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Artículo de revisión

P2X4: Un receptor purinérgico rápido y sensible

Jaanus Suurv € ali un , 1 , Pierre Boudinot segundo , Jean Kanellopoulos do ,

Sirje RUU tel Boudinot un , *
un Departamento de Química y Biotecnología de la Universidad de Tecnología de Tallin, Tallin, Estonia

segundo Virologie et Immunologie Mol eculaires, INRA, Universit e París-Saclay, Jouy-en-Josas, Francia

do Instituto de Biología Integrativa de la CEA celular (I2BC), CNRS, Univ. Paris-Sud, Universit ae París-Saclay, CEDEX Gif-sur-Yvette, Francia

información del artículo abstracto

Historia del artículo: nucleótidos extracelulares han sido reconocidos como mediadores importantes de la activación, lo que provocó respuestas múltiples

Recibido el 23 de abril de 2017 Aceptado a través de receptores de membrana plasmática conocidos como receptores P2. receptores P2 comprenden receptores ionotrópicos

el 30 de de junio de 2017 P2X y receptores P2Y acoplados a proteína G. los receptores P2X se expresan en muchos tejidos, en los que están involucrados en

Disponible en línea el 10 de noviembre de 2017 una serie de funciones, incluyendo la transmisión sináptica, la contracción muscular, la agregación plaquetaria, la inflamación, la

activación de macrófagos, la diferenciación y la proliferación, neuropático y dolor inflamatorio. P2X4 es uno de los receptores

palabras clave: purinérgicos más sensibles (a concentraciones nanomolares de ATP), alrededor de mil veces más que el P2X7 arquetípico. P2X4 se

P2X4 expresa ampliamente en las neuronas centrales y periféricas, en la microglía, y también encontrado en diversos tejidos epiteliales y

Purinérgicos señalización células endoteliales. Se localiza en la membrana plasmática, sino también en compartimentos intracelulares. P2X4 se localiza

neuropático dolor ATP preferentemente en los lisosomas, donde es protegida contra la proteolisis por su glicosilación. la concentración de ATP de alta en los

lisosomas no activa P2X4 a pH bajo; P2X4 se activa por intra-lisosomal ATP sólo en su forma tetraanionic completamente disociado,

receptor P2X cuando el pH aumenta hasta 7,4. Por lo tanto, P2X4 está funcionando como un Ca 2 TH canal después de la fusión de los endosomas

tardíos y lisosomas. P2X4 modula los sistemas de neurotransmisores principales y regula las respuestas inducidas por el alcohol en

la microglía. P2X4 es uno de los principales receptores que median en el dolor neuropático. Sin embargo, la regulación positiva

inducida por la lesión de expresión P2X4 depende de género y desempeña un papel clave en la diferencia dolor entre machos y

hembras. P2X4 también está implicada en la inflamación. ATP extracelular ser un pro-in molécula inflamatoria, P2X4 pueden

desencadenar la inflamación en respuesta a la alta la liberación de ATP. Por lo tanto, está implicado en múltiples patologías, como

post-isquémica en la inflamación, la artritis reumatoide, las vías respiratorias en la inflamación en el asma, las enfermedades

neurodegenerativas y síndrome metabólico incluso. Aunque P2X4 sigue siendo poco caracterizada, se necesitan más estudios, ya

que es probable que sea una diana terapéutica potencial en estas múltiples patologías.

* Autor correspondiente. Departamento de Química y Biotecnología de la Universidad de Tecnología de Tallin Akadeemia tee 15, 12618, Tallin, Estonia.

Dirección de correo electrónico: sirje.boudinot@gmail.com (Tel S. Ru U Boudinot). La revisión por pares

bajo la responsabilidad de la Universidad Chang Gung.

1 Dirección actual: Instituto de Genética de la Universidad de Colonia, Zu lpicher Str. 47a, D-50674, Colonia, Alemania.

http://dx.doi.org/10.1016/j.bj.2017.06.010
2319-4170 / © 2017 Chang Gung Universidad. La publicación de servicios por Elsevier Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND licencia ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
).
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El concepto de la neurotransmisión purinérgicos se propuso primero en 1972 [1] . En aquel de unión a ligando de bucle, y carboxilo intracelular y amino terminales. El N-terminal contiene

entonces, la adenosina 5 0- trifosfato (ATP) fue reconocida principalmente como la molécula clave un sitio de consenso para la fosforilación de la proteína quinasa C, mientras que el C-terminal es

responsable de la transferencia de energía intracelular. Sin embargo, este punto de vista tuvo variable.

que ser ajustado una vez que se hizo evidente que el ATP también puede actuar como una P2X4 es un receptor típico P2X; que es capaz de formar heterotrímeros mediante la

molécula de señalización extracelular en no adrenérgica, las células nerviosas colinérgicas combinación con P2X2, P2X5 y / o P2X6 [16,21] . Sin embargo, es también uno de los receptores

inhibidoras de intestino músculo liso [1] . Trabajos posteriores han demostrado que la purinérgicos más sensibles (a concentraciones nanomolares), alrededor de un mil timesmore de

neurotransmisión mediada por la ATP es presentes nervios más íntimos de ambos periférica y P2X7. P2X4 se expresa ampliamente en las neuronas centrales y periféricas, inmicroglia, y

del sistema nervioso central (SNC), y que el ATP se pueden co-lanzado con otros también en varios tejidos glandulares (por ejemplo, células acinares pancreáticas y las glándulas

neurotransmisores [2] . Incluso adenosina en sí mismo puede funcionar como una molécula de salivales) y células endoteliales [22] . Similar a P2X6, otro miembro de la familia P2X, también se

señalización extracelular. expresa en el epitelio del colon, riñón y pulmón [23,24] . En el nivel intracelular, P2X4 tiende a

localizarse en la membrana de plasma, sino también en los compartimentos intracelulares tales

como los lisosomas, vesículas, vacuolas y cuerpos lamelares [25] . Al igual que P2X2, que está

