déficit de varias cadenas α de la globina (↓ Hb A y Hb F). La gravedad
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), por lo que se produce clínica varía.
una eritropoyesis ineficaz con hemólisis intramedular.
- Clínica.
Se manifiesta a partir de los 6-8 meses, que es cuando la
Hb F debe ser sustituida por la adulta (Hb A1). Presentan
esplenomegalia (a veces gigante), hepatomegalia variable
y alteraciones óseas (sobre todo en cráneo –“en cepillo”– y
cara –implantación anómala de los dientes–).
- Diagnóstico.
Anemia hemolítica crónica severa con microcitosis e hipo-
cromía, ↑ reticulocitos (pero no tanto como correspondería
por el grado de anemia). Morfología de sangre periférica:
anisopoiquilocitosis (alteración de forma y tamaño) con
eliptocitos, dacriocitos y punteado basófilo (MIR), eritro-
blastos. Electroforesis de Hb: Hb A1 ↓ - Hb A2 ↑, ↓ ó N - Hb
F ↑ (60-98% de toda la Hb).
- Tratamiento.
• Transfusiones con quelación del hierro.
• Esplenectomía si hiperesplenismo. Figura 6. Cuerpos de inclusion de Hb H. α-talasemia.
• Fármacos antidrepanocítios (hidroxiurea, butirato, 5-aza-
citidina): inducen la síntesis de cadenas γ con ↑ Hb F.
Los hematíes con gran cantidad de Hb F tienen una vida • Rasgo silente (MIR).
media mayor y la anemia mejora. Asintomático, ausencia (delección) de un solo gen. Sólo de-
• Trasplante de médula ósea. tectable a través de estudios familiares.

30
Tema 8 · Anemias hemolíticas

• α-talasemia menor o rasgo α-talasémico. Diagnóstico


Ausencia de dos de los cuatro genes de las cadenas α. El Electroforesis de hemoglobinas con presencia de HbS (40%) y
patrón electroforético es normal aunque puede detectarse HbA (60%) en los casos heterocigotos o solo HbS, sin HbA en
disminución de Hb A2. los homocigotos. La hemoglobina fetal suele estar aumentada
• Hemoglobinopatía H. en ambos casos. La prueba de inducción a la falciformación
Ausencia de tres de los cuatro genes de las cadenas α. Se for- es positiva.
man tetrámeros de cadena beta que precipitan en el hematíe
• Frotis sanguíneo.
en forma de cuerpos de inclusión de hemoglobina H (β4) dando
Células falciformes, cuerpos de Howell-Jolly (también pueden
al hematíe una imagen multipunteada similar a “pelotas de
estar presentes en la asplenia (MIR) y en las anemias megalo-
golf”. Asocian hemólisis crónica y esplenomegalia.
blásticas), cuerpos de Heinz.
• Hemoglobina de Bart (hidropesía fetal).
Es incompatible con la vida (muerte intraútero o poco des-
pués del nacimiento). Existe ausencia absoluta de cadenas α, Recuerda...
con formación de tetrámeros de cadena gamma (γ4).
Cuerpos de Heinz (gránulos de Hb precipitada):
Déficit glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
B. Síntesis de cadenas defectuosas Talasemias
Hemoglobinopatías estructurales Drepanocitosis
Se pueden clasificar en hemoglobinopatías con:
• Inestabilidad molecular con precipitación intraeritrocitaria de
la Hb (Hb inestables).
• Aumento o disminución de la afinidad por el oxígeno o de la
capacidad de transporte de oxígeno a los tejidos (Hb estables).
• Alteración de la solubilidad de la Hb: hemoglobinopatías S,
C,... Las más frecuentes.

Hemoglobinopatía S, drepanocitosis o anemia de células


falciformes (MIR 17, 17; MIR 09, 109)
Mecanismo
La sustitución del ácido glutámico por valina en la posición 6 de
la cadena β de la hemoglobina, lleva a la formación de la llamada
hemoglobina S, que es inestable. El acúmulo de polímeros de Hb
S en el interior del hematíe (falciformación) y su posterior precipi-
tación hacen que éste pierda elasticidad y adquiera forma de hoz.

Clínica Figura 7. Drepanocitos (células falciformes).


La clínica es muy variable y va desde formas asintomáticas
(rasgo falciforme) hasta casos severos (homocigotos). El inicio
de las manifestaciones clínicas se produce una vez pasados los
4-6 meses de vida por el efecto protector de la hemoglobina
fetal durante el periodo neonatal.
Se caracteriza por:
• Síndrome anémico.
• Fenómenos de oclusión vascular.
- Crisis vasooclusivas (agudas).
Pueden ocurrir en hueso, mesenterio, cerebro,... y ser es-
pontáneas o secundarias (a infecciones, frío, fiebre,...).
Producen mucho dolor y su frecuencia de aparición se re-
laciona con la concentración de Hb S y Hb F.
Figura 8. Cuerpos de Heinz.
- Microinfartos (crónicos).
Suelen ser más frecuentes los infartos subclínicos, sobre
todo en riñón (hipostenuria), huesos, piel (úlceras maleo- Tratamiento
lares), cerebro, pulmón, corazón,... Puede llegar a produ- • Exanguinotransfusión.
cirse un hipoesplenismo por infartos esplénicos repetidos, • Transfusión de concentrados de hematíes.
favoreciendo las infecciones por gérmenes encapsulados • Crisis vasooclusivas.
(S. pneumoniae, H. influenzae). Hidratación (para evitar la falciformación), analgesia con
• Infecciones de repetición. opioides (muy doloroso), fármacos antidrepanocíticos que
La principal causa es el hipoesplenismo. La sepsis neumocó- aumentan la síntesis de Hb F y disminuyen la polimerización
cica es la causa más frecuente de muerte en estos niños y de la Hb S (hidroxiurea, butirato, azacitidina, citarabina).
también pueden tener osteomielitis, casi siempre por bacte- • Prevención y tratamiento precoz de las infecciones.
rias del género Salmonella (MIR). Los eritrocitos portadores Vacunación contra gérmenes encapsulados.
de Hb S son resistentes a la infección por P. falciparum, que • La esplenectomía no tiene valor, a diferencia de otras ane-
causa malaria. mias hemolíticas congénitas.

31
Manual AMIR · Hematología

8.4. Anemias hemolíticas adquiridas • Prueba de la antiglobulina directa (PAD).


Demuestra la presencia de autoanticuerpos adheridos a la su-
perficie eritrocitaria mediante una antiglobulina polivalente –
Hiperesplenismo antianticuerpos humanos– (suero de Coombs). Para realizarla
El bazo es el encargado de eliminar las células circulantes de basta con mezclar los hematíes del paciente con la antiglobu-
la sangre cuando finalizan su ciclo vital. Además “limpia” las lina polivalente (suero de Coombs): si existe autoanticuerpo
células de determinados defectos para que conserven su perma- y/o complemento adheridos a la superficie de los eritrocitos
nencia en la circulación. Cuando aumenta de tamaño (espleno- se producirá una aglutinación visible (prueba positiva).
megalia), también aumentan sus funciones (hiperesplenismo), • Prueba de la antiglobulina indirecta (PAI).
por lo que aumenta la retención de células sanguíneas. Primero se incuba el plasma o suero del paciente con eri-
Hay que buscar siempre la causa responsable: hipertensión trocitos lavados para conseguir su sensibilización y luego se
portal, infecciones, síndrome linfoproliferativo, enfermedades realiza una PAD convencional. En definitiva, se detectan los
de depósito, colagenosis,... La principal manifestación de este anticuerpos libres en el suero o plasma.
fenómeno es la anemia, pero puede asociar otras citopenias.
El tratamiento es el de la causa que lo produce. La esplenecto- Clasificación
mía raramente está indicada como tratamiento de primera línea. Los anticuerpos antieritrocitarios pueden ser de varios tipos:
• Autoinmunes (los más frecuentes).
Anemias hemolíticas inmunes El anticuerpo va dirigido contra antígenos de los hematíes del
paciente por:
Patogenia
- Trastorno en la regulación del sistema inmune.
La anemias hemolíticas inmunes se producen por la acción - Reacción cruzada por similitud con otros antígenos.
de anticuerpos (Ac) dirigidos contra diferentes antígenos (Ag) - Acción de agentes externos que modifican los antígenos
eritrocitarios. del hematíe.
• Aloinmunes.
Diagnóstico Anticuerpos desarrollados por embarazos o transfusiones
El principal método diagnóstico es la prueba de la antiglobulina sanguíneas y dirigidos contra antígenos presentes en los he-
(o test de Coombs) (MIR 15, 78; MIR 12, 71; MIR): matíes fetales o en los transfundidos, respectivamente. Ejem-
plo: reacciones hemolíticas postransfusionales, enfermedad
hemolítica del recién nacido.

Lo más frecuente
Anticuerpos
Extravascular (bazo)
calientes
Hematíes “sensibilizados” IgG (sistema Rh)
AUTO- Enfermedad por aglutininas frías
INMUNE (crioaglutininas)
Anticuerpos fríos
(intravascular) Hemoglobinuria paroxística a frigo-
re: IgG (sistema P), asociada sífilis
o antecedentes de infección vírica

ALO- Reacción hemolítica postransfusión


INMUNE Enfermedad hemolítica del recién nacido

Hapteno Penicilina y otros antibióticos


(absorción) Hemólisis extravascular
Antiglobulina humana Inmunocomplejos
(reactivo de Coombs)
FÁRMACOS (la menos Hemólisis intravascular (C3d)
frecuente)
α-metildopa
Autoinmune
Hemólisis extravascular (IgG)

Tabla 3. Clasificación de las anemias hemolíticas inmunes.

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE


1. Por anticuerpos calientes
Aglutinación Es el tipo de anemia hemolítica autoinmune más frecuente
(70-80%) y predomina en mujeres.

Figura 9. Test de Coombs.

32
Tema 8 · Anemias hemolíticas

Etiología • Sistema linfoide.


• Idiopática (50-60%). Mieloma múltiple, enfermedad de Waldenström,...
• Secundaria a síndromes linfoproliferativos (sobre todo, leu- • Carcinomas metastásicos (pulmón, colon,...).
cemia linfática crónica –LLC–, enfermedad de Hodgkin),
mieloma múltiple, colagenopatías (LES), adenocarcinomas, El diagnóstico se basa en la aparición de la antiglobulina direc-
fármacos, colitis ulcerosa,... ta positiva (debida al complemento: C3d), título de crioglobu-
Patogenia linas elevado en suero, hematíes en rouleaux por aglutinación
(desaparece a temperatura ambiente).
Los autoanticuerpos, de clase IgG, actúan a la temperatura
corporal (37 ºC) y suelen adherirse al sistema Rh del hematíe a Sólo se tratan los pacientes sintomáticos (corticoides u otros
través del complemento. inmunosupresores). Es muy importante la profilaxis evitando la
exposición al frío. Si es secundaria, además, hay que tratar la
Clínica
enfermedad de base. Los inmunosupresores y los recambios
Hemólisis extravascular (en el bazo) de intensidad variable plasmáticos (para eliminar los anticuerpos) tienen una efica-
(desde hemólisis crónica a crisis hemolíticas). Síndrome de cia transitoria. Si se realizan transfusiones (poco frecuente),
Evans: anemia hemolítica autoinmune Coombs positiva más los concentrados de hematíes tienen que estar lavados para
trombopenia inmune. eliminar anticuerpos y hay que transfundirlos lentamente a
Diagnóstico temperatura corporal (37 ºC).
Prueba de la antiglobulina directa positiva (por IgG o IgG-C3b).
En el suero del paciente también se encuentran mediante anti- B. Hemoglobinuria paroxística a frigore (enfermedad de
globulina indirecta un anticuerpo que reacciona con todos los Donath-Landsteiner): <1%
hematíes del panel eritrocitario (MIR).
Produce una hemólisis intravascular mediada por IgG que
Tratamiento actúa contra el sistema P (Ag de membrana) del hematíe. La
• Etiológico. IgG se fija a los hematíes a baja temperatura (0-20 ºC) y los
- Si idiopática → prednisona. lisa a temperatura corporal (37 ºC), por eso se le llama hemo-
En casos refractarios o intolerancia a corticoides: esplenec- lisina bifásica. Se asocia a la sífilis terciaria (MIR) y a viriasis
tomía y, si fracasan ambos, dar otros inmunosupresores (gripe, rubéola, virus de Epstein-Barr). La clínica se caracteriza
(azatioprina, ciclofosfamida). por escalofríos, fiebre, dolor lumbar, cefalea, orinas oscuras
- Si secundaria → tratamiento de la enfermedad de base (± (hemoglobinuria) tras exposición al frío en pacientes con ante-
corticoides, esplenectomía o inmunosupresores). cedentes de infección vírica.
• Sintomático. El diagnóstico se realiza mediante una prueba de la antiglo-
- Si anemia muy grave → transfusiones (son menos rentables bulina directa positiva (debida a IgG). Suele ser un proceso
de lo habitual por la acción de los anticuerpos). autolimitado que regresa con sólo calentar al paciente, por lo
tanto es importante evitar la exposición al frío. Si precisa, se
dará soporte transfusional.
2. Por anticuerpos fríos
Los anticuerpos fríos se unen al hematíe a temperaturas bajas
(0-20 ºC) y producen hemólisis intravascular. Se distinguen ANEMIA HEMOLÍTICA ALOINMUNE
dos cuadros clínicos diferentes: Reacción hemolítica postranfusional (MIR)
• Enfermedad por crioaglutininas. Se produce por incompatibilidad ABO, Rh o de otros sistemas,
• Hemoglobinuria paroxística a frigore. de modo que el receptor produce anticuerpos (IgM si ABO,
IgG si Rh u otros) dirigidos contra antígenos de los hematíes
transfundidos.
A. Enfermedad por crioaglutininas (o de las aglutininas
frías): 20-30%
La hemólisis es intravascular y está mediada por IgM policlonal Enfermedad hemolítica del recién nacido
o monoclonal (en las crónicas) que actúa contra antígenos del (Se estudia en Pediatría)
sistema Ii (Ag de la membrana), anticuerpos con capacidad
aglutinante y hemolizante a temperaturas entre 0 a 20 ºC. Se
Anemia hemolítica por fármacos
puede presentar de dos maneras:
Suponen el 13-18% de las anemias hemolíticas inmunes.
• Aguda.
Muchos fármacos pueden dar una PAD positiva sin que haya
En niños y adultos jóvenes, casi siempre tras un proceso
una reacción hemolítica acompañante.
viral. Se manifiesta como fiebre, cefalea, vómitos, diarrea,
hemoglobinuria,... Suele ser autolimitado con resolución es- (Ver tabla 4 en la página siguiente)
pontánea. Ejemplo: infecciones por Mycoplasma pneumoniae
–contra el antígeno I–, mononucleosis infecciosa –contra el Anemias hemolíticas no inmunes
antígeno i–, sífilis, listeriosis, endocarditis.
Anemias hemolíticas mecánicas
• Crónica.
La más frecuente. Principalmente se da en mayores de 70 Existen varias formas clínicas:
años. Se manifiesta como una anemia moderada con ictericia A. Hemoglobinuria de la marcha.
y esplenomegalia. Si se exponen al frío pueden hacer crisis Hemólisis intravascular por traumatismos mecánicos asocia-
hemolíticas (acrocianosis, hemoglobinuria). Puede ser: dos al ejercicio físico intenso (kárate, carreras prolongadas).
- Idiopática. Suele ser leve y no requiere tratamiento.
En personas de edad avanzada. B. Hemólisis por valvulopatías.
- Secundaria a neoplasia. Hemólisis intravascular por estenosis o insuficiencia aórtica,

33
Manual AMIR · Hematología

fístulas arteriovenosas o válvulas artificiales (sobre todo, Recuerda...


aórticas). En el frotis aparecen esquistocitos (hematíes frag-
mentados). Se da tratamiento de soporte con suplementos El síndrome de Zieve es también conocido como
de hierro y ácido fólico. el síndrome de las 3H:
Hemólisis,
C. Hemólisis microangiopática (MIR 18, 10; MIR).
Hepatopatía e
Es característica la presencia de esquistocitos en el frotis de
Hiperlipemia
sangre periférica. Entre las principales causas se encuentran:
- Púrpura trombótica trombocitopénica/síndrome hemolí-
tico-urémico (se estudia en Nefrología).
- Coagulación intravascular diseminada. Hemoglobinuria paroxística nocturna
- Hipertensión maligna (se estudia en Cardiología y Ci- Concepto
rugía Cardiovascular). Es una enfermedad adquirida clonal causada por una mutación
- Prótesis valvulares mecánicas (se estudia en Cardiolo- de las células hematopoyéticas (mutación del gen PIG-A).
gía y Cirugía Cardiovascular).
- Carcinomas diseminados. Se caracteriza por:
• Hemólisis crónica intravascular.
Anemias hemolíticas por gérmenes y parásitos Debida a un aumento de la sensibilidad de los hematíes al
complemento (MIR) (al estar disminuido o ausente un anclaje
Las infecciones pueden producir anemia hemolítica por distin- de la membrana de los hematíes, no se pueden fijar ciertas
tos mecanismos: proteínas –CD55, CD59– que, en condiciones normales, in-
• Parasitación directa del hematíe. hiben la acción del complemento sobre la membrana).
Malaria, babesiosis,... • Pancitopenia (por destrucción de la membrana de hematíes,
• Inducción de hiperesplenismo. leucocitos y plaquetas).
Malaria, esquistosomiasis,... • Episodios recurrentes de trombosis (por liberación de fac-
• Inmune. tores procoagulantes al destruirse las plaquetas).
Mononucleosis infecciosa, M. pneumoniae, babesiosis...
• Liberación de toxinas. El nombre de nocturna viene de que, en un principio, se creía
Infección por Clostridium. que las crisis sólo se producían por la noche (porque existe una
• Alteración de la superficie celular. tendencia a la acidosis, que activa al complemento).
Haemophilus influenzae.

Anemias hemolíticas por agentes químicos Clínica


Plomo, arsénico, cobre (enfermedad de Wilson), fármacos Suele manifestarse en adultos (30-50 años) y es de curso
(anfotericina B), venenos de serpientes... crónico con brotes. Podemos encontrar manifestaciones muy
variables:
• Por la hemólisis intravascular.
Anemias hemolíticas por trastornos metabólicos - Anemia, leve ictericia, hemoglobinuria, hemosiderinuria.
Ciertos trastornos metabólicos congénitos o adquiridos hacen - Ferropenia (por pérdidas urinarias).
que determinadas sustancias del organismo se depositen en - Insuficiencia renal.
la membrana del hematíe, alterando su deformidad. Algunos Se produce en caso de hemoglobinuria persistente o, en
ejemplos son: hepatopatías, insuficiencia renal, hiperlipopro- episodios agudos e intensos, por necrosis tubular aguda.
teinemias. En la hepatopatía alcohólica se puede producir una - Esplenomegalia moderada.
hemólisis aguda con ictericia y dolor abdominal tras el abuso - Existen multitud de factores que pueden desencadenar cri-
de alcohol o de grasas, es el llamado síndrome de Zieve. sis hemolíticas:

HAPTENO INMUNOCOMPLEJOS AUTOINNMUNE


(ADSORCIÓN) (ESPECTADOR INOCENTE)

Penicilina, cefalosporinas, Cefalosporinas, estreptomicina, α-metildopa, interferón-α,


FÁRMACOS eritromicina isoniacida, sulfamidas, … fludarabina,...

PAD + (IgG/C3b) + (C3d) + (IgG)

Reacciona con el fármaco (que está Reacciona con el fármaco (que está
Es un autoAc (Ac contra Ag del
ANTICUERPO unido a la membrana eritrocitaria y unido a proteínas membrana y el
hematíe, normalmente el grupo Rh)
actúa como hapteno) complejo actúa como neoAg)

Hemólisis intravascular
CLÍNICA Hemólisis extravascular (en el bazo)
Puede asociar IRA o CID
Hemólisis extravascular (en el bazo)

Retirar el fármaco
TRATAMIENTO A veces: corticoides
Retirar el fármaco Retirar el fármaco

PAD: Prueba de la Antiglobulina Directa. IRA: Insuficiencia Renal Aguda. CID: Coagulación Intravascular Diseminada.

Tabla 4. Anemias hemolíticas por fármacos.

34
Tema 8 · Anemias hemolíticas

Infecciones, transfusiones, vacunas, cirugía, estrés, mens- Tratamiento


truación, tratamiento con hierro (porque aumenta la for- • Del síndrome anémico:
mación de hematíes y, con ellos, la hemólisis), gestación,... Sales de hierro (recuerda que pueden producir una crisis hemo-
• Por las citopenias. lítica) y transfusiones (siempre transfundir hematíes lavados).
Pueden llevar a infecciones y hemorragias. • De la hemólisis:
• Por las trombosis o embolias. Se puede tratar con corticoides y/o andrógenos. Es muy im-
Pueden aparecer en lugares poco usuales como las venas he- portante la prevención y el tratamiento de los factores desen-
páticas, porta, cerebrales o mesentérica (sospechar ante dolor cadenantes de los brotes. En caso de crisis, hiperhidratar para
abdominal sin causa aparente). Es común y característica la evitar el fracaso renal.
trombosis de las venas suprahepáticas o síndrome de Budd- • De la pancitopenia:
Chiari (MIR) (tiene muy mal pronóstico). Globulina antitimocítica (ATG).
• De las trombosis:
Tratamiento con anticoagulantes orales con trombólisis pre-
Diagnóstico
via, si no hay contraindicación. Hay que tomar medidas pre-
• Citometría de flujo (de elección). ventivas en caso de situaciones de riesgo (encamamiento,...).
Es la prueba más fiable y de elección para el diagnóstico • Eculizumab (MIR 17, 229):
(MIR). Confirma la ausencia de proteínas CD55 y CD59 (se Anticuerpo monoclonal que actúa inhibiendo la fracción C5
utilizan anticuerpos anti-CD55 y anti-CD59). Permite distin- del complemento. Al inhibir la acción del complemento, se
guir tres poblaciones celulares según tengan déficit total, par- consigue frenar le hemólisis y las complicaciones derivadas
cial o expresión normal de dichas proteínas (células HPN tipo de ella. Hoy en día se considera el tratamiento de elección.
III, tipo II y tipo I, respectivamente). Como efectos adversos se han descrito infecciones graves por
• Otras. meningococo; por ello, es obligada la vacunación antimenin-
- Fosfatasas alcalinas granulocitarias (FAG). gocócica antes de iniciar tratamiento.
Muy disminuidas o ausentes (MIR) (= LMC). • El único tratamiento curativo es el trasplante de progenitores
- Reticulocitos aumentados (recuerda que es típico de las hematopoyéticos, ya que es la única forma de erradicar el
anemias hemolíticas). clon patológico.

Evolución
Casos clínicos (MIR) La supervivencia media es de 10-15 años y la principal causa
Pancitopenia de mortalidad (50%) es la trombosis junto con la pancitopenia
Hemólisis intravascular progresiva. Pueden evolucionar a una anemia aplásica (15%),
FAG disminuida o ausente, ausencia de CD55-CD59 síndrome mielodisplásico (3-5%) o leucemia aguda (1-5%).

35
Manual AMIR · Hematología

36
SERIE BLANCA
Tema 9
Leucemias agudas

Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid).

Enfoque MIR • Factores químicos.


Alquilantes (MIR) (melfalán, clorambucil), benceno (p. ej.,
Apréndete las características más importantes de cada tipo de leu- industria del calzado), cloranfenicol, inmunosupresores (pos-
cemia. El tratamiento de la LAM-M3 (promielocítica) con ATRA lo trasplantados renales).
preguntan mucho y también la neuroprofilaxis en las LAL. Estúdiate
bien los factores pronósticos.
Clasificación
Leucemias Agudas Mieloblásticas –LAM–
Concepto 80% en adultos y 20% en niños.
Proliferación neoplásica clonal de células precursoras incapaces Clasificación FAB:
de madurar (blastos) en médula ósea que produce un descen- • M0: leucemia aguda mieloblástica con mínima diferenciación
so de las células normales de las tres series hematopoyéticas mieloide.
(pancitopenia), con posterior invasión de sangre periférica y
• M1: leucemia aguda mieloblástica sin maduración.
otros tejidos. Las leucemias agudas suponen un 3% de las
neoplasias y el 50% de todas las leucemias. • M2: leucemia aguda mieloblástica con maduración.
• M3: leucemia aguda promielocítica.
• M4: leucemia aguda mielomonocítica.
VALORES NORMALES (X 109/L)
• M5:
Leucocitos: 4,5-11,5 Monocitos: 0,15-0,9 - M5a: leucemia aguda monoblástica.
Neutrófilos: 2,5-7,5 Basófilos: 0,01-0,15 - M5b: leucemia aguda monocítica.
Linfocitos: 1,3-4 Eosinófilos: 0,05-0,5 • M6: eritroleucemia.
• M7: leucemia aguda megacarioblástica.
Tabla 1. Valores normales de la serie blanca (MIR).

