You are on page 1of 20

KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas berkat dan
rahmat-Nya sehingga makalah yang kami buat ini dapat terselesaikan. Dengan berbagai
sumber referensi yang di dapat akhirnya kami dapat menyelesaikan makalah ini dengan
judul Farmakokinetik dan Farmakodinamik. Makalah ini di buat agar dapat memperluas
wawasan pembaca terutama di kalangan keperawatan.

Tak lupa pula kami mengucapkan terimakasih pada teman-teman yang telah
bekerjasama dalam pembuatan makalah ini. Kami menyadari bahwa dalam penulisan
makalah ini terdapat masih banyak kesalahan dan kekurangan karena faktor batasan
pengetahuan kami, maka kami dengan senang hati menerima kritik dan saran yang
membangun demi menyempurnakan makalah ini.

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ................................................................................... i


DAFTAR ISI .................................................................................................. ii
BAB I PENDAHULUAN .............................................................................. 1
1.1 Latar Belakang ..................................................................................... 1
1.2 Tujuan Penulisan .................................................................................. 1
1.2.1 Tujuan Umum ............................................................................. 1
1.2.2 Tujuan Khusus ............................................................................. 1
1.3 Manfaat Penulisan ................................................................................ 2
BAB II PEMBAHSAN .................................................................................. 3
2.1 Farmakokinetik .................................................................................. 3
2.1.1 Absorpsi dan Biovailabilitas ........................................................................ 5
2.1.2 Distribusi ......................................................................................... 9
2.1.3 Biotransformasi................................................................................ 10
2.1.4 Eksresi ............................................................................................. 11
2.2 Farmakodinamik ......................................................................................... 12
2.2.1 Mekanisme Kerja Obat ............................................................... 12
2.2.2 Reseptor Obat ............................................................................ 13
2.2.3 Transmisi Sinyal Biologis .......................................................... 14
2.2.4 Interaksi Obat – Reseptor .......................................................... 16
2.2.5 Kerja Obat yang Tidak Diperantai Reseptor .............................. 18
2.2.6 Terminologi .......................................................................................... 19
BAB III PENUTUP ....................................................................................... 21
3.1 Kesimpulan .......................................................................................... 21
3.2 Saran ................................................................................................... 21
DAFTAR PUSTAKA

ii

BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang


Dalam arti luas, obat ialah setiap zat kimia yang dapat mempengaruhi proses hidup, maka
farmakologi merupakan ilmu yang sangat luas cakupannya. Namun untuk tenaga medis, ilmu ini
dibatasi tujuannya yaitu agar dapat menggunakan obat untuk maksud pencegahan, diagnosis, dan
pengobatan penyakit. Selain itu agar mengerti bahwa penggunaan obat dapat mengakibatkan
berbagai gejala penyakit. Farmakologi mencakup pengetahuan tentang sejarah, sumber, sifat
kimia dan fisik, komposisi, efek fisiologi dan biokimia, mekanisme kerja, absorpsi, distribusi,
biotransformasi, ekskresi dan penggunaan obat. Seiring berkembangnya pengetahuan, beberapa
bidang ilmu tersebut telah berkembang menjadi ilmu tersendiri (Setiawati dkk,1995)
. farmakokinetik ialah aspek farmakologi yang mencakup nasib obat dalam tubuh yaitu
absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya dan farmakodinamik yang mempelajari efek
obat terhadap fisiologi dan biokimia berbagai oran tubuh serta mekanisme kerjanya.
1.2 Tujuan Penulisan
1.2.1 Tujuan Umum
Mahasiswa mampu mengetahui apa itu farmakokinetik dan farmakodinamik dalam cabang
farmakologi.

1.2.2 Tujuan Khusus


1. Untuk mengetahui nasib obat di dalam tubuh melalui absorpsi, distribusi, metabolisme dan
ekskresinya
2. Untuk mengetahui efek obat terhadap fisiologi dan biokimia berbagai organ tubuh serta
mekanismenya

1.3 Manfaat Penulisan


1. Sebagai khazanah ilmu pengetahuan
2. Meningkatkan motivasi belajar bagi mahasiswa dalam lingkup STIK Immanuel
3. Menambah pola berfikir kritis dan instruktif bagi mahasiswa dalam lingklup STIK
Immanuel