Los receptores para la neurotransmisión purinérgica se dividen en tres clases principales: implicado en el dolor neuropático [26] , Sino también en el dolor inflamatorio [27] , La secreción de

P1, P2Y y P2X (a la que pertenece P2X4); la mayoría de ellos fueron clonados en el 1990-s. Es agente tensioactivo pulmonar [28,29] , Preferencia por el alcohol [30,31] , La función cardíaca

probable que estos receptores evolucionaron originalmente para unir ATP y / o otros nucleótidos

de purina o pirimidina liberado de las células necróticas o apoptóticas [3] . La función

neuromodulador de ATP está mediada tanto por P2X (receptores ionotrópicos de nucleótidos) y

P2Y (receptores metabotrópicos de nucleótidos) [1,4 mi 6] . Por lo tanto, los receptores P2X son

canales iónicos activados por ligando que se unen ATP [7] , Mientras que tanto P1 y P2Y son [32] y trastornos del neurodesarrollo [33,34] . estrategias farmacológicas y genéticas que reducen

receptores acoplados a proteínas G con diferentes especificidades de unión: los receptores P1 la función de P2X4 microglial aliviar los síntomas en los modelos de dolor neuropático [25] . En

bind adenosina, mientras que P2Y bind ATP o otra nucleótidos de purina, esta revisión se analizan las múltiples funciones de P2X4 y demostrar que es un mediador

importante de dolor, las respuestas de alcohol y la inflamación y por lo tanto P2X4 es objeto de

un interés creciente.

por ejemplo, ADP, UTP, UDP [8] .

Ambos receptores P2X y P2Y desempeñan papeles importantes en la biología y activación

de leucocitos: estimulan un número de vías de señalización, la mediación, por ejemplo,

regulación del volumen celular, la liberación de eicosanoides, la exposición de fosfatidilserina, la P2X4: contexto filogenético y la proteína estructura
hemólisis, alteración de la liberación de ATP, la formación de especies de oxígeno reactivo, y la

apoptosis . También modulan la susceptibilidad o resistencia al estrés, la apoptosis y la contexto evolutivo de P2X4
infección. los receptores P2X en particular, se distribuyen ampliamente en todo el cuerpo en

neural y otros tejidos, y que median una notable variedad de reacciones fisiológicas y Los primeros receptores en evolución de la vida fueron probablemente los canales iónicos

fisiopatológicas especialmente en microglia [9 mi 14] . los receptores P2X están involucrados en la sensibles a moléculas simples, por ejemplo protones, nucleótidos o aminoácidos [35] . ATP era

transmisión sináptica, la contracción muscular, la secreción exocrina, la agregación plaquetaria, uno de éstos, una molécula biológica clave [36] inducir cambios en la fisiología celular. Un

la inflamación, la activación de macrófagos, la diferenciación y la proliferación, neuropático y reciente análisis exhaustivo de secuencias disponibles en bases de datos públicas identi fi cados

dolor inflamatorio. ~ 180 genes P2X en todos los eucariotas [37] , Incluyendo animales, hongos, amebas y algas [37] .

Aunque los genes P2X encuentran en los organismos distantes comparten poca similitud de

secuencia con secuencias de P2X de mamíferos, que poseen conservado elementos

estructurales y también tienen una alta sensibilidad a ATP [38] .

los receptores P2X son canales de cationes ATP-gated triméricas [15] .

En tanto andmouse humano, trímeros consisten en combinaciones de subunidades que pueden

ser codificados por siete genes (P2X1 a P2X7). Hasta la fecha, seis P2X receptores purinérgicos Aunque la mayoría de grupos de animales tienen 1 o 2 genes P2X,

homotriméricas y cinco receptores P2X heterotriméricas se han descrito [5,16] . Se encuentra Drosophila y Caenorhabditis elegans, junto con todos los otros insectos y nematodos conocidos,

exclusivamente en los eucariotas, los canales P2X abiertas tras la unión de ATP [17] Y mediar carecen por completo de genes P2X

muchas de las acciones extracelulares de esta molécula. los receptores P2X se diferencian [37] . Sin embargo, otros artrópodos tales como arañas y crustáceos tienen un gen P2X, así

entre sí por su ATP afinidad de unión (rango nanomolar para P2X1 a milimolar rango para P2X7) [18] como grupos relacionados como los osos de agua enigmáticas (Tardigrades) [39] . proteínas P2X

, Y están desensibilizado con diferentes cinéticas. La actividad de los receptores P2X es también han sido bien caracterizado caracoles y platelmintos [40,41] Y en las amebas [42] .

afectado por muchos parámetros, incluyendo el pH, la concentración extracelular de bivalentes expansiones y pérdidas fi c linaje específico se han producido en muchos grupos, especialmente

iones (Zn, Cu, Hg, Ni, Cd), protones, lípidos, esteroides, etanol. También se ve afectada por en los vertebrados, que poseen siete clases distintas de P2X.

interacciones con otros receptores de membrana tales como los receptores Rho1 / GABA como

revisado en

el exón mi estructura intrón y motivos clave de genes P2X vertebrados están bien

conservados [37] . La mayoría de los genomas de mamíferos secuenciados completamente

incluyen representantes de todos los genes P2X vertebrados, incluyendo P2X4, que en humano

[19] . Cuando se expresa solo, todas las subunidades pueden formar canales triméricas que está localizado en el cromosoma 12 en las proximidades de P2X7. Esta asociación se conserva,

constituyen receptores funcionales [20] . Subunidades de P2X hetero y homotrímeros difieren en y ubicación, así como el análisis filogenético muestra que P2X4 y P2X7 Compartir el mismo gen

sus propiedades farmacológicas y / o biofísicas [5,18,20] . Cada subunidad tiene dos hélices ancestral y probablemente fueron producidos por la duplicación de genes locales

transmembrana, una gran extracelular

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( Figura 1 ). Por otra parte, los dos genes se han sugerido para ser capaz de complementar la Curiosamente, P2X4 es uno de los mejor conservados P2X través de los vertebrados [46] .