A B
Etiología
• Factores genéticos.
Enfermedades hereditarias que cursan con alteraciones cro-
mosómicas (fragilidad o inestabilidad) como la anemia de
Fanconi, síndrome de Down (aumento del riesgo 10-20 veces
de leucemias linfoblásticas), ataxia-telangiectasia, síndrome
de Klinefelter o síndrome de Bloom.
• Factores infecciosos. Figura 1. Frotis de leucemia aguda promielocítica (LAM M3). A. Blastos con
El virus de Epstein-Barr (VEB) está relacionado con LAL-L3, el núcleo hendido. B. Bastones de Auer.
HTLV-1 está relacionado con la leucemia T del adulto.
• Factores físicos.
Radiaciones ionizantes. (Ver tabla 2 en la página siguiente)

37
Manual AMIR · Hematología

INMUNOHISTOQUÍMICA
MIELO- INMUNO-
MORFOLOGÍA ESTERASA PAS CITOGENÉTICA
PEROXIDASA FENOTIPO
M0 Muy indiferenciada

M1 Muy indiferenciada

Blastos granulares
M2 +++ + t(8;21) (MIR)
Bastones de Auer

Blastos con
núcleo hendido,
M3 hipergranulación, +++ + + CD13, CD14 t(15;17)
bastones de Auer CD33, CD34
(MIR 12, 97)

Monoblastos y
mieloblastos
M4 ++ +++ ++ M4Eo: inv (16)
M4Eo: ↑ eosinófilos
M.O.

M5 Monoblastos +++ ++ t(9;11)

++ Glucoforina
M6 Eritroblastos
Espectrina

Blastos CD41, CD61


M7 +
indiferenciados Gp IIb-IIIa

*M4Eo: variante eosinófila de la M4 (aumento de eosinófilos).

Tabla 2. Clasificación de las leucemias mieloblásticas.

INMUNOHISTOQUÍMICA
MIELO- INMUNO-
MORFOLOGÍA ESTERASA PAS CITOGENÉTICA
PEROXIDASA FENOTIPO

Blastos pequeños
L1 +++ 65% CD10
uniformes
t(9;22)
t(4;11)
Blastos grandes
t(1;19)
L2 con nucléolos ++ CD2, CD3, CD5
grandes irregulares

Blastos grandes
L3 con citoplasma CD19, CD20 t(8;14)
basófilo y vacuolas

t(9;22) = cromosoma Filadelfia.

Tabla 3. Clasificación de las leucemias linfoblásticas.

Leucemias Agudas Linfoblásticas –LAL– • Clasificación según marcadores inmunológicos (por citome-
20% en adultos y 80% en niños. tría de flujo).
- Linfoblásticas de origen B.
• Clasificación FAB.
Se dividen en Pro-B, Común, Pre-B y Madura. Las más im-
- L1: leucemia aguda de blastos pequeños.
portantes son la LAL-B Común, que se caracteriza por ex-
- L2: leucemia aguda de blastos grandes.
presar típicamente el marcador CD10 (CALLA), y la LAL-B
- L3: leucemia aguda tipo Burkitt (citoplasma vacuolado y
Madura, que expresa inmunoglobulinas Kappa o Lambda
muy basófilo). Relacionada con el VEB.
y que se corresponde con la L3 (LAL o LNH BURKITT) con
blastos hipervacuolados PAS negativos con positividad para
la tinción de rojo al aceite y con translocación típica t(8;14)
con sobreexpresión de c-myc.

38
Tema 9 · Leucemias agudas

- Las linfoblásticas de origen T. El hemograma puede ser normal al inicio (10%) o no obje-
Se dividen en Pro-T, pre-T, Cortical y Madura; son menos tivarse blastos (leucemia aleucémica).
frecuentes que las LAL-B. - Anemia, neutropenia y trombopenia.
- ↑ lisozima en sangre y orina en la M4 y M5.
Puede producir daño tubular renal.
- Cuerpos o bastones de Auer (gránulos primarios anormales
con forma de palillo), típicos de la M3.
• Médula ósea.
Hipercelular con >20% blastos y disminución de los elemen-
tos celulares normales. A veces no se obtiene muestra porque
la médula está empaquetada (frecuente en la M3) o porque
existe fibrosis (M7).
• Citoquimia.
Las LAM suelen ser mieloperoxidasa positiva.
• Inmunofenotipo (por citometría de flujo).
Como norma orientativa, los CD más comunes que hay que
saberse son:
- Marcadores de linfocitos T.
CD3, CD4, CD5, CD8, CD2, CD7, TCR.
- Marcadores de linfocitos B.
Figura 2. Frotis de leucemia aguda linfoblástica L3 (tipo Burkitt). Blastos gran- CD19, CD20, CD22, FMC7, Ig.
des de citoplasma basófilo con vacuolas que dan aspecto de “cielo estrellado”. - Marcadores de linfocitos NK.
CD56+ con CD3-.
- Marcadores mieloides.
(Ver tabla 3 en la página anterior) CD13, CD14 (monocítico), CD15, CD33 y mieloperoxidasa,
CD41 o CD61 para megacariocitos y glicoforina para serie
Clínica eritroide.
- Marcadores de células inmaduras (células progenitoras y
• Síndrome anémico. blastos tumorales).
• Infecciones de repetición. CD34, TdT (en linfocitos).
Sobre todo bacterianas, por disminución de los granulocitos. - Otros.
• Trombopenia (MIR). CD10 (CALLA) se detecta en las LAL-B común entre otras
entidades.
• Infiltración de tejidos por células leucémicas.
- Hepatoesplenomegalia. • Citogenética y biología molecular.
- Adenopatías. Existen alteraciones cromosómicas hasta en el 80% de los
- Sistema nervioso central. casos (MIR). Son de buen pronóstico: la traslocación t(8,21)
LAL-T, M4 y M5. en la M2 (MIR), la inversión –inv(16)– en la variante eosinófila
- Timo (masa mediastínica). (Eo) de la M4 y la traslocación t(15,17) en la M3, que da lugar
LAL-T. al gen híbrido PML-RARα (MIR).
- Piel y encías.
Variantes M4 y M5. Tratamiento
- Hueso (dolor óseo) y partes blandas.
El objetivo es destruir las células neoplásicas, alcanzar la remi-
Es típico a nivel de la órbita, son los llamados sarcomas
sión completa (ausencia de manifestaciones clínicas, normali-
granulocíticos o cloromas (tienen un color verdoso porque
zación de las tres series rojas en sangre periférica y presencia
las células contienen mucha mieloperoxidasa).
de <5% de blastos en médula ósea), y evitar la recidiva.
- Testículos (más frecuente en niños).
• Coagulación intravascular diseminada (CID).
Es característica de la M3 (MIR 12, 97), sobre todo tras iniciar Tratamiento de las leucemias agudas mieloblásticas
el tratamiento (es menos frecuente si se utilizan derivados del • Tratamiento de inducción.
ácido retinoico y desaparece en 48 horas). Se produce como Arabinósido de citosina más daunorrubicina o idarrubicina
consecuencia de la liberación de material tromboplastínico de (antraciclinas).
las células leucémicas. También se observa en la M4. • Tratamiento de postinducción (consolidación + intensifica-
ción).
Una vez alcanzada la remisión completa existen varias moda-
Casos clínicos (MIR)
lidades de tratamiento para prevenir la recidiva:
Clínica: sangrado (encías,...) - Quimioterapia.
LAB: Leucocitosis con blastos - Alo-TPH.
Dx definitivo: médula ósea (aspirado/biopsia) • Tratamiento de soporte.
Transfusiones de hematíes y plaquetas, antibioterapia para
profilaxis o tratamiento, factores de crecimiento de colonias
Diagnóstico granulocíticas (G-CSF).
• Sangre periférica. • La variante promielocítica (M3) es el único subtipo que tiene
- Leucocitosis (= blastos) con presencia de hiato leucémico (es un tratamiento específico, con ácido todo-transretinoico
decir, no existen células en estadios madurativos intermedios). (ATRA = all-transretinoic acid) (MIR), un derivado del ácido

39
Manual AMIR · Hematología

retinoico, asociado a quimioterapia convencional (MIR). El Leucemias agudas mieloblásticas (ver tabla 4)
trióxido de arsénico también ha demostrado ser eficaz. El pronóstico suele ser peor que en las LAL. Se consideran fac-
• Decitabina. tores de mal pronóstico (MIR):
Hipometilante aprobado en pacientes >65 años no candida- • Edad >60 años.
tos a quimioterapia intensiva, independientemente del nú- • Variantes M0, M5, M6 y M7.
mero de blastos. • Leucocitosis intensa (>50.000).
• Alteraciones citogenéticas distintas de la t(8,21), t(15,17) e inv(16).
Las recidivas tienen mal pronóstico (la mayoría asientan en la • Respuesta completa con más de dos ciclos de quimioterapia.
médula ósea). La localización más frecuente de las recidivas extra- • >20% de blastos en médula ósea tras un ciclo de quimioterapia.
medulares es el sistema nervioso central (meningitis leucémica). • Persistencia de Enfermedad Mínima Residual por inmunofe-
notipo tras inducción o consolidación.
• Leucemias secundarias (a un síndrome mielodisplásico,...).
Tratamiento de las leucemias agudas linfoblásticas
• Tratamiento de inducción.
Vincristina, prednisona, L-asparaginasa y daunorrubicina. Leucemias agudas linfoblásticas (MIR) (ver tabla 5)
• Tratamiento de postinducción (consolidación, intensifica- Son factores de buen pronóstico la LAL pre-B o B común, la
ción y mantenimiento). presencia de <5% de blastos en médula ósea tras 2 semanas
Se persigue reducir la leucemia residual en pacientes en remi- de tratamiento y la hiperdiploidía (>50 cromosomas).
sión completa. Modalidades: Se consideran factores de mal pronóstico:
- Quimioterapia. • Edad.
Durante 2-3 años. Niños <1 y >10 años, adultos >30 años.
- Auto-TPH. • Sexo masculino.
- Alo-TPH. • Presencia de adenopatías, masas o visceromegalias.
• Profilaxis intratecal con metotrexate, Ara-C y esteroides • Infiltración del sistema nervioso central.
(MIR). • Leucocitos >50000/mm3.
Para prevenir las recidivas meníngeas. A veces asocia radio- • Inmunofenotipo.
terapia. Se inicia en la inducción y se realiza en cada ciclo LAL-B no común o CALLA negativa (CD10-), LAL-T no cortical.
(MIR). Con la profilaxis se ha conseguido que el porcentaje • Alteraciones citogenéticas.
de recidivas meníngeas disminuya del 50 al 5% actual. t(9,22) –cromosoma Filadelfia– o reordenamiento bcr-abl,
11q23, t(4,11), hipodiploidía (<46 cromosomas).
• Mutación IKAROS.
Pronóstico • Respuesta lenta al tratamiento.
El factor pronóstico que tiene mayor importancia en relación >10% de blastos en médula ósea tras 2 semanas de trata-
con el aumento de la supervivencia es la obtención de una miento o ausencia de respuesta tras 4-5 semanas de trata-
remisión completa. miento.

FAVORABLE DESFAVORABLE FAVORABLE DESFAVORABLE


LAM primaria LAM secundaria Niños 1-9 años Niños <1 año o >10 años
EDAD Adultos 16-30 años Adultos >30 años
Niños y adultos jóvenes Adultos >60 años
SEXO Femenino (LAL infantil) Masculino
Leucocitos normales Leucocitosis intensa (>50.000)
<50.000 niños >100.000 niños
LMA indiferenciada (M0); LEUCOCITOS
LMA promielocítica (M3) <25.000 adultos >25.000 adultos
monocítica (M5b); eritroide (M6);
y eosinófila (M4Eo) ProT
megacarioblástica (M7) PreB
FENOTIPO ProB
Anomalías 3q CALLA +
CALLA -
Anomalías 5 o 7
t(8;21)
Anomalías 11q Hipodiploidía
t(15,17)
Cariotipo complejo (<46 cromosomas)
inv(16) Hiperdiploidía
Reordenamientos MLL
Duplicación gen FLT3 CITO- (>50 cromosomas)
t(9;22) (BCR/ABL)
GENÉTICA Índice DNA>1,15
t(4;11) (ALL1/AF4) o
CD2+ CD19+ CD7+ CD34+ t(12;21)
reordenamientos MLL
Respuesta completa con un Respuesta con dos o más Cariotipo complejo
ciclo de quimioterapia ciclos de quimioterapia
RESPUESTA
>20% de blastos en MO tras AL TRATA- Rápida Lenta
un ciclo de quimioterapia MIENTO
Persistencia de Enfermedad
NPM (Nucleofosmina)
Mínima Residual por ENFER-
inmunofenotipo tras la MEDAD Baja Alta o persistente
inducción o consolidación RESIDUAL

Tabla 4. Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda (MIR 10, 108). Tabla 5. Factores pronósticos en la leucemia linfoblástica aguda.

40
Tema 10
Síndromes mielodisplásicos

Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid).

Enfoque MIR • Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).


Monocitosis en sangre periférica.
Son muy frecuentes los casos clínicos. Presta atención a las caracte-
rísticas del síndrome 5q-.
(Ver tabla 1 en la página siguiente)

Concepto Recuerda...
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogé-
Sideroblastos en anillo (MIR):
neo de enfermedades clonales de la célula madre pluripoten-
Tratamiento isoniacida
cial o stem cell (MIR), caracterizadas por:
Intoxicación alcohólica aguda
• Alteraciones morfológicas de las células (dishemopoyesis). Saturnismo
• Citopenias. Síndrome mielodisplásico
• Edades avanzadas (>50 años), ligero predominio en varones.
• Es frecuente que evolucionen a una LA mieloblástica.

Clasificación OMS
Etiología En la clasificación actual de la OMS se introducen una serie de
• Idiopático (90%). cambios importantes:
• Secundario (10%) (MIR 10, 109). 1. La entidad AREB-t DESAPARECE al considerarse como LEU-
- Genéticos. CEMIA AGUDA toda aquella entidad con mas de un 20%
Anemia de Fanconi, síndrome de Bloom,... de blastos (realmente la AREB-t tiene el mismo pronóstico y
- Adquiridos. se trata igual que una LAM).
Fármacos (citostáticos (MIR), isoniacida –altera el metabo- 2. Se introduce una entidad nueva llamada síndrome 5q-
lismo de la piridoxina–), radiaciones, SIDA, enfermedades que corresponde a un síndrome mielodisplásico de buen
inflamatorias, neoplasias (frecuente tras el tratamiento de pronóstico típico de mujeres que cursa con trombocitosis y
un mieloma múltiple). megacariocitos unilobulados.
El tratamiento se hace con Lenalidomida (MIR 16, 94).
Muchos de estos SMD asocian trastornos en la síntesis del hem 3. La LMMC pasa a formar parte de una nueva entidad interme-
y de las porfirinas que producen una eritropoyesis ineficaz, dia llamada Síndromes Mieloproliferativos/Mielodisplásicos.
un aumento del depósito de hierro celular (exceso relativo) y
precursores eritroides anormales en médula ósea (aumento de (Ver tabla 2 en la página siguiente)
sideroblastos en anillo).

Clínica
Casos clínicos (MIR) El curso de estas enfermedades suele ser indolente y progresivo.
Edad avanzada • Síndrome anémico.
Alt. morfológicas sangre periférica • Infecciones.
Anemia macrocítica/Vitamina B12 y fólico normales • Trastornos hemorrágicos (por la trombopenia).
Dx: aspirado de médula ósea • Otros.
Síndrome constitucional, hemosiderosis (por depósito de hie-
rro, sobre todo en la ARSA).
Clasificaciones
Diagnóstico (MIR 09, 107)
Clasificación FAB
Se sospecha ante una anemia que no responde a los tratamien-
• Anemia refractaria simple (ARS).
tos habituales. Si, además, se acompaña de un aumento de
• Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA).
ferritina en sangre y de la saturación de la transferrina, pensar
Depósito de hierro de forma anular alrededor del núcleo
en una ARSA.
(tinción de Perls (MIR)). Es el síndrome mielodisplásico más
benigno (MIR). • Sangre periférica:
• Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB). - Anemia normocítica o macrocítica, diseritropoyesis con al-
• Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación teraciones funcionales (p. ej., trastornos enzimáticos).
(AREB-t). - Leucopenia (excepto en la LMMC, que existe leucocitosis
La variedad de peor pronóstico. y monocitosis) con alteraciones morfológicas (disgranulo-
poyesis) como hipogranulación (o pseudo-pelger) y déficits
enzimáticos (fosfatasa alcalina,..).

41
Manual AMIR · Hematología

ARS ARSA AREB AREB-T LMMC


ANEMIA + + + + +
PERIFÉRICA
SANGRE

MONOCITOS <1 <1 <1 Indiferente ≥1


(X 109/L)
BLASTOS <1% <1% <5% ≥5% <5%

BLASTOS <5% <5% 5-20% 21-30% <20%


MÉDULA ÓSEA

BASTONES DE AUER No No No Sí/No No

DISMIELOPOYESIS Sí Sí Sí Sí Sí

SIDEROBLASTOS ≤15% >15% Indiferente Indiferente Indiferente


EN ANILLO

Tabla 1. Clasificación de los SMD por la FAB (MIR).

SIDEROBLASTOS
BLASTOS SP BLASTOS MO DISPLASIA
EN ANILLO

AR SIMPLE <1% <5% ≤15% Sólo eritroide

AR SIDEROBLÁSTICA <1% <5% >15% Sólo eritroide

CITOPENIA
REFRACTARIA <1% <5% Indiferente
Al menos de 2 líneas
CON DISPLASIA hematopoyéticas
MULTILINEAL
AREB
TIPO 1 1-10% 5-10% Indiferente Indiferente
TIPO 2 11-20% 11-20%

SÍNDROME 5Q- <5% <5% Indiferente Indiferente

SMD <1% <5% Indiferente Sólo 1 línea


INCLASIFICABLE

Tabla 2. Clasificación de los SMD por la OMS.

- Trombopenia con distrombopoyesis (micro-megacariocitos)


y alteraciones funcionales. El síndrome 5q- cursa con trom-
bocitosis.
• Médula ósea.
Normo o hipercelular (a veces, hipocelular). Diseritropoyesis,
disgranulopoyesis y distrombopoyesis. Ante la sospecha de
un SMD hay que realizar un aspirado para descartarlo (MIR).
• Citogenética (50% de casos).
Algunas se relacionan con un curso clínico agresivo (trisomía
7, trisomía 8).

Índice pronóstico para síndromes mielodisplásicos-IPSS


(MIR 17, 97)
Utiliza el porcentaje de blastos en médula ósea, el cariotipo y
la presencia de citopenias. La puntuación de estas categorías
se suma y define 4 grupos de riesgo:
Figura 1. Médula mielodisplásica. • Riesgo bajo: 0 puntos.
• Riesgo intermedio-1: 0,5-1 punto.
• Riesgo intermedio-2: 1,5-2 puntos.
• Riesgo alto: ≥2,5 puntos.

(Ver tabla 3 en la página siguiente)

42
Tema 10 · Síndromes mielodisplásicos

La mayoría de pacientes son ancianos y/o presentan mal estado


BLASTOS EN N.º DE general, lo que impide utilizar el trasplante y la QT intensiva
PUNTUACIÓN CARIOTIPO
MO (%) CITOPENIAS (*) (tratamientos más eficaces).
Bueno (normal,
0 <5 0-1
-Y, del[5q], 20q-)
Diagnóstico
Intermedio
0,5 5-10 2-3
(otros) Establecer el pronóstico

Malo (complejo Definir la necesidad terapéutica


1,0 -
o cromosoma 7)

1,5 11-20 Objetivo: Objetivo: Objetivo:


curación prolongar la supervivencia, paliación
2,0 21-30 mejorar la calidad de vida

MO = médula ósea. Trasplante con/sin 5-azacitidina Tratamiento


*Las definiciones de citopenias son: Hb <10 g/dl, neutrófilos <1.800/μl, pla- tratamiento previo Otras de soporte
quetas <100.000/μl.
Figura 2. Algoritmo de manejo del síndrome mielodisplásico.
Tabla 3. Índice pronóstico para síndromes mielodisplásticos (MIR 17, 97).

Tratamiento Pronóstico
SMD de bajo riesgo Los principales factores pronósticos son el porcentaje de blas-
• Soporte transfusional (hematíes, plaquetas). tos en médula ósea, el cariotipo y el grado de citopenia. La
Se realiza quelación de hierro con nuevos quelantes orales AREB-t es la de peor pronóstico (es una leucemia aguda con
(desferasirox) para evitar la sobrecarga debido al gran nú- >20% blastos) (MIR7). Un tercio de los casos evolucionan a
mero de transfusiones. una leucemia aguda, que suele ser mieloblástica (recuerda que
• Factores estimulantes del crecimiento de colonias granulocí- las leucemias agudas secundarias tienen peor pronóstico que
ticas (G-CSF), granulomonocíticas (GM-CSF) y eritropoyetina las de novo).
(EPO).
• Inmunosupresores.
Globulina antitimocítica (ATG), ciclosporina A (CsA). Recuerda...
• Vitamina B6. Debemos sospechar un SMD en todo anciano
En casos excepcionales se produce respuesta (en la ARSA). con anemia y VCM elevado.

SMD de alto riesgo o secundario Ni en el SMD ni en la talasemia mayor se debe dar hierro.
• Pacientes <60 años. En ocasiones incluso, es aconsejable el uso de quelantes como el
Trasplante de progenitores hematopoyéticos. Es el único tra- desferasirox para evitar su acúmulo por las transfusiones repetidas.
tamiento curativo.
• Pacientes >60 años con buen estado general.
QT intensiva (tipo LMA).
• Pacientes >60 años que no toleren QT intensiva.
Tratamiento de soporte (transfusiones, antibióticos…). En
casos seleccionados con aceptable estado general y <30%
de blastos en M.O. se utiliza la 5-azacitidina s.c (5-AZA)
(MIR 12, 95).

43
Tema 11
Síndromes mieloproliferativos crónicos

Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Miguel Argüello De Tomás, H. G. U.
Gregorio Marañón (Madrid).

Enfoque MIR • Trombosis arteriales y venosas por la hiperviscosidad sanguínea.