BAB II
PEMBAHASAN

2.1. Farmakokinetik
Obat yang masuk ke dalam tubuh melalui berbagai cara pemberian umumnya mengalami
absorpsi, distribusi dan pengikatan untuk sampai di tempat kerja dan menimbulkan efek.
Kemudian dengan atau tanpa biotransformasi, obat di ekskresi dari dalam tubuh. Seluruh proses
ini di sebut farmakokinetik. Di tubuh manusia, obat harus menembus sawar (barrier) sel di
berbagai jaringan. Pada umumnya obat melintasi lapisan sel ini dengan menembusnya, bukan
dengan melewati celah antar sel, kecuali pada endotel kapiler. Karena itu peristiwa terpenting
dalam proses farmakokinetik ialah transport lintas membran.
Membran sel terdiri dari dua lapis lemak yang membentuk fase hidrofilik di kedua sisi
membran dan fase hidrofobik di antaranya. Molekul-molekul protein yang tertanam di kedua sisi
membran atau menembus membran berupa mozaik pada membran. Molekul-molekul protein ini
membentuk kanal hidrofilik untuk transport air dan molekul kecil lainnya yang larut dalam air.
Cara-cara transport obat lintas membran yang terpenting ialah difusi pasif dan transport aktif;
yang terakhir melibatkan komponen-komponen membran sel dan membutuhkan energi. Sifat
fisiko-kimia obat yang menentukan cara transport ialah bentuk dan ukuran molekul, kelarutan
dalam air, derajat
Umumnya absorbsi dan distribusi obat terjadi secara difusi pasif. Mula-mula obat harus
berada dalam larutan air pada permukaan membran sel, kemudian molekul obat akan melintasi
membran dengan melarut dalam lemak membran. Pada proses ini obat bergerak dari sisi yang
kadarnya lebih tinggi ke sisi lain. Setelah taraf mantap (steady state) di capai, kadar obat bentu
non-ion di kedua sisi membran akan sama. Kebanyakan obat berupa elektrolit lemah yakni asam
lemah atu basa lemah. Dalam larutan, elektrolit lemah ini akan terionisasi, derajat ionisasi ini
tergantung dari pka obat dan PH larutan. Untuk obat asam, pka rendah berarti relatif kuat,
sedangkan untuk obat basa, pka tinggi yang relatif kuat. Bentuk non-ion umumnya larut baik
dalam lemak sehingga mudah berdifusi melintasi membran. Sedangkan bentuk ion, sukar
melintasi membran karena sukar larut dalam lemak. Pada taraf mantap, kadar obat bentuk non-
ion saja yang sama di kedua sisi membran, sedangkan kadar obat bentuk ionnya tergantung dari
perbedaan ph di kedua sisi membran.
Membran sel merupakan membran semipermeabel,artinya hanya dapat dirembesi air dan
molekul-molekul kecil. Air berdifusi atau mengalir melalui kanal hidrofilik pada membran akibat
perbedaan tekanan hidrostatik maupun tekanan osmotik. Bersama aliran air akan terbawa zat-zat
terlarut bukan ion yang berat molekulnya kurang dari 100-200 misalnya urea, etanol, dan
antipirin. Meskipun berat atomnya kecil, ion anorganik ukurannya membesar karena mengikat
air sehingga tidak dapat melewati kanal hidrofilik bersama air. Kini telah ditemukan kanal
selektif untuk ion-ion natrium, kalium, kalsium.
Transport obal melintasi endotel kapiler terutama melalui celah-celah antar sel, kecuali di
susunan saraf pusat (SSP). Celah antar sel endotel kapiler demikian besarnya sehingga dapat
meloloskan semua molekul yang berat molekul nya kurang dari 69000 (BM albumen), yaitu
semua obat bebas, termasuk yang tidak larut dalam lemak dan bentuk ion sekalipun. Proses ini
berperan dalam absrofsi obat seltelah pemberian parenteral dan dalam filtrasi lewat membran
glomerulus di ginjal. Pinositosis ialah cara transport dengan membentuk vesikal, misalnya untuk
makro molekul seperti protein. Jumlah obat yang di angkut dengan cara ini sangat sedikit.
Transport obat secara aktif biasanya terjadi pada sel saraf, hati, dan tubuli ginjal. Proses
ini membutuhkan energi yang di peroleh dari aktivitas membran sendiri, sehingga zat dapat
bergerak melawan perbedaan kadar atau potensial listrik. Selain dapat dihambat secara
konpetitif, transport aktif ini bersifat selektif dan memperlihatkan kapasitas maksimal (dapat
mengalami kejenuhan). Beberapa obat bekerja mempengaruhi transport aktif zat-zat endogen,
dan transport aktif suatu obat dapat pula di pengaruhi obat lain.
Difusi terfasilitasi (facilitated diffucion) iyalah suatu proses transport yang terjadi dengan
bantuan suatu faktor pembawa ( carrier) yang merupakan komponen membran sel tanpa
menggunakan energi sehingga tidak dapat melawan perbedaan kadar maupun potensial listrik.
Proses ini, yang juga bersifat selektif, terjadi pada zat endogen yang transport nya secara difusi
biasa terlalu lambat, misalnya untuk masuknya glukosa kedalam sel perifel.

2.1.1 Absorpsi dan Bioavailabilitas


Kedua istilah tersebut tidak sam artinya. Absorpsi yang m,erupakan proses penyerapan
obat dari tempat pemberian, menyangkut kelengkapan dan kecepatan proses tersebut.
Kelengkapan di nyatakan dalam persen dari jumlah obat yang diberikan. Tetapi secara klinik,
yang lebih penting ialah bioavailabitas. Istilah ini menyatakan jumlah obat, dalam persen
terhadap dosis, yang mencapai sirkulasi sitemik dalam bentuk utuh/ aktif. Ini terjadi karena,
untuk obat-obat tertentu, tidak semua yang di absorpsi dari tempat pemberian akan mencapai
sirkulasi sistemik. Sebagian akan di metabolisme oleh ezim di dinding usus pada pemberian oral
dan atau di hati pada lintasan pertamanya melalui organ-organ tersebut. Metabolisme ini di sebut
metabolisme atau eliminasi lintas pertama (first pass metabolism or elimination) atau eliminasi
prasistemik. Obat demikian mempunyai biovailabilitas oral yang tidak begitu tinggi meskipun
absorpsi oralnya mungkin hampir sempurna. Jadi istilah bioavalibilitas menggambarkan
kecepatan dan kelengkapan absorpsi sekaligus sistemik. Eliminasi lintas pertama ini dapat di
hindari atau dikurangi dengan cara pemberian parenteral ( misalnya lidokain ), sublingual (
misalnya nitrogliserin ), rektal, atau memberikannya bersama makanan.
1. Bioekuivalensi
Ekuivalensi kimia merupakan kesataraan melalui obat dalam sediaan belum tentu
menghasilkan kadar obat yang sama dalam darah dan jaringan yaitu yang di sebut ekuivalensi
biologik atau bioekuivalensi. Dua sediaan obat yang berekivalensi kimia tetapi tidak
berekivalensi biologik dikatakan memperlihatkan bioinekuivalensi. Ini terutama terjadi pada
obat-obat yang absorpsi nya lambat karena sukar larut dalam cairan saluran cerna, misalnya di
goksin dan difenilhidantoin, dan pada obat yang mengalami metabolisme selama absorpsi nya,
misalnya eritromisin dan levodopa. Perbedaan bioavailabilitas sampai dengan 10% umumnya
tidak menimbulkan perbedaan berarti dalam efek kliniknya artinya memperkihatkan ekuivalensi
terapi. Bioinekuivalensi lebih dari 10% dapat menimbulkan inekuivalensi terapi, terutama untuk
obat-obat yang indeks terapinya sempit, misalnya di goksin, difenilhidantoin, teofilin.