función de cada uno, y P2X4 se regula positivamente en ratones knockout P2X7 [43] . En P2X4 se ha asociado sobre todo con el sistema nervioso y también con los mamíferos fuera del

contraste, dos grupos encontraron que P2X4 se down-modulada en el tejido hepático [44] , Y en sistema inmunológico. Por ejemplo, P2X4 en el ounder fl japonesa (una especie de peces

los riñones enteros de P2X7 KO ratones [45] . teleósteos) está implicada en la inmunidad innata

Figura 1 secuencias de P2X4 frommultiple vertebrados. ( A) El alineamiento múltiple de las especies de vertebrados P2X4 fromdifferent. Las posiciones de las cisteínas están resaltados en amarillo, y

residuos conservados implicados en la unión de ATP están en el fondo verde. Las dos regiones transmembrana están subrayados, el extracelular (o “ fuera ” parte de la proteína se encuentra entre

ellos. Curiosamente, la región C-terminal, que inP2X7contains thepalmitoylatedcysteines (inredonyellowbackground representadas), isnot conserva en secuencias de P2X4. (B) del árbol de distancia

NJ de secuencias de P2X4. En cebra fi sh, P2X4b se encuentra en Chr 8 cerca de P2X7, mientras P2X4a está en Chr21; thegenomiccontextsontheseparalogs aredifferent anddonot allowto

reconstituteasimpleduplicationhistory. números de acceso: P2RX4 humana: ENSP00000336607; Ratón P2RX4 :: ENSMUSP00000031429; P2RX4 pollo: ENSGALP00000006190; Cebra peces

P2RX4A: ENSDARP00000108004; Cebra peces P2RX4b: ENSDARP00000089740; P2RX7 humana: ENSP00000330696).

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respuesta [47] , Mientras que en P2X4 pollo está involucrado en la regulación de la lisosomas. Además, identi motivos fi cados en los extremos N- y Ctermini que son necesarios

condrogénesis [48] . para hacer frente a la P2X4 a los lisosomas. Las mutaciones de la siguiente tirosina-motivos (Y 372

xx V e Y 378
la estructura del receptor P2X4 GL xx) en el C-terminal de P2X4 disminuir los niveles de P2X4 en el compartimento lisosomal.

Además, se estableció que 378 xxGLmotif es necesaria para la endocitosis de P2X4 por una vía

La estructura cristalina de P2X4 se ha resuelto en la cebra fi sh [49,50] , Y confirmado (al menos dependiente de clatrina porque thismotif une la

parcialmente) en rata [51] . Zebra fi sh P2X4 (zfP2X4) tiene forma de cáliz-y tiene una estructura

trimérica; enlaces covalentes [49] entre las subunidades juegan un papel importante en gating metro 2 subunidad del complejo clathrinadaptor [59] . Las mutaciones L22 y I23 a alanina, en el

canal, así como el montaje de receptor [49] . El zfP2X4 homomeric tiene un dominio extracelular extremo N-terminal, el aumento de las cantidades de P2X4 en las

que se extiende alrededor 70 A partir de la membrana y una región transmembrana menor plasmamembrane.Whenmutations en los extremos N y C-terminal se combinaron, un importante

difusión a través de la membrana en aproximadamente 28 A [49] . La parte extracelular de cada aumento de P2X4 en las plasmamembranewas observados [58] . Qureshi et al.

receptor puede ser descrito como gran disulfuro región de-rico [50] , Lleno de sobresale N

vinculado restos de glicosilación [49] . La región de transmembrana del complejo receptor está [58] también mostró que en el entorno lisosomal ácida y proteolítica, P2X4 no se escindió, ya

formado por seis hélices, dos subunidades fromeach [49] . Las hélices dentro de una subunidad que está protegida contra la proteolisis por oligosacáridos complejos aproximadamente 6

dada son antiparalelas entre sí y están en ángulo 45 de la membrana [49] . N-ligados. Curiosamente, la localización lisosomal de P2X4 coincide con la presencia de ATP en

los lisosomas de astrocitos

[60] , microglia [61] y hepatocitos [44] . Huang et al. [62] han demostrado que las mayores

concentraciones de ATP se encontraron en los lisosomas y mitocondrias. Además, el uso de

patch clamp wholelysosome, estos autores demostraron que el receptor P2X4 lisosomal es

Para la activación del receptor, tres ATPmolecules deben unir los dominios extracelulares, activado por luminal ATP a condición de que los pHwas elevan a 7,4 [62] . Estos resultados

induciendo la formación de un canal catiónico no selectivo hecho de las regiones explican que, en condiciones fisiológicas, los altos niveles de ATP y receptor P2X4 en lisosomas

transmembrana [50,52] . En zfP2X4, sitios de unión de ATP están situados en cavidades no conducen a la activación P2X4 porque el pH lisosomal está comprendida entre 3,5 y 5,0.

profundas fuera del trímero [49] . ATP es necesaria unión para el cambios conformacionales que Está bien establecido que P2X4 se activa byATP en su forma tetra-aniónico completamente

conducen a la abertura del canal [5] . Los cationes que entran en la célula de inducir una disociado, ATP 4 . Este hallazgo está de acuerdo con las estructuras cristalográficas de los

despolarización y activan numerosos procesos intracelulares [53,54] . La desensibilización de los receptores de ATP-P2X4 mostrando que la a, b y gramo cargadas negativamente grupos fosfato

subtipos de receptores varía ampliamente; por ejemplo P2X2 homomeric, P2X4, receptores interactúan con muy conservadas aminoácidos básicos y polares de dos subunidades de P2X4 [50]