Ejemplo: trombosis de las venas suprahepáticas (hepatome-
Los SMPC más preguntados son la policitemia vera, sobre todo, y la galia dolorosa con ascitis).
leucemia mieloide crónica. Debes tener claro los rasgos comunes y • Hemorragias.
las diferencias entre cada uno de ellos. También preguntan el diag- Consecuencia de la alteración de la función plaquetaria.
nóstico diferencial entre PV y poliglobulias secundarias. • Insuficiencia vascular periférica.
Enrojecimiento, cianosis, eritromelalgia, dolor de reposo en
piernas y pies que empeora por la noche.
Los síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPC) son un • Síntomas neurológicos.
grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la Por disminución del flujo sanguíneo por hiperviscosidad,
proliferación clonal de una o varias series hematopoyéticas trombosis y hemorragias. Presentan cefalea, acúfenos, vér-
debido a la mutación de la célula madre pluripotencial. Las tigo, hipertensión arterial,...
entidades reconocidas dentro de este grupo son (MIR 09,
233):
En la exploración física pueden presentar eritrosis (coloración
• Policitemia vera (PV). rojiza de la cara), esplenomegalia (30-60%) –a diferencia de
Predomina la proliferación de la serie roja. las poliglobulias secundarias– (MIR) y hepatomegalia (25%).
• Leucemia mieloide crónica (LMC).
Predomina la serie blanca. La más frecuente.
• Trombocitemia esencial (TE). Casos clínicos (MIR)
Predomina la serie megacariocítica.
Hb, hto y masa eritrocitaria ↑
• Mielofibrosis con metaplasia mieloide o idiopática.
EPO ↓
Predomina la formación de tejido fibroso.
SatO2 ≥92%

En general, se producen en edades medias de la vida, sin


causa conocida y el único tratamiento curativo es el trasplante
de progenitores hematopoyéticos (TPH). No obstante, suelen Recuerda...
ser patologías de larga supervivencia y el tratamiento médico
La eritromelalgia es una enfermedad contraria al Raynaud:
consigue mejorar la supervivencia y la calidad de vida. Por ello,
crisis de hiperemia y dolor tras exposición al calor, con sudoración
dada la morbimortalidad relacionada con el TPH alogénico, su
y parestesias. La clínica mejora con el frío. Se trata de un trastorno
empleo en estas patologías es anecdótico y no se considera en
benigno que no precisa de tratamiento, salvo evitar la exposición al
ningún caso la primera línea de tratamiento.
calor. Aparece en edades medias de la vida y se asocia a trastornos
hematológicos como la policitemia vera o trombocitemia esen-
cial (MIR 14, 31), en los que el tratamiento con aspirina es útil.
11.1. Policitemia vera (MIR 09, 111)

Definición
Pruebas complementarias
La policitemia vera (enfermedad de Vázquez-Osler) es un
SMPC resultado de la proliferación anómala de una célula • Laboratorio.
madre pluripotencial que da lugar a: - Serie roja.
↑ n.º hematíes, Hb y Hto con VCM ↓ (ferropenia por ↑ de
• Hemopoyesis clonal de hematíes, leucocitos y plaquetas, pre-
eritropoyesis).
dominando con mucho la hiperplasia eritroide.
- Serie blanca.
Aumento de la masa eritocitaria, de la hemoglobina (Hb)
↑ leucocitos (80% de casos), sobre todo de los neutrófilos.
y del hematocrito.
- Serie megacariocítica.
• Disminución secundaria de la eritropoyetina (MIR) (lo que
↑ plaquetas con alteración de la función plaquetaria.
permite diferenciarla de las poliglobulias secundarias).
- Aumento de ácido úrico, vitamina B12 y LDH.
- Niveles de eritropoyetina bajos o normales.
Clínica • Médula ósea.
En muchos casos es asintomática (hallazgo casual en una ana- Hiperplasia de las tres series, con predominio de la eritroide.
lítica de control). • Mutación de JAK-2.
• Síntomas inespecíficos. Recientemente se ha descrito una mutación en esta proteína
Prurito generalizado (por ↑ de niveles de histamina), sudo- que permite el crecimiento de las colonias eritroides en au-
ración nocturna, pérdida de peso (hipermetabolismo), gota, sencia de EPO. Esta mutación se detecta en más del 95% de
epigastralgias. las policitemias vera y en ninguna de las eritrocitosis secunda-

44
Tema 11 · Síndromes mieloproliferativos crónicos

rias, siendo un arma diagnóstica esencial y una futura diana Poliglobulias


terapéutica. Se denomina poliglobulia o eritrocitosis al exceso de masa eri-
trocitaria total del organismo: varón>36 ml/kg y mujer>32 ml/
Criterios diagnósticos de la OMS (MIR 13, 96) kg. El aumento de glóbulos rojos de tamaño normal produce
Criterios mayores un aumento de la masa o volumen eritrocitario, que ocasiona
hiperviscosidad sanguínea, dificultad de flujo intravascular y
• Hb >18,5 en varones o >16,5 en mujeres.
disminución del aporte de oxígeno a los tejidos.
• Presencia de la mutación del gen JAK2 (MIR 12, 96) en exón
14 u otra mutación similar como es la del exón 12.
Recuerda...
Criterios menores ↑ apropiado de EPO: ocurre en situaciones de hipoxemia arterial
• Biopsia de médula ósea hipercelular con hiperplasia promi- (saturación <92%). El tabaco es la causa más frecuente de poliglo-
nente de la serie roja sobre blanca y megacariocítica. bulia y produce un aumento de la concentración de carboxihemog-
• EPO sérica por debajo del nivel normal. lobina, ineficaz para transportar O2. Por lo tanto, los sujetos que
• Crecimiento endógeno de colonias eritroides. fuman más de 20 cigarrillos al día tienen cifras de hemoglobina
más altas (MIR).
Para el diagnóstico de policitemia vera se necesitan:
• Dos criterios mayores + un criterio menor.
• O si JAK2 negativo: Una de las diferencias fundamentales entre la policitemia vera
Un criterio mayor + dos criterios menores. y las poliglobulias secundarias es que, en la primera, existe
leucocitosis, trombocitosis y esplenomegalia. Para diferenciar
la PV de una poligobulia secundaria a insuficiencia respiratoria,
Tratamiento la prueba más importante es la saturación arterial de oxígeno
En casos leves: sangrías (flebotomías) para mantener un (MIR).
hematocrito alrededor del 42-45% (MIR). Las sangrías permi- El tratamiento de las poliglobulias secundarias son las sangrías
ten, al principio, disminuir la viscosidad y normalizar la masa cuando el hematocrito es superior al 60% en varones y al 55%
eritrocitaria. Posteriormente, además de reducir la masa eritro- en mujeres.
citaria, producen un déficit de hierro que impide el aumento
rápido de la masa de los hematíes. Tanto las flebotomías como
el déficit de hierro asociado, producen una trombocitosis reac-
tiva, que no se correlaciona con las trombosis. VALORES DE SERIE ROJA INDICATIVOS DE ERITROCITOSIS
En casos graves (si gran sintomatología): QT citorreductora HOMBRE MUJER
(hidroxiurea).
HEMATÍES >5,90 >5,10
(X 1012/L)
Evolución
La principal causa de muerte es la trombosis (1/3 de casos), HEMATOCRITO >0,50 >0,45
sobre todo venosas (al igual que en la HPN) y también las (L/L)
hemorragias. HEMOGLOBINA >17,5 >15,3
(G/DL)
CARACTERÍSTICAS
FASE Esplenomegalia, eritrosis aislada,
ASINTOMÁTICA trombocitosis aislada
FASE Manifestaciones clínicas
SINTOMÁTICA
Menor necesidad de sangrías
FASE INACTIVA o quimioterapia

FASE DE El 10-20% de pacientes a los meses o años


AGOTAMIENTO del diagnóstico presentan ↓ de la masa
(METAPLASIA eritrocitaria por fibrosis medular progresiva Normal 45% Eritrocitosis 55%
MIELOIDE POST- Supervivencia mediana de 3 años
POLICITÉMICA)
Tabla 2. Eritrocitosis.
LMA* El 50% sin fase de agotamiento previa

Supervivencia mediana sin tratamiento: 2 años (Ver tabla 3 en la página siguiente)


Supervivencia mediana con tratamiento: 10-15 años

*Excepcionalmente evoluciona a una leucemia aguda linfoblástica. Es más


frecuente si ha llevado tratamiento con citostáticos (busulfán, clorambucil,...).

Tabla 1. Fases evolutivas de la policitemia vera.

45
Manual AMIR · Hematología

Diagnóstico
↑ de la concentración de hematíes debido a una
POLI- disminución del volumen plasmático: microcitosis • Laboratorio.
GLOBULIA (ß talasemia minor), síndrome Gaisböck o pseu- - Disminución de enzimas como la fosfatasa alcalina granu-
RELATIVA doeritrocitosis de estrés o policitemia espuria locitaria (FAG ↓) (MIR) –igual que en la HPN–, mieloperoxi-
O FALSA (MIR), hemoconcentración (deshidratación), dasa, lactoferrina,...
feocromocitoma suprarrenal, HTA,... - Aumento de ácido úrico, vitamina B12 y LDH (igual que en
el resto de SMPC).
Poliglobulia P. vera • Sangre periférica (MIR 11, 85).
primaria Otras - Serie blanca.
Leucocitosis con neutrofilia y con ausencia de hiato (es
↑ apropiado de EPO:
decir, presencia de células en todos los estadios madurati-
hipoxia sistémica:
vos: promielocitos, mielocitos, metamielocitos, a diferencia
• Enf. cardiovascular,
de las leucemias agudas, donde hay blastos). Además: ba-
respiratoria (EPOC)
sófilos, eosinófilos, blastos y monocitos.
• Altura
- Serie roja.
• Hemoglobinopatías con
Anemia normocítica-normocrómica.
↑ afinidad O2
- Serie megacariocítica.
• Tabaco
POLI- Poliglobulia Trombopenia –normal– trombocitosis.
• Hipoxia renal: hidronefrosis,
GLOBULIA secundaria • Médula ósea.
poliquistosis
VERDA- (MIR) Hipercelular con una relación mieloide/eritroide 10:1 (normal
DERA (2.ª al ↑ de ↑ inapropiado de EPO: neoplasias: 2-3:1). Blastos <5%.
eritro- • Carcinoma renal (el más • Citogenética de médula ósea.
poyetina) frecuente) (MIR), hemangio- Presencia del cromosoma Filadelfia (95% de casos), reflejo
blastoma cerebeloso, hepato-
de la translocación 9:22 (MIR), que produce la unión del on-
carcinoma, carcinoma de ovario,
mioma uterino, feocromocitoma cogén bcr del cromosoma 22 con el oncogén abl del cromo-
• Postrasplante renal soma 9. Como consecuencia se obtiene un híbrido anormal:
bcr/abl, que da lugar a la síntesis de una proteína (p210) con
Otras: actividad tirosin-kinasa aumentada (MIR). El cromosoma Fi-
• Exceso de corticoides o andrógenos ladelfia en la LMC está presente en las células de la serie
• EPO exógena (MIR) mieloide, en los precursores de las otras dos series y en los
linfocitos (20% de casos), sobre todo B (MIR).
Tabla 3. Diagnóstico diferencial de las policitemias. • Biología molecular.
Reordenamiento bcr/abl positivo (MIR) (puede ser positivo en
aquellos con el cromosoma Filadelfia negativo).
11.2. Leucemia mieloide crónica (importante)

Evolución
Casos clínicos (MIR)
• Fase crónica (95% al diagnóstico).
Leucocitosis con células inmaduras/maduras El curso habitual de la LMC suele ser una fase crónica de 3-4
Esplenomegalia años seguida de una fase más agresiva o de transformación.
t(9,22)/reordenamiento bcr-abl • Fase de aceleración (40-45% de LMC).
Se caracteriza por la aparición de fiebre y/o sudoración noc-
turna inexplicables, dolores óseos persistentes, aumento de la
Definición hepatoesplenomegalia, basofilia, aumento del porcentaje de
blastos en médula ósea y sangre periférica (pero <15-20%)
La leucemia mieloide crónica es un SMPC clonal caracterizado
o aparición de nuevas anomalías cromosómicas (trisomía 8,
por un aumento exagerado de la serie mieloide con marcada
19...).
leucocitosis. Es el síndrome mieloproliferativo crónico más fre-
• Fase blástica o de leucemia aguda –LA– (en el 60% de
cuente (15% de todas las leucemias) y es característica la pre-
pacientes).
sencia del cromosoma Filadelfia y/o el reordenamiento bcr/abl.
El 80% evolucionan a LA mieloblástica y el 20% a LA linfo-
blástica. Esta leucemia, al ser secundaria a otro proceso, es
Clínica (MIR 08, 113) más agresiva que las de aparición de novo y, a diferencia de
Puede ser un hallazgo casual en una analítica (asintomático éstas, la LA mieloblástica no presenta cuerpos de Auer.
en el 50% de los pacientes) o tener manifestaciones clínicas:
• Constitucionales. Tratamiento
Debidos al hipermetabolismo secundario a la mieloprolifera- • Tratamiento de primera línea.
ción (disnea de esfuerzo, astenia, fiebre, sudoración,...). Imatinib, nilotinib o dasatinib (inhibidores de la tirosín-
• Hepatoesplenomegalia por infiltración (en >90% de casos) kinasa p210) (MIR 17, 96; MIR), de forma indefinida. Ima-
que produce molestias abdominales. tinib se utiliza más por su menor precio, y porque nilotinib y
Suele guardar relación con el número de leucocitos. dasatinib pueden usarse como segunda línea tras fracaso con
imatinib.
Además puede acompañarse de un síndrome anémico y • Tratamiento de segunda línea.
diátesis hemorrágica, dolores óseos, hiperuricemia con cólicos En pacientes refractarios o intolerantes a imatinib se emplean
renales o gota,... inhibidores de tirosín-kinasa más potentes: nilotinib, dasatinib.

46
Tema 11 · Síndromes mieloproliferativos crónicos

• TPH (alotrasplante). - Sistema vascular periférico.


Es el único tratamiento curativo (elimina el clon Filadelfia po- • Grandes vasos.
sitivo) y se obtienen mejores resultados si se realiza en los dos Claudicación intermitente, trombosis.
primeros años de la enfermedad, en jóvenes (≤40 años) y en • Pequeños vasos.
fase crónica (MIR). - Eritromelalgia.
• Interferón alfa (± Arabinósido de Citosina o Ara-C). - Isquemia digital.
En desuso, salvo en pacientes embarazadas. • Abortos.
• Terapia de soporte.
• Hemorragias.
Citostáticos (hidroxiurea, busulfán, ciclofosfamida), transfu-
Sobre todo en tubo digestivo (mucosas).
siones, leucoféresis (si hay muchos leucocitos), irradiación
esplénica, alopurinol (para la hiperuricemia),... • Esplenomegalia secundaria a infiltración o hemopoyesis ex-
tramedular.
La supervivencia media desde el diagnóstico es de 5-7 años.
La fase BLÁSTICA tiene mal pronóstico (supervivencia media Excepcionalmente puede evolucionar a una leucemia aguda
de 4-6 meses), sobre todo si se transforma en una LA mielo- (<1% de casos).
blástica.
Se denomina remisión citogenética completa a la desaparición Diagnóstico
del cromosoma Filadelfia (en los pacientes que lo presentaban).
• Laboratorio.
Trombocitosis. Además: ↑ de ácido úrico, B12, LDH y potasio
(igual que todos SMPC). Agregación plaquetar anormal.
FACTORES DE MAL PRONÓSTICO • Sangre periférica y médula ósea.
El tamaño y el volumen de las plaquetas pueden estar altera-
Edad avanzada
dos (hipogranulación, atípias).
Esplenomegalia gigante
• Mutación JAK-2.
Anemia severa
Se detecta en casi la mitad de los casos de TE y parece dife-
↑↑ células blancas en sg. periférica
renciar a un subgrupo de TE con una evolución desfavorable,
Trombocitosis severa (700 x 109/l)
parecida a los casos de policitemia vera, con mayor clínica de
↑↑ blastos en sg. periférica y m.o
trombo-hemorragia y mayor tendencia a la fibrosis o leuce-
Aparición de nuevas alteraciones citogenéticas
mización.
Tabla 4. Factores desfavorables en la leucemia mieloide crónica.
Tratamiento
• Hidroxiurea.
11.3. Trombocitemia esencial Citostático que inhibe la síntesis de DNA. Es el fármaco de
primera línea. Se cree que tiene cierto riesgo leucemógeno
(3,5-10% de casos).
Definición • Anagrelide (disminuye la proliferación de megacariocitos).
Es un SMPC caracterizado por una hiperplasia megacariocítica Se utiliza en pacientes refractarios o intolerantes a hidroxiu-
en médula ósea con aumento de plaquetas en sangre periférica. rea. Cardiotóxico.
• Interferón alfa (ausencia de efecto leucemógeno, por lo que
también se usa en jóvenes).
Criterios diagnósticos de trombocitemia esencial de la • Antiagregantes plaquetarios (AAS).
OMS (MIR): No trata la trombocitemia esencial, sino que se utiliza para
• Cifra de plaquetas mayor o igual a 450.000/mm3. reducir la incidencia de trombosis.
• Exclusión de causa de trombocitosis reactiva.
• Exclusión de los demás SMP crónicos y SMD.
Recuerda...
• Mutación de JAK2 (MIR 14, 32) (es positiva en el 50%).
No se realiza esplenectomía porque
aumentaría la trombocitosis (recuerda que la esplenectomía
Para el diagnóstico de la trombocitemia esencial es fundamen-
es una causa de trombocitosis reactiva).
tal descartar el resto de síndromes mieloproliferativos crónicos
(MIR).

11.4. Mielofibrosis idiopática o metaplasia


Clínica
mieloide agnogénica
Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las trombosis,
sobre todo, y las hemorragias (por alteración de la función
plaquetaria). No existe relación entre la cifra de plaquetas y la Definición
gravedad de las complicaciones trombóticas. Es un SMPC clonal caracterizado por una intensa fibrosis de
• Trombosis. la médula ósea, hematopoyesis extramedular y leucoeritro-
- SNC. blastosis en sangre periférica, no atribuibles a ninguna causa
Infarto cerebral, accidente isquémico transitorio (AIT),... conocida. Aparece en personas de edad media y su etiología es
- Corazón. desconocida. Es el más raro de todos los síndromes mielopro-
Infarto agudo de miocardio (IAM), angina,... liferativos. Existe presencia simultánea en sangre de elementos
inmaduros eritroides y mieloides, y en poco tiempo se desarro-
lla pancitopenia.

47
Manual AMIR · Hematología

Fisiopatología
Inicialmente se produce una proliferación de megacariocitos en
médula ósea que, con su muerte, hacen que se liberen factores
estimuladores de fibroblastos responsables de la mielofibro-
sis. Además se liberan sustancias, como el factor 4 plaquetario,
que impiden la degradación del tejido conjuntivo.
El tejido fibroso desplaza las células germinales pluripotenciales
a otros órganos como el hígado y el bazo, con hematopoyesis
extramedular (metaplasia mieloide).

Proliferación de megacariocitos en médula ósea

Con su muerte: liberación Liberación de sustancias


de factores estimuladores que impiden degradación
de fibroblastos del tejido conjuntivo

Mielofibrosis

Hematopoyesis extramedular
(metaplasia mieloide): hígado, bazo
Reacción leucoeritroblástica

Figura 1. Etiopatogenia de la metaplasia mieloide.

Figura 2. Radiografía de abdomen en la que se aprecia esplenomegalia (MIR


Clínica 18, 33). Aunque las pruebas recomendadas para valorar si existe esplenome-
Una tercera parte de los pacientes están asintomáticos al galia son la ecografía abdominal y la TC, esta imagen fue preguntada en un
examen MIR real.
diagnóstico.
• Síndrome anémico.
• Síndrome constitucional (por el hipermetabolismo secundario
a la mieloproliferación).
• Esplenomegalia importante por metaplasia mieloide
(>90%) (MIR) (ver figura 2).
Produce molestias abdominales.
• Hepatomegalia (50%).
Produce hipertensión portal y ↑ de la esplenomegalia.
• Lesiones óseas esclerosas por la fibrosis medular (25-50%),
sobre todo en regiones proximales de huesos largos y en es-
queleto axial.

Diagnóstico
• Sangre periférica (SP) (MIR 11, 84).
- Anemia, dacriocitos o hematíes en lágrima.
- Síndrome leucoeritroblástico.
- Leucopenia-leucocitosis; trombopenia-trombocitosis.
- ↑ de ácido úrico, B12 y LDH (igual que todos los SMPC). Figura 3. Aspecto de la médula en la mielofibrosis.
• Médula ósea.
El aspirado suele ser seco (sin grumo) debido a la intensa
• Mielofibrosis aguda.
fibrosis. Con la biopsia se observan fibras colágenas y reticu-
Leucemia aguda megacarioblástica (M7).
línicas (ver figura 3).
• Infiltración medular por neoplasia hematológica (linfoma no
• Alteraciones citogenéticas (las más frecuentes: 13q-, Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mastocitosis, tricoleuce-
20q, +8). mia) o sólida (cáncer de mama, próstata).
• Otras entidades con fibrosis reactiva.
Diagnóstico diferencial TBC diseminadas, LES, Paget óseo,...
Es muy importante descartar otras causas de mielofibrosis:
• Otros síndromes mieloproliferativos (PV, LMC, TE). (Ver tabla 5 en la página siguiente)
• Síndromes mielodisplásicos.

48
Tema 11 · Síndromes mieloproliferativos crónicos

- Trasplante de médula ósea.


PANCITOPENIA + ESPLENOMEGALIA
Es el único tratamiento definitivo.
Hemoglobinuria paroxística nocturna - Ruxolitinib.
Mielofibrosis Fármaco recientemente aprobado para mielofibrosis secun-
Tricoleucemia darias y para mielofibrosis primaria con anemia y espleno-
Linfomas no Hodgkin megalia masiva.
Cirrosis con hipertensión portal - Tratamiento de soporte.
Leishmaniasis Transfusiones, esplenectomía (si gran esplenomegalia).
Enfermedad de Gaucher
Pronóstico
Tabla 5. Pancitopenia + esplenomegalia. Diagnóstico diferencial (MIR 14, 231). Se consideran factores de mal pronóstico: síndrome constitu-
cional, hemoglobina <10 g/dl, leucopenia o leucocitosis inten-
sa, blastos en SP ≥1% y anomalías genéticas. Las causas más
Tratamiento frecuentes de muerte son las infecciones, las hemorragias y los
• Pacientes asintomáticos. accidentes vasculares.
Abstención terapéutica.
• Pacientes sintomáticos.
- Hidroxiurea.
Sólo se usa en la primera fase proliferativa, para controlar
la proliferación (leucocitosis, trombocitosis,...). Posterior-
mente la tendencia es a la pancitopenia y no se usa.

49
Tema 12
Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin.

Autores: Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).