2. Pemberian Obat Per Oral


Cara ini merupakan cara pemberian obat yang paling umum dilakukann karena mudah,
aman, dan murah. Kerugiannya ialah banyak faktor dapat mempengaruhi bioavailabilitasnya.
Obat dapat meniritasi saluran cerna, dan perlu kerja sama dengan penderita tidak bisa dilakukan
bila pasien koma. Absorpsi obat melalui saluran cerna pada umumnya terjadi secra difusi pasif,
karena itu absorpsi mudah terjadi bila obat dalam bentuk non ion dan mudah larut dalam lemak.
Absorpsi obat di usus halus selalu jauh lebih cepat di bandingkan di lambung karena permukaan
epitel usus halus jauh lebih luas di bandingka dengan epitel lambung. Selain itu, epitel lambung
tertutup lapisan mukus yang tebal dan mempunyai tahanan listrik yang tinggi. Oleh karena itu,
peningkatan kecepatan pengosongan klambung biasanya akan meningkatkan kecepatan absorpsi
obat, dan sebaliknya. Akan tetapi, perubahan dalam kecepatan pengosongan lambung atau
motilitas saluran cerna boiasanya tidak mempengaruhi kjumlah obat yang di absorpsi atau yang
mencapai sirkyulasi sistemik, kecuali pada tiga hal berikut ini.(1) obat yang absorpsinya lambat
karena sukar larut dalam cairan usus (misalnya digoksin,difenilhidantoin, prednison)
memerlukan waktu transit dalam saluran cerna yang cukup panjang untuk absorpsinya. (2)
sediaan salut enterik atau sediaan lepas lambat yang absorpsinya biasanya kurang baik atau
inkonsisten akibat perbedaan pelepasan obat di lingkungan berbeda, memerlukan waktu transit
yang lama dalam usus untuk meninggatkan jumlah yang di serap. (3) pada obat-obat yang
mengalami metabolisme di saluran cerna, misalnya penisilin G dan eritromisin oleh asam
lambung, levodopa dan klorpromazin oleh enzim dalam dinding saluran cerna, pengosongan
lambung dan transit gastrointestinal yang lambat akan mengutrangi jumlah obat yang di serap
untuk mencapai sirkulasi sistemik. Untuk obat yang waktu paruh eliminasinya pendek misalnya
prokainamid, perlambatan absorpsi akan menyebabkan kadar terapi tidak dapat di capai,
meskipun jumlah absorpsinya tidak berkuran.
Absorpsi secara transport aktif terjadi terutama di usus halus untuk zat-zat makanan: glukosa
dan gula lain, asam amino, basa purin dan pirimidin, mineral, dan beberapa vitamin. Cara ini
juga terjadi untuk obat-obat yang strukut kimianya mirip struktur zat makanan tersebut, misalnya
levodopa, metildopa, 6-merkaptopurin, dan 5-fluorourasil.

Kecepatan absorpsi obat bentuk padat di tentukan oleh kecepatan disintegrasi dan
disolusinya sehingga tablet yang dibuat oleh pabrik yang berbeda dapat berbeda pula
bioavailabilitasnya. Adakalanya sengaja di buat sediaan yang waktu disolusinya lebih lama untuk
memperpanjang masa absorpsi sehingga obat dapat diberikan dengan interval lebih lama.
Sediaan ini disebut sediaan lepas lambat (sustainet-release). Obat yang dirusal oleh asam
lambung atau yang menyebabkan iritas lambung sengaja di buat tidak terdisintegrasi di lambung
yaitu sebagai sediaan salut enterik (enteric coated).
Absorpsi dapat pula terjadi di mukosa mulut dan rektum walaupun permukaan absorpsinya
tidak terlalu luas. Nitrogliserin ialah obat yang sanga poten dan larut baik dalam lemak maka
pemberian sublingual atau perkutan sudah cukup menimbulkan efek. Selain itu, obat terhindar
dari metabolisme lintas pertama di hati karena aliran darah dari mulut tidak melalui hati
melainkan langsung ke v.kava superior. Pemberian per rektal sering di perlukan pada penderita
muntah-muntah, tidak sadar, dan pasca bedah. Metabolisme lintas pertama di hati lebih sedikit di
bandingkan pemberian per oral karena hanya sekitar 50% obat yang di absorpsi dari rektum akan
melalui sirkulasi portal namun banyak obat mengiritasi mukosa rektum dan absorpsi di sana
sering tidak lengkap dan tidak teratur.
3. Pemberian Secara Suntikan
Keuntungan pemberian obat secara suntikan (parenteral) ialah : (1) efeknya timbul lebih
cepat dan teratur di bandingkan dengan pemberian per oral; (2) dapat di berikan pada penderita
yang tidak kooperatif, tidak sadar, atau muntah-muntah; dan (3) sangat berguna dalam keadaan
darurat. Kerugiannya ialah di butuhkan cara asepsis, menyebabkan rasa nyeri, ada bahaya
penularan hepatitis serum, sukar dilakukan sendiri oleh penderita, dan tidak ekonomis.
1. Pemberian intravena (IV) tidak mengalami tahap absorpsi, maka kadar obat dalam darah
diperoleh secara cepat, tepat, dan dapat disesuaikan langsung dengan respons penderita. Larutan
tertentu yang iritatif hanya dapat di berikan dengan cara ini karena dinding pembuluh darah
relatif tidak sensitif dan bila di suntikan perlahan-lahan, obat segera di encerkan oleh darah.
Kerugiannya ialah efek toksik mudah terjadi karena kadar obat yang tinggi segera mencapai
darah dan jaringan.

Di samping itu, obat yang di suntikan IV tidak dapat di tarik kembali. Obat dalam larutan minyak
yang mengendapkan konstituen darah, dan yang menyebabkan hemolisis tidak boleh di berikan
dengancara ini. Penyuntikan IV harus dilakukan perlahan-lahan sambil terus mengawasi respon
penderita.
2. Suntikan subkutan (SK) hanya boleh di gunakan untuk obat yang tidak menyebabkan iritasi
jaringan. Absorpsi biasanya terjadi secara lambat dan konstan sehingga efeknya bertahan lama.
Obat dalam bentuk suspensi di serap lebih lambat daripada dalam bentuk larutan. Pencampuran
obat dengan vasokontriktor juga akan memperlambat absorpsi obat tersebut. Obat dalam bentuk
padat yang di tanamkan di bawah kulit dapat di absorpsin selama beberapa minggu atau beberapa
bulan.
3. suntikan intramuskular (IM), kelarutan obat , dalam air menentukan kecepatan dan kelengkapan
absorpsi. Obat yang sukar larut dalam air pada PH pisiologik misalnya digoksin, fenitoin dan
diazepam akan mengendap di tempat suntikan sehingga absorpsinya berjalan lambat, tidak
lengkap dan tidak teratur. Obat yang larut dalam air di serap cukup cepat, tergantung dari aliran
darah di tempat suntikan. Absorpsi lebih cepat di deltoid atau vastus lateralis daripada di gluteus
maksimus. Obat-obat dalam larutan minyak atau dalam bentuk suspensi akan di absorpsi dengan
sangat lambat dan konstan (suntikan depot), misalnya penisilin. Obat yang terlalu iritatif untuk di
suntikan secara SK kadang-kadang dapat di berikan secara IM.
4. Suntikan intratekal, yakni suntikan langsung ke dalam ruang subaraknoid spinal atau pengobatan
infeksi SSP yang akut. Suntikan intratekal tidak dilakukan pada karena bahaya infeksi dan adesi
terlalu besar.
4. Pemberian Melalui Paru-Paru
Cara inhalasi ini hanya dilakukan untuk obat yang berbentuk gas atau cairan yang mudah
menguap misalnya anestetik umum, dan untuk obat lain yang dapat di berikan dalam bentuk
aerosal. Absorpsi terjadi melalui epitel paru dan mukosa saluran nafas. Keuntungannya, absorpsi
terjadi secara cepat karena permukaan absorpsinya luas, terhindar dari eliminasi lintas pertama di
hati, dan pada penyakit paru-paru misalnya asma bronkial, obat dapat diberikan lansung pada
bronkus. Sayangnya pada cara pemberian ini diperlukan alat dan metoda khusus yang agak sulit
di kerjakan, sukar mengatur dosis, dan sering obatnya mengiritasi epitel paru.