P2X7 desensibilizar lentamente, mientras que el proceso es rápido para P2X1 y P2X3 [50] . En . La presencia de altos niveles de ATP en los lisosomas es debido al transportador de

ausencia de Ca extracelular 2 þ, un notable incremento del tamaño de la transmembrana de poro nucleótidos vesicular (VNUT) / SLC17A9 que está presente en la membrana lisosomal y

se puede ver en P2X4 [55] . Para aclarar la estructura del receptor, así como los cambios transporta ATP a través de ella [63] . El silenciamiento de VNUT / SLC17A9 en una línea celular

conformacionales tras la estimulación, se utilizó microscopía de fuerza atómica para observar el de ratón indujo una disminución dramática de concentraciones de ATP en los lisosomas, y la

comportamiento P2X4 en un solo nivel de canal. En presencia de Ca 2 þ, receptor P2X4 abre sólo acumulación de lipofuscina en ella, lo que lleva a la muerte celular [63,64] . Una vista sintética de

un pequeño poro del canal cationpermeable. Alternativamente, en ausencia de Ca extracelular 2 þ, P2X4 distribución intracelular se muestra en la Figura 2 . Una estrategia original fue desarrollado

se forma un poro más grande que permite que las moléculas más grandes como yoduro de recientemente para seguir la distribución celular del receptor P2X4 entre varios compartimentos [25]

propidio, y bromuro de etidio para pasar [56] . Estos resultados demuestran que los dominios . El uso de un constructo de P2X4 fusionado con pHsensitive fluorescente proteína (pHluorin),

extracelulares de P2X4 están involucrados en la dinámica de su permeabilidad. los autores demostraron que P2X4 localiza preferentemente a compartimentos celulares ácidas [25]

. Activación de P2X4 por ATP intra-lisosomal es dependiente del pH [62,63] Y el P2X4

desencadenado está implicado en la fusión de los endosomas tardíos y lisosomas. Más

precisamente, P2X4 estimulada por Ca 2 þ liberación activa calmodulina, que luego se asocia con

P2X4 en sí y promueve vésiculé fusión y vacuolización [sesenta y cinco] .

estructura conformacional del receptor P2X4 es crítica para su función. Por ejemplo, Stokes

et al mostraron en 2011 que la herencia de la mutación con pérdida de función “ rs 28360472 ”

(Tyr 315 / Cys) en P2X4 es significativamente asociado con una mayor presión de pulso [57] . Tyr 315

/ Cys mutación introduce un residuo de cisteína extra en el ectodominio grande, que contiene 10

cisteínas altamente conservadas, y puede inducir la formación de un enlace disulfuro aberrante

que conduce a la interrupción en la estructura de canal de iones. Esto afecta mutación de

pérdida de función de gran tono arterial debido a la activación P2X4 por ATP conduce a la

liberación de NO por las células endoteliales y arteriales relajación del músculo liso. Por lo tanto,

Tyr 315 / Cys que altera la función P2X4 normal, reduce la distensibilidad arterial grande y da

cuenta de la mayor presión de pulso observado en pacientes mutantes [57] . La expresión y papel funcional de P2X4 en el sistema nervioso
tráfico c del receptor P2X4 han sido estudiadas por varios grupos. Qureshi et al. [58] han

demostrado, en células primarias tales como la microglía, células endoteliales vasculares y P2X4 modula los sistemas de neurotransmisores principales
macrófagos,

La creciente evidencia sugiere un papel central para P2X4 en la homeostasis de las principales

vías de neurotransmisión. ratones knockout presentan P2X4 de déficits en la supresión

sensoromotora, las interacciones sociales y la conducta de beber etanol [34,66] , Todos

que P2X4 se localiza preferentemente en las

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Figura 2 P2X4 distribución intracelular. P2X4 se encuentra principalmente en los lisosomas y está implicado en la fusión de los endosomas tardíos con los lisosomas como Ca 2 TH canal. Las flechas

representan la transferencia de P2X4 entre los diferentes compartimentos. P2X4 está representado en configuración con fi abierta o cerrada, dependiendo de la disponibilidad de ATP 4 ( representada

como una estrella azul).

que han sido previamente vinculado a la interrupción de las funciones GABAérgicas células microgliales a etanol [71] . También se sabe que en los casos más drásticas, alcohol

glutamatérgica y / o [67 mi 69] . En efecto, incluso puede inducir la apoptosis en microglia

ratones knockout también exhiben expresión de la subunidad alterada de glutamatérgica [72] . Muchos de estos efectos se pueden atribuir a la expresión alcoholinduced de P2X4 en las

múltiple y GABA UN receptores a través de múltiples regiones del cerebro [34,66] . Estos ratones células microgliales, e implican la inhibición de la AKT y ERK cascadas [73] . Este aumento de

pueden ser rescatados de la sensoriomotor fenotipo gating-perturbado por el tratamiento con P2X4 se observa tanto en los niveles de proteína y ARNm [71] . Cuando el alcohol está

agonistas de la dopamina [70] . disponible, knockouts P2X4 beben más que los ratones de tipo salvaje, que se correlaciona con

la reducción de los efectos perjudiciales [66] .

P2X4 regula las respuestas inducidas por el alcohol en microglia

Otros estudios han demostrado que el alcohol también puede inhibir alostéricamente la

función de ya expresada P2X4, probablemente a través de interacciones con su dominio

El alcohol se sabe que causan anormalidades estructurales y funcionales en el cerebro,
transmembrana [74] . canales P2X4 nativos son sensibles a etanol a concentraciones
incluyendo las perturbaciones en las células microgliales. Más camente específica, los procesos
intoxicantes [75,76] ; una mutación puntual en la interfaz ectodomaintransmembrane elimina los
de la fagocitosis, la proliferación celular, la migración, y la expresión del factor neurotrófico
efectos inhibidores de
derivado del cerebro (BDNF) están alterados después de la exposición de
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etanol en P2X4 [77] . Más precisamente, el triptófano 46 es un sitio crítico para la acción de ratones machos y hembras. La alodinia mecánica en ratones de ambos sexos se indujo usando

etanol y la ivermectina (IVM), un fármaco antiparasitario que potencializa P2X4 (pero no el otro lesión escatimado nervio (SNI), un procedimiento de producción de dolor neuropático