Enfoque MIR Clasificación


Se pregunta menos que la EH. Estudia bien las diferencias entre De forma sencilla, podemos dividirlos según el grado de malig-
la EH y los linfomas no Hodgkin (ver tabla 3), y los factores nidad en:
pronósticos de los LNH (IPI). Últimamente está de moda preguntar • Linfomas de bajo grado (poco agresivos).
alteraciones genéticas típicas de cada linfoma. Suelen estar diseminados en el momento del diagnóstico,
tienen un crecimiento lento y son poco sintomáticos. La su-
pervivencia media suele ser larga pero es difícil que alcancen
Definición y clasificación la remisión completa porque tienen una baja sensibilidad a la
La actual clasificación de la OMS organiza las neoplasias de QT (por la baja proliferación celular). Pueden transformarse a
origen linfoide de la siguiente forma: una forma histológica más agresiva (MIR).
• Linfomas de alto grado (muy agresivos).
• Neoplasias de precursores B o T.
Son de rápido crecimiento y con mucha sintomatología. Apa-
Son las leucemias linfoblásticas o sus variantes de presenta-
recen metástasis en diversos órganos. El pronóstico es malo
ción linfomatosa llamados Linfomas no Hodgkin Linfoblásti-
pero la remisión completa tras tratamiento se produce hasta
cos (B o T), frecuentes en gente joven y que suelen debutar
en el 80% de los casos.
como masa mediastínica.
• Neoplasias maduras de origen B.
Son un grupo de entidades que presentan unas caracterís-
ticas clinicobiológicas específicas que están reflejadas en la
tabla 1. Aquellas que se presentan con expresión periférica
de forma predominante se les suele llamar Síndromes Linfo-
proliferativos Crónicos (LLC, Tricoleucemia, L. Prolinfocítica).
Aquellas de manifestación predominantemente ganglio-
nar son lo que tradicionalmente se han llamado Linfomas
no Hodgkin. Sin embargo, esta diferenciación es más “ter-
minológica” que real ya que hay LNH que tiene expresión
periférica de forma típica (L. Manto, L. Esplénico), por eso
la clasificación actual los incluye a todos como Neoplasias
B maduras, independientemente de su forma de manifes-
tación. Este grupo de enfermedades suponen el 90% de las
neoplasias linfoides, un 4% de todas las neoplasias y son
cuatro veces más frecuentes que el Linfoma de Hodgkin. Figura 1. Linfoma de alto grado.
• Neoplasias maduras de origen T y NK.
Son entidades que derivan de linfocitos T maduros (Tabla 1),
mucho más infrecuentes que los LNH-B, suponiendo el 12%
(Ver tabla 1 en la página siguiente)
de todos los LNH. Incluye entidades de clara manifestación
en sangre periférica (síndromes Linfoproliferativos T: Leuce-
mia de linfocitos grandes granulares, Leucemia/linfoma T del Clínica
adulto, síndrome de Sézary) así como otros de afectación
Las manifestaciones clínicas son muy variables y dependen de
ganglionar primaria.
cada tipo específico de linfoma. Las adenopatías son el signo
más frecuente. Además pueden presentar esplenomegalia,
Etiología afectación de médula ósea, tracto digestivo,... Algunas de
• Inmunodeficiencias. estas neoplasias afectan de forma típica la sangre periférica,
- Congénitas. son los llamados síndromes linfoproliferativos e incluyen a la
Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia, … LLC como la más frecuente, seguida de la Tricoleucemia, L.
- Adquiridas. Esplénico, L. del Manto y L. Prolinfocítica (MIR).
SIDA, trasplantes, tratamiento de enfermedades autoinmu- (Ver figura 2 en la página siguiente)
nes (LES, AR,..).
• Virus.
Diagnóstico
VEB (linfoma de Burkitt, EH, linfomas en inmunodeficiencias),
HTLV-I (leucemia-linfoma de células T del adulto). El diagnóstico debe basarse siempre en una biopsia tisular,
si es posible, de un ganglio linfático. Pueden presentar una
• Tratamiento con radioterapia o quimioterapia.
paraproteína, sobre todo el linfoma linfoplasmocitoide o inmu-
• Helicobacter pylori (linfoma gástrico asociado a mucosas – nocitoma (IgM en el 30% de los casos). Los síndromes linfo-
MALT–). proliferativos con expresión periférica pueden ser estudiados

50
Tema 12 · Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin.

en muestras de sangre. El diagnóstico debe incluir morfología


NEOPLASIAS DE CÉLULAS B de las células proliferantes, marcadores inmunológicos y trans-
Neoplasias de locaciones específicas.
• Leucemia/Linfoma linfoblástico B
precursores de células B La laparotomía no se utiliza como método de estadiaje, pero se
realiza en el caso de adenopatías no accesibles o para disminuir
• LLC-B/Linfoma linfocítico de la masa tumoral.
célula pequeña
• Leucemia prolinfocítica
• Linfoma de células del manto
Tratamiento
• Linfoma linfoplasmocitoide El tratamiento es muy variable, dependiendo del subtipo his-
(E. Waldenström) tológico, el estadio, la edad, el estado general del paciente...
• Linfoma marginal esplénico Recordad que, si el linfoma es de estirpe B, al tratamiento
• Leucemia de células peludas o correspondiente se añadirá además rituximab.
Neoplasias de Tricoleucemia • Linfomas de bajo grado.
células B maduras • Linfomas tipo MALT Abstención terapéutica (linfomas indolentes), radioterapia,
(periféricas) • Linfoma marginal nodal quimioterapia ± trasplante de progenitores hematopoyéticos,
• Linfoma folicular otros (fludarabina, interferón alfa, cladribina) (MIR).
• Linfoma difuso de célula grande • Linfomas de alto grado.
• Linfoma de Burkitt Quimioterapia (CHOP, MACOP-B...) ± trasplante de progeni-
• Linfoma mediastínico tores hematopoyéticos.
• Linfoma primario de cavidades • Linfomas gástricos (asociados a infección por Helicobacter
• Linfoma intravascular pylori).
• Granulomatosis linfomatoide Tratamiento erradicador del germen.

NEOPLASIAS DE CÉLULAS T
Factores pronósticos
Neoplasias de Para establecer el pronóstico de los linfomas de alto grado se
• Leucemia/Linfoma linfoblástico T
precursores de células T utiliza el índice IPI, y para los de bajo grado (el paradigma es el
linfoma folicular) el índice FLIPI.
• Leucemia de linfocitos grandes El estadiaje suele utilizarse, como en el linfoma Hodgkin, con
granulares la clasificación de Ann-Arbor (se estudia en el tema 14.
• Leucemia Linfoma T del adulto Linfoma de Hodgkin).
• Síndrome de Sézary
• Leucemia prolinfocítica T
• Leucemia agresiva NK
• Linfoma anaplásico de células IPI: "ELENA tiene linfoma”
grandes cutáneo
Neoplasias de células T • Linfoma anaplásico de células E: edad >60 años
periféricas y células NK grandes sistémico L: LDH elevada
• Linfoma angioinmunoblástico E: estadio Ann-Arbor III-IV
• Linfoma T periférico sin clasificar N: número de áreas extraganglionares ≥2
• Linfoma extranodal t/NK tipo A: afectación estado general: performance status (PS) ≥2
nasal
• Linfoma tipo enteropatía Tabla 2. Índice Pronóstico Internacional (linfomas de alto grado) (MIR 10,
110; MIR 09,113; MIR).
• Linfoma hepatoesplénico
• Linfoma tipo paniculitis
• Linfoma blástico NK
FLIPI: “HELEN tiene linfoma”
(Elena se ha “flipado” y se ha puesto el nombre en inglés)
Tabla 1. Clasificación de la OMS.
H: hemoglobina <12 g/dl
E: edad >60 años
L: LDH elevada
E: estadio Ann-Arbor III-IV
N: número de áreas ganglionares ≥5

Tabla 3. Índice Pronóstico Internacional para Linfoma Folicular (linfomas de


bajo grado).

Figura 2. Afección mediastínica por linfoma.

51
Manual AMIR · Hematología

• Infecciones (sobre todo bacterianas y de foco pulmonar, aun-


E. HODGKIN L. NO HODGKIN que también por herpes virus y gérmenes oportunistas).
SÍNTOMAS B Debidas a alteraciones de la inmunidad (hipogammaglobuli-
++ + nemia) (MIR) y son la principal causa de muerte.
AL DIAGNÓSTICO
• Trombopenia (MIR).
INFILTRACIÓN DE - +
Origen infiltrativo o autoinmune.
MÉDULA ÓSEA • Adenopatías bilaterales y simétricas.
• Esplenomegalia y hepatomegalia.
ENFERMEDAD • Infiltración de otros tejidos (piel, riñón, pulmón, SNC) (MIR).
+ -
LOCALIZADA Excepcional.
DISEMINACIÓN • Mayor riesgo de segundas neoplasias (carcinoma de piel,
Contigua A distancia tracto digestivo y pulmón) y de fenómenos autoinmunes
LINFÁTICA
(MIR 17, 98; MIR).
FACTOR PRONÓSTICO Estadio Histología

Casos clínicos (MIR 14, 19; MIR)


Tabla 4. Diferencias entre Linfoma de Hodgkin y No Hodgkin.
Edad avanzada
Linfocitosis, sombras Gümprecht
12.1. Leucemia linfática crónica (importante) Tratamiento: abstención si asintomático

Definición
Datos analíticos
La leucemia linfática crónica (LLC) es una neoplasia caracteri-
zada por la proliferación y acumulación de linfocitos, normal- • Hemograma y frotis de sangre periférica.
mente de estirpe B, inmunoincompetentes. Se caracteriza Leucocitosis, linfocitosis (>85%, son linfocitos de pequeño
por una invasión de sangre periférica y medular por linfocitos, tamaño y aspecto maduro con sombras de Gümprecht –lin-
y es de baja agresividad. Es la forma de leucemia más frecuente focitos rotos por excesiva fragilidad–), anemia, trombopenia.
en los países occidentales, se presenta en edad adulta (media- • Médula ósea.
na: 65 años) con ligero predominio en varones. >30% de linfocitos.
• Citogenética (alteraciones en el 80% de los casos).
Del (13q), trisomía 12,...
Clínica • Inmunofenotipo.
En el 70% de los casos se presenta de forma asintomática De linfocitos B (CD19+, CD22+) con coexpresión de CD5,
(hallazgo casual de una linfocitosis) (MIR). Las manifestaciones CD23, CD20 (débil).
clínicas de esta enfermedad son debidas a la infiltración pro-
gresiva de la médula ósea, ganglios linfáticos y otros tejidos por Otros: hipogammaglobulinemia (MIR 11, 83) (por la inmu-
linfocitos, y a las alteraciones inmunológicas. nodeficiencia humoral), ↑ LDH, test de Coombs directo positivo
• Síntomas B (fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna). (MIR), ↑ β2microglobulina. No suele aparecer banda monoclo-
• Síndrome anémico. nal en sangre porque las células son bastante inmaduras como
Puede deberse a tres causas: aplasia pura de células rojas de para secretar inmunoglobulinas (MIR).
origen infiltrativo (MIR 11, 81), anemia hemolítica autoin-
mune (Coombs +), e hiperesplenismo.

Linfocitos B neoplásicos

Acumulación progresiva

Ganglios Bazo Médula ósea

Adenopatías Esplenomegalia Insuficiencia medular

Hiperesplenismo Anemia Trombopenia Linfocitosis absoluta Neutropenia

Fenómenos autoinmunes Disregulación inmune Infecciones

Hipogammaglobulinemia

Figura 3. Etiopatogenia de la leucemia linfática crónica.

52
Tema 12 · Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin.

Diagnóstico Tratamiento
• Linfocitosis mantenida (>5 × 109/l). La mayoría de los pacientes asintomáticos no se tratan (abs-
• Morfología típica (con <10% de células de aspecto inma- tención terapéutica y realizar controles periódicos) (MIR 14,
duro). 20; MIR). El tratamiento sólo está justificado si existen signos
• Inmunofenotipo compatible (CD5, CD19, CD20 –débil– y o síntomas relacionados con la enfermedad (síntomas B, ade-
CD23). nopatías progresivas, Binet B o C,.. etc.):
• Infiltración de médula ósea >30% y/o biopsia medular com- • Clorambucil.
patible con LLC. Pacientes con edad avanzada.
• Quimioterapia.
CHOP, COP, clorambucil + prednisona.
• Análogos de las purinas.
Fludarabina, cladribina (o 2-CdA).
• Bioterapia.
Rituximab (anti-CD20), alemtuzumab (anti-CD52) (MIR), ofa-
Lm tumumab (nuevo anti-CD20; se utiliza en casos refractarios a
Lm MG fludarabina o alemtuzumab, o si dichos fármacos no pueden
usarse).
• Otros.
Trasplante, radioterapia, esplenectomía,...
MG
MG
En pacientes con LLC que presenten del17p o TP53 está apro-
bado en primera línea ibrutinib e idelalisib. Estos fármacos
también están aprobados en LLC refractaria o tras recaída;
importante revisar el perfil de seguridad.
Figura 4. Frotis de leucemia linfática crónica. Manchas (sombras) de Gumprecht
(MG) junto a linfocitos de tamaño pequeño y aspecto maduro (Lm). Tomada de Evolución
DTM, Diagnóstico y Tratamiento Médico. Marbán.
La LLC puede transformarse en una leucemia prolinfocítica
(>55% de prolinfocitos en sangre periférica, mal pronóstico) o
Estadiaje (MIR) en el síndrome de Richter (MIR) (transformación a un linfoma
Estadios de BINET de células grandes de alto grado). Excepcionalmente puede
derivar en una leucemia aguda linfoblástica o en un mieloma
múltiple.
BINET Hb ≥10 g/dl, plaquetas ≥100 × 109/l La mayoría de los pacientes fallecen por la propia neoplasia y
A ≤2 áreas ganglionares* afectas por la situación de inmunodeficiencia humoral (infecciones).

BINET Hb ≥10 g/dl, plaquetas ≥100 × 109/l


B ≥3 áreas ganglionares* afectas Recuerda...
BINET Debemos sospechar LLC en todo anciano con linfocitosis absoluta.
Hb <10 g/dl o plaquetas <100 × 109/l
C
Las leucemias crónicas (LLC, LMC y LMMC) cursan siempre con
*Áreas ganglionares: cabeza y cuello, axilar, inguinal, esplenomegalia y/o leucocitosis a diferencia de las leucemias agudas que no siempre
hepatomegalia palpable. lo hacen (leucemias aleucémicas).

Tabla 5. Estadios de BINET de la leucemia linfática crónica. La anemia inmunohemolítica que frecuentemente asocia la LLC
no constituye un criterio para el estadiaje. Sí lo es la anemia
mieloptísica que obedece a crecimiento tumoral a nivel de médula
ósea. En esta fase mieloptísica es frecuente la trombopenia por el
Estadios de RAI mismo mecanismo. Sin embargo, nunca tendremos leucopenia al
tratarse de una leucemia crónica.

RAI 0 Linfocitosis en SP y MO Bajo riesgo

RAI 1 Linfocitosis + adenopatías 12.2. Tricoleucemia (MIR)


Riesgo
intermedio
RAI 2 Linfocitosis + espleno y/o hepatomegalia
Definición
RAI 3 Linfocitosis + Hb <11 g/dl
La tricoleucemia es un síndrome linfoproliferativo B con unos
Alto riesgo
rasgos clínicos y biológicos característicos. Es una enfermedad
RAI 4 Linfocitosis + plaquetas <100 × 10 /l 9
poco frecuente y entre los factores etiológicos se han descrito
el benceno y las radiaciones. Es más frecuente en varones de
Tabla 6. Estadios de RAI de la leucemia linfática crónica. edad media.

53
Manual AMIR · Hematología

Casos clínicos (MIR) Tratamiento


• Edad media • Análogos de las purinas (cladribina o 2-CdA, desoxicofor-
• Pancitopenia micina –DCF– o pentostatina).
• Linfocitos fosfatasa ácida resistente al tartrato Consiguen remisiones completas en >95% de casos.
• Gran esplenomegalia • Esplenectomía.
• Mielofibrosis (aspiado seco de MO) Si esplenomegalia (>10 cm) e infiltración moderada de la mé-
dula ósea (MIR).
• Interferón α.
Se utiliza previo a los análogos de las purinas en casos de
Clínica (MIR 16, 95)
citopenias severas.
• Síndrome anémico, infecciones –Legionella y micobacterias–
y hemorragias: derivados de la pancitopenia (a diferencia de
la mayoría de las leucemias que cursan con leucocitosis). Evolución
• Esplenomegalia (90%). El curso suele ser crónico (supervivencia similar a la población
Se encuentra la mayor parte de la masa tumoral. general) pero una minoría (5%) pueden evolucionar a una
• Otras. forma agresiva, que es de difícil control con quimioterapia.
Vasculitis (PAN), lesiones osteolíticas, fenómenos autoinmunes.
• Es rara la existencia de adenopatías (MIR 09, 256).
Recuerda...
Datos analíticos La tricoleucemia se asocia a la PAN y
• Hemograma y frotis SP. a la infección por Legionella.
Es característica la existencia de una pancitopenia con ane-
mia, neutropenia, monocitopenia y trombocitopenia (MIR). Las adenopatías no son un dato habitual en esta enfermedad.
Los linfocitos son atípicos (con vellosidades citoplasmáticas en
forma de “pelos”), y la linfocitosis suele ser moderada y no
siempre está presente.
• Médula ósea. 12.3. Linfoma marginal esplénico
Se realiza biopsia porque el aspirado suele ser seco debido a
la intensa fibrosis reticulínica medular. Es un LNH raro pero de los que con más frecuencia presentan
• Citoquimia. leucemización. Dada la morfología de los linfocitos prolife-
Fosfatasa ácida resistente al tartrato positiva. rantes (con prolongaciones a modo de “pelos”) este linfoma
• Marcadores inmunológicos. anteriormente se conocía como Linfoma de linfocitos vellosos,
La tricoleucemia es de origen B, así que expresa los marcado- y exige el diagnóstico diferencial con el otro síndrome linfo-
res pan-B de forma normal (CD19+, CD20+, CD22+, FMC7+) proliferativo de afectación periférica con células peludas, la
destacando la alta intensidad de CD22 y la positividad para tricoleucemia, ya que ambos tienen clínica y tratamiento com-
CD25 (activación). No expresa CD5 ni CD23 (típicos de LLC- pletamente distintos.
B). Lo más típico, y casi exclusivo de esta entidad, es la expre-
sión de CD103+.
Clínica
Se presenta como esplenomegalia con escasas o ninguna
adenopatía. Se leucemiza con gran frecuencia en forma de
linfocitos con prolongaciones vellosas.

Diagnóstico
Los linfocitos son pan-B positivos (CD19+, CD20+, CD22+) sin
expresión de CD103 (a diferencia de la tricoleucemia) ni CD5
(a diferencia de LLC). La medula ósea NO presenta fibrosis (a
diferencia de la tricoleucemia) pero sí infiltración nodular e
intrasinusoidal. El bazo presenta infiltración de la pulpa blanca
(a diferencia de la tricoleucemia, pulpa roja).

Tratamiento
En la mayoría de los casos es suficiente la realización de esple-
nectomía sin necesidad de administración de quimioterapia (a
Figura 5. Células peludas. diferencia de la tricoleucemia, que precisa QT sin cirugía).

Diagnóstico
12.4. Linfoma folicular
• Sospecha.
Varón de mediana edad con esplenomegalia y citopenias
(monocitopenia).
Definición
• Definitivo.
Morfología linfocitos en SP + biopsia médula ósea + marca- Neoplasia de células B que derivan de células del centro del
dores inmunológicos. folículo linfoide del ganglio linfático. Es un linfoma de curso

54
Tema 12 · Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin.

clínico indolente, frecuentemente con adenopatías de meses Etiopatogenia


o años de evolución. Aunque no se conoce de manera exacta se vincula con la
presencia de inmunodeficiencias congénitas (síndrome de
Etiopatogenia Wiskott-Aldrich) y adquiridas (trasplante de órganos, trata-
miento con inmunosupresores, agentes alquilantes). También
En el 85-90% de estos linfomas se encuentra la traslocación
se relaciona con enfermedades autoinmunes (LES, artritis
t(14;18) que implica al oncogén bcl-2 (MIR), presente en el
reumatoide). Otras causas relacionadas son el tratamiento con
cromosoma 18q, sobreexpresando la proteína bcl-2, potente
radioterapia o quimioterapia, o la infección por el VEB.
inhibidor de la apoptosis.
Histológicamente se caracteriza por:
• Células pequeñas o hendidas.
Histología
• Origen B. Se observa una invasión difusa del ganglio linfático por células
CD19+, CD20+, CD5-, CD43-, CD10+. grandes, similares al centroblasto o inmunoblasto, con origen
en la célula B (CD20+, CD19+, CD79+). Se han decrito altera-
ciones moleculares del gen bcl-6 en un 30% de estos linfomas
y del bcl-2 en otro 20-30%.

Clínica
Las adenopatías constituyen el modo de presentación más
frecuente. En un 30-50% existen manifestaciones extragan-
glionares con afectación del anillo de Waldeyer, tubo digestivo,
piel, SNC, esqueleto, pulmón. Aparecen hemorragias digesti-
vas, dolores abdominales, obstrucciones intestinales, disfonía,
disnea. La sintomatología B está presente hasta en el 30% de
los pacientes.

Figura 6. Biopsia de una adenopatía con linfoma folicular.

Clínica
Normalmente tiene un curso indolente, con aparición de
adenopatías como alteración más frecuente, que suelen ser
indoloras, móviles y simétricas. Un 25% de los pacientes puede
presentar esplenomegalia. Los síntomas generales tipo B (sudo-
ración, fiebre, astenia, pérdida de peso) ocurren en menos de
un 20% de los pacientes.

Tratamiento Figura 7. Afectación cutánea por linfoma de células grandes.


No existe un tratamiento estándar, sino múltiples opciones
terapéuticas: abstención (MIR 16, 176), radioterapia, quimio-
terapia... Este tipo de linfomas, así como otros indolentes o la Tratamiento
LLC, presentan buena respuesta a la fludarabina. Para pacien- El tratamiento se basa en la utilización de quimioterapia tipo
tes con linfoma folicular en recaída está aprobado idelalisib. CHOP. En todos los linfomas cuyas células expresan CD20,
se utiliza un anticuerpo monoclonal (AcMo) conocido como
Rituximab (MIR). Este anticuerpo tiene actividad frente CD20
Evolución (antígeno presente en la mayoria de los linfomas B). Su utilidad
La historia natural típica es un patrón de recaídas continuas es mayor en combinación con quimioterapia, CHOP-Rituximab,
con una sensibilidad a la quimioterapia que disminuye con aumentando tanto la tasa de respuestas como la supervivencia
las sucesivas recaídas. Puede regresar de forma espontánea de estos pacientes.
pero de forma parcial y transitoria. Puede transformarse en un
linfoma de alto grado (más agresivo) con mal pronóstico en
un 20% de los pacientes (MIR). En ocasiones se han descrito Evolución y pronóstico
remisiones espontáneas. Aproximadamente con el tratamiento se obtiene un 70% de
respuestas completas. De estos un 30% presentarán recaídas,
sobre todo durante los dos primeros años. La supervivencia es
12.5. Linfoma de células grandes de aproximadamente un 40%

Linfoma que deriva de células B. Es el linfoma más prevalente


en el mundo occidental (MIR 12, 98) y representa un tercio de
los linfomas no Hodgkin. Se caracteriza por su curso agresivo.

55
Manual AMIR · Hematología

12.6. Linfoma del Manto Histología


Imagen en cielo estrellado (no es patognomónica) con células
Definición pequeñas no hendidas. Las manifestaciones en sangre perifé-
rica y médula ósea corresponden a la leucemia linfoblástica
Es un linfoma agresivo y tiene su origen en células de la zona
aguda L3 (FAB).
del manto del folículo linfoide. Corresponde a un 5-10% de
los linfomas.
Citogenética
Histología t(8;14) que implica al oncogen c-myc (MIR 15, 21; MIR 12,
99; MIR 08, 114).
Tienen un patrón característico de células medianas con creci-
miento difuso, con intensa sobreexpresión de inmunoglobuli-
nas de superficie de tipo B (CD19 y CD20) junto a un antígeno Variedades
de célula T (CD5). La positividad simultánea para CD19 y CD5+ • Africana o endémica.
hace que este linfoma se pueda confundir con la LLC-B, gran Relacionada con el virus de Epstein-Barr (VEB), es más fre-
error ya que la LLC tiene un curso indolente y este linfoma es cuente en niños. Aparecen tumores extranodales (mandíbula,
muy agresivo. La diferencia está en que el L. Manto no suele abdomen –riñón, ovarios, retroperitoneo–, meninges).
expresar CD23. En todos los casos se observa la expresión de • Occidental o no endémica.
la proteína Ciclina D1 (gen bcl-1) por traslocación t(11;14) Masa abdominal (70%). Poca relación con el VEB y no suele
(MIR 09, 114). afectar en mandíbula.
• Epidémica asociada al SIDA.
Clínica Similar a la anterior.
Además de la presencia de adenopatías, existe con frecuencia
afectación medular y de sangre periférica, así como de otras Diagnóstico
localizaciones extraganglionares (gastrointestinal, SNC). Biopsia ganglionar: Patrón de "cielo estrellado".

Tratamiento
El tratamiento más común es el esquema CHOP, pero se pue-
den utilizar otros esquemas (como el Hyper-CVAD) e incluso el
trasplante de progenitores hematopoyéticos en primera línea.
En los casos refractarios al tratamiento o si hay recaídas se
utiliza temsirolimus (inhibidor de mTor) o ibrutinib.

Índice pronóstico internacional para el linfoma del manto


(MIPI)
Está validado para estadíos avanzados (III y IV).
(Ver tabla 7)

12.7. Linfoma de Burkitt

Definición
Es un linfoma de linfocitos B maduros. Tiene un inicio brusco
y un comportamiento muy agresivo. Es más frecuente en la Figura 8. Linfoma de Burkitt: blastos grandes de citoplasma basófilo con vacuo-
infancia que en adultos. las que dan aspecto de “cielo estrellado”.

LDH PACIENTE/
PUNTOS EDAD ECOG LÍMITE SUPERIOR DE LEUCOCITOS/μl
NORMALIDAD DE LDH
0 <50 0-1 <0.67 <6700

1 50-59 0.67-0.99 6700-9999

2 60-69 2-4 1.00-1.49 10000-14999

3 >70 >1.50 ≥15000

Bajo riesgo: 0-3 puntos. Riesgo intermedio: 4-5 puntos. Riesgo alto: ≥6 puntos.

Tabla 7. Índice pronóstico internacional para el linfoma del manto (MIPI).