5. Pemberian Topikal
Pemberian topikal pada kulit.tidak banyak obat yang dapat menembus kulit utih. Jumlah
obat yang di serap bergantung pada luas permukaan kulit yang terpajan serta kelarutan obat
dalam lemak karena epidermis bertindak sebagai sawar lemak. Demis permeabel terhadap
banyak zat sehingga absorpsi terjadi jauh lebih mudah bila kulit berkelupas atau terbakar.
Beberapa zat kimia yang sangat larut lemak, misalnya inteksida organofosfat, dapat
menimbulkan efek toksit akibat absorpsi melalui kulit ini. Inflamasi dan keadaan lain yang
meningkatkan aliran darah kulit juga akan memacu absorpsi melalui kulit. Absorpsi dapat di
tinggkatkan dengan membuat suspensi obat dalam minyak dan menggosokkannya ke kulit, atau
dengan menggunakan penutup di atas kulit yang terpajan. Obat yang banyak digunakan untuk
penyakit kulit sebagai salep kulit ialah antibiotik, kortikostoroid, antihistamin, dan fungisid,
tetapi beberapa obat sistemik di buat juga sebagai sediaan topikal, misalnya nitrogliserin dan
skopolamin.
Pemberian topikal pada mata. Cara ini terutama dimadsudkan untuk mendapatkan efek lokal
pada mata, yang biasanya memerlukan absorpsi obat melalui kornea. Absorpsi terjadi lebih cepat
bila kornea mengalami infeksi atau trauma. Absorpsi sistemik melalui saluran nasolakrikmal
sebenarnya tidak diinginkan; absorpsi disini dapat menyebabkan efek sistemik karena obat tidak
mengalami metabolisme lintas pertama di hati, maka bloker yang diberikan sebagai tetes mata
misalnya pada glaikoma dapat menimbulkan toksisitas sistemik.
2.1.2 Distribusi
Setelah di absorpsi, obat akan didistribusi ke seluruh tubuh melalui sirkulasi
darah,distribusi obat juga di tentukan oleh sifat fisikokimianya. Distribusi obat dibedakan atas 2
fase berdasarkan penyebarannya di dalam tubuh. Distribusi fase pertama terjadi segera setelah
penyerapan, yaitu ke organ yang perfusinya sangat baik misalnya jantung, hati, ginjal, dan otak.
Selanjutnya, distribusi fase kedua jauh lebih luas yaitu mencakup jaringan yang perfusinya tidak
sebaik organ di atas misalnya otot, visera, kulit, dan jringan lemak. Distribusi ini baru mencapai
keseimbangan setelah waktu yang lebih lama. Difusi ke ruang interstisial jaringan terjadi cepat
karena celah antar sel endotel kapiler mampu melewatkan semua molekul obat bebas, kecuali di
otak.

Obat yang mudah larut dalam lemak akan melintasi membran sel dan terdistribusi ke dalam
sel, sedangkan obat yang tidak larut dalam lemak akan sulit menembus membran sel sehingga
distribusinya terbatas terutama di cairin ekstrasel. Distribusi juga dibatasi oleh ikatan obat pada
protein plasma, hanya obat bebas yang dapat berdifusi dan mencapai keseimbangan. Derajat
afinitas obat terhadap protein, kadar obat, dan kadar proteinnya sendiri. Pengikatan obat oleh
protein akan berkurang pada malnutrisi berat karena adanya defisiensi protein.
2.1.3 Biotransformasi
Biotransformasi atau metabolisme obat adalah proses perubahan struktur kimia obat yang
terjadi dalam tubuh dan di katalisis oleh enzim, pada proses ini molekul obat di ubah menjadi
lebih polar artinya lebih mudah larut dalam air dan kurang larut dalam lemak sehingga lebih
mudah di ekskresi melalui ginjal. Selain itu, pada umumnya obat menjadi inaktif, sehingga
biotransformasi sangat berperan dalam mengakhiri kerja obat. Tetapi, ada obat yang
metabolismenya sangat aktif, lebih aktif atau lebih toksik. Ada obat yang merupakan calon obat
(prodrug)justru di aktifkan oleh enzim biotransformasi ini. Metabolit aktif akan
mengalamibiotransformasi lebih lanjut dan atau di ekskresi sehingga kerjanya berakhir.

Reaksi biokimia yang terjadi dapat di bedakan atas reaksi fase I dan fase II. Yang termasuk
reaksi fase I ialah oksidasi, hidrolisis dan reduksi. Rekasi fase I ini mengubah obat menjadi
metabolit yang lebih polar, yang dapat bersifat inaktif daripada bentuk aslinya. Reaksi fase II,
yang di sebut juga fase sintetik, merupakan konyugasi obat vatau metabolik hasil reaksi fase I
dengan substrat endogen misalnya asam glukuronat, sulfat, asetat atau asam amino. Hasil
konyugasi ini bersifat lebih polar dan lebih mudah terionisasi sehingga lebih mudah diekskresi.
Metabolik hasil konyugasi biasanya tidak aktif kecuali untuk prodrug tertentu. Tidak semua obat
di metabolisme melalui kedua fase reaksi tersebut; ada obat yang mengalami reaksi fase I saja
(satu atau beberapa macam reaksi) atau reaksi fase II saja (satu atau beberapa macam reaksi).
Tetapi kebanyakan obat di metabolisme melalui beberapa reaksi sekaligus atau secara berurutan
menjadi beberapa macam metabolit.