P2X) [78] . En consecuencia, IVM antagoniza los efectos del etanol mediada en P2X4 tanto in vitro persistente. Mientras que los niveles de hipersensibilidad dolor en ambos sexos fueron

y en vivo, y significativamente reduce la ingesta de etanol y la preferencia en modelos murinos comparables, P2X4 no se reguló positivamente en la microglia de ratones hembra, y microglial

de etanol autoadministración [66,74,79] . Por lo tanto, el triptófano 46 representa una diana depletionhad ningún efecto aparente sobre la respuesta al dolor hembra [88] . En lugar de ello, el

terapéutica potencial que podría ser utilizado para el desarrollo de medicamentos contra mecanismo parece estar mediada por los linfocitos (que implican, por ejemplo, cualquiera de

trastornos por uso de alcohol. GABA (A) o P2 receptores distintos de P2X4). Esto puede ser uno de los factores que

contribuyen a un mayor número de residentes linfocitos T en la periferia de ratones hembra

(aproximadamente dos veces más que en los hombres) [89] . Sin embargo, en ausencia de

Tomados en conjunto, el alcohol y P2X4 están en una interacción compleja, en la que el células inmunitarias adaptativas, las mujeres todavía recurren al uso de la microglia [88] . En

alcohol tanto aumenta la expresión de P2X4 pero inhibe su función una vez expresada. En cualquier caso, la regulación positiva inducida por la lesión de la expresión de P2X4 es

cualquier caso, está claro que P2X4 es un jugador clave en los efectos del alcohol sobre dependiente de género y desempeña un papel clave en la diferencia del dolor entre ratones

mediada por células microgliales. machos y hembras. un dimorfismo sexual sugiere que tales malemice no puede utilizarse como

sustitutos para las mujeres en la investigación del dolor y estrategias dirigidas a distintos

señalización neuroinmune podrían ser necesarios para el tratamiento del dolor crónico en

P2X4 es uno de los principales receptores mediar el dolor neuropático hombres y mujeres [88] . Por lo tanto, P2X4 aparece como un objetivo potencialmente importante

medicamento para tratar estados de dolor que son resistentes a las terapias disponibles [90,91] .

El papel de la microglia en la fisiopatología del dolor se considera cada vez más importante [80] . tratamiento morfina es el estándar de oro para tanto el dolor postoperatorio y crónico. Sin

upregulation P2X4 en microglia espinal y relocalización CCL2 dependiente de lisosomas a la embargo, puede conducir a un dolor hipersensibilización llamado la hiperalgesia inducida por la

superficie celular son críticos para la hipersensibilidad dolor (alodinia) después de la lesión del morfina [92] , A través de un P2X4-BDNF vía entre microglia y neuronas del asta dorsal de la

nervio periférico [58,81] . los ratones knockout P2X4 no muestran el comportamiento del dolor médula de señalización. La expresión de P2X4 en microglia y la posterior liberación de BDNF

después de una lesión nerviosa [82] . En ratones de tipo salvaje, el bloqueo de la función de ambos son necesarios para la hiperalgesia, que se puede invertir mediante el bloqueo de la

P2X4 por su antagonista NP-1815-PX se ha demostrado que inhibe el dolor crónico inducido ya señalización de BDNF. Es importante destacar que, el aumento en la expresión de P2X4 es

sea por daño mecánico a la cuarta lumbar nervio espinal o por herpesvirus HSV-1 infección de dependiente del receptor de morfina mientras que la liberación de BDNF no es, lo que sugiere

las neuronas ganglionares de la raíz dorsal [83] . En el modelo de herpesvirus, la activación de la vía P2X4-BDNF como una diana terapéutica para prevenir la hiperalgesia sin afectar a la propia

microglia médula correlacionado con un aumento en la expresión de P2X4R ARNm, que alcanzó analgesia morfina [93] .

un pico a los 7 días después de HSV-1-infección [83] .

factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) Es claramente

involucrados en la respuesta al dolor P2X4 mediada. Durante la respuesta al dolor, las células

microgliales activadas por ATP (a través de P2X4) comienzan secretoras de BDNF.

Curiosamente, la señalización de BDNF está bloqueada en ratones knockout P2X4 [82] .

Además, la inyección directa de BDNF a Sprague mi Dawley conduce a la hipersensibilidad dolor

sostenida [84] Y BDNF inhibidor de la vía Trk-Fc (receptor señuelo sintético para BDNF) inhibe la P2X4 y la inflamación
alodinia en varios modelos de dolor crónico, incluso en la alodinia inducida por HSV-1. El dorsal

de la médula hornneuronswere recientemente identificado como estar involucrado en el dolor ATP como en pro-inflamatoria molécula
neuropático, a través de la liberación de ATP exocítica después de la lesión del nervio periférico,

dependiente de un proceso en el transportador de nucleótidos vesicular VNUT [85] . Por lo tanto, La ocurrencia de eventos patológicos associatedwith destrucción celular promueve una

P2X4 es un factor clave de una vía central que conduce a dolor: la activación por ATP en la acumulación masiva de ATP, que sirve como una señal clave peligro, la activación de una

superficie celular conduce a calcio en reflujo, la fosforilación de p38, a continuación, síntesis y cascada inflamatoria en. En crónicamente en los tejidos inflamada, tanto ATP extracelular y la

liberación de BDNF causando dis-inhibición de las neuronas de proyección nociceptivas [81,86] . adenosina pueden ser elevadas durante períodos prolongados [94] , Lo que sugiere un papel

clave para la señalización purinérgicos.