56
Tema 12 · Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin.

Tratamiento (MIR 15, 22) Tratamiento (MIR 13, 97)


Es muy agresivo pero responde bien al tratamiento. Siempre Tiene mejor pronóstico que el adenocarcinoma gástrico. La
hay que realizar punción lumbar y profilaxis de infiltración erradicación de H. pylori consigue una remisión del 90% de
meníngea (SNC). los casos localizados.
• Quimioterapia (QT). Los linfomas de alto grado y los que no responden al trata-
Produce gran destrucción celular con el consiguiente sín- miento erradicador deben tratarse con quimioterapia tipo
drome de lisis tumoral que puede producir nefropatía por CHOP, rituximab o radioterapia junto con la erradicación de H.
ácido úrico (profilaxis con hidratación y alopurinol). Entre los pylori, por el riesgo de recidiva.
agentes utilizados se incluye el rituximab. La cirugía actualmente tiene un papel limitado dado el carácter
• Valorar trasplante de progenitores hematopoyéticos tras la multicéntrico de esta enfermedad.
QT en <65 años.

12.9. Linfoma linfoplasmocitoide.


12.8. Linfomas gástricos primarios. Linfoma MALT. Macroglobulinemia de Waldenström

Proliferación neoplásica del tejido linfático que aparece en las


Es una proliferación monoclonal de linfocitos B que secretan
mucosas como resultado de los estímulos antigénicos.
IgM (≥3 g/dl) e infiltran la médula ósea (≥20% de células
El más conocido es el linfoma gástrico. linfoides polimorfas). Gran parte de estos linfomas presentan
la mutación MYD88, que nos puede ayudar al diagnóstico
Epidemiología y clínica diferencial.
Es el 2.º tumor maligno gástrico más frecuente tras el adeno- Se caracteriza por (MIR 13, 99):
carcinoma. Es la localización extraganglionar más frecuente del • Cuadro constitucional (por el crecimiento tumoral).
linfoma (supone el 2% de todos los linfomas). Astenia, anorexia, pérdida de peso,...
Afecta al mismo grupo de edad que el adenocarcinoma, la • Manifestaciones hemorrágicas.
clínica es similar (síntoma inespecíficos como pirosis y epigas- • Síndrome aglutininas frías (crioaglutininas).
tralgia) y produce similares ulceraciones con patrón engrosado Producen anemia inmunohemolítica, Raynaud (MIR) y necro-
de la mucosa en radiografías de contraste. La ecoendoscopia sis acra.
es útil en el diagnóstico, al evaluar todas las capas de la pared • Síndrome de hiperviscosidad.
gástrica. Alteraciones neurológicas y visuales.

En la extensión de sangre periférica son típicos los hematíes


Etiopatogenia, anatomía patológica y diseminación formando pilas de monedas (rouleaux). El tratamiento (sólo si
La infección por Helicobacter pylori produce en el tejido gástri- existe enfermedad activa) se realiza con quimioterapia (cloram-
co una inflamación folicular, y a partir de ésta, por alteraciones bucilo, fludarabina o 2-cloro-deoxi-adenosina, también llama-
moleculares, puede aparecer un linfoma. La mayoría son de do cladribina) y tratamiento de soporte (plasmaféresis en caso
tipo no Hodgkin y de células B. de hiperviscosidad). Ibrutinib está aprobado tanto de primera
Pueden ser procesos superficiales bien diferenciados (tejido línea como en recaídas o casos refractarios.
linfoide asociado a mucosas o MALT) o linfomas de células
grandes de alto grado. Se disemina a ganglios linfáticos regio-
nales y puede afectar a órganos vecinos como el pulmón o el
intestino. En el diagnóstico hay que buscar H. pylori, que está
presente en el 90% de los casos.

Médula ósea Ganglios linfáticos Bazo

Infiltración

Proliferación neoplásica

Proliferación IgM monoclonal

IgM circulante Depósito en los tejidos


Hiperviscosidad Neuropatía
Crioglobulina Nefropatía
Anemia por crioaglutininas Amiloidosis

Figura 9. Helicobacter pylori. Figura 10. Etiopatogenia de la macroglobulinemia de Waldenström.

57
Manual AMIR · Hematología

Recuerda... 12.14. LNH T periféricos sin clasificar


Las adenopatías no son un dato frecuente en el mieloma ni en
las leucemias agudas. Son datos prominentes sin embargo en los Son el grupo de LNH-T más frecuentes (5% de los LNH-T), de
linfomas. Así que ante un cuadro clínico con adenopatías promi- mal pronóstico y más agresivos que los LNH-B.
nentes y paraproteína se debe sospechar macroglobulinemia de
Waldenström (recuerda que es un linfoma linfoplasmocitoide y por
tanto se trata como los linfomas). 12.15. Leucemia-linfoma de células T del adulto

Linfoma derivado de linfocitos T maduros cuyo agente etiológi-


12.10. Leucemia de linfocitos grandes granulares co es el retrovirus humano HTLV-I. Es endémico en Japón, islas
del Caribe, África y América del Sur. Es más frecuente en adul-
tos jóvenes (>25 años) con ligero predominio en varones. Se
Síndrome linfoproliferativo T (raramente NK) que cursa con presenta como gran masa mediastínica con adenopatías peri-
linfocitosis a expensas de linfocitos grandes y con gránulos féricas y puede asociar hipercalcemia y lesiones óseas (MIR). Es
citotóxicos, CD8+, neutropenia con infecciones y fenómenos común la infestación por el parásito Strongyloides stercolaris.
autoinmunes. El tratamiento, cuando se precisa, es inmuno-
supresor.

12.11. Síndrome de Sézary

LNH-T fase final (leucemización) de la micosis fungoide. Se


caracteriza por la presencia de eritrodermia (hombre rojo),
adenopatías y presencia en sangre periférica de >10% ó
>1000/ml de células de Sézary (células de aspecto cerebrifor-
me T CD4+). Muy mal pronóstico, necesita tratamiento con
quimioterapia sistémica.

12.12. Linfoma anaplásico de célula grande sistémico

De origen T o nulo (NK) es típico de adultos jóvenes y con Figura 11. Infección de linfocito T por HLTV1.
excelente buen pronóstico en aquellos casos que presenta la
translocación típica t(2;5) (80% casos) con sobreexpresión de
(Ver tabla 8 en la página siguiente)
la proteína ALK+ (es de los pocos LNH-T con buen pronóstico).

12.13. Linfoma angioinmunoblástico

Muy agresivo, asociado frecuentemente a fenómenos autoin-


munes.

58
Tema 12 · Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin.

LEUCEMIA LINFÁTICA LINFOMA MARGINAL


TRICOLEUCEMIA LINFOMA DEL MANTO
CRÓNICA ESPLÉNICO
CD 19, CD 20 (LB) + + + +

CD 5 + - - +

CD 23 + - - -

CD 103 - + - -

Hipogammaglobulinemia
OTRAS con ↑ infecciones
Fosfatasa ácida resistente LNH entre los que t (11;14)
CARACTERÍSTICAS Estadiaje RAI y BINET
al tartrato más leucemizan Ciclina D1

Linfocitosis absoluta de lin-


Pancitopenia
focitos de aspecto maduro
SANGRE PERIFÉRICA Anemia, trombopenia
(muy característico) Linfocitos “vellosos” Con frecuencia afectada
Linfocitos “peludos”
Sombras de Gümprecht

Aspirado seco Infiltración nodular


MÉDULA ÓSEA >30% linfocitos
Intensa fibrosis y sinusoidal SIN fibrosis
Con frecuencia afectada

Asintomática 70% LNH Agresivo


Anemia, sangrados
CLÍNICA (hallazgo casual de linfoci-
Esplenomegalia importante
Esplenomegalia importante Afectación extraganglionar
tosis absoluta en anciano) (SNC, gastrointestinal)

Sd. Evans (AHAI +


trombopenia autoinmune) Legionella,
PATOLOGÍAS A LAS Sd. Ritcher Micobacterias,
QUE SE ASOCIA (transformación a linfoma Panarteritis Nodosa (PAN)
de cél. grandes agresivo)

ADENOPATÍAS ++ - - ++

++++ +++
ESPLENOMEGALIA ++
(pulpa roja)
++
(pulpa blanca)

Abstención normalmente
Cladribina consigue CHOP + Rituximab
Si síntomas: Normalmente esplenecto-
TRATAMIENTO Rituximab + Clorambucil,
remisiones >95% Incluso TPH
mía sin necesidad de QT
En ocasiones esplenectomía en primera línea
CHOP, Fludarabina

Tabla 8. Diagnóstico diferencial de los linfomas no Hodgkin más preguntados.

59
Tema 13
Mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales

Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Miguel Argüello De Tomás, H. G. U.
Gregorio Marañón (Madrid).

Enfoque MIR
A
Cada año cae una pregunta de mieloma múltiple. Tienes que saber
diferenciarlo del resto de síndromes con paraproteína. Es muy
importante el diagnóstico, estadiaje y tratamiento. Fíjate bien en el
aspecto de las lesiones osteolíticas en la radiografía simple y en la
imagen del proteinograma.

Definición
Es una proliferación maligna clonal caracterizada por la infil-
tración de médula ósea por células plasmáticas que producen
una proteína homogénea (componente M o paraproteína).
Representa el 1% de todas las neoplasias y el 10% de las
hemopatías malignas. La etiología no está bien establecida.
La incidencia máxima se sitúa en los 60-65 años (siendo muy
infrecuente en <40 años), y no existe un claro predominio B
sexual.

Clínica
La mayoría de pacientes son sintomáticos, siendo el dolor
óseo el más frecuente (75% de pacientes). Sin embargo,
también existen casos asintomáticos que se diagnostican de
manera incidental por hallazgos analíticos (VSG alta, compo-
nente M en orina, etc.).
• Anemia (normocítica-normocrómica).
Por ocupación de la médula ósea por las células plasmáticas.
• Hipercalcemia (30% de casos).
Produce estreñimiento, poliuria, polidipsia, vómitos, síndrome
constitucional y encefalopatía (irritabilidad, somnolencia,...).
Suele aparecer cuando hay una gran masa tumoral.
• Lesiones óseas. Figura 1. Lesiones líticas del mieloma en localizaciones típicas. A. Cráneo (MIR
Se producen lesiones osteolíticas como consecuencia de la 13, 31; MIR 13, 32). B. Vértebras, a la izquierda con aplastamiento vertebral.
acción de factores estimulantes de los osteoclastos segrega-
dos por las células neoplásicas. El síntoma más frecuente del Afectación renal
mieloma es el dolor óseo (MIR) sobre todo en costillas, vér- El 50% de los pacientes presentan en el momento del diag-
tebras, cráneo, pelvis y epífisis de huesos largos. A diferencia nóstico insuficiencia renal crónica, que es la segunda causa
de las metástasis óseas, en el mieloma duele más al moverse de muerte en el mieloma múltiple (tras las infecciones). Las
y no molesta por las noches. causas más frecuentes de esta IRC son el riñón de mieloma
• Hiperviscosidad. y la hipercalcemia.
Produce alteraciones neurológicas, hemorrágicas, visuales
Además, existe una elevada susceptibilidad a desarrollar insu-
(venas tortuosas y dilatadas), insuficiencia cardiaca y circula-
ficiencia renal aguda en el contexto de deshidratación o admi-
toria.
nistración de contrastes, por lo que es importante una ade-
• Infecciones.
cuada hidratación y la profilaxis de la nefropatía por contraste
Como consecuencia de la alteración de la inmunidad hu-
(hidratación con suero salino, suspender fármacos nefrotóxicos
moral, de la producción de inmunoglobulinas anormales y/o
antes de la prueba, etc.).
del tratamiento. Las infecciones bacterianas son la principal
causa de muerte en estos pacientes (MIR). Predominan las Existen dos tipos principales de afectación renal en el mieloma
infecciones bacterianas pulmonares (neumonías por S. pneu- múltiple:
moniae, S. aureus, Klebsiella) y las renales (pielonefritis por E.
coli y por gramnegativos, cada vez más frecuentes).

60
Tema 13 · Mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales

• Riñón de mieloma (MIR). • Resonancia magnética.


Se produce en situaciones de importante proteinuria de Es la prueba de imagen más sensible y específica para filiar
Bence-Jones. En dichas situaciones el exceso de compo- las lesiones en el mieloma múltiple, tanto las lesiones óseas
nente monoclonal excretado a los túbulos glomerulares líticas como la presencia de masas extramedulares de células
precipita allí (túbulo distal y colector), formando grandes plasmáticas (plasmocitomas).
cilindros hialinos.
La proteinuria de Bence-Jones puede incluso alcanzar rango Diagnóstico
nefrótico (>3 g/día), pero a diferencia del síndrome nefrótico,
como no se excreta albúmina no existe ni hipoalbuminemia Criterios diagnósticos del SWOG
ni edemas (MIR). • Medula ósea con >10% de células plamáticas monoclonales.
• Enfermedad por depósito de cadenas ligeras. • Pico monoclonal (suero + orina) de >3 g si IgG o >2g si cual-
El componente monoclonal precipita en el mesangio glome- quier otra Ig.
rular (en vez de en los túbulos), produciéndose un depósito • Síntomas (dolor, anemia, insuficiencia renal, hipercalcemia…).
mesangial similar al que ocurre en la diabetes mellitus. Puede
producir síndrome nefrótico (proteinuria con albuminuria,
Albúmina
hipoalbuminemia, edemas).

Exploraciones complementarias (MIR 14, 107; MIR)


• Laboratorio.
- Anemia con VCM normal por infiltración medular de célu-
las plasmáticas; en el frotis se observan hematíes formando
pilas de monedas (en rouleaux). alfa-2 gamma
Existe un importante ↑ VSG. El paso de células plasmáticas
a sangre periférica es raro, salvo en casos de leucemia de alfa-1 beta
células plasmáticas.

Proteinograma normal

gamma

Albúmina

Figura 2. Pilas de monedas o rouleaux. alfa-2

alfa-1 beta
- Alteración de la coagulación por incapacidad de las plaque-
tas para actuar al estar recubiertas de paraproteína.
- Proteína monoclonal (componente M –CM–) en sangre.
Pico monoclonal
El proteinograma (MIR) detecta una banda densa y homo-
génea (es el pico monoclonal) y la inmunofijación identifica
Figura 3. Proteinograma normal y pico monoclonal.
el tipo de CM (IgG, M,...). Los CM más frecuentes son:
• IgG (55% de los mielomas).
• IgA (30%). Clasificación
• Cadenas ligeras (mieloma de Bence-Jones) (15%).
• IgD (1%). (Ver tabla 1 en la página siguiente)
Casi el 100% tiene proteinuria de Bence-Jones.
• IgE.
Casos clínicos (MIR)
El menos frecuente (MIR).
- Proteína monoclonal (componente monoclonal) en orina Edad avanzada
(de 24 horas). Anemia normo-normo, ↑ VSG
Determinación mediante una electroforesis. ↑ Ca++ sérico y proteínas totales
- ↑ β2microglobulina. Dolores óseos - lesiones en Rx
Su aumento es proporcional a la masa tumoral.
- Hipercalcemia, hiperuricemia.
*La fosfatasa alcalina es normal porque no hay actividad
osteoblástica. Formas especiales de mieloma
• Médula ósea (MIR). • Mieloma no secretor (1% de casos).
>10% de células plasmáticas. Ausencia de paraproteína en sangre y orina.
• Radiografías simples (serie ósea). • Mieloma quiescente o indolente (MIR).
Para el estudio de las lesiones óseas. La radiografía muestra lesio- Es un mieloma múltiple asintomático que se detecta por un
nes en sacabocados y osteopenia difusa con focos osteoblásticos. hallazgo casual de un pico monoclonal en sangre periférica

61
Manual AMIR · Hematología

• Leucemia de células plasmáticas (2%).


MASA
CRITERIO Definida por ≥20% de células plasmáticas en la fórmula leu-
TUMORAL*
cocitaria de sangre periférica. Tiene un curso clínico agresivo.
Todos los siguientes:
Hemoglobina >10 g/dl Tratamiento
Calcemia normal (<12 mg/dl)
• Mieloma asintomático o mieloma quiescente.
Rx ósea normal o 1 sola lesión
ESTADIO I Baja (<0,6) En estos casos la actitud es la abstención terapéutica y la
Paraproteína poco elevada:
observación porque el tratamiento no prolonga la superviven-
IgG <5 g/dl
cia (MIR 08, 115).
IgA <3 g/dl
Cadenas ligeras en orina <4 g/24h • Mieloma sintomático.
- <70 años.
Intermedia QT convencional (melfalán + prednisona), asociada a in-
ESTADIO II No clasificable en estadios I y III (0,6-1,2) hibidor de proteosoma (bortezomib, carfilzomib) o anti-
angiogénicos (talidomida, lenalidomida). Posteriormente
Uno o más de los siguientes:
trasplante autólogo de médula ósea (MIR 09, 115).
Hemoglobina <8,5 g/dl
- >70 años (MIR 17, 101).
Calcemia corregida (>12 mg/dl)
No trasplante. Igual pauta de QT (melfalán + prednisona
Lesiones óseas intensas
+ bortezomib o antiangiogénico). Según la situación del
(osteolíticas)
ESTADIO III Elevada (>1,2) paciente o comorbilidad se reducen dosis.
Paraproteína muy elevada:
IgG >7 g/dl • Nuevo tratamiento del mieloma múltiple: daratumumab.
IgA >5 g/dl Anticuerpo monoclonal antiCD38, aprobado en monotera-
Cadenas ligeras en orina pia para mieloma múltiple refractario a varias líneas de trata-
>12g/24h miento. Como efecto adverso, puede provocar interferencia
en los estudios de laboratorio de banco de sangre a la hora
SUB- de realizar pruebas cruzadas.
Creatinina sérica <2 mg/100 ml
CLASIFI-
Creatinina sérica ≥2 mg/100 ml
CACIÓN En todos los casos se debe valorar tratamiento de soporte
para las complicaciones:
*x1012 cel/m2 • Para las lesiones óseas:
Se utilizan bifosfonato mensual (zoledronato, pamidro-
Tabla 1. Clasificación de Durie-Salmon (MIR).
nato-9); algunas son subsidiarias de tratamiento quirúrgico
o RT a dosis bajas para reducir el dolor (MIR 15, 82).
con >10% de células plasmáticas en médula ósea (lo que lo • Para la hipercalcemia:
diferencia de la gammapatía monoclonal de significado in- Corticoides, hidratación, diuréticos y bifosfonatos.
cierto). Para que un mieloma múltiple se considere quiescente • Las infecciones deben tratarse rápido y de forma activa, aun-
no debe tener síntomas, ni ningún criterio analítico de mie- que no está indicada la profilaxis antibiótica.
loma (hipercalcemia, anemia, insuficiencia renal o lesiones • La insuficiencia renal requiere hidratación, diuréticos e incluso
óseas líticas). Tienen un curso clínico mucho menos agresivo en ocasiones diálisis.
que el mieloma convencional (larga supervivencia), de modo
que la actitud es abstención terapéutica y observación. Existe
Pronóstico
una forma de mieloma quiescente de alto riesgo (>60% de
células plasmáticas, lesiones óseas por RM), que por su riesgo Los factores pronósticos más importantes son:
elevado de progresión recibe tratamiento como un mieloma • Clásicos.
sintomático. Respuesta al tratamiento (MIR), función renal, edad,...
• Mieloma múltiple de cadenas ligeras (de Bences Jones) (MIR • Nuevos.
14, 105; MIR). Nivel de β2 microglobulina y albúmina (índice de estadifica-
La célula plasmática monoclonal sólo sintetiza cadenas lige- ción internacional), citogenética (alteración del cromosoma
ras. El componente monoclonal no está formado por Ig com- 14 y monosomía del cromosoma 13) y proliferación de células
pletas sino sólo por cadenas ligeras, que son filtradas por el plasmáticas (peor si fase de síntesis mayor de tres).
riñón. Son un 15% de los casos de MM.
• Mieloma osteosclerótico. FACTORES DESFAVORABLES
El dato clínico más característico es la polineuropatía. En
ocasiones se asocia a otras manifestaciones consituyendo el Insuficiencia renal (Cr >2)
síndrome POEMS: polineuropatía, osteosclerosis, endocri- Anemia (Hb <8,5)
nopatía (DM, acromegalia, amenorrea, impotencia), compo- Hipercalcemia (Ca >11,5)
nente M y alteraciones cutáneas (skin). Hipoalbuminemia (Alb <4)
• Plasmocitomas localizados. Morfología plasmoblástica
- Plasmocitomas extramedulares. Tipo Bence-Jones lambda o IgD
Son masas tumorales que aparecen en distintos órganos, Destrucción esquelética extensa
especialmente en el tejido linfoide ORL (nasofaringe y β2-microglobulina elevada (>6)
senos paranasales). Índice proliferativo elevado
- Plasmocitoma solitario. Ausencia de respuesta al tratamiento
Suele afectar al tracto digestivo-respiratorio superior o Alteraciones citogenéticas (monosomía 13, 11q)
hueso (columna torácica). Es raro.
Tabla 2. Factores pronósticos desfavorables en el mieloma.

62
Tema 13 · Mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales

Recuerda... • Pico monoclonal en suero <3 g/dl.


• Células plasmáticas en médula ósea <10%.
En los casos clínicos del MIR es muy típico que se hable de eleva- • Proteinuria de Bence-Jones <50 mg/día (nula o leve).
ción de la VSG en la arteritis de la temporal y en el mieloma (habi- • Ausencia de anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal o le-
tualmente VSG mayor de 100). Regla mnemotécnica: siones líticas.
Mieloma
Melfalán
Existe riesgo de evolución a largo plazo a mieloma múltiple
u otras enfermedades asociadas a componente monoclonal.
Por ello, no exige tratamiento pero sí observación periódica
13.1. Otros síndromes con paraproteínas (MIR) (control de las cifras de componente M en suero).
monoclonales
Amiloidosis primaria
Macroglobulinemia de Waldenström (Se estudia en Reumatología)
Se trata de un LNH (se estudia en el tema 12. Síndromes
Linfoproliferativos Crónicos. Linfomas No Hodgkin.). Mieloma Mieloma
GMSI quiescente sintomático

Gammapatía monoclonal de significado incierto (MIR)


GMSI = gammapatía monoclonal de significado incierto.
Es asintomática. Su diagnóstico se basa en la presencia de
un pico monoclonal en sangre y la ausencia de criterios que Figura 3. Forma de presentación y evolución de las gammapatías monoclonales
orienten a mieloma múltiple: más frecuentes.

63
Tema 14
Linfoma de Hodgkin

Autores: Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Miguel Argüello De Tomás, H. G. U. Gregorio
Marañón (Madrid).

Enfoque MIR
Tienes que distinguir bien las cuatro variantes histológicas (la
esclerosis nodular es la más preguntada) y saber bien el estadiaje
y el tratamiento. Suelen preguntar en forma de caso clínico o de
verdadero/falso.

Definición
La enfermedad de Hodgkin es un síndrome linfoproliferativo Esclerosis nodular Celularidad mixta
de origen B (MIR) asociado en un 20-50% de los casos al virus
de Epstein-Barr (VEB). Representa el 20-30% de todos los lin-
fomas. Predomina en varones y tiene dos picos de incidencia,
uno en adultos jóvenes (20-30 años) y otro hacia los 60 años.
La variedad de esclerosis nodular sólo presenta el primer pico
y predomina en mujeres.
Su etiología es desconocida y es más frecuente en primogéni-
tos, en clases sociales elevadas y en familias pequeñas.