Enzim yang berperan dalam biotransformasi obat dapat di bedakan berdasarkan letaknya di
dalam sel, yakni enzim mikrosom yang terdapat dalam retikulum endoplasma halus (yang pada
isolasi in vitro membentuk mikrosom), dan enzim non mikrosom. Kedua macam enzim
metabolisme ini terutama terdapat dalam sel hati, tetapi juga terdapat di sel jaringan lain
misalnya ginjal, paru, epitel saluran cerna, dan plasma.di lumen saluran cerna juga terdapat
enzim non mikrosom yang di hasilkan oleh flora usus. Enzim mikrosom mengkatalisis reaksi
konyugasi glukuronoid, sebagian besar reaksi oksidasi obat, serta reaksi reduksi dan hidrolisis.
Edangkan enzim non mikrosom mengkatalisis reaksi konyugasi lainnya, beberapa reaksi
oksidasi, serta reaksi hidrolisis dan reduksi.
2.1.4 Ekskresi
Obat di keluarkan dari tubuh melalui berbagai organ ekskresi dalam bentuk metabolit hasil
biotransformasi atau dalam bentuk asalnya. Obat atau metabolit polar di ekskresi lebih cepat
daripada obat larut lemak kecuali pada ekskresi melalui paru. Ginjal merupakan organ ekskresi
yang terpenting. Ekskresi disini merupakan resultante dari 3 proses, yakni filtrasi dari
glomerulus, sekresi aktif di tubuli proksimal dan reabsorpsi pasif di tubuli proksimal dan distal.
Glomerulus yang merupakan jaringan kapiler dapat melewatkan semua zat yang lebih kecil dari
albumin melalui celah antarsel endotelnya sehingga semua obat yang tidak terikat protein plasma
mengalami filtrasi disana. Di tubuli proksimal, asam organik (penisilin,
probenesid,salisilat,konyugat glukurunoid dan asam urat) di sekresi aktif melalui sistem transport
untuk asama organik, dan basa organik (neostigmin,kolin, histamin) diekskresi aktif melalui
sistem transport untuk basa organik. Kedua sistem transport tersebut relatif tidak selektif
sehingga terjadi kompetisi antar asam organik dan antar basa organik dalam sistem transportnya
nasing-masing. Untuk zat-zat endogen misalnya asam urat, sistem transport ini dapat
berlangsung dua arah, artinya terjadi sekresi dan reabsorpsi.
Di tubuli proksimal dan distal terjadi reabsorpsi pasif untuk bentuk ion-ion. Oleh karena itu
untuk obat berupa elektrolit lemah, proses reabsorpsi ini bergantung pada PH lumen tubuli yang
menentukan derajat ionisasinya. Bila urin lebih basa, asam lemah terionisasi lebih banyak
sehingga reabsorpsinya berkurang akibatnya ekskresinya meningkat. Sebaliknya bila urin lebih
asam, ekskresi asam lemah berkurang.

Keadaan yang berlawanan terjadi dalam ekskresi basa lemah. Prinsip ini di gunakan untuk
mengiobati keracunan obat yang ekskresinya dapat di percepat dengan pembasaan atau
pengasaman urin misalnya salisilat, fenobarbital. Ekskresi obat melalui ginjal menurun pada
gangguan fungsi ginjal sehingga dosis perlu di turunkan atau interval pemberian di perpanjang.
Bersihan kreatinin dapat di jadikan patokan dalam menyesuaikan dosis atau interval pemberian
obat.
Ekskresi obat juga juga terjadi melalui keringat, liur, air mata, air susu, dan rambut tetapi
dalam jumlah yang relatif kecil sekali sehingga tidak berarti dalam pengakhiran efek obat. Liur
dapat di gunakan sebagai pengganti darah untuk menentukan kadar obat tertentu. Rambut pun
dapat di gunakan untuk menemukan logam toksik misalnya arsen pada kedokteran forensik.
2.2 Farmakodinamik
Farmakodinamik ialah cabang ilmu yang mempelajari efek biokimia dan fisiologi obat
serta mekanisme kerjanya (setaiwati dkk,1995) Tujuan mempelajari mekanisme kerja obat ialah
untuk meneliti efek utama obat, mengetahui interaksi obat dengan sel, dan mengetahui urutan
peristiwa serta spectrum efek dan respon yang terjadi. Pengetahuan yang baik mengenai hal ini
merupakan dasar terapi nasional dan berguna dalam sintesis obat baru.
2.2.1 Mekanisme Kerja Obat
Efek obat umumnya timbul karena interaksi obat dengan resptor pada sel suatu
organisme. interaksi obat dengan reseptornya ini mencetuskan perubahan biokimiawi dan
fisiologi yang merupakan respon khas untuk obat tersebut. Reseptor obat mencakup 2 konsep
penting. Pertama, bahwa obat dapat mengubah kecepatan kegiatan faal tubuh fungsi baru, tetapi
hanya memodulasi fungsi yang sudah ada. Walaupun tidak berlaku bagi terapi gen secara umum
konsep ini masih berlaku sampai sekarang setiap komponen makromolekul fungsional dapat
berperan sebagai reseptor obat, tetapi sekelompok reseptor obat tertentu juga berperan sebagai
reseptor untuk ligand endrogen (hormon, neurotransmitor). Substansi yang efeknya menyerupai
senyawa endrogen disebut agonis. Sebaiknya, senyawa yang tidak mempunyai aktivitas intrinsik
tetapi menghambat secara kompetitif efek suatu agonis ditempat ikatan agonis (agonist bind-ing
site) disebut antagonis.