P2X4 en el cerebro post-isquémica inflamación

Como BDNF también se sabe que regulan la plasticidad sináptica [84] ,

lo que sugiere que P2X4 podría tener un papel en este fenómeno. Para determinar si purinas Post-isquémica en la inflamación es un buen ejemplo de tal situación, en la que la inflamación se

liberados por la microglía son capaces tomodulate la transmisión sináptica y la plasticidad, correlaciona con una alta liberación de ATP. Mientras que la energía déficit y la excitotoxicidad

George et al. del glutamato provocan la muerte neuronal inmediatamente después de la isquemia, la

[87] lipopolisacárido añadido (LPS) estimulada microglia a cortes de hipocampo de ratón. Estos activación del cerebro en las células inflamatorias provoca un daño persistente que evoluciona

resultados muestran de forma convincente que el ATP liberado por microglia activadas por LPS durante las siguientes horas. Una serie de estudios informan de un aumento de la expresión de

y adenosina producidos por desfosforilación de gatillo ATP extracelular P2X4 pre-sináptica y los P2X4 en las células microgliales después de una lesión de la médula espinal, isquemia cerebral

receptores de adenosina A1, respectivamente, para modular la plasticidad sináptica. y trauma cerebral

[95] . Estas células obtienen rápidamente activado y adquieren formdue ameboide móviles a la

Los datos recientes revelaron un dimorfismo sexual de la alodinia mecánica, lo que sugiere activación de P2X4 por el ATP liberado de las células dañadas por la isquemia. El pico de la

que los distintos tipos de células median en el dolor regulación positiva P2X4
 dicalj Ome bi NUESTR na l 4 0 (2 0 1 7) 2 4 5 mi 2 5 6 251

se produce dos días más tarde [96] , Lo que sugiere que la activación de leucocitos puede inducir

daños a largo después de la isquemia. lesiones de hecho, inflamada en el cerebro pueden persistir
Otros papeles de P2X4

durante días o incluso semanas después de un accidente cerebrovascular isquémico [97] .

P2X4 y la secreción en las células epiteliales

P2X4 también se ha informado que tienen un papel en la neuroprotección [98] : Cuando se

Una de las principales funciones de las células epiteliales es el transporte polarizado de iones y
estimula en la pared de los vasos sanguíneos por golpes de presión, que promueve la inducción
fluidos. Este proceso es regulado por ATP (y otros nucleótidos) y consiste en los receptores P2
de la osteopontina, una molécula neuroprotectora. Por lo tanto, P2X4 está implicada en un
purinérgicos de ambos subtipos P2Y P2X y [106] . Los receptores P2X4 y P2X7 relacionadas
mecanismo que las células endoteliales vasculares inducen una tolerancia isquémica.
evolutivamente se asocian principalmente con los epitelios secretores, lo que permite para el

transporte transmembrana directa de iones tales como Ca 2 þ, N / A þ y K þ [ 24] . En particular, ambos

de estos receptores se han estudiado bien en células secretoras de páncreas y salivales mi que

son ATP-sensible y el aumento de Ca intracelular 2 þ niveles mediadas por estos receptores es

P2X4 en la artritis reumatoide
una parte clave del mecanismo que conduce a la exocitosis

P2X4 promueve conjunta la inflamación en la artritis reumatoide (RA). En ambos pacientes

humanos y en un modelo de ratón de la AR, la orientación P2X4 por ARN antisentido suprimida

la producción de pro-en citoquinas inflamatorias [99] . Además, la inhibición P2X4 regula

[24106107] .
negativamente NLRP1 en la activación fl ammasome, la mejora de las articulaciones la
En las células epiteliales del pulmón, P2X4 se asocia tanto con la exocitosis de
inflamación y la reducción de la destrucción articular en la AR. De hecho, inducida por Ca P2X4 2 þ
tensioactivos pulmonares y el transporte de fluido alveolar [28] , Por lo que es un jugador clave
en ux fl se requiere para la producción eficaz de IL-1 segundo e IL-6, a través de la activación del
en la homeostasis de la vía aérea. Se elevó en pacientes asmáticos y en amousemodel de la
receptor P2X7 [100] . Por lo tanto, el bloqueo P2X4 podría considerarse como una estrategia
enfermedad asmática
potencial en el tratamiento de la AR [99] .
[108] . En el modelo de ratón de asma, los antagonistas de P2X4 se pueden utilizar para e fi

cientemente aliviar muchos de los síntomas: eosinofilia, inflamación, producción de moco, y

celular en filtración en la vía aérea [108109] . ratones P2X4-de fi ciente son también menos

propensos a las respuestas Th2, el mismo se puede observar inmice que recibió una
P2X4 también contribuye a la muerte de las células microgliales en
transferencia adoptiva de células de la médula fi ciente hueso P2X4-de [108] . Tomados en
inflamatoria neuroin fl y enfermedades degenerativas
conjunto, estos datos sugieren que P2X4 en los pulmones puede ser una posible diana

terapéutica novedosa para el tratamiento del asma y otras enfermedades de las vías
Es probable que los mecanismos que causan receptor P2X4 sobre regulación en microglia
respiratorias.
durante el dolor neuropático también están comprometidos en los trastornos cerebrales que se

acompañan de la activación microglia y neuroin inflamación [101102] . Si es así, los receptores

Ya sea P2X4 y P2X7 interactúan directamente entre sí es un tema controvertido. Incluso en
P2X4 pueden constituir dianas terapéuticas para en inflamatoria y patologías
theairwayepithelia, bothseemto ser necesarios para llevar a cabo algunas de las funciones
neurodegenerativas (por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la
necesarias mi
esclerosis múltiple) [103] . Neuroin inflamación provocada por en vivo la inyección de LPS en
en un estudio sobre los efectos de los productos químicos industriales en los pulmones, los
ratones induce una pérdida microglial rápida en la médula espinal. Esta pérdida puede ser ya
releaseof asma associatedenzymeswas encontraron todependon la actividad tanto de P2X4 y
sea mitigado o aumentado por el bloqueo del receptor P2X4 o facilitación, respectivamente [104] .
P2X7 [110] . Se ha sugerido que, en determinadas condiciones, P2X4 y P2X7 podrían ser
En un modelo de ratón para la epilepsia, P2X4 deficiencia conduce de manera similar a una
capaces de formar heterómeros, sobre todo en las glándulas salivales de ratón
protección parcial de la activación de la microglia y la posterior muerte de la célula. Mientras que