Clasificación histológica de RYE


Depleción linfoide Predominio linfocítico
• Predominio linfocítico (29%).
Suele afectar a personas jóvenes y de forma localizada. Se
observa un infiltrado linfocítico difuso. Es la de mejor pronós- Figura 1. Tipos histológicos en la enfermedad de Hodgkin.
tico.
• Esclerosis nodular (54%) (MIR).
Es la más frecuente (MIR 10, 231). Aparece en mujeres jó-
venes, puede afectar el mediastino y cursa con prurito. Se
caracteriza por: células de Reed-Sternberg, células lacunares
y bandas de fibrosis rodeando los nódulos tumorales. Es la
segunda de mejor pronóstico y recidiva siempre con la misma
histología.
• Celularidad mixta (16%) (MIR 10, 212; MIR).
Aparecen células tumorales (células Reed-Sternberg) y reac-
tivas (histiocitos, eosinófilos,...). Es más frecuente en varones
y con presentación abdominal. Tiene pronóstico intermedio.
Se relaciona con el VEB.
• Depleción linfocitaria (1%).
Aparece en edades avanzadas. Se observan células de Hodg-
kin (variante mononuclear de la célula de Reed-Sternberg) y
escasa celularidad inflamatoria acompañante. Es la variante Figura 2. Células de Reed-Sternberg.
de peor pronóstico (MIR), suele diseminarse y se acompaña
de síntomas B. Está asociada a inmunosupresión (VIH, VEB).
Existe una variedad no incluida en la clasificación clásica de
(Ver figura 1) Linfoma de Hodgkin, recogida en la clasificación de la OMS,
muy poco frecuente (menos de un 5% de los casos) pero es
el único caso en que la célula de Reed-Sternberg presenta los
Las células de Reed-Sternberg son imprescindibles para el marcadores de un linfocito normal (CD20+, CD15- y CD30-).
diagnóstico pero no son patognomónicas de la EH, pudiendo Es el llamado L. Hodgkin, linfoide predominantemente nodular.
aparecer en linfomas no Hodgkin, infecciones por virus herpes
zóster, mononucleosis infecciosa, adenitis posvacunal,...
La célula de Reed-Sternberg es una célula grande con núcleo Clínica
doble “en espejo” y marcadores: CD15 (LueM1) + y CD30 • Asintomático (60-70%).
(Ki-1) +, CD45- (MIR 17, 5). Se considera un linfocito activado A la exploración presentan adenopatía periférica o masa me-
(normalmente de estirpe B). diastínica en Rx de tórax.

64
Tema 14 · Linfoma de Hodgkin

• Síntomas B (pérdida inexplicable de >10% de peso en los Estadiaje de la enfermedad


últimos 6 meses, fiebre tumoral y sudoración nocturna). Clasificación de Ann-Arbor (MIR 09, 112; MIR)
Frecuentes, sobre todo, en edades avanzadas.
• Adenopatías indoloras y elásticas (1.ª manifestación en el 80- • Estadio I.
90% de los casos). Afectación de una única región ganglionar o de un órgano
Cervicales y supraclaviculares (60-80%), axilares (10-20%), linfoide.
inguinales (6-12%). Puede aparecer dolor en zonas de ade- • Estadio II.
nopatías con la ingesta de alcohol (signo de Hoster) (MIR 08, Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo
112). lado del diafragma.
• Prurito. • Estadio III.
Suele preceder al diagnóstico en varios meses. Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del dia-
• Sintomatología compresiva (afectación extraganglionar). fragma.
Dolor retroesternal, lumbar. Lesiones líticas óseas en el sub- • Estadio IV.
tipo esclerosis nodular. Localizaciones extranodales (hígado, médula ósea, hueso),
• Infecciones de repetición (por inmunodeficiencia celular). con o sin afectación ganglionar.
Herpes zóster, P. carinii, toxoplasma,..
*Para todos los estadios: A (ausencia de síntomas) y B (presen-
cia de síntomas B: pérdida inexplicable de >10% de peso en
Recuerda...
los últimos 6 meses, fiebre tumoral y sudoración nocturna). El
Enfermedades hematológicas que cursan con prurito (MIR 15, 84): prurito NO se considera síntoma B.
Policitemia vera **Actualmente la afectación del bazo se considera una esta-
Linfoma de Hodgkin ción ganglionar como otra cualquiera, de modo que la afec-
Mastocitosis sistémica tación del bazo supondría afectación de un área ganglionar
Micosis fungoide infradiafragmática.
***Masa Bulky: masa ≥10 cm de diámetro mayor o masa
mediastínica de diámetro mayor superior a un tercio del diá-
Exploraciones complementarias metro transverso del tórax a nivel D5-D6.
• Laboratorio.
Anemia normocítica normocrómica, leucocitosis con eosino-
filia (en fases avanzadas: linfopenia), ↑ VSG.
• Técnicas de imagen.
Rx de tórax, TC cervico-toracico-abdomino-pélvico con con-
traste, PET-TC. El PET-TC es muy sensible y especifico en el
linfoma de Hodgkin; hoy en día es la prueba de imagen de
primera elección para la estadificación de casi todos los linfo-
mas (especialmente en el linfoma de Hodgkin).
• Biopsia de adenopatía (MIR).
Necesaria para el diagnóstico. Destaca la presencia de células
de Reed-Sternberg.
I II
• Biopsia de médula ósea.
A diferencia del resto de los linfomas, la biopsia de médula
ósea no es obligatoria para la estadificación del linfoma de
Hodgkin. Esto se debe a la gran sensibilidad del PET-TC. De
este modo, la biopsia de médula ósea se realizará sólo si
existe sospecha de captación patológica de la médula ósea
en PET-TC, si no se dispone en el centro de la posibilidad de
realizar PET-TC, o ante citopenias sospechosas de origen infil-
trativo. En el caso de que la médula ósea estuviera afectada,
se consideraría estadío IV.

III

IV

Figura 3. Valoración de la enfermedad de Hodgkin mediante PET. Figura 4. Clasificación de Ann-Arbor.

65
Manual AMIR · Hematología

La diseminación linfática de la enfermedad de Hodgkin se Tratamiento de la enfermedad resistente y de las recidivas:


produce de forma característica y, a diferencia del resto de se considera que una enfermedad es resistente o refractaria
linfomas, por contigüidad a otros territorios linfoides (MIR). cuando no se ha alcanzado una respuesta completa tras el
Además puede diseminarse por contigüidad a otras zonas y tratamiento inicial.
por vía sanguínea. Se aconseja el trasplante de progenitores hematopoyéticos
(TPH) autólogo en las recidivas precoces y en los casos de
Tratamiento enfermedad resistente o refractaria al tratamiento.
El tratamiento de la enfermedad de Hodgkin se basa en dos Las recidivas se dividen en dos grupos:
procedimientos: la quimioterapia y la radioterapia. • Recidivas precoces (<1 año de finalización del tratamiento).
• Radioterapia (RT). Cambiar esquema de quimioterapia o TPH autólogo.
Se utiliza en monoterapia sólo en estadios muy favorables • Recidivas tardías (>1 año de finalización del tratamiento).
con masas localizadas (IA), por ejemplo, adenopatía cervical Valorar administrar nuevo ciclo de la misma quimioterapia
localizada. Habitualmente se usa a dosis bajas y sólo en los que se administró al diagnóstico.
territorios afectos.
• Quimioterapia (QT). Tratamiento para linfoma Hodgkin refractario o en
Los esquemas de poliquimioterapia más usados son MOPP y recaída, tras trasplante autólogo o tras dos líneas previas de
ABVD. tratamiento. Brentuximab bedotin, anticuerpo monoclonal anti
- ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina). CD30.
Cardiotóxico por las antraciclinas.
- MOPP (mostaza nitrogenada, vincristina, procarbacina, Pronóstico
prednisona).
El estadio es el factor pronóstico más importante, a diferencia
Produce esterilidad permanente (azoospermia en el 100%
del resto de linfomas, donde es el tipo histológico.
de los varones) y aparición de segundas neoplasias.
- Otros.
ABVD/MOPP (ciclos alternantes), BEACOPP.
FACTORES DE MAL PRONÓSTICO -
Tratamiento del estadio IA muy limitado. Se incluyen los
ENFERMEDAD DE HODGKIN
pacientes con adenopatías cervicales altas unilaterales como Edad 60 años
única presentación. Se tratará únicamente con radioterapia. Sexo masculino
Tratamiento de estadio IA-IIA. Se aplica cuatro ciclos de Síntomas B
ABVD y radioterapia sobre zonas ganglionares afectas (MIR Estadio IIIB o IV (Ann-Arbor)
14, 109). Anemia - Leucocitosis - Linfopenia
Tratamiento de la enfermedad avanzada (IIIA-IV y esta- Masa Bulky
dios B). Se aplicarán de seis a ocho ciclos de ABVD. Se debe Celularidad mixta o depleción linfocitaria
asociar radioterapia en el caso de focos voluminosos (>10 cm)
u ocupación en la radiografía de tórax de un tercio o más del Tabla 1. Factores pronósticos desfavorables en la enfermedad de Hodgkin.
diámetro torácico.
Las complicaciones de estos tratamientos son: hipotiroidismo
(RT), esterilidad, lesión pulmonar y cardiaca (RT, QT). También
pueden aparecer con el tiempo segundas neoplasias (1% de
probabilidad de desarrollar una leucemia aguda mieloblástica
tras QT o RT (MIR); 3% si combinación de radio y quimiote-
rapia, desarrollo de linfomas no Hodgkin, tumores sólidos o
síndromes mielodisplásicos).

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HEMOSTASIA Y COAGULACIÓN
Tema 15
Generalidades

Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).

Enfoque MIR Vasoconstricción


Vale la pena que te detengas un poco en aprender la fisiología de la
hemostasia porque te ayudará a comprender mejor cada patología y Adhesión plaquetaria
además en los últimos años ha aparecido en el examen.
Agregación plaquetaria

15.1. Hemostasia primaria Figura 1. Fases de la hemostasia primaria.

El endotelio es el principal regulador de la homeostasis vascu-


lar: modula el balance vasoconstricción/vasodilatación, inhibe
la proliferación/migración de células musculares de la pared
vascular, y también modula la hemostasia.
En condiciones fisiológicas, el endotelio libera sustancias anti-
trombogénicas (óxido nítrico, prostaciclina, heparán sulfato,
trombomodulina, t-PA...). Pero cuando se produce una lesión Déficit: síndrome de
Bernard-Soulier
endotelial, libera factores procoagulantes (angiotensina II,
endotelina) (MIR 11, 217).
Además, ante una lesión vascular se produce vasoconstricción y se
activa la hemostasia primaria mediante la adhesión plaqueta- GpIb
CoIágeno
ria al colágeno a través de la glicoproteína Ib (GP Ib) de la mem- Déficit: trombastenia
brana plaquetaria, gracias al factor von Willebrand (FvW) (MIR). de Glanzmann
La adhesión de las plaquetas induce su “activación”, con los Plaqueta
siguientes efectos:
• Liberación de sustancias de los gránulos plaquetarios. Complejo GpIIb-IIIa Fibrinógeno
ADP, serotonina, calcio..., con capacidad para atraer y activar
a más plaquetas.
• Síntesis de tromboxano A2 que produce mayor activación
plaquetaria y vasoconstricción (MIR). Lesión endotelial
• Los fosfolípidos de la membrana plaquetaria exponen sus car- con exposición de
gas negativas al exterior, lo que permite que se deposite el colágeno a la luz
del vaso
factor X en la superficie de las plaquetas para su activación Endotelio
(Xa) dentro de la cascada de coagulación. Factor de Von Willebrand
• Cambio conformacional de la glicoproteína de membrana IIb/
IIIa (GP IIb/IIIa), que la vuelve activa. Subendotelio

Déficit: enfermedad de
Tras su activación, se produce la agregación plaquetaria, por Von Willebrand
la cual se forman puentes de fibrinógeno entre las plaquetas
mediante la GP IIb/IIIa (que se une al fibrinógeno). Figura 2. Adhesión y agregación plaquetarias.

67
Manual AMIR · Hematología

15.2. Hemostasia secundaria La trombina se produce lentamente al principio, pero la trombi-


na generada activa el factor V (Va), que se une al factor Xa sobre
los fosfolípidos de la membrana plaquetaria (Va-Xa-Ca2+) que es
El objetivo es la formación de un coágulo estable de fibrina
capaz de formar trombina más rápidamente (feedback positivo).
(factor Ia). Para ello se activan secuencialmente factores de
coagulación (que son proteínas plasmáticas) hasta conseguir la El sistema de fibrinólisis se activa al mismo tiempo que se forma
activación de la trombina (factor IIa), que degrada fibrinógeno el coágulo. El activador tisular del plasminógeno (t-PA) (MIR), el
en fibrina. La trombina, además de la fibrina, activa otros fac- FXIIa y el sistema quinina-calicreína hacen que el plasminógeno
tores de la coagulación (V, VIII, XIII), así como el inhibidor de la se active hacia plasmina, que destruye la fibrina formada (como
proteína C (para limitar el proceso). consecuencia se liberan productos solubles de degradación de la
fibrina). De este modo se autolimita el proceso.
Para conseguir la coagulación también intervienen el ion calcio
(Ca2+) y fosfolípidos plaquetarios y tisulares.
Hay una serie de sustancias inhibidoras de la coagulación (Ver figura 4 en la página siguiente)
que limitan el proceso. La más importante es la antitrombina
III (ATIII) que inhibe a la trombina y al factor X activado (Xa).
Otros inhibidores son la proteína C y la proteína S, que se unen 15.4. Pruebas básicas para el estudio de la
para inactivar al FV y al FVIII. hemostasia (MIR 16, 92)
Algunos factores de coagulación son vitamina K-dependientes
(requieren vitamina K y calcio para desarrollar su actividad bio- Para el estudio de la hemostasia primaria utilizamos:
lógica) (MIR) son: II, VII, IX y X, la proteína C y la proteína S.
• Número de plaquetas, tiempo de hemorragia y PFA-100 (que
estarán alterados).
MECANISMO RESULTADO • Agregación plaquetaria con diferentes agentes agonistas
(ADP, colágeno, trombina, adrenalina,...). También se deter-
Interacción plaquetas, mina la agregación inducida por ristocetina.
HEMOSTASIA endotelio y proteínas Tapón hemostático • Determinación de niveles de factor de von Willebrand (FvW).
PRIMARIA plasmáticas (FvW)
Para el estudio de la hemostasia secundaria utilizamos:
Se inicia tras la Formación de
HEMOSTASIA SECUNDARIA

ETAPA DE interacción factor trombina • TP, TTPa y TT (que pueden estar alterados).
INICIO tisular-FVII (cantidades limitadas) • Fibrinógeno (por el método de Clauss).
• Cuantificación de factores de la coagulación.
ETAPA DE Activación de • Detección de la presencia de anticoagulante circulante (p.
AMPLIFI- trombina a partir Formación de fibrina ej., síndrome antifosfolípido) o inhibidores específicos (p. ej.,
CACIÓN de FVa inhibidor de FVIII en pacientes hemofílicos).
Paso de plasminógeno Formación de produc- Distingue trombopenia vs trombocitosis
FIBRINÓ- a plasmina, que tos de degradación
LISIS RECUENTO DE Hay que realizar un frotis para estudiar la
destruye la fibrina de la fibrina (PDF) PLAQUETAS morfología
VN: 150-400 x 109/l
Tabla 1. Etapas de la coagulación.
TIEMPO DE Valora la adhesión de las plaquetas al endotelio
HEMORRAGIA VN: <8 minutos
O DE IVY (TH)
15.3. Fibrinólisis
Mide el tiempo de coagulación en
presencia de factor tisular (tromboplastina)
Cascada de la coagulación TIEMPO DE Valora la vía extrínseca. VN: 11-15 s
PROTROMBINA En la práctica clínica se utiliza más
(Ver figura 3 en la página siguiente) (TP) el INR (= TP del paciente/TP normal)
El valor normal del INR es 1
Vía intrínseca
Activación secuencial de XIIa → XIa → IXa → VIIIa. Se forma el TIEMPO DE
complejo VIIIa-IXa-X-Ca2+ (tenasa intrínseca) sobre los fosfolí- TROMBO-
pidos de la superficie plaquetaria, lo que permite que se active Mide el tiempo de coagulación tras activar los
PLASTINA factores de contacto. Valora la vía intrínseca
el factor X (Xa). PARCIAL VN: 25-35 s
ACTIVADO (TTPA)
Vía extrínseca O DE CEFALINA
Activación secuencial de factor tisular (IIIa) → VIIa. Se forma el
complejo IIIa-VIIa-Ca2+ (tenasa extrínseca), que activa el factor TIEMPO DE Depende de la concentración de fibrinógeno
X (Xa). TROMBINA (TT) VN: 18-25 s

Mide el tiempo que tardan las plaquetas


Vía común (MIR) PFA-100 en formar un tapón que ocluya una membrana
El factor Xa que se ha obtenido (gracias a las tenasas) degrada recubierta de colágeno o adrenalina
la protrombina (II) en trombina (IIa), que es capaz de degra-
dar el fibrinógeno en fibrina (Ia). Tabla 2. Pruebas básicas en coagulación.

68
Tema 15 · Generalidades

Vía extrínseca Vía intrínseca

Factor tisular Superficie. Calicreína

VII VIIa XII XIIa

XI XIa

IX IXa
Ca ++
VIII VIIIa

Ca++
Fosfolípidos
V
TP APTT
X Xa X

Ca++
Fosfolípidos
V

II IIa

Fibrinógeno Fibrina
Vía común

Productos de degradación Plasmina

Disfunción plaquetas Plaminógeno

Figura 3. Cascada de la coagulación.

PAI-1
Activador tisular (t-Pa) Activadores del Inhibidores de la activación PAI-2
Activador tipo urocinasa (u-Pa) plasminógeno del plasminógeno PAI-3
Proteasa nexina

Plasminógeno Plasmina Inhibidores plasmina α2-Antiplasmina


α2-Macroglobulina

Fibrina Productos de degradación de la fibrina

Figura 4. Fibrinólisis.

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Tema 16
Trombocitopenias

Autores: Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).

Enfoque MIR 16.1. Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)


Tienes que distinguir bien las trombocitopenias centrales de las
periféricas. La más preguntada es la PTI, sobre todo las opciones de Concepto
tratamiento (ten claro cuándo utilizar cada una). Proceso autoinmune por autoanticuerpos IgG que se dirigen
contra antígenos plaquetarios (sobre todo de la GP Ib o de la
GP IIb/IIIa). Estos anticuerpos actúan como opsoninas acele-
Concepto rando la eliminación de las plaquetas de manera extravascular
Una trombocitopenia se define como la disminución del núme- por las células del sistema mononuclear fagocítico, especial-
ro de plaquetas por debajo del límite inferior normal (150 × mente en el bazo. Además, puede bloquear la función de
109/l). dichas GP (inhibiendo la adhesión –GP Ib– o la agregación –GP
IIb/IIIa– plaquetaria).
Clínicamente, la trombocitopenia se considera relevante cuan-
do el recuento es inferior a 100 × 109/l. Es la causa más frecuente de trombocitopenia en la práctica
clínica y se puede producir a cualquier edad.
La trombopenia es la causa más frecuente de sangrado. Así,
ante un sangrado espontáneo conviene realizar hemograma
y frotis para valorar el tamaño y morfología plaquetarias u Clínica (MIR 13, 98)
orientar hacia patologías adquiridas. El frotis permite ade-
En la mayoría de los casos se observan lesiones purpú-
más descartar la presencia de agregados plaquetarios, que
ricas (petequias, equimosis) (ver figura 1), pero puede
producen una falsa disminución del recuento de plaquetas
haber hemorragias mucosas e, incluso, cerebrales (muy raro).
en el hemograma (pseudotrombopenia). Estos agregados se
Podemos distinguir dos formas clínicas:
originan en ocasiones por el anticoagulante que se utiliza en
el tubo de la muestra para hemograma (EDTA). La obtención • PTI aguda (MIR).
de la muestra para hemograma con otros anticoagulantes (por Más frecuente en niños, hasta un 80% aparece tras infeccio-
ejemplo, citrato) normaliza la cifra de plaquetas en este caso nes víricas en vías respiratorias altas y asocian con frecuencia
(MIR 18, 112; MIR 15, 83). linfocitosis y eosinofilia. La recuperación suele ser espontánea
y no recidivan.
• PTI crónica o enfermedad de Werlhof.
En adultos jóvenes, sobre todo mujeres y recuperación no
RIESGO DE SANGRADO
espontánea en la mayoría (90%). Suelen existir recurrencias
<50 x 109/l: mayor riesgo de sangrado postraumático de la enfermedad.
<20 x 109/l: frecuentes hemorragias espontáneas

Tabla 1. Riesgo de sangrado según la cifra de plaquetas.

Clasificación
• Trombocitopenias centrales.
• Trombocitopenias periféricas.
Se produce una gran destrucción de plaquetas a nivel perifé-
rico. En la médula ósea aumenta el número de megacarioci-
tos para poder incrementar la producción plaquetaria (MIR).

(Ver tabla 2 en la página siguiente)

Trombocitopenia por fármacos


Los fármacos implicados son diuréticos tiacídicos (MIR) (los
más frecuentes), heparina, quinidina, fenitoína, sales de oro,
etanol. Los mecanismos por los que puede producirse son:
• Inhibición directa de la producción plaquetaria.
• Autoinmune.
Figura 1. Lesiones purpúricas (sobre todo petequias) en miembros inferiores
La actitud terapéutica será suspender el fármaco y, en casos en un paciente con una púrpura trombocitopénica inmune. Tomada de DTM,
graves, administrar esteroides. Diagnóstico y Tratamiento Médico. Marbán.

70
Tema 16 · Trombocitopenias

Además, en la médula ósea los megacariocitos están aumen-


TROMBOCITOPENIAS CENTRALES tados.
(DISMINUCIÓN DE LA PRODUCCIÓN PLAQUETARIA)

• Anemia aplásica Tratamiento (MIR 08, 111)


Supresión o
• Hemopatías malignas
hipoplasia • Primera línea.
• Otras lesiones medulares
POR - Corticoides (prednisona 1 mg/kg/día durante 4 semanas
AFECTACIÓN • Síndromes mielodisplásicos (MIR 14, 108), o dexametasona i.v. 40 mg/día durante 4
GLOBAL DE • Hemoglobinuria paroxística días).
LA HEMO- Hemato-
nocturna (HPN) Es el tratamiento inicial. Produce una disminución de la
POYESIS poyesis
• Anemias megaloblásticas fagocitosis mediada por los macrófagos y de la síntesis de
ineficaz
• Hereditarias: síndrome de autoanticuerpos. Un 70-90% de los pacientes presentan
Wiskott-Aldrich, TAR una buena respuesta aunque la mayoría recidiva en cuanto
se suspende la corticoterapia.
POR • Púrpura trombocitopénica amegacariocítica • Segunda línea.
DISMINUCIÓN adquirida - Análogos de la trombopoyetina (romiplostin s.c., el-
DEL NÚMERO • Trombocitopenia cíclica central trombopag v.o.).
DE MEGA- • Otras (infección, enolismo) Para pacientes con PTI crónica refractarios a otros trata-
CARIOCITOS mientos (por ejemplo corticoides o inmunoglobulinas).
Desde su aprobación, cada vez se están utilizando más e
incluso han desbancado a la esplenectomía como el trata-
TROMBOCITOPENIAS PERIFÉRICAS
(DISMINUCIÓN DE LA SUPERVIVENCIA PLAQUETARIA*) miento más usado en segunda línea.
- Esplenectomía (mejor por vía laparoscópica).
• Púrpura trombocitopénica Tratamiento de elección en casos refractarios a esteroides
idiopática (PTI) o que precisan dosis tan elevadas de esteroides y durante
Auto- tanto tiempo, que producen efectos secundarios importan-
• Trombocitopenia por fármacos
inmunes tes. Con la extirpación del bazo se elimina el lugar principal
• Púrpura trombocitopénica aso-
ciada (VIH, VHC, LES, linfomas,...) de destrucción plaquetaria y de síntesis de anticuerpos. El
80% de los pacientes presentan una buena respuesta y, si
• Trombocitopenia neonatal reaparece la trombocitopenia, se pueden volver a adminis-
aloinmune trar esteroides. Se debe vacunar para prevenir las infeccio-
INMUNES Aloinmunes • Trombocitopenia postransfusional nes por gérmenes encapsulados (MIR).
• Refractariedad a las transfusiones • Tercera línea.
de plaquetas - Andrógenos.
Disminuyen la expresión de los receptores para la fracción
• Pseudotrombocitopenias inmunes constante de la IgG situados en los macrófagos esplénicos,
• Trombocitopenia cíclica periférica disminuyendo la destrucción plaquetaria.
Otras • Síndrome antifosfolípido - Inmunosupresores.
• EICH Ciclofosfamida, azatioprina, vincristina,...
• EVOH - Plasmaféresis.
Para eliminar los autoanticuerpos.
• Microangiopatías trombóticas: - Rituximab (anti-CD20).
PTT y SHU - Transfusión de plaquetas.
Por consumo
• Coagulación intravascular En pacientes con hemorragia muy severa (MIR 11, 82)
diseminada (CID) (inestabilidad hemodinámica o peligro vital), puede estar
Por • Circuitos extracorpóreos, indicada la transfusión de plaquetas de forma “desespe-
NO rada” (ya que la rentabilidad de la transfusión de plaquetas
INMUNES destrucción infecciones
es muy baja).
Por pérdida • Elevación rápida de las cifras de plaquetas en situacio-
• Hemorragias, hemodiálisis
al exterior nes de urgencia.
Por distribu- - Gammaglobulina i.v. (MIR 12, 217).
• Hiperesplenismo, hipotermia Indicada en situaciones urgentes (p. ej., hemorragia activa)
ción anormal
(MIR) y durante el embarazo (MIR). Se une a los recepto-
MO: médula ósea. EICH: enfermedad del injerto contra el huésped. EVOH: res para IgG de las células del sistema mononuclear fagocí-
enfermedad venosa oclusiva hepática. PTT: púrpura trombótica trombocitopé- tico, lo que evita que se unan a las plaquetas cubiertas por
nica. SHU: síndrome hemolítico urémico. autoanticuerpos, elevando rápidamente su número.
*En condiciones normales la vida media de las plaquetas es de unos 12 días.