2.2.2 Reseptor Obat


1.Sifat Kimia
Komponen yang paling penting dalam reseptor obat ialah protein ( mis.asetilkoli nesterase,
na+ K+ -A Tpase, Tubulin, dsb.). asam nukleat juga dapat merupakan reseptor obat yang
penting misalnya untuk sitostatika.iaktan obat reseptor dapat berupa ikatan ion, hidrogen,
hidrofobik,van der walls, atau kovalen, tetapi umumnya merupakan campuran berbagai ikatan
diatas. Perlu diperhatikan bahwa ikatan kovalen merupakan ikatan yang kuat sehingga lam kerja
obat sering kali, tetapi tidak selalu panjang. Walaupun demikina ikatan non kovalen yang
aafinitasnya tinggi juga dapat bersifat permanen.
2.Hubungan Struktur-Aktivitas
Struktur kimia suatu obat berhubungan erat dengan afinitasnya terhadap reseptor dan aktifitas
intrinsiknya, sehingga perubahan kecil dalam molekul obat, misalnya perubahan stereoisomer,
dapat menimbulkan perubahan besar dalam sifat farmakologinya. Pengetahuan mengenai
hubungan struktur aktivitas bermanfaat dalam strategi pengembangan obat baru, sintesis obat
yang rasio terapinya lebih baik, atau sintesis obat yang selektif terhadap jaringan tertentu.
3. Reseptor Fisiologis
Istilah reseptor sebagai makro molekul seluler tempat terikatnya obat untuk menimbulkan
respons telah diuraikan diatas. Tetapi terdapat juga protein seluler yang berfungsi sebagai
reseptor fisiologik, bagi ligand endogen seperti hormon, neurotransmitor, dan autakoid. Fungsi
reseptor ini meliputi lipatan ligand yang sesuai (oleh ligand binding domain ) dan penghantar
sinyal ( oleh effektor domain ) yang dapat secara langsung menimbulkan efek intra sel atau secar
tidak langsung memulai sintesis maupun penglepasan molekul intrasel lain yang dikenal sebagai
second messenger.
Dalam keadaan tertentu, molekul reseptor berinteraksi secaraerat dengan protein seluler
lain membentuk sistem resptor-efektor seluler lain menimbulkan respons. Contohnya, sistem
adenilat siklase : reseptor mengatur aktivitas adenilat siklase sedang kan efektornya mensitesis
cAMP sebagai second messenger. Dalam sistem ini protein G lahyang berfungsi sebagai
perantara reseptor dengan enzim tersebut. Terdapat dua macam protein G yang satu berfungsi
sebagai penghantaran yang lain berfungsi sebagai penghamabatan sinyal. Berikut ini akan
dibahas berbagai reseptor fisiologik tersebut.
2.2.3 Transmisi Sinyal Biologis
Penghantaran sinyal biologis iyalah proses yang menyebabkan suatu substansi extra seluler (
extracellular chemikal ) menimbulkan suatu respons seluler fisiologis yang spesifik. Sistem
penghantaran ini di mulai dengan pendudukan reseptor yang terdapat di membran sel atau di
dalam sitoplasma oleh transmitor. Kebanyakan messengger ini bersifat polar. Contoh transmitor
untuk reseptor yang terdapat di membran sel ialah katekolamin, TRH,LH; sedangkan untuk
reseptor yang terdapat di dalam sitoplasma ialah steroid (adrenal dan gonadal ), tiroksin, vitamin
D.
Reseptor di membran sel bekerja dengan cara mengikat ligand yang sesuai kemudian
meneruskan sinyalnya ke sel target itu, baik secara langsung ke intrasel atau dengan cara
memproduksi molekul pengatur lainnya ( second messenger ) di intrasel. Suatu reseptor mungkin
memerlukan suatu protein seluller tertentu untuk dapat berfugsi ( sistem reseptor-efektor )
misalnay adenilat siklase. Pada sistem ini, reseptor mengatur aktivitas adenilat siklase, dan
efektor mensintesis, siklik-AMP. Yang merupakan second messenger.
Reseptor yang terdapat dalam sitoplasma, merupakan protein terlarut pengikat DNA (solubble
DNA-binding protein ) yang mengatur transkripsi gen-gen tertentu. Pendudukan reseptor oleh
hormon yang sesuai akan meningkatkan sintesis protein tertentu. Reseptor hormon peptida yang
mengatur pertumbuhan, diferensiasi dan perkembangan (dan dalam keadaan akut juga aktivitas
metabolik ) umumnya ialah suatu protein kinase yang mengkatalisis fosforilasi protein target
pada residu tirosin. Kelompok reseptor ini meliputi reseptor cairan insulin, epidermal growth
factor, p[latelet-deri-ved growht dan limfokin tertentu. Reseptor hormon peptida yang terdapat di
membran plasma berhubungan dengan bagian katalitiknya yang berupa protein kinase intrasel,
melalui rantai pendek asam amino hidrovobik yang menembus membran plasma.
Pada reseptor untuk atrial natriuretic peptide, bagian komplek intrasel ini bukan protein
kinase, melainkan guanilat siklase yang mensintesis siklik-GMP. Sejumlah reseptor untuk
neutrotransmitor tertentu membentuk kanal ion selektif di membran plasma dan menyampaikan
sinyal biologisnya dengan cara mengubah potensial membran atau komposisi ion. Contoh
kelompok ini ialah nikotinik, gamma-amino butirad tipe A, glutamat, aspartap,dan glisin.
Reseptor ini merupakan protein multi-subunit yang rantainya menembus membran beberapa kali
membentuk kanal ion. Mekanisme terikatnya suatu transmitor dengan kanal yang terdapat di
bagian extracell sehingga kanal menjadi terluka, belum di ketahui.
Sejumlah besar reseptor di membran plasma bekerja membantu protein efektor tertentu
dengan perantaraan sekelompok GTP biding protein yang di kenal sebagai protein G. Yang
termasuk kelompok ini ialah reseptor untuk aminbiogenik, eikosanoik,dan hormon protein
lainnya. Reseptor ini bekerja dengan memacu terikatnya GTP pada protein G spesifik yang
selanjutnya mengatur aktivitas efektor-efektor spesifik seperti adenilat siklase, fosfolipase A2
dan C, kanal Ca2+ , K2 atau Na+ , dan beberapa protein yang berfungsi dalam transportasi.
Suatu sel dapat mempunyai 5 atau lebih protein G yang masing-masing dapat memberikan
respon terhadap beberapa resptor yang berbeda, dan mengatur beberapa efektor yang berbeda
pula.
Second messenger sitoplasma. Penghantaran sinyal biologis dalam sitoplasma
dilansungkan dengan kerja second messenger antara lain berupa cAMP, ion Ca2+ , dan yang
akhir-akhir ini sudah diterima ialah 1,,5 inositol trisphosphate (IP3 ) dan diasilgliserol (DAG).
Substansi ini memenuhi kriteria sebagai second messenger yaitu diproduksi dengan sangat cepat,
bekerja pada kadar yang sangat rendah, dan setelah sinyal ekstenalnya tidak ada mengalami
penyingkiran secara spesifik. Siklik-AMP ialah second messenger yang pertama kali ditemukan.
Substansi ini dihasilkan melalui stimulasi adenilat siklase sebagai respons terhadap respon
terhadap aktivitas bermacam-macam reseptor.