las crisis epilépticas inducidas por kainato no están visiblemente inhibido en De ratones
[111112] . Sin embargo, amore estudio reciente de estos dos receptores en las células acinares
deficiente P2X4, hay una notable reducción en la muerte celular de hipocampo, así como en la
parótidas demostró patrones claramente distintos para los dos receptores: P2X7 se localiza
amplitud de corrientes hacia el exterior provocada por la despolarización [105] .
principalmente en las regiones subluminal; activación de P2X7 conduce a un rápido

luminal-tobasal Ca 2 þ pico (~ 18 metro Sra). En contraste, P2X4 se encuentra principalmente en

las zonas basales; la CA 2 þ pico evocados por la activación P2X4 selectiva es en dirección

inversa (basal-a-luminal) y varias veces más lento (~ 4 metro Sra). Independientemente de las

diferencias en el nivel mecanicista, la activación de uno (o ambos) de estos receptores conduce

¿Cuál podría ser el mecanismo subyacente a estas observaciones? vías de señalización
a la exocitosis espacialmente solapamiento [107] .
acopladas a receptores P2 en el SNC incluyen la vía MAPK / ERK, la expresión de NGF, y la

movilización de calcio [71] . La expresión de P2X4 en sí está regulada por incremento en en focos

inflamatoria y en microglia activada en la médula espinal de ratas con encefalomielitis

autoinmune experimental (EAE), así como en el nervio óptico de los pacientes de esclerosis

múltiple [104] . La expresión de P2X4 en microglia también se incrementa durante la lesión del P2X4 en el síndrome metabólico
nervio y las unidades tanto de la liberación de prostaglandina E2 y la estimulación de la

neurotrofina BDNF [27,82] . síndrome Themetabolic es typicallyassociatedwithhigh niveles de bloodglucose [113] , Ácidos

grasos libres circulantes [114] , Ycon bajo grado de inflamación crónica. En un contexto de

diseaseprogression vascular, endotelial lisis damageand celular en thesiteof inflamación

aumentar los niveles de ATP en el espacio extracelular, que puede activar las células a través

por lo tanto P2X4 media la muerte de las células de la microglia temprano durante neuroin de P2X4 y P2X7, lo que lleva a un aumento en la permeabilidad de las células endoteliales [113] .

inflamación y proporciona nuevas vías para controlar el destino de microglia activada, y así P2X4 media al menos en parte la disfunción endotelial inducida por el estrés metabólico y

posiblemente para manipular microgliosis hacia un fenotipo benéfico en la lesión del SNC y podría ser un objetivo terapéutico.

enfermedades.
252 dicalj Ome bi NUESTR na l 4 0 (2 0 1 7) 2 4 5 mi 2 5 6

Fig. 3 vías de regulación P2X4. La unión de ATP P2X4R se activa e inicia la señalización: de unión agonista es el cierre de la hendidura en el sitio de unión intersubunit mi que se abre el canal de

iones. El estado abierto de P2x4R es accesible para la unión de moduladores alostéricos por ejemplo ivermectina. Tenga en cuenta que a, b- ATP de metileno ( a, b- MeATP) es un agonista parcial en

comparación con ATP porque las corrientes provocadas por a, b- MeATP son más bajos que los provocados por ATP. P2X4 está en una conformación abierta cuando se une a ATP en lipoproteínas

de alta densidad reconstituidas como se muestra en cebra fi sh [123] . En contraste, cuando P2X4 estaba obligado a a, b- MeATP, el dominio transmembrana y la parte inferior del cuerpo de P2X4

están en equilibrio entre conformaciones abierta y cerrada. La pequeña proporción de P2X4 en la conformación abierta puede así provocar la activación parcial de los receptores. 5-Bdbd: 5-

(3-bromofenil) -

1,3-dihidro-2H-benzofuro [3,2-e] -1,4-diazepin-2-ona; PNT mi ATP: 2 0, 3 0- O- (2,4,6-trinitrofenil) adenosina 5 0- trifosfato mi

antagonista de P2X1-4R; PPADS: piridoxalfosfato-6-azofenil-2 0, 4 0- ácido disulphonoic ¼ un antagonista de P2X1-3,5,7R pero no P2X4R; NP-1815-PX: (5- [3- (5-tioxo-4H- [1,2,4] oxadiazol-3-il) fenil]

-1H-nafto [1,2-b] [1,4] diazepina-2,4 (3H, 5H) diona); BzATP: 2 0, 3 0- O- (4-benzoil-benzoil) -ATP.

P2X4 en la regeneración hepática la liberación de enzima lisosomal [44] . Así, durante la regeneración del hígado posquirúrgica,

P2X4 contribuye al complejo de control de la homeostasis biliar a través de mecanismos que

Después de la hepatectomía parcial en la rata, ATP extracelular se eleva en la sangre y la bilis y implican lisosomas pericanalicular.

contribuye a la regeneración del hígado [115] . cirugía hepática parcial mostró P2X4, que se

expresa en hepatocitos y células de Kupfer, siendo un objetivo clave para este ATP.

regeneración retardada, necrosis de los hepatocitos, y colestasis se observaron en ratones P2X4 y la infección
knockout P2X4. En estos ratones, la adaptación biliar fue afectada con un aumento menor en la

bilis flujo y la composición biliar alterada, con ATP reducida y Mientras que el papel de P2X7 en la inhibición de la infección por Tuberculosis micobacteriana [ 116117]

Bacillus Calmette-Guerin [ 118] y

Chlamydia trachomatis [ 119] está bien documentado, el potencial

 dicalj Ome bi NUESTR na l 4 0 (2 0 1 7) 2 4 5 mi 2 5 6 253

papel de P2X4 en las células huésped infectadas tiene beenmuch menos estudiada. células subvención Consejo PUT685 y por Campus bolsa de viaje Francia No 885510B (apoyo