Tabla 2. Clasificación de las trombocitopenias. 16.2. Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)


o síndrome de Moschcowitz
Diagnóstico (MIR 16, 96; MIR 13, 98)
• Clínico y de exclusión (hay que descartar otras causas de
trombocitopenia inmune como lupus eritematoso sistémico, (Se estudia en Nefrología)
infección por VIH o linfoma).
• Detección de autoanticuerpos específicos en plasma (nega-
tiva en más del 20%).

71
Tema 17
Trombocitopatías

Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).

Enfoque MIR Enfermedad de Glanzmann (MIR 18, 111)


No se suele preguntar. Memoriza el defecto de cada tipo y su test Herencia
de agregación. Autosómica recesiva.

Patogenia
Concepto y clasificación
Existe un déficit de glicoproteína IIb-IIIa, imprescindible para
Las trombocitopatías son un conjunto de enfermedades carac- la interacción plaqueta-plaqueta (agregación) (MIR 09, 249)
terizadas por anomalías plaquetarias que afectan a su función. mediante proteínas adhesivas del plasma (fibrinógeno, factor
Se pueden distinguir: de von Willebrand). Como consecuencia, no se puede formar
• Trombocitopatías congénitas. el tapón hemostático y los sangrados pueden ser importantes.
Pueden cursar con hemorragias graves pero son poco fre-
cuentes debido a que la herencia suele ser recesiva. La in-
cidencia de las formas heterocigotas debe ser muy superior Diagnóstico
pero suelen pasar clínicamente desapercibidas. Estudios en el agregómetro: agregación con ristocetina
• Trombocitopatías adquiridas. normal y alterada (↓ o ausente) con ADP, colágeno, adrena-
Son más frecuentes y secundarias a patologías o a fármacos. lina o tromboxano A2 (agentes que requieren la presencia de
GP IIb-IIIa).
Clínica
La manifestación clínica típica es la diátesis hemorrágica (o 17.2. Trombocitopatías adquiridas
predisposición al sangrado) en ausencia de trombocitopenia o,
si la hay, la diátesis es mayor de la que correspondería por la
cifra de plaquetas. Ante un paciente con diátesis hemorrágica Destacan en este grupo:
hay que tener presente que las trombocitopenias son más fre- • Uremia.
cuentes que las trombocitopatías. Es muy frecuente y suele asociarse con hemorragias.
• Hepatopatías.
Altamente compleja y secundaria a deficiencias en los facto-
17.1. Trombocitopatías congénitas res de la coagulación, trombopenia y aumento de la fibrinó-
lisis.
• Síndromes mieloproliferativos crónicos.
Síndrome de Bernard-Soulier o enfermedad de las pla- Sobre todo por disminución de la adhesión plaquetaria y dé-
quetas gigantes ficit del factor III.
Herencia • Fármacos.
Autosómica recesiva. El AAS puede producir hemorragias graves, debido a la alte-
ración que produce en la agregación plaquetaria. El efecto de
una sola dosis dura 4-5 días (MIR).
Patogenia
Las plaquetas son gigantes y deficientes en glicoproteínas del
complejo GPIb-IX, por lo que disminuye la adhesión de las
mismas al factor de von Willebrand (que está unido al colágeno
del subendotelio).

Diagnóstico
Estudios en el agregómetro ↓ (el agregómetro nos permite
saber dónde se encuentra el defecto funcional: déficit de gli-
coproteínas, alteración del almacenamiento o la secreción de
gránulos. Se utilizan diferentes agentes agregantes: ristocetina,
ADP, colágeno, adrenalina, ácido araquidónico, tromboxano
A2) o ausencia de agregación con ristocetina (que no se corri-
ge al añadir plasma porque la que está alterada es la plaqueta,
distinto en la enfermedad de von Willebrand).

72
Tema 18
Alteraciones de la coagulación

Autores: Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).

Enfoque MIR Casos clínicos (MIR)


El tema "estrella" es la trombofilia, que últimamente sale en todos Sangrado tras extracción dental,…
los exámenes. Estúdiate las mutaciones más importantes. La enfer- Antecedentes familiares
medad de von Willebrand la preguntan en forma de caso clínico, así Tiempo de sangría ↑
que apréndete los tipos y el tratamiento. De la hemofilia preguntan
su herencia.
Diagnóstico (MIR 11, 87; MIR 09, 116)
• Niveles de FvW disminuidos.
18.1. Alteraciones congénitas de la coagulación • Estudio de agregación/coagulación.
↑ tiempo de hemorragia, ↑ TTPa con TP normal, ↑ PFA-100, ↓
agregación plaquetaria inducida por ristocetina.
Enfermedad de Von Willebrand (EVW) • Estudio del fenotipo (recuerda que la historia familiar es muy
Concepto importante).
Es una enfermedad congénita producida por una anomalía
cualitativa y/o cuantitativa del factor de von Willebrand (FvW), Tratamiento
generalmente de transmisión autosómica dominante. Es la En caso de hemorragia:
diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente. • Lo primero es realizar una buena hemostasia local (en caso de
extracción dentaria o cirugía) con medidas locales de compresión.
Clasificación • Fármacos (en orden de utilización).
• Tipo 1. - Hemostáticos locales (goma de fibrina, trombina local,...).
Déficit cuantitativo parcial del FvW. Si no es suficiente:
- Antifibrinolíticos (ácido tranexámico).
• Tipo 2.
Si no es suficiente:
Déficit cualitativo del FvW.
- Acetato de desmopresina (DDAVP).
- 2A.
Aumenta la liberación de FvW (sólo útil en los tipos 1 (MIR)
↓ de la función del FvW plaqueta-dependiente, con ausen-
y 2; en el 2B puede producir fenómenos trombóticos).
cia de multímeros de alto peso molecular.
- 2B. • Concentrados plasmáticos de FvW.
↑ de la afinidad del FvW por la glicoproteína Ib plaquetaria. Pueden ser humanos o recombinantes.
- 2M.
↓ de la función del FvW plaqueta-dependiente, con presen- Hemofilia
cia de multímeros de alto peso molecular. Concepto y clasificación
- 2N (variante Normandía).
↓ de la afinidad del FvW por el factor VIII de la coagulación Es una enfermedad hereditaria producida por el déficit congé-
(FVIII). Herencia autosómica recesiva. nito de una de las proteínas que participan en la coagulación.
• Tipo 3 (MIR). • Hemofilia A.
Déficit cuantitativo total del FvW. Es la forma más grave y de Déficit del factor VIII (FVIII). Herencia recesiva ligada al cromo-
herencia recesiva. soma X. Es la más frecuente.
• Hemofilia B.
Déficit del factor IX (FIX). Herencia recesiva ligada al cromo-
También existe una EvW adquirida por presencia de anticuer- soma X.
pos anti-FvW en determinadas patologías (LES, síndromes lin- • Hemofilia C.
foproliferativos, gammapatías monoclonales, hipernefroma,...). Déficit del factor XI (FXI). Herencia autosómica recesiva.

Clínica (MIR 15, 81) Según la severidad del déficit se pueden clasificar en:
La clínica varía según la severidad del déficit, pero predominan • Hemofilia severa.
las formas leves (el sangrado aparece tras procedimientos inva- <1% del nivel del factor. Hemorragias espontáneas o ante
sivos o traumatismos). Las hemorragias suelen ser cutaneomu- mínimos traumatismos.
cosas (posextracción dental, epistaxis, equimosis, metrorragia) • Hemofilia moderada.
pero también pueden ser intramusculares e intraarticulares 1-5% del nivel del factor. Hemorragia en cirugía o pequeños
(hemartros). traumatismos.
• Hemofilia leve.
>5% del nivel del factor. Hemorragias en cirugía mayor o
grandes traumatismos. Es la más frecuente.

73
Manual AMIR · Hematología

Las portadoras suelen tener menor nivel del factor de lo Etiología


habitual (alrededor del 50%), puesto que sólo tienen un • Infecciones (sobre todo bacterianas, por gramnegativos –E.
cromosoma X afecto. Lo más frecuente es que no presenten coli–) (MIR).
sintomatología. Todas las hijas de un varón hemofílico A serán • Traumatismos severos (sobre todo encefálicos, por liberación
portadoras y todos los hijos sanos (MIR). de fosfolípidos).
• Cáncer (recuerda que podía aparecer en la LAM-M3).
Clínica (MIR 13, 94; MIR 10, 106) • Trastornos obstétricos.
Abruptio placentae (MIR), preeclampsia,...
• Hemartros (90%).
• Alteraciones vasculares.
Sobre todo en rodillas, seguida de codos, tobillos, hombros y
Aneurisma aórtico, síndrome de Kasabach-Merritt,...
muñecas.
• Anemia hemolítica microangiopática.
• Hemorragias intramusculares.
Como complicación de la PTT, SHU o HELLP (recuerda, pre-
• Otras hemorragias.
sencia de esquistocitos en sangre periférica).
Intracraneal, orofaríngea, digestiva, epistaxis, hematuria,
equimosis -pero no petequias-, etc.
Clínica
Diagnóstico (MIR 13, 94) Hemorragias y, en ocasiones, trombosis de grandes vasos.
• Laboratorio.
- ↑ TTPa con TP normal (el TTPa se normaliza tras incubar el Diagnóstico
plasma del paciente con otro normal porque contiene el No hay ninguna prueba que asegure al diagnóstico.
factor deficitario; si no se corrige, sugiere la presencia de
• ↓ plaquetas / ↑ TP y TTPa.
inhibidores antifactor, p. ej., síndrome antifosfolípido).
• ↑ dímero D / ↓ fibrinógeno / ↑ productos de degradación de
- Niveles del factor deficitario.
fibrina (PDF).
• Genotipo. • Otras.
Estudio de la mutación responsable del déficit. Importante ↓ FV y FVIII, ↓ antitrombina III,...
para el diagnóstico de posibles portadoras y para el diagnós-
tico prenatal.
Tratamiento
• Tratar la causa desencadenante.
Tratamiento
• Según predomine:
En general, se desaconseja el uso de aspirinas y la punción de
- Hemorragia.
los hemartros.
Tratamiento sustitutivo con plaquetas y factores de la coa-
• Fármacos. gulación (plasma fresco congelado, crioprecipitados).
Hemostáticos locales, antifibrinolíticos (ácido tranexámico), - Trombosis.
DDAVP (de primera elección en la hemofilia A leve). Tratamiento anticoagulante con heparina a dosis bajas.
• Sustitutivo.
Concentrados de factor VIII, IX y XI. Si no se dispone de éstos,
se puede administrar concentrado de complejo protrombí- Síndrome antifosfolípido
nico activado (CCPA). El síndrome antifosfolípido es una afección autoinmune que se
caracteriza por el desarrollo de trombosis recurrentes (venosas
Pueden aparecer inhibidores (aloanticuerpos antiFVIII o FIX) y arteriales), complicaciones obstétricas (abortos o pérdidas
durante el tratamiento, que harán que disminuya el rendimien- fetales recurrentes) y alteraciones hematológicas (trombo-
to de los concentrados. En estos casos se aumentará la dosis citopenia o anemia hemolítica) asociados a la presencia de
de concentrados de factor y, si no es suficiente, se puede dar anticuerpos antifosfolípidos (AAF) (MIR). Los AAF inhiben a los
factor VII recombinante activo (rFVII) o CCPA. fosfolípidos, por lo que son las plaquetas las que se encargan
de activar la coagulación, produciendo fenómenos trombóticos
Las hemofilias van por orden: (y no hemorragias). Los AAF mejor conocidos son los Ac anti-
• VIII → A cardiolipina, la β2 glicoproteína y el anticoagulante lúpico. El
• IX → B SAF puede ser primario o asociarse a otras patologías inmunes,
• XI → C en especial al lupus eritematoso sistémico.

18.2. Alteraciones adquiridas de la coagulación 18.3. Trombofilias

Coagulación intravascular diseminada Son alteraciones del sistema de la coagulación que predispo-
Concepto nen a la patología tromboembólica venosa. Pueden ser gené-
ticas o adquiridas.
Trastorno en el que se produce una producción excesiva de
trombina que ocasiona trombosis y consumo de plaquetas y Las trombofilias son una causa poco frecuente de trombosis,
factores de la coagulación, que conducen a la aparición de y por ello no deben estudiarse en todos los pacientes tras un
hemorragias. episodio trombótico, sino sólo en casos seleccionados.
Debe sospecharse y solicitarse estudio de trombofilia en
(MIR):

74
Tema 18 · Alteraciones de la coagulación

• Jóvenes (<50 años) con TVP o TEP en ausencia de factores de Déficit de proteína S
riesgo para la trombosis (obesidad, encamamiento, fractura, La proteína S actúa como cofactor de la proteína C. Las carac-
cirugía previa). terísticas clínicas de los déficits congénitos y adquiridos son
• Dos o más trombosis sin causa aparente. similares a los de la proteína C, pero no se dispone de concen-
• Trombosis de localización inusual. trado de proteína S para el tratamiento.
• Trombosis durante la gestación o toma de anticonceptivos
(aunque ambas pueden ser causa de trombosis, se reco-
mienda hacer estudio de trombofilia). Hiperhomocisteinemia
• Abortos de repetición sin causa ginecológica. La hiperhomocisteinemia produce daño endotelial con aumen-
• Trombosis neonatal no justificada. to del factor tisular, aumento del factor V Leiden, y descenso
• Antecedente familiar con estudio de trombofilia positivo. de la proteína C. Eleva el riesgo trombótico tanto arterial como
• Pacientes que sean resistentes a las dosis de tratamientos an- venoso.
ticoagulantes habituales. La hiperhomocisteinemia se trata mediante complejos vitamíni-
• Pacientes que presentan necrosis de piel inducida por los an- cos (B6-folato-B12), que disminuyen los niveles de homocisteína.
ticoagulantes orales.

El estudio trombofílico no es urgente y no debe realizarse en Tratamiento


el momento agudo del evento trombótico. Tampoco puede El tratamiento agudo de la trombosis es el mismo que en
hacerse si el paciente está en tratamiento con dicumarínicos (sí pacientes sin trombofilias (en general, anticoagulación con
se puede hacer si está tratado con HBPM). HBPM y luego con dicumarínicos v.o.) (MIR 09, 117).
Los pacientes con antecedente de trombosis y trombofilias
de alto riesgo deben recibir anticoagulación profiláctica con
Entidades a investigar en estudio de trombofilia (MIR)
dicumarínicos de por vida.
La existencia de cualquiera de los test de trombofilia positivo
Los pacientes sin antecedentes de trombosis y algunas trom-
conlleva un mayor riesgo de trombosis, pero la mayoría de
bofilias deberán recibir profilaxis específica en situaciones de
estos individuos no desarrollaran nunca trombosis.
riesgo para enfermedad tromboembólica venosa:
• Mutación del factor V Leiden.
Mutación del factor V Leiden (MIR 17, 94) HBPM a dosis profiláctica alta (75% de la terapéutica).
El factor V Leiden se debe a un polimorfismo en el gen del • Mutación 20210 A del gen de la protrombina.
factor V que produce el cambio Arg/Glu 506. Dicho cambio HBPM a dosis profiláctica alta (75% de la terapéutica).
confiere al factor V resistencia a la inhibición por la proteína C • Déficit de antitrombina III.
activada (que inhibe la cascada de coagulación). Es la trombo- Concentrado de AT-III.
filia más frecuente en la población occidental (MIR). Esta
mutación puede ser en homo o heterocigosis.
• Mutación del factor V Leiden homocigota
Mutación 20210 A del gen de la protrombina (MIR) • Mutación 20210 A del gen de la protrombina homocigota
• Déficit de antitrombina III
La mutación favorece una mayor actividad de la protrombina
• Síndrome antifosfolípido
en el plasma, aumentando riesgo trombótico entre 2 y 3 veces.
• Presencia de ≥ 2 trombofilias distintas de las anteriores
Esta mutación puede ser en homo o heterocigosis.

Tabla 1. Trombofilias de alto riesgo.


Déficit de antitrombina III
Niveles <50% aumentan el riesgo trombótico.
18.4. Alteraciones de la coagulación en el
Síndrome antifosfolípido embarazo y prevención de la enfermedad
(Se estudia en Reumatología) tromboembólica venosa

Déficit de proteína C La gestación y, sobre todo, el puerperio son ya de por sí esta-


El déficit congénito puede ser homocigoto (muy grave, pro- dos protrombóticos. Es importante estratificar el riesgo de
duce la púrpura fulminante neonatal: trombosis de vasos enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) en todas las emba-
medianos y pequeños, con necrosis cutánea generalizada), o razadas en función de la presencia de trombofilias y de otros
heterocigoto (clínica variable, incluso asintomáticos). El déficit factores de riesgo para establecer la necesidad de profilaxis con
adquirido de proteína C se produce en hepatopatías o CID. anticoagulantes.
El tratamiento de la púrpura fulminante neonatal es específico Si es necesario tratamiento anticoagulante, se realizará con
con concentrado de proteína C. heparinas de bajo peso molecular (HBPM) mientras dure
la gestación.
Los pacientes con déficit de proteína C tienen riesgo elevado
de padecer necrosis cutánea con dicumarínicos (MIR 16,
93), así que si se emplean se debe vigilar de forma estrecha la (Ver tabla 2 en la página siguiente)
aparición de esta entidad (si aparece se cambiarán los dicuma-
rínicos por HBPM).
En ocasiones se asocia al déficit de proteína S.

75
Manual AMIR · Hematología

• Pacientes de riesgo alto (MIR 18, 107).


ALTERACIÓN Profilaxis antenatal con HBPM a dosis profilácticas, y posnatal
• Mutación del factor V Leiden homocigota con HBPM durante 6 semanas.
• Mutación 20210 A del gen de la Incluye las siguientes circunstancias:
protrombina homocigota - Embarazadas con antecedentes de ETEV actualmente sin
GRUPO DE • Déficit de antitrombina III tratamiento, y alguna de las siguientes circunstancias:
RIESGO ALTO • Síndrome antifosfolípido • Factor de riesgo permanente para ETEV (p. ej., trombofi-
• Heterocigoto para el factor V Leiden + lias).
heterocigoto para la mutación 20210A • Antecedentes familiares de ETEV.
de la protrombina • ETEV idiopática.
• ETEV secundaria al embarazo.
GRUPO DE • Antecedentes de ETEV secundaria a estímulo hormonal
• Déficit de proteína C con estrógenos (embarazo previo o toma de anticoncep-
RIESGO • Déficit de proteína S
MODERADO tivos orales).
- Trombofilias asintomáticas de riesgo alto o moderado.
• Heterocigoto para el factor V Leiden • Pacientes de riesgo moderado.
GRUPO DE • Heterocigoto para la mutación 20210A Profilaxis posnatal con HBPM durante 6 semanas. La profilaxis
RIESGO BAJO de la protrombina antenatal es controvertida y se debe individualizar (vigilancia
• Hiperhomocisteinemia clínica, antiagregación con ácido acetilsalicílico, o HBPM).
Incluye las siguientes circunstancias:
- Embarazadas con antecedentes de ETEV actualmente sin
Tabla 2. Riesgo de las distintas trombofilias para padecer ETEV en embarazadas.
tratamiento, que se debiera a factores de riesgo transi-
torios, y en ausencia de historia familiar de ETEV.
Indicaciones de prevención de la ETEV en el embarazo - Trombofilias asintomáticas de riesgo bajo (MIR 12, 101).
• Pacientes de riesgo muy alto.
Profilaxis antenatal con HBPM a dosis terapéuticas, y posnatal
con dicumarínicos.
Incluye embarazadas con antecedentes de ETEV y que es-
tuvieran todavía tomando dicumarínicos en el momento de
quedarse embarazadas.

76
Tema 19
Anticoagulantes

Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).

Enfoque MIR anticoagular al paciente, se podrían usar las HBPM monitori-


zando la dosis a través de los niveles de antiXa.
Suelen preguntar en forma de caso clínico, estúdiate bien los test
que monitorizan el tratamiento con anticoagulantes, el INR adecua-
do según la patología y los efectos secundarios de las heparinas, Efectos secundarios
especialmente la trombopenia inducida por heparina. Repasa las • Sangrado por exceso de dosis (es el más frecuente).
acciones y las indicaciones de los nuevos anticoagulantes. Puede aparecer en cualquier localización (en el retroperitoneo
produce un cuadro de dolor lumbar con sudoración, palidez,
hipotensión y taquicardia).
• Trombopenia inducida por heparina (TIH) (MIR 17, 38;
19.1. Heparinas MIR 12, 100).
Relativamente frecuente, ya que afecta al 10-15% de los pa-
cientes tratados con heparina. Cursa con aumento de riesgo
de hemorragias, pero también de trombosis paradójicas
TIPOS DE HEPARINAS
por la formación de agregados plaquetarios. La mayoría de
• Heparinas no fraccionadas: los casos son leves y se producen por la inducción directa de
- Heparina cálcica (en desuso): vía subcutánea (sc) la agregación plaquetaria que ejerce la heparina (TIH I). Existe
- Heparina sódica: vía intravenosa también una forma rara y grave producida por la formación
• Heparinas de bajo peso molecular: vía sc de autoanticuerpos contra el complejo heparina-factor pla-
quetario IV (TIH II), que induce la agregación y activación pla-
quetaria con mayor riesgo de trombosis.
Tabla 1. Heparinas habituales. El tratamiento consiste en suspender la heparina y sustituirla
por hirudina (MIR), un inhibidor específico de la trombina.
• Otros.
Mecanismo de acción Osteoporosis, necrosis cutánea (en el lugar de inyección), alo-
La heparina es un anticoagulante que actúa sobre la vía intrín- pecia, hipersensibilidad, hipoaldosteronismo,...
seca de la coagulación:
• Las heparinas no fraccionadas (HNF). El antídoto de la heparina sódica es el sulfato de protamina.
Potencian la actividad anticoagulante de la antitrombina III En el caso de que un paciente que lleve heparina y deba some-
(ATIII), que inhibe a la trombina y a los factores X, XI, IX y XII terse a una intervención:
activados. Para el control del tratamiento con HNF se utiliza • Intervención programada.
el TTPa (MIR 10, 112) (ratio TTPa 1,7-2). Suspender la heparina al menos 6 horas antes de la interven-
• Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen actividad ción (MIR).
antiFXa (menor riesgo de sangrado). • Intervención urgente.
Se usan más, tienen mayor biodisponibilidad que las HNF y Suspender heparina y administrar sulfato de protamina (en
su eliminación es renal (en horas). Producen menos frecuen- caso de heparina sódica).
temente trombopenia que las HNF. Aunque la mayoría de la
población no necesita control para las HBPM (MIR 08, 116),
y de manera general no son necesarios los controles de tiem- 19.2. Anticoagulantes orales: warfarina y
pos de coagulación, ante pacientes de riesgo es necesario acenocumarol
monitorizar el rango terapéutico de las HBPM mediante la
medición de la actividad antiXa: pacientes con insuficiencia
renal, embarazadas, obesos, edad muy avanzada, etc. Generalidades
Los anticoagulantes orales (ACO) impiden la acción de la
Contraindicaciones vitamina K al inhibir la enzima vitamina K epóxido reductasa
(MIR 14, 45). Así, actúan sobre los factores de la coagulación
• Hemorragia activa (postoperatoria, espontánea) o anteceden-
vitamina K-dependientes: II, VII, IX, X, proteínas C y S.
tes de hemorragia (cerebral, subaracnoidea).
• Hipertensión arterial no controlada (crisis hipertensiva). El control de la anticoagulación oral se realiza a través del
• Cirugía ocular o del sistema nervioso central reciente. tiempo de protrombina (TP) (MIR), que debe mantenerse entre
• Trombocitopenia inducida por heparina. 1,5 a 2 veces el valor control (para monitorizarlo se utiliza el
• Insuficiencia renal. INR –índice normalizado internacional del TP–).
Clásicamente se ha considerado que las HBPM están con- Para simplificar, el INR tiene que estar entre 2-3 veces (MIR)
traindicadas en insuficiencia renal porque su eliminación es excepto en caso de prótesis cardiacas mecánicas, anticoagulan-
renal. No obstante, actualmente se considera una contraindi- te lúpico o trombosis de repetición que estarán entre 2,5-3,5
cación relativa, y si no existieran otros métodos efectivos para o 3-4.