2.2.4 Interaksi Obat – Reseptor


Ikatan antara obat dan reseptor misalnya ikatan substrat dengan enzim, biasanya
merupakan ikatan lemah (ikatan ion, hidrogen, van der waals) dan jarang berupa ikatan kovalen
1. Hubungan Dosis Dengan Intensitas Efek
Menurut teori pendudukan reseptor (reseptor occupancy), intensitas efek obat berbanding
lurus dengan fraksi reseptor yang diduduki atau diikat nya, dan intensitasnya efek mencapai
maksimal bila seluruh reseptor diduduki oleh obat. Oleh karena interaksi obat-reseptor ini analog
dengan interaksi substrat-enzim, maka di sini berlaku persamaan michaelis-menten.
Hubungan antara kadar atau dosis obat yaitu [D], dan besarnya efek E terlihat sebagai
kurva dosis-intensistas efek (graded dose-effect curve = DEC) yang berbentuk hiperbola. Tetapi
kurva log dosis-intesitas efek ( Log DEC) akan berbentuk sigmoid.. Bila efek yang diamati
merupakan gabungan beberapa efek, maka log DEC dapat bermacam-macam , tetapi masing-
masing berbentuk sigmoid.
Log DEC lebih sering digunakan karena mencakup rentang dosis yang luas dan mempunyai
bagian yang linear, yakni pada besar efek = 16-8 % (= 50%± 1 SD ), sehingga lebih mudah untuk
memperbandingkan beberapa DEC.
1/KD menunjukan afinitas obat terhadap reseptor, artinya kemampuan obat untuk
berikatan dengan reseptor, artintnya kemampuan obat untuk berikatan dengan reseptornya
(kemampuan obat untuk membentuk kompleks obat-reseptor). Jadi makin besar KD (= dosis
yang menimbulkan ½ efek maksimal), makin kecil afinitas obat terhadap reseptornya Emax
menunjukan aktivitas intrinsik atau efektivitas obat, yakni kemampuan intrinsik kompleks obat-
reseptor untuk menimbulkan aktivitas dan/atau efek farmakologik.
2. Variabel Hubungan Dosis-intensitas efek obat
Hubungan dosis dan intesitas efek dalam keadaan sesungguhnya tidaklah sederhana
karena banyak obat bekerja secara kompleks dalam menghasilkan efek. Efek antihipertensi,
misalnya merupakan kombinasi efek terhadap jantung, vaskular,dan sistem saraf. Walaupun
demikian, suatu kurva efek kompleks dapat diuraikan kedalam kurva-kurva sederhana untuk
masing- masing komponennya. Kurva sedrhana ini, bagaimana pun bentuknya, selalu
mempunyai 4 variabel yaitu potensi kecuramjan (slope), efek maksimal, dan variasi biologik.
Potensi menunjukan rentang dosis obat yang menimbulkan efek. Besarnya ditentukan
oleh kadar obat yang mencapai reseptor, yang tergantung dari sifat farmakokinetik obat, dan
afinitas obat terhadap reseptornya. Variabel ini relatif tidak penting karena dalam klinik
digunakan dosis yang sesuai dengan potensinya. Hanya, potensi yang terlalu rendah akan
merugikan karena dosis yang diperlukan terlalu besar. Potensi yang terlalu tinggi justru
merugikan atau membayangkan bila obatnya mudah menguap atau di serap melalui kulit.
Efek maksimal ialah respons yang maksimal yang ditimbulkan obat bila diberikan pada dosis
yang tinggi. Ini di tentukan oleh akyivitas intrinsik obat dan di tunjukan oleh dataran (lpateau)
pada DEC. Tetapi dalam klinik, dosisi obat di batasi oleh timbulnya efek samping; dalam hal ini
efek maksimal yand di capai dalam klinik mungkin kurang dari efek maksimal yand
sesunguhnya. Ini merupakan variabel yang penting. Misalnya morfin dan aspirin berbeda dalam
efektivitasnya sebagai analgesik; morfin dapat menghilangkan rasa nyeri yang hebat, sedangkan
aspirin tidak. Efek maksimal obat tidak selalu berhubungan dengan potensinya.
Slopeatau lereng log DEC merupakan variabel yang penting karena menunjukan batas
keamanan obat. Lereng yang curam, misalnnya untuk fenobarbital, menunjukan bahwa dosis
yang menimbulkan koma hanya sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan dosis yang
menimbulkan sedasi/tidur.
Variasi biologik adalah variasi antar individu dalam besarnya respons terhadap dosis
yang sama dari suatu obat. Suatu graded DEEC hanya berlaku untuk satu orang pada satu waktu,
tetapi dapat juga merupakan nilai rata-rata dari populasi. Dalam hal yang berakhir ini, variasi
biologik dapat di perhatikan sebagai garis horijontal atau vertikal. Garis horijontal menunjukkan
bahwa untuk menunjukan efek obat dengan intensitas tertentu pada suatu populasi di perlukan
suatu rentang dosis. Garis vertikal menunjukkan bahwa pemberian obat dengan dosis tertentu
pada populasi akan menimbulkan suatu intensitas efek
.
2.2.5 Kerja Obat yang Tidak Diperantai Reseptor
Dalam menimbulkan efek, obat tertentu tidak berikatan dengan reseptor. Obat-obat ini
mungkin mengubah sifat cairan tubuh, berinteraksi dengan ion molekul kecil, atau masuk
komponen sel.
1.Efek Nonspesifik dan Gangguan pada Membran
Perubahan sifat osmotik. Diueretik osmotik (urea manitol ), misalnya, meningkatkan
osmolaritas filtrat glomelurus sehingga mengurangi reabsorbsi air di tubuli ginjal dengan akibat
terjadi efek diuretik. Dengan demikian juga katartik osmotik (MgSO4), gliserol yang
mengurangi udem selebral, dan pegganti plasma (polivinil pirolidon = PVP) untuk menambah
volume intravaskuler
Perubahan sifat asam/asam. Kerja ini diperlihatkan oleh antasid dalam menetralkan asam
lambung, NH4CL dalam mengasam kan urine, dan asam-asam organik sebagai antiseptik saluran
kemih atau sebagai antiseptik saluran kemih atau sebagai spermisid topikal dalam saluran
vagina. Kerusakan Nonspesifik. Zat perusak nonspesofik digunakan sebagai antiseptik dan
disenfektan, dan kontrasepsi, contohnya, (1) detergen merusak integritas membran
lipoprotein;(2) halogen, peroksida, dan oksidator lain merusak zat organik (3) denaturan merusak
integritas dan kapasitas sibseluler dan protein.
Gangguan fungsi membran. Anestetik umum yang mudah menguap misalnya eter, halotan,
enfluran, dan metoksifluran bekerja dengan melarut dalam lemak membran sel di SSP sehingga
ektabilitasnya menurun
2. Interkasi dengan Molekul Kecil atau Ion
Kerja ini diperhatikan oleh kelator ( Chelating agents) misalnya CaNa2 EDTA yang
mengikat Pb2+ bebas menjadi kelat yang inaktif pada kercunan Pb. Demikian juga kerja
penisilamin yang mengikat Cu2+ bebas pada penyakit wilson dan dimerkaprol ( BAL= British
antilewisite) pada keracuanan logam berat (As, Sb, Hg, Au, Bi). Kelat yangf terbentuk larut
dalam air sehingga mudah dikelurkan melalui ginjal.