HeLa infectadas por la bacteria intra-celular C. trachomatis embajada francesa para el intercambio cientí fi ca) (SRB). JS es un compañero de la beca de la

la liberación de ATP, que inhibe el crecimiento bacteriano a través de la estimulación de P2X4 [120] Fundación Alemana de Investigación DFG-SPP1819. JK fue apoyado por becas de Instituto

. En las células epiteliales gingivales, P2X4 potencia la producción de ROS y NLRP3 en la Nacional del Cáncer (Inca) del proyecto de P2X7R y 2015-137 Agence Nationalede laRecherche

activación fl ammasome que está mediada de otra manera por P2X7 activación [121] . (P2SX7RFAS (ANR-13-ISV6-0003)). PB fue apoyado por becas institucionales del INRA.

Agradecemos profundamente a los doctores David Ojcius y Colette Kanellopoulos-Langevin

para su revisión crítica de nuestro manuscrito.

conclusiones

P2X4 es uno de los receptores purinérgicos más sensibles y ampliamente expresada. Parece
referencias
estar preferentemente situado en los lisosomas, donde es inactiva a pH bajo. Se se activa por la

alta concentración de ATP en este compartimento, pero sólo cuando aumenta el pH a 7,4, la

conversión de ATP en ATP 4 , por ejemplo después de la fusión con los endosomas. Aunque se
[1] nervios Burnstock G. purinérgicos. Rev Pharmacol
conocen unos pocos agonistas (además de ATP) y antagonistas (5-Bdbd, NP-1815-PX) ( Fig. 3 ),
1972; 24: 509 mi 81 .
Los mecanismos de P2X4 de activación, el transporte intracelular, y la regulación permanecen
[2] cotransmission Burnstock G. Purinérgicos. Exp Physiol
sorprendentemente difícil de alcanzar. 2009; 94: 20 mi 4 .
[3] Chekeni FB, Elliott MR, Sandilos JK, Paseo de San Francisco, Kinchen JM,
Lazarowski ER, et al. Pannexin 1 canales median 'nd-me fi '

P2X4 se expresa en múltiples tipos de células, lo que explica su participación en muchas liberación de la señal y permeabilidad de la membrana durante la apoptosis.
Naturaleza 2010; 467: 863 mi 7 .
funciones y patologías. La producción de ratones KO P2X4 condicional de orientación wellde fi
[4] Khakh BS, Burnstock G. La doble vida de ATP. Sci Am
tipos de células Ned duda será de gran importancia para caracterizar las funciones de P2X4, en
2009; 301: 84 mi 92 .
condiciones fisiológicas o patológicas. Esta estrategia es ahora factible debido a ratones KO
[5] Coddou C, Yan Z, Obsil T, Huidobro-Toro JP, Stojilkovic SS.
varios P2X4 o células P2X4-ES con potencial condicional están disponibles (cf. http://www.mousephenotype.org/data/alleles/
La activación y regulación de los canales de los receptores purinérgicos P2X.
MGI: 1338859 / tm1a (EUCOMM) WTSI ). En el P2X4 ratón KO actualmente disponibles [122] , La Rev Pharmacol 2011; 63: 641 mi 83 .

ausencia de P2X4 en todas las células que expresan de forma natural se opone a un análisis [6] Khakh BS, North RA. La neuromodulación por ATP extracelular
y P2X receptores en el SNC. Neurona 2012; 76: 51 mi 69 .
exhaustivo de su función en bien de fi nido subpoblaciones de células. Además, el casete de
[7] Baroja-Mazo A, Barbera-Cremades M, Pelegrin P. El
neomicina insertado en el locus P2X4 puede abajo-modular la expresión de genes
participación de hemichannels membrana plasmática a la señalización
estrechamente relacionados tal como el gen P2X7R, y dar lugar a conclusiones engañosas.
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P2X4 es un mediador del dolor, la inflamación, un modulador de la función pulmonar y
modular MAP quinasas y factores de transcripción que controlan microglial en
cardíaco; se ha implicado en trastornos del neurodesarrollo y metabólicas, en el de los la expresión génica inflamatoria. Neurochem Int 2006; 49: 204 mi 14 .
componentes inflamatorios de

Enfermedades autoinmunes, en neuro [11] señalización Burnstock G. Purinergic y trastornos del centro

inflamación y otras patologías. Es importante destacar, que desempeña un papel clave en el sistema nervioso. Nat Rev Drug Discov 2008; 7: 575 mi 90 .
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dolor y también en respuesta al alcohol, lo que pone de relieve su importancia potencial como
señalización en la patología de las células gliales en el sistema nervioso central. Eur
diana terapéutica. Teniendo en cuenta sus múltiples funciones, llama la atención que P2X4
J Pharmacol 2002; 447: 247 mi 60 .
permanece en general mal caracterizado. En comparación, los mecanismos de la inmunidad
[13] Dooley R, Mashukova A, Toetter B, Hatt H, Neuhaus EM.
bywhich P2X7modulate han beendissected en detalle. Extensos estudios serán necesarios para antagonistas de los receptores purinérgicos inhibir la fosforilación de CREB mediada
evaluar el potencial de P2X4 como diana terapéutica en los múltiples patologías en las que está por odorante en células sustentaculares de epitelio olfatorio del ratón. BMC Neurosci

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Los autores declaran no tener ningún con fl ictos de interés.
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Expresiones de gratitud
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Propiedades moleculares y funcionales de los receptores P2X mi los recientes
Este trabajo fue financieramente apoyado por becas institucionales de la Universidad de avances y desafíos que persisten. Señal Purinérgicos 2012; 8: 375 mi 417 .
Tecnología de Tallin y la Investigación de Estonia
254 dicalj Ome bi NUESTR na l 4 0 (2 0 1 7) 2 4 5 mi 2 5 6
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