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Linee guida

TERAPIA ANTIEMETICA

Edizione 2013
LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

Coordinatore: Fausto Roila

Segretario Scientifico: Lucia Mentuccia

Estensori: Referee AIOM Silvana Chiara


Claudia Caserta, Alessandra Fabi
Sonia Fatigoni Maria Cristina Locatelli
Mimma Raffaele
Referee AIRO Ernesto Maranzano

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LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

Indice

1. Principi di terapia antiemetica ......................................................................................................... 6


2. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da alte dosi singole di cisplatino ......................................... 6
2.1 Combinazione di un 5-HT3 antagonista e desametasone......................................................... 6
2.2 Combinazione di NK1 antagonista, 5-HT3 antagonista e desametasone .................................. 8
3. Prevenzione dell’emesi ritardata da cisplatino .............................................................................. 10
4. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia con moderato potenziale emetogeno (dosi
singole per via endovenosa di ciclofosfamide, adriamicina, epirubicina e carboplatino, usati da
soli o in combinazione) e dal regime AC/EC ................................................................................ 11
5. Prevenzione dell’emesi ritardata indotta da chemioterapia con moderato potenziale emetogeno 13
6. Prevenzione dell’emesi in pazienti sottoposti a cisplatino a dosi basse e ripetute (20-40
mg/m2/giorno per 3-5 giorni) ........................................................................................................ 15
7. Prevenzione dell’emesi indotta da ciclofosfamide per via orale in combinazione con metotrexate
e fluorouracile per via endovenosa (C.M.F.) ................................................................................ 16
8. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia con potere emetogeno basso ................. 17
9. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia con potere emetogeno minimo e
dell’emesi ritardata indotta da chemioterapia con potere emetogeno basso e minimo ................. 17
10.Terapia antiemetica di salvataggio e emesi refrattaria .................................................................. 17
11. Nausea e vomito radioindotti ....................................................................................................... 19
12.Bibliografia essenziale .................................................................................................................. 20

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LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

Come leggere le raccomandazioni *


Le raccomandazioni vengono presentate in tabelle.
La riga d’intestazione è verde se sono state prodotte con metodologia SIGN** oppure arancione se sono
state prodotte con il metodo GRADE*** (se presenti).

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione clinica (2) raccomandazione
SIGN (1) clinica (3)
Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia, con
dolore di diversa etiologia, la somministrazione di
B FANS e paracetamolo dovrebbe essere effettuata per Positiva debole
periodi limitati e con attenzione ai possibili effetti
collaterali.

(1) IL GRADO DI RACCOMANDAZIONE SIGN: PRECEDE LA RACCOMANDAZIONE

Nell’approccio SIGN,il grado di raccomandazione viene indicato con lettere (A;B;C;D). che sintetizzano i
livelli di evidenza dei singoli studi****. Ogni lettera indica la “fiducia” nell’intero corpo delle evidenze
valutate che sostengono la raccomandazione; NON riflettono sempre l’importanza clinica della
raccomandazione e NON sono sinonimo della forza della raccomandazione clinica

Grado di raccomandazione SIGN


Almeno una meta-analisi o revisione sistematica o RCT valutato 1++ e direttamente applicabile alla
popolazione target oppure.
A Il corpo delle evidenze disponibili consiste principalmente in studi valutati 1+ direttamente
applicabili alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto

Il corpo delle evidenze include studi valutati 2++ con risultati applicabili direttamente alla
popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.
B
Evidenze estrapolate da studi valutati 1++ o 1+
Il corpo delle evidenze include studi valutati 2+ con risultati applicabili direttamente alla
popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.
C
Evidenze estrapolate da studi valutati 2++

Evidenze di livello 3 o 4
D
Evidenze estrapolate da studi valutati 2+

(2) LA RACCOMANDAZIONE CLINICA

Quando possibile, riprende il PICO del quesito (popolazione, intervento, confronto, outcome); in alcuni casi
può contenere delle specifiche per i sottogruppi indicate con il simbolo √. La raccomandazione clinica
deve esprimere l’importanza clinica di un intervento/procedura.