3. Masuk ke dalam Komponen Sel


Obat yang merupakan analog purin atau pirimidin dapat berinkoporasi ke dalam asam nukleat
sehingga mengganggu fungsinya. Obat yang bekerja seperti ini disebut antimetabolit misalnya 6-
merkaptopurinb, 5-fluorourasil, flusitosin dan anti kanker atau anti mokroba lain.
2.2.6 Terminologi
1. Spesifisitas dan Selektivitas
Suatu obat dikatak spesifik bila kerjanya terbatas pada suatu jenis reseptor, dan dikatak
selektif bila menghasilkan satu efek pada dosis rendah dan efek lain baru timbul pada dosis yang
lebih besar. Obat yang spesifik belum tentu selektif, tetapi obat yang tidak spesifik dengan
sendirinya tidak selektif. Klorpromazin bukan obat yang spesifik karena ia bekerja pada berbagai
jenis reseptor; kolinergik, adrenergik dan histaminergik, selain pada reseptor dopaminergik di
SSP. Atropin adalah bloker spesifik untuk reseptor muskarinik, tetapi tidak selektif karena
reseptor ini terdapat di berbagai organ.salbutamol ialah agonis bheta-adrenergik yang spesifik
dan relatif selektif, obat ini memblok reseptor bheta2 dan pada dosis terapi hanya berefek di
bronkus.
Selain tergantung dari dosis, selektivitas obat juga tergantung dari cara pemberian. Pemberian
obat langsung di tempat kerjanya akan meningkatkan selektivitas obat. Misalnya salbutamol,
selektivitas obat ini pada reseptor bheta2 di bronkus di tingkatkan bila di berikan sebagai obat
semprot langsung ke saluran napas.
2. Istilah Lain
Dosis rendah sekali cukup untuk penderita hipereaktif, sedangkan dosis tinggi sekali di
butuhkan oleh penderita yang hiporeaktif. Istilah hipersensitif digunakan untuk efek yang
berhubungan dengan alergi obat. Istilah supersensitif di gunakan untuk keadaan hiperaktif akibat
denervasi atau akibat pemberian kronik suatu bliker reseptor yang merupakan denervasi
farmakologik. Istilah toleransi digunakan untuk keadaan hiporeaktif akibat pajanan obat
bersangkutan sebelumnya. Toleransi yang terjadi dengan cepat setelah pemberian hanya
beberapa dosis obat di sebut toleransi akut atau takifilaksis. Bila toleransi timbul akibat
pembentukan antibodi terhadap obat, digunakan istilah resisten misalnya terhadap insulin. Istilah
idiosinkrasi di gunakan untuk efek obat yang aneh (bizzare), ringan maupun berat, tidak
tergantung dari besarnya dosis dan sangat jarang terjadi. Istilah ini sering kali digunakan secara
simpang siur maka sebaiknya istilah ini tidak di gunakan lagi

BAB III
PENUTUP

3.1 Kesimpulan
Obat yang masuk ke dalam tubuh melalui berbagai cara pemberian umumnya mengalami
absorpsi, distribusi dan pengikatan untuk sampai di tempat kerja dan menimbulkan efek.
Kemudian dengan atau tanpa biotransformasi, obat di ekskresi dari dalam tubuh. Seluruh proses
ini di sebut farmakokinetik.
Farmakodinamik ialah cabang ilmu yang mempelajari efek biokimia dan fisiologi obat
serta mekanisme kerjanya. Tujuan mempelajari mekanisme kerja obat ialah untuk meneliti efek
utama obat, mengetahui interaksi obat dengan sel, dan mengetahui urutan peristiwa serta
spectrum efek dan respon yang terjadi.
3.2 Saran
Pemahaman mahasiswa keperawat terhadap bidang ilmu farmakologi dalam hal ini aspek
farmakokinetik dan farmakodinamik harus terus di tingkatkan dengan proses pembelajaran yang
kontinyu selain untuk meningkatkan pemahaman yakni sebagai upaya meningkatkan displin ilmu
yang lebih kompeten, berjiwa pengetahuan dan selalu berfikir kritis terhadap ilmu tersebut.

DAFTAR PUSTAKA

Setiawati dkk. Pengantar Farmakologi dalam farmakologi dan terapi edisi 4. Jakarta. Gaya
Baru:1995
Katzung G Betram. Farmokologi dasar dan klinik edisi 2. Jakarta. Salemba medika:2002
Katzung G Betram. Farmokologi dasar dan klinik edisi 3. Jakarta. Salemba medika:2002
http://farma – farmakologi. Blogspot.com/2011/11/Pengertian.html.diakses pada tanggal 17 oktober 2013
pukul 14.20 wib