77
Manual AMIR · Hematología

En pacientes en tratamiento con ACO que estén excesivamen- Recuerda...


te anticoagulados podemos encontrar un alargamiento tanto
del TP como del TTPa (MIR). Los anticoagulantes orales están contraindicados en el
embarazo, por lo que durante el mismo se debe anticoagular
con HBPM (MIR 11, 86).
Tratamiento
Los ACO tardan unos días en alcanzar la anticoagulación y,
tras su suspensión, son necesarios unos días hasta alcanzar un (Ver tabla 2 en la página anterior)
tiempo de coagulación normal.
Cuando se inicia un tratamiento anticoagulante oral se adminis- 19.3. Anticoagulantes orales de acción directa
tran conjuntamente durante unos días heparina y ACO, puesto
que las heparinas actúan en horas. Cuando el ACO alcanza el En los últimos años se ha realizado un gran esfuerzo por sin-
nivel de anticoagulación esperado (INR óptimo y estable, gene- tetizar nuevos anticoagulantes orales más eficaces o seguros
ralmente por encima de 2) se retira la heparina (MIR). que la warfarina y el acenocumarol, y que eviten la necesidad
En el caso de que un paciente anticoagulado deba someterse de hacer controles periódicos. Además, por su rapidez de ini-
a una intervención con riesgo de sangrado: cio y finalización de efecto anticoagulante, sólo es necesario
• Intervención programada. interrumpirlos 24-48h antes de una cirugía, y no es necesaria
Suspender el ACO 3-4 días antes y sustituirlo por heparina la terapia puente con HBPM.
(MIR). Las indicaciones actuales de los nuevos anticoagulantes orales
• Intervención urgente. son:
Suspender ACO y administrar vitamina K. Si no se puede es- • Profilaxis tromboembólica tras cirugía de cadera o rodilla.
perar las 6-8 horas que ésta tarda en hacer efecto, además • Fibrilación auricular no valvular (sin valvulopatía mitral ni pró-
de la vitamina K, administrar plasma fresco congelado (aporta tesis valvulares) con criterios de anticoagulación.
los factores de la coagulación vitamina K-dependientes, que
están inhibidos). Si la situación es de extrema urgencia (san-
Además, rivaroxaban está aprobado para el tratamiento de la
grado cerebral, hemorragia retroperitoneal, aneurisima de
TVP y prevención de nuevos episodios (TVP recurrente).
aorta roto...), administrar concentrado de complejo pro-
trombínico (CCP; contiene todos los factores vitamina K-de-
pendientes: II, VII, IX y X), que es el método más efectivo para Dabigatran
la reversión del INR pues actúa de manera inmediata (MIR Inhibidor directo de trombina (IIa) (MIR 15, 210). No precisa
17; 95). El plasma fresco congelado es menos eficaz que el controles de coagulación. Se administra en dosis fijas y no tiene
CCP pues su capacidad de corrección es más lenta y arbitraria antídoto. Contraindicado en pacientes con insuficiencia renal
y requiere altos volúmenes de plasma para poder corregir un grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).
INR supraterapéutico; por otro lado su poder de reversión
En fibrilación auricular no valvular, la dosis alta (150 mg/12 h)
es mucho más lento que el CCP pues para su uso requiere
ha demostrado ser más eficaz (menos ictus) e igual de segura
solicitar pruebas cruzadas al banco de sangre, descongelar el
que los dicumarínicos, y la dosis baja (110 mg/12 h) ha demos-
plasma para poder administrarlo al paciente y pasarle varias
trado ser igual de eficaz pero más segura (menos sangrados).
bolsas de una en una hasta que revierta el INR. La vitamina K
debe administrarse siempre en todos los casos graves, con- Dabigatran es el único de los nuevos anticoagulantes orales
juntamente con el CCP o el plasma fresco congelado. que tiene ya disponible un antídoto específico para revertir su
efecto en el caso de sangrados graves: idarucizumab (MIR
La suspensión del tratamiento anticoagulante y antiagregante 18, 108), anticuerpo monoclonal dirigido directamente contra
previo a una cirugía de bajo riesgo es controvertida y muchas la molécula de dabigatran, que neutraliza de manera rápida su
veces estos tratamientos se mantienen para evitar el riesgo de efecto anticoagulante.
eventos trombóticos (especialmente en pacientes de alto riesgo
como los portadores de válvulas protésicas cardiacas) (MIR Rivaroxaban
15, 80). Por ejemplo, en la cirugía de cataratas, que se realiza
con anestesia tópica y la herida quirúrgica se realiza sobre la Inhibidor directo del factor Xa. Tampoco requiere controles, y
córnea (tejido carente de vasos sanguíneos y que por lo tanto se administra en dosis fijas. Está contraindicado en insuficiencia
no sangra), se mantienen ambos tratamientos. renal muy grave (aclaramiento de creatinina <15 ml/min; pre-
caución con <30 ml/min).
Hay muchos fármacos que pueden inhibir o potenciar el efecto
de los anticoagulantes orales (AINE, metronidazol, cotrimoxa- En fibrilación auricular no valvular, rivaroxaban ha demostrado
zol,...). Por ejemplo, la rifampicina y los anticonceptivos orales ser no inferior a los dicumarínicos para prevenir el ictus, y pre-
inhiben la acción de los ACO (MIR). senta unas tasas de sangrado similares.

Efectos secundarios Apixaban


• Sangrado por exceso de actividad (es el más frecuente). Inhibidor directo del factor Xa. Tampoco requiere controles,
• Necrosis cutánea. y se administra en dosis fijas. Contraindicado en insuficiencia
Como consecuencia de la trombosis de capilares en el tejido hepática y en insuficiencia renal grave (aclaramiento de creati-
celular subcutáneo. Se observa con mayor frecuencia en in- nina <15 ml/min; reducir dosis con <30 ml/min).
dividuos con déficit de proteína C y/o S (MIR). En fibrilación auricular no valvular, es más eficaz y seguro que
los dicumarínicos, y es el único fármaco de los cuatro que ha
El antídoto es la vitamina K y, si existe sangrado activo o es demostrado experimentalmente aumentos de supervivencia. Sin
una urgencia, se administra plasma fresco congelado o CCP embargo, al no existir estudios comparativos entre los 4 fárma-
(que es más rápido y efectivo). cos, no hay recomendaciones actuales que prefieran uno u otro.

78
Tema 19 · Anticoagulantes

HNF HBPM ACENOCUMAROL


Heparina sódica:
VÍA DE ADMINISTRACIÓN s.c. v.o.
bomba de infusión i.v.

Potenciación de antitrombina
Inhibición de la vitamina K
MECANISMO DE ACCIÓN (inhibición de trombina Anti-Xa
(inhibición de II, VII, IX y X)
y X, IX, XI y XII activados)

TP e INR (2-3) (mayor en prótesis


CONTROL DE CORRECTA TTPa (≈ 60 seg) No precisa
valvulares mecánicas, SAF,
ANTICOAGULACIÓN (si necesario, actividad anti-Xa)
trombosis de repetición)

METABOLISMO Hepático Renal Hepático

• Sangrado Los de la HNF, pero: • Sangrado


• Trombopenia inducida por heparina • ↓ riesgo de sangrado • Necrosis cutánea (+ frecuente
• Trombosis • ↓ riesgo de trombopenia si déficit de proteína C y/o S)
EFECTOS ADVERSOS • Otros: osteoporosis, necrosis cu- inducida por heparina • Numerosas interacciones
tánea, alopecia, hipoaldostero- • ↓ riesgo de osteoporosis
nismo, hipersensibilidad, etc.

Sulfato de protamina
ANTÍDOTO (1mg por cada 100 UI No tiene Vitamina K
administradas en últimas 4 h)

Programada: sustituir por HBPM


Dosis profilácticas: 2-3 días antes
suspender 12 h antes De urgencia >6 horas:
NECESIDAD DE CIRUGÍA Suspender 2-4 horas antes
Dosis terapéuticas: vitamina K
suspender 24 h antes De urgencia <6 horas: vitamina K
+ plasma fresco congelado o CCP

Tabla 2. Heparinas Vs acenocumarol.

DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN


ACCIÓN Inhibidor trombina (Fc II) Inhibidor Fc Xa Inhibidor Fc Xa Inhibidor Fc Xa

60 mg/24 h v.o.
5 mg/12 h v.o
150 mg/12 h v.o 30 mg/24 h (si 2 de los
20 mg/24 h v.o 2,5 mg/12 h
110 mg/12 h siguientes: ClCr 15-50 ml/min,
DOSIS (>80 años,
15 mg/24 h (si 2 de los siguientes:
peso ≤60kg, toma concomi-
(ClCr 15-29 ml/min) >80 años, ClCr 15-29 ml/
ClCr 30-49 ml/min) tante de inhibidores de gp P
min, peso <60 kg)
-dronedarona, etc.-)

ClCr <15 ml/min ClCr <15 ml/min,


CONTRAINDICACIÓN ClCr <30 ml/min ClCr <15 ml/min
Insuficiencia hepática Insuficiencia hepática grave

Tabla 3. Nuevos anticoagulantes orales. ClCr = aclaramiento de creatinina.

Recuerda... Edoxaban
Inhibidor directo del factor X, no requiere controles y se admi-
Mecanismo de acción de los nuevos anticoagulantes orales:
nistra en dosis fijas. Contraindicado en insuficiencia renal muy
DabigaTRan: inhibe la TRombina.
grave (filtrado glomerular <15 ml/min).
RivaroXaban: inhibe el factor Xa.
ApiXaban: inhibe el factor Xa. En fibrilación auricular no valvular, ha demostrado ser no infe-
EdoXaban: inhibe el factor Xa. rior a dicumarínicos para prevenir el ictus, con menores tasas
de sangrado.

79
Tema 20
Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)

Autores: Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid).

Enfoque MIR • Según la procedencia de los PH.


- Médula ósea.
En los últimos años están preguntando cada vez más sobre este - Sangre periférica.
tema. Estúdiate bien la enfermedad de injerto contra huésped del - Cordón umbilical (MIR).
trasplante alogénico. Presenta menor incidencia de enfermedad injerto contra
huésped (EICH).

Concepto
El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) puede
tener dos objetivos diferentes:
• Sustituir la hemopoyesis del paciente por ser total o parcial-
mente defectuosa, insuficiente o neoplásica.
• Permitir un tratamiento antineoplásico a dosis muy elevadas,
que produciría una mielodepresión prolongada o definitiva.

Clasificación
• Según el tipo de donante se pueden distinguir varios tipos de
trasplantes:
- Autogénico o autólogo.
Los progenitores hematopoyéticos son del propio paciente.
Éstos se obtienen tras movilización con G-CSF, cuando el
paciente está en remisión de su enfermedad.
- Singénico.
Figura 1. Células madre de cordón umbilical.
El donante y el receptor son genéticamente idénticos (p.
ej., gemelos univitelinos).
- Alogénico.
Indicaciones
• Donante emparentado.
El donante y el receptor son genéticamente diferentes • Enfermedades genéticas.
pero sus antígenos del sistema HLA son compatibles (p. Talasemia mayor, drepanocitosis, inmunodeficiencias, sín-
ej., padre-hijo, hermano-hermana). Primero se analiza el drome de Blackfan-Diamond,... Sólo se podrán realizar tras-
sistema HLA de los familiares para ver si hay alguno his- plantes alogénicos.
tocompatible y, si no se encuentra ninguno, se recurre a: • Enfermedades adquiridas.
• Donante no emparentado. - Neoplásicas.
Se localiza un donante no emparentado en el registro • Hematológicas.
internacional de donantes de progenitores hematopoyé- Leucemias, linfomas, mieloma múltiple, síndromes mie-
ticos que sea HLA compatible. Sistema HLA (en el cromo- lodisplásicos,...
soma 6): pueden existir cuatro haplotipos diferentes (dos • Sólidas.
del padre y dos de la madre). Tumores de células germinales, sarcoma Ewing.
• Haploidéntico. - No neoplásicas.
Utilización de células progenitoras derivadas de un do- Aplasia medular grave, hemoglobinuria paroxística nocturna.
nante familiar con identidad HLA solo parcialmente
compatible con el paciente (comparten uno de los El tipo de trasplante (autólogo o alogénico) viene determinado
dos haplotipos que conforman el HLA), típicamente la por múltiples factores (edad, estado general, tipo de enfer-
madre, padre, un hermano o un hijo. Una de las caracte- medad,...). La edad máxima para el TPH suele ser 60-65 años,
rísticas más ventajosas de esta fuente de progenitores es debido a la gran morbimortalidad que conlleva, pero siempre
la disponibilidad de este tipo de donante en casi todos hay que individualizar cada caso.
los pacientes, y la rapidez de esa disponibilidad.
Actualmente existe una modalidad de trasplante alogénico
–emparentado o no– en el que se utiliza acondicionamiento Etapas del TPH
reducido, buscando más un efecto inmunomodulador que • Acondicionamiento.
un efecto quimiotóxico. Son los “trasplantes de intensidad Administración de altas dosis de quimioterapia, radioterapia
reducida” o “minialogénicos” que permiten aumentar la o ambas, para eliminar las células neoplásicas del receptor,
edad del receptor ya que producen menos toxicidad sisté- crear un espacio medular para los PH que se trasplantan e
mica. Actualmente están siendo muy utilizados para reali- inmunodeprimir al paciente para que no presente un rechazo
zar trasplante alogénico a pacientes mayores de 50 años. del injerto (en caso de alotrasplante).

80
Tema 20 · Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)

• Obtención de los PH. Dado que los linfocitos T del donante también destruyen a las
- Autólogos. células tumorales del receptor (efecto “injerto contra leuce-
Se obtienen previamente y conservan congelados hasta el mia”), los pacientes que sufren EICH también tienen mayores
día del trasplante (infusión). tasas de curación (sobre todo en la leucemia mieloide crónica
- Alogénicos. (MIR 18, 113; MIR)). Por el mismo motivo, las recidivas tumo-
Se suelen obtener del donante el mismo día de la infusión. rales son más frecuentes en los trasplantes autólogos que en
• Infusión de los PH (a través de un catéter endovenoso, previa los alogénicos (MIR).
descongelación de los PH). Así, en los casos en los que no se consigue controlar la enfer-
• Fase aplásica. medad de base tras el trasplante alogénico, se puede emplear
Se da tratamiento de soporte con transfusiones de hematíes la infusión de linfocitos T del donante al receptor, bus-
y plaquetas. Se administran antibióticos y factores de creci- cando aumentar el efecto injerto contra tumor (también suele
miento granulocíticos –G-CSF– (MIR) o granulomonocíticos aumentar la EICH).
–GM-CSF–, con muy buenos resultados en cuanto a la pre-
vención de infecciones. Otras complicaciones
• Fase de recuperación hematológica. • Rechazo del injerto.
A los 10-14 días de la infusión pueden evidenciarse células Sobre todo en las aplasias medulares.
hematopoyéticas en la médula ósea y comienza el ascenso de • Infecciones.
las cifras de leucocitos y plaquetas en sangre periférica. Sobre todo durante el periodo de neutropenia (primeras 2-3
semanas).
Complicaciones (MIR 16, 99) • Síndrome de obstrucción sinusoidal del hígado (antes llamada
enfermedad venooclusiva hepática).
Enfermedad injerto contra huésped (EICH) Consecuencia de la toxicidad hepática del tratamiento de
Principal complicación del trasplante alogénico (MIR 09, acondicionamiento y del propio trasplante.
117; MIR). Se debe a que los linfocitos T inmunocompe- • Neumonitis intersticial (sobre todo en pacientes con EICH cró-
tentes del injerto atacan los tejidos del receptor al reconocer nica).
sus tejidos como extraños. No solo intervienen los antígenos
del sistema MHC, sino también otros antígenos polimórficos
(antígenos menores de histocompatibilidad) peor conocidos.
Puede prevenirse mediante la depleción de células T del injerto
(eliminar los linfocitos T del producto a trasplantar) (MIR). Se
trata con esteroides, ciclosporina y otros inmunosupresores.
Existen dos tipos:
• Aguda (MIR 18, 109).
Afectación cutánea (la más frecuente, con eritema en pal-
mas), digestiva (diarrea, dolor abdominal) y hepática (eleva-
ción de enzimas hepáticas) (MIR).
• Crónica.
Afectación de múltiples órganos con lesiones similares a las
observadas en las colagenopatías. El tratamiento con IL-2 es
útil en la EICH crónica resistente a corticoides.

81
Tema 21
Transfusión

Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid).

La transfusión de hemoderivados es habitual en los pacientes - Otras.


hematológicos. La transfusión de componentes sanguíneos está Sepsis, lesión pulmonar aguda (muy rara pero muy grave,
indicada únicamente para corregir déficits transitorios del transpor- letal)…
te de oxígeno (concentrados de hematíes) o una reducción de los • Tardíos.
componentes celulares o plasmáticos (factores de la coagulación). - Infección.
Viral por VHC, VHB, VIH y transmisión de CMV.
Indicaciones - Hemólisis retardadas.
- Hemosiderosis postransfusional.
• Anemia aguda. - EICH postransfusional (MIR 10, 107).
Está indicada la transfusión de concentrados de hematíes Afecta fundamentalmente a pacientes inmunodeprimidos.
cuando la concentración de hemoglobina sea <7-8 g/dl, aun- Se produce porque los linfocitos T del donante reaccionan
que en pacientes con peor tolerancia a la anemia hay que contra antígenos de histocompatibilidad del receptor, pro-
mantener cifras superiores de hemoglobina (p. ej., >65 años, vocando en los casos más graves un fallo multiórganico.
enfermedad respiratoria o cardiovascular,...) (MIR). Clínicamente se parece a la EICH postrasplante, ya que
• Anemia crónica. afecta a la piel (rash pruriginoso), hígado (ictericia, eleva-
La transfusión está indicada cuando la anemia sea sintomá- ción de enzimas de colestasis), tracto intestinal (náuseas,
tica o refractaria al tratamiento etiológico (MIR). En pacien- diarrea acuosa, dolor abdominal) y médula ósea.
tes asintomáticos y sin factores de riesgo no está indicada El diagnóstico es clínico y por biopsia de los tejidos afectos.
la transfusión si Hb >7-9 g/dl. En estos casos hay que dar Para el tratamiento se utilizan corticoides e inmunodepre-
tratamiento para corregir la anemia (p. ej., hierro oral). sores como la ciclosporina.
En los pacientes de alto riesgo puede prevenirse mediante
INDICACIONES DE TRATAMIENTO CON la radiación gamma de los hemoderivados, que elimina los
ERITROPOYETINA RECOMBINANTE HUMANA (MIR) linfocitos T del producto a transfundir.

Pacientes con cáncer y anemia secundaria (Ver tabla 1 en la página siguiente)


Pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis
Síndromes mielodisplásicos
En algunos pacientes que van a ser sometidos a cirugía, para
facilitar la recuperación posterior o como alternativa a la transfusión GRUPO Rh + Rh -

Tabla 1. Indicaciones de tratamiento con EPO. ANTÍGENO Ag D No antígeno

ANTICUERPO No anticuerpo Anti-D si inmunizado


Efectos secundarios
• Inmediatos. Tabla 2. Grupo Rh.
- Reacción hemolítica aguda (MIR 16, 97).
Esta es la complicación más grave ya que puede causar la
muerte del paciente. Ocurre al transfundir hematíes frente GRUPO COM-
a los que el receptor tiene anticuerpos, generalmente frente GRUPO DEL ANTÍGENO ANTICUERPO
PATIBLE CON
al grupo ABO o Rh (ejemplo: paciente grupo A que recibe RECEPTOR HEMATÍES SUERO
RECEPTOR
sangre B). Se produce una hemólisis inmediata y masiva
que produce insuficiencia renal aguda y coagulación intra- A A Anti-B A, 0
vascular diseminada. Clínicamente cursa con dolor lumbar,
fiebre, escalofríos y hematuria, posteriormente oligoanuria B B Anti-A B, 0
y CID, shock y muerte (MIR 08, 118). El tratamiento se ha
de realizar en UVI y precisa diálisis. 0 0 Anti-A y Anti-B 0
- Reacción febril no hemolítica.
Es el efecto secundario más frecuente. No es grave. Trata- AB AyB No AB, A, B, 0
miento: antitérmico.
- Reacción alérgica. Rh + D No Rh+, Rh -
Es la segunda más frecuente, especialmente tras plasma o
plaquetas. Cursa con eritema pruriginoso que cede con an- Anti-D si
Rh - - Rh -
tihistamínicos. En algunos casos raros se produce un shock inmunizado
anafiláctico, y en estos casos hay que descartar un déficit
de IgA con anticuerpos anti-IgA en el receptor. Tabla 3. Compatibilidad AB0 y Rh para transfusión de hematíes (MIR 16, 98).

82
Tema 21 · Transfusión

GRUPO A GRUPO B GRUPO AB GRUPO 0

HEMATÍE

A B A-B 0

ANTICUERPOS Ningunos

Anti-B Anti-A Anti-A y Anti-B

ANTÍGENOS No antígenos

A antígeno B antígeno A y B antígeno

Tabla 1. Grupo AB0.

83
Valores normales en
Hematología

CONCEPTO VALORES NORMALES


Leucocitos 4.500-10.500/ mm³

4,5-5 mill/ mm³ (varón)


Hematíes
4-4,5 mill/ mm³ (mujer)

13-18 g/dl (varón)


Hemoglobina
12-16 g/dl (mujer)

VCM 80-100 fl

CHCM 32-36 g/dl

Reticulocitos 0,5-2%

Plaquetas 150.000-450.000/ mm³

Vitamina B12 200-1200 pg/ml

Folato sérico 6-20 ng/ml

LAM M2 t (8;21)

LAM M3 t (15;17)

LAM M4 eosinofílica Inv 16

LAL L3 = Burkitt t (8;14)

t (9;22) BCR/ABL
LMC
Cromosoma Philadelphia

LNH folicular t (14, 18). bcl-2

LNH manto t (11, 14). bcl-1. Ciclina D1

Inmunofenotipo LLC CD 19+, CD20+, CD23+, CD5+

Inmunofenotipo tricoleucemia CD 19+, CD20+, CD23-, CD5-, CD103+

Inmunofenotipo LNH marginal esplénico CD 19+, CD20+, CD5-, CD103-

Inmunofenotipo LNH manto CD 19+, CD20+, CD23-, CD5+

Inmunofenotipo LNH de células grandes B CD 19+, CD 20+, CD 79+. bcl 2 (30%).


bcl 6 (30%)

Inmunofenotipo célula Reed-Sternberg CD15+, CD30+, CD45 -

Tabla 1. Valores normales en Hematología.

84
BIBLIOGRAFÍA

• Hematología Clínica, 5.ª Edición. J Sans-Sabrafen, C Besses, JL Vives. Elsevier, 2006.


• Harrison’s Principles of Internal Medicine, 18.ª Edición. DL Longo, AS Fauci, DL Kasper, SL Hauser, JL Jameson, E Braunwald.
McGraw Hill, 2011.
• Farreras-Rozman: Medicina Interna, 16.ª Edición. C Rozman, F Cardellach, JM Ribera, A de la Sierra, S Serrano. Elsevier, 2009.
• Cecil: Tratado de Medicina Interna, 23.ª Edición. L Goldman, D Ausiello. Elsevier, 2009.

85
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