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(3) LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE

Viene graduata , in base all’importanza clinica, su 4 livelli:


Forza della
raccomandazione Terminologia Significato
clinica
Alla maggioranza dei pz. con le caratteristiche definite
Tutti i pazienti devono ricevere
Positiva Forte l’intervento/procedura in oggetto.
nella raccomandazione deve essere offerto l’intervento a
meno che vi siano controindicazioni specifiche.
Trend positivo del risultato ma con possibilità di
incertezza nel bilancio tra beneficio e danno. Implica una
I pazienti dovrebbero ricevere discussione approfondita con il pz. In modo che egli
Positiva Debole l’intervento/procedura in oggetto. possa scegliere se sottoporsi o meno
all’intervento/procedura tenendo conto dei propri
valori/preferenze.
I pazienti non dovrebbero ricevere Trend negativo del risultato ma con possibilità di
Negativa Debole l’intervento/procedura in oggetto. incertezza nel bilancio tra beneficio e danno.
Tutti i pazienti non devono Alla maggioranza dei pz con le caratteristiche definite
Negativa Forte ricevere l’intervento/procedura in nella raccomandazione NON deve essere offerto
oggetto. l’intervento.

****LIVELLI DI EVIDENZA dei singoli studi/opinioni:

La qualità delle evidenze tiene conto sia del disegno di studio sia di come lo studio è stato condotto: viene
riportata nel testo a lato della descrizione degli studi ritenuti rilevanti a sostegno o contro uno specifico
intervento. Sono presenti solo per le evidenze che sostengono la raccomandazione clinica, contribuiscono a
generare il grado di raccomandazione SIGN

1-> Revisioni sistematiche e meta analisi di RCT o singoli RCT


1 ++ Rischio di bias molto basso.
1+ Rischio di bias basso.
1- Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili.
Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi caso/controllo o di coorte o singoli studi
2->
caso/controllo o di coorte.
Rischio di bias molto basso, probabilità molto bassa di fattori confondenti, elevata probabilità di
2 ++
relazione causale tra intervento e effetto.
Rischio di bias basso, bassa probabilità presenza fattori di confondimento, moderata probabilità
2+
di relazione causale tra intervento e effetto.
Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili, esiste un elevato rischio che
2-
la relazione intervento/effetto non sia causale.
3-> Disegni di studio non analitici come report di casi e serie di casi.
4-> Expert opinion.

Note:
* La descrizione complete delle metodologie applicate alle LG AIOM è reperibile sul sito www.aiom.it
** SIGN= Scottish Intercollagiate Guidelines Network
*** GRADE= Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation
(Le informazioni complete relative al processo GRADE sono riportate nel capitolo successivo a quello degli algoritmi).

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LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

1. Principi di terapia antiemetica

I pazienti sottoposti a chemioterapia antitumorale presentano tre differenti tipi di emesi ognuno dei quali,
avendo caratteristiche particolari, richiede un diverso approccio profilattico e terapeutico:
- emesi acuta, che insorge nelle prime 24 ore dopo la somministrazione del farmaco antitumorale;
- emesi ritardata, che arbitrariamente è stata definita come l’emesi che insorge a partire da 24 ore dopo
la somministrazione della chemioterapia, può persistere per alcuni giorni e talora fino al ciclo
successivo di chemioterapia;
- emesi anticipatoria, che insorge immediatamente prima della somministrazione della chemioterapia
antitumorale in pazienti con pregressa esperienza di emesi acuta o ritardata da chemioterapia. E’ in
genere scatenata dalla vista e/o dall’odore dell’ambulatorio dove la terapia viene somministrata.

Nella Tabella 1 e 2 è riportata la classificazione aggiornata dei farmaci antitumorali in base al loro potenziale
emetogeno prodotta dalla Consensus Conference sugli antiemetici del Multinational Association of
Supportive Care in Cancer (MASCC) e dell’European Society of Medical Oncology (ESMO) che si è tenuta
a Perugia il 20-21 giugno 2009 [1]. Il potenziale emetogeno dei farmaci antitumorali, che sono stati distinti a
seconda che siano somministrati per via parenterale o per via orale, è classificato in 4 gruppi: alto (rischio di
emesi > 90%), moderato (tra 30 e 90%), basso (tra 10 e 30%) e minimo (< 10%). Tale classificazione molto
simile a quella recentemente pubblicata dall’ASCO [2], è arbitraria perché di molti farmaci non si conoscono
le caratteristiche emetogene (frequenza, intensità, durata, tempo di insorgenza dopo la somministrazione,
etc). A ciò va aggiunto che l’emesi indotta da un farmaco antitumorale varia anche in base alla sua eventuale
combinazione con altri farmaci antitumorali, alla dose, alla durata dell’infusione e ad alcune caratteristiche
dei pazienti quali sesso, età, precedente esperienza di emesi durante la gravidanza, cinetosi, etc.
Di seguito sono riportate le linee guida di profilassi antiemetica per pazienti sottoposti a chemioterapia,
suggerite sulla base di studi clinici in cui differenti trattamenti antiemetici sono stati posti a confronto
(Tabella 3).

2. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da alte dosi singole di


cisplatino
2.1 Combinazione di un 5-HT3 antagonista e desametasone

La combinazione di un 5-HT3 antagonista con il desametasone ha dimostrato in almeno due studi doppio
cieco una maggiore efficacia (protezione completa dal vomito in circa l’80% dei pazienti) e tollerabilità
rispetto alla combinazione di alte dosi di metoclopramide più desametasone, più difenidramina o lorazepam.
Inoltre la sua efficacia si mantiene, almeno per quanto riguarda la protezione completa dal vomito, per i
primi tre cicli di chemioterapia.
Pertanto la combinazione di un 5-HT3 antagonista con il desametasone è stata considerata prima
dell’introduzione dell’aprepitant il trattamento di scelta nella prevenzione del vomito acuto da cisplatino Tali
conclusioni probabilmente valgono anche per la prevenzione dell’emesi acuta da dacarbazina,
mecloretamina, streptozocina e nitrosouree anche se tuttora mancano studi clinici controllati.
Nonostante tutti concordino che i 5-HT3 antagonisti vadano somministrati in dose singola immediatamente
prima della chemioterapia, c’è una larga variazione nelle dosi singole approvate per via endovenosa. Ad
esempio, negli Stati Uniti la dose approvata di ondansetron, 32 mg, è 4 volte più alta rispetto alla dose
approvata in Europa (8 mg) mentre l’opposto vale per il granisetron (1 mg rispetto a 3 mg).

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LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

Dal giugno 2012, la dose singola massima di ondansetron per via endovenosa è stata ridotta dagli enti
regolatori a 16 mg. Questo sulla base dei risultati di uno studio che ha evidenziato un prolungamento dose-
dipendente dell’intervallo QT corretto che può indurre aritmie potenzialmente pericolose per la vita.
Nella Tabella 4 sono riportate le dosi, la via e la modalità di somministrazione dei 5-HT3 antagonisti ritenute
essere terapeuticamente equivalenti nella prevenzione dell’emesi acuta indotta da cisplatino e da farmaci di
moderato potere emetogeno.
Infatti, in numerosi studi controllati doppio-cieco i 5-HT3 antagonisti hanno dimostrato una simile efficacia e
tollerabilità [3] Pertanto la scelta tra i 5-HT3 antagonisti dovrebbe essere basata sul rispettivo costo
d’acquisto.
Recentemente, sono stati pubblicati tre studi di confronto tra il palonosetron, un 5-HT3 antagonista con
un’emivita molto lunga (circa 40 ore), e l’ondansetron ed il granisetron in pazienti sottoposti a cisplatino [4-
6]. Il primo studio ha confrontato due diverse dosi di palonosetron per via endovenosa (ev) (0,25 mg e 0,75
mg) con 32 mg ev di ondansetron. Solo il 67% dei pazienti riceveva desametasone nelle prime 24 ore. La
risposta completa definita come nessun episodio di vomito né utilizzo di terapia di salvataggio non era
significativamente differente tra i tre bracci dello studio [4] (Livello di evidenza 1-). Il secondo studio, uno
studio doppio-cieco eseguito in 1114 pazienti giapponesi, ha confrontato il palonosetron 0,75 mg ev con il
granisetron 40 µg/kg ev ambedue combinati con il desametasone 16 mg ev seguito, nei giorni 2-3, da 8 mg
ev (in pazienti trattati con chemioterapia a base di cisplatino) e da 4 mg per via orale (in pazienti sottoposti
ad antracicline + ciclofosfamide). La risposta completa era simile nelle prime 24 ore tra i due trattamenti
antiemetici (75.3% vs 73.3%, rispettivamente), invece era significativamente superiore con il palonosetron
nei giorni 2-5 (56.8% versus 44.5%) e nei giorni 1-5 (51.5% versus 40.4%) [5] (Livello di evidenza 1+).
Nonostante alcuni limiti di questo studio (eterogeneità del potenziale emetogeno degli antiblastici, le dosi di
desametasone utilizzate sono diverse da quelle consigliate per la prevenzione dell’emesi acuta e ritardata,
etc.), i risultati simili ottenuti nelle prime 24 ore ci permettono di concludere che, grazie alla maggiore
emivita, il palonosetron determina una protezione completa dal vomito ritardato significativamente superiore
ad una dose singola di granisetron somministrata prima della chemioterapia. Questo studio non affronta però
il problema della superiorità del palonosetron rispetto ad altri 5-HT3 antagonisti in associazione, come
raccomandato, al desametasone e ad un NK1 antagonista (vedi dopo). Al meeting dell’ASCO 2013 è stato
presentato un altro studio giapponese, eseguito in 842 pazienti sottoposti a chemioterapia a base di cisplatino
≥ 50 mg/m2, che ha confrontato palonosetron 0,75 mg ev con granisetron 1 mg ev, ambedue associati ad
aprepitant nei giorni 1-3 + desametasone nei giorni 1-4 [6]. L’endpoint primario dello studio era la
percentuale di risposte complete nei giorni 1-5 ed il calcolo del campione è stato fatto ipotizzando che il
palonosetron determinasse un aumento delle risposte complete del 10% rispetto al granisetron. Nei giorni 1-5
la risposta completa non era significativamente differente tra i due trattamenti (66% versus 59%) così come
nel giorno 1 (92% versus 92%). Invece nei giorni 2-5 le risposte complete si ottenevano nel 67% versus 59%
dei pazienti e questa differenza era statisticamente significativa. Quindi questo studio conferma che la
profilassi con palonosetron da una protezione completa dal vomito acuto simile e una protezione completa
dal vomito ritardato significativamente superiore ad una dose singola di granisetron somministrato prima
della chemiterapia anche quando ambedue sono combinati con aprepitant e desametasone.
La dose singola ottimale del desametasone per via endovenosa è 20 mg.

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
La combinazione di un 5-HT3 antagonista con il desametasone
D può essere utilizzata contro l’emesi acuta da dacarbazina, Positiva debole
mecloretamina, streptozocina e nitroso uree.

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2.2 Combinazione di NK1 antagonista, 5-HT3 antagonista e desametasone

Agli inizi degli anni 2000, alcuni studi di fase II avevano riportato risultati interessanti con l’associazione di
aprepitant, un antagonista dei recettori NK1, alla terapia di scelta (un 5-HT3 antagonista + desametasone)
[7].
Come conseguenza sono stati eseguiti due studi randomizzati doppio-cieco, in pazienti sottoposti per la
prima volta a chemioterapia con cisplatino ≥ 70 mg/m2, in cui il trattamento standard (ondansetron 32 mg ev
+ desametasone 20 mg os nelle prime 24 ore e desametasone 8 mg os due volte al giorno nei giorni 2-4) è
stato confrontato con una combinazione antiemetica contenente aprepitant (aprepitant 125 mg os +
ondansetron 32 mg ev + desametasone 12 mg os nelle prime 24 ore, aprepitant 80 mg os + desametasone 8
mg os nei giorni 2 e 3 e desametasone 8 mg os nel giorno 4) [8, 9]. In questi studi, la dose di desametasone è
stata ridotta nel primo giorno (12 mg invece di 20 mg) e nei giorni successivi (8 mg invece di 16 mg) a causa
di un’interazione farmacocinetica con l’aprepitant che aumenta i livelli plasmatici di desametasone più di
due volte. Ciò al fine di evitare che la differente esposizione al desametasone nei due bracci potesse
confondere l’interpretazione dei risultati in termini di efficacia e tollerabilità.
Nel primo studio sono stati randomizzati 569 pazienti [8]. La risposta completa era significativamente
superiore con l’aprepitant (62.7% versus 43.3% nei giorni 1-5, 82.8% versus 68.4% nel giorno 1 e 67.7%
versus 46.8% nei giorni 2-5). La protezione completa dalla nausea era significativamente superiore nei giorni
1-5 (49% versus 39%) e nei giorni 2-5 (53% versus 40%). L’incidenza di effetti collaterali era non
significativamente differente tra i due gruppi (Livello di evidenza 1++).
Nel secondo studio, che ha visto un arruolamento di 530 pazienti [9] la protezione completa dera
significativamente superiore con l’aprepitant nei giorni 1-5 (72.7% versus 52.3%) nel giorno 1 (89.2% versus
78.1%) e nei giorni 2-5 (75.4% versus 55.8%), di contro la protezione completa dalla nausea non era
significativamente superiore nei giorni 1-5 (47.5% versus 44.2%) e nei giorni 2-5 (51.0% versus 47.7%).
Anche in questo studio gli effetti collaterali non erano significativamente differenti tra i due trattamenti
(Livello di evidenza 1++).
In conclusione, in ambedue gli studi, l’aprepitant, associato all’ondansetron e al desametasone, aumenta
significativamente la protezione antiemetica rispetto alla terapia standard ed è generalmente ben tollerato.
La dose ottimale dell’aprepitant (125 mg os 1 ora prima della somministrazione del cisplatino) è stata
identificata sulla base di uno studio dose-finding [10]. Recentemente è stato approvato un profarmaco
dell’aprepitant, il fosaprepitant [11]. Quando somministrato per via endovenosa viene convertito in 30 minuti
in aprepitant. Una dose di 115 mg di fosaprepitant è equivalente a 125 mg di aprepitant.
Un studio recente ha confrontato un regime per via orale di aprepitant somministrato in 3 giorni (125 mg il
giorno 1 e 80 mg i giorni 2-3) con una singola dose endovena di fosaprepitant (150 mg il giorno 1).
Ambedue i regimi associavano il giorno 1 desametasone 12 mg per via orale e ondansetron 32 mg ev. Nei
giorni 2-4 i pazienti trattati con aprepitant inoltre ricevevano in associazione desametasone per os 8 mg die,
mentre quelli trattati con fosaprepitant erano sottoposti a desametasone 8 mg os il giorno 2 e 8 mg due volte
die il giorno 3 e 4. In 2247 pazienti, sottoposti per la prima volta a chemioterapia con cisplatino, il
fosaprepitant ev presentava una risposta completa simile all’aprepitant per os nel giorno 1 (89% versus
88%), nei giorni 1-5 (71.9% versus 72.3%) e nei giorni 2-5 (74.3% versus 74.2%, rispettivamente) [12]
(Livello di evidenza 1++).
Del resto un altro studio eseguito in Giappone ha dimostrato che l’aggiunta di fosaprepitant 150 mg ev al
granisetron + desametasone aumentava significativamente la risposta completa rispetto al granisetron +
desametasone nel giorno 1 (93.6% versus 80.8%) nei giorni 2-5 (64.7% versus 48.8%) e nei giorni 1-5 ref?
(64.2% versus 47.3%) dopo la somministrazione del cisplatino [13] (Livello di evidenza 1+).
Un nuovo farmaco antagonista dei recettori NK1, il netupitant, caratteristico perchè nella stessa compressa è
associato il palonosetron (NEPA) è stato oggetto di uno studio dose-finding, doppio-cieco che ha valutato 3
livelli di dose di netupitant (100 mg, 200 mg e 300 mg) in 694 pazienti sottoposti a chemioterapia con

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cisplatino. Il desametasone era associato al palonosetron da solo e al palonosetron + netupitant sia nel giorno
1 che nei giorni 2-5.
Tutte e tre le dosi di netupitant erano significativamente superiori al solo palonosetron nei giorni 1-5 e 2-5,
determinando peraltro una percentuale di risposte complete nei giorni 1-5 simile a quella riscontrata con
aprepitant, desametasone e ondansetron. La dose di 300 mg di netupitant è stata scelta per lo studio di fase III
eseguito in pazienti con carcinoma della mammella sottoposte ad antracicline + ciclofosfamide (vedi dopo)
in base al fatto che la dose di 300 mg era significativamente superiore al palonosetron anche nel giorno 1 e
che presentava una numero superiore di pazienti con no vomito, no nausea significativa e protezione
completa dal vomito nei giorni 1-5 [14].
Un altro antagonista dei recettori NK1, il casopitant, è stato recentemente oggetto di uno studio doppio-
cieco, dose-ranging, che ha coinvolto 493 pazienti non pretrattati sottoposti a terapia con cisplatino [15].
L’associazione di casopitant, all’ondansetron e al desametasone, ha significativamente ridotto l’emesi nei
giorni 1-5 rispetto solo a ondansetron più desametasone (risposte complete, rispettivamente, nel 76%, 86% e
77% dei pazienti versus 60% con solo ondansetron più desametasone). In questo stesso studio è stata anche
valutata l’aggiunta nel solo giorno 1 di una dose per via orale di 150 mg di casopitant e una terapia con
aprepitant per tre giorni associato a ondansetron più desametasone: sono state osservate risposte complete,
rispettivamente, nel 75% e nel 72% dei pazienti.
Un successivo studio di fase III ha valutato in 810 pazienti sottoposti a cisplatino l’associazione di 150 mg di
casopitant per via orale solo nel giorno 1 e di casopitant 90 mg endovena nel giorno 1 seguiti da 50 mg per
via orale nei giorni 2-3 rispetto all’ondansetron + desametasone da soli [16]. La percentuale di risposte
complete era significativamente superiore con l’aggiunta di casopitant nei giorni 1-5 (86%, 80% versus 66%,
rispettivamente), nel giorno 1 (95%, 94% versus 88%) e nei giorni 2-5 (86%, 80% versus 66%) (Livello di
evidenza 1++). Purtroppo il farmaco presentava tossicità cardiaca quando somministrato nel cane per lungo
tempo e avendo la FDA richiesto ulteriori studi, la casa produttrice ha deciso di ritirare la pratica del
casopitant presentata per l’approvazione. Di conseguenza il casopitant non è stato raccomandato, ma i
risultati degli studi hanno contribuito alle conclusioni circa il ruolo degli NK1 antagonisti nella prevenzione
dell’emesi da chemioterapia.

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
Una combinazione di aprepitant per os o fosaprepitant ev più
un 5-HT3 antagonista e desametasone è da considerare il
A trattamento di scelta per prevenire l’emesi acuta da cisplatino. Positiva forte
La dose di desametasone raccomandata in associazione
all’aprepitant è 12 mg ev.

Recentemente uno studio di fase III eseguito in pazienti sottoposto a cisplatino o ciclofosfamide +
adriamicina, ha valutato l’efficacia e la tossicità dell’olanzapina, rispetto all’aprepitant nel prevenire il
vomito da chemioterapia [17]. L’olanzapina è un antipsicotico che blocca numerosi neurotrasmettitori nel
sistema nervoso centrale: i recettori della dopamina D1, D2, D3, della serotonina 5-HT2a, 5.HT2c, 5-HT3 e 5-
HT6, gli α1 adrenergici, i muscarinici e quelli dell’istamina H1.
I pazienti erano randomizzati a ricevere olanzapina 10 mg per via orale, palonosetron 0,25 mg ev e
desametasone 20 mg ev nel giorno 1 e olanzapina 10 mg orale nei giorni 2-4 o aprepitant 125 per os,
palonosetron 0,25 mg ev e desametasone 12 mg ev nel giorno 1 e aprepitant per os 80 mg nei giorni 2-3 e
desametasone 4 mg os due volte al giorno nei giorni 2-4. In 251 pazienti la risposta completa non era
significativamente diversa tra i due trattamenti antiemetici nel giorno 1 (97% vs 87%), nei giorni 2-5 (77%
vs 73%) e nei giorni 1-5 (77% vs 73%), rispettivamente. La risposta completa della nausea nei giorni 1-5 era
superiore con l’olanzapina (69% vs 38%). Purtroppo questo studio ha importanti limiti: è uno studio in
aperto e quindi è impossibile valutare l’impatto dei trattamenti su un endpoint soft come la nausea; a causa
del piccolo campione di pazienti arruolato lo studio era capace solo di verificare ampie differenze (≥ 15%

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LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

delle risposte complete nei giorni 1-5); non era definito il disegno dello studio (superiorità, non inferiorità, o
studio di equivalenza) e infine è stata eseguita un’analisi ad interim non pianificata [18] senza che nella
pubblicazione per esteso dei risultati non fosse modificato il livello di significatività come richiesto da
Bonferroni (Livello di evidenza 1-). Pertanto, prima di cambiare la raccomandazione, sono necessari
ulteriori studi doppio cieco condotti per valutare il ruolo dell’olanzapina nel controllo dell’emesi acuta e
ritardata nei pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena.

3. Prevenzione dell’emesi ritardata da cisplatino


Data l’elevata incidenza, tutti i pazienti sottoposti ad alte dosi singole di cisplatino devono ricevere una
profilassi antiemetica per l’emesi ritardata.
I 5-HT3 antagonisti, usati da soli, non si sono dimostrati particolarmente efficaci nel controllo del vomito
ritardato indotto da cisplatino. Invece le combinazioni di desametasone (8 mg due volte al giorno nei giorni
2-3 e 4 mg 2 volte al giorno nei giorni 4-5 per via orale o intramuscolare) con metoclopramide (0.5 mg/kg o
20 mg os 4 volte al giorno nei giorni 2-5) o un 5-HT3 antagonista (ad esempio, ondansetron 8 mg os due
volte al giorno nei giorni 2-5) iniziate 24 ore dopo la chemioterapia e per un minimo di 72 ore, si sono
dimostrate efficaci e dovrebbero essere considerate il migliore trattamento per prevenire l’emesi ritardata da
cisplatino
Nei due studi di fase III con l’aprepitant precedentemente descritti, la protezione completa dal vomito
ritardato (giorni 2-5) era significativamente superiore nei pazienti che ricevevano la combinazione di
aprepitant (80 mg os nei giorni 2 e 3 dopo il cisplatino) più desametasone rispetto a quelli sottoposti a
desametasone da solo [8, 9]. Purtroppo in questi studi i pazienti sottoposti ai due diversi trattamenti
antiemetici avevano ottenuto una diversa risposta completa nelle prime 24 ore, condizione che può aver
influenzato i risultati ottenuti nei giorni 2-5 (Livello di evidenza 1+). Infatti, per identificare il trattamento
più efficace nel vomito ritardato, sarebbe necessario che tutti i pazienti ricevano la stessa terapia antiemetica
nelle prime 24 ore, o che almeno sia eseguita un’analisi multifattoriale che valuti l’efficacia ottenuta nel
prevenire l’emesi ritardata a parità di risultati ottenuti nel prevenire l’emesi acuta. Purtroppo in nessuno dei
due studi tale analisi è stata eseguita, come del resto è avvenuto in un altro studio pubblicato più
recentemente, in cui si confrontava aprepitant più desametasone rispetto ad ondansetron più desametasone
nei giorni 2-4 dopo la chemioterapia [19]. Inoltre nei due studi sopramenzionati non è stato utilizzato il
trattamento standard per la profilassi del vomito ritardato indotto da cisplatino, che è rappresentato da una
combinazione di desametasone più metoclopramide o un 5-HT3 antagonista.
Quindi per definire il ruolo dell’aprepitant nel controllo del vomito ritardato, saranno necessari ulteriori
studi in cui tutti i pazienti siano sottoposti al nuovo trattamento standard per la prevenzione del vomito acuto
indotto da cisplatino (aprepitant + ondansetron + desametasone) e quindi randomizzati a ricevere
desametasone + metoclopramide o aprepitant + desametasone, a partire da 24 ore dalla somministrazione del
cisplatino. Non è al momento noto se una profilassi per l’emesi ritardata sia necessaria anche in pazienti
sottoposti a dacarbazina, mecloretamina, streptozocina e nitrosouree.

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
In pazienti che nelle prime 24 abbiano assunto una combinazione
di aprepitant, 5-HT3 antagonista e desametasone per la
prevenzione del vomito acuto indotto da cisplatino, dovrebbe
essere raccomandata una combinazione di aprepitant più
B Positiva debole
desametasone per la prevenzione del vomito ritardato. I pazienti
che sono stati sottoposti nel giorno 1 a fosaprepitant 150 mg ev
prima del cisplatino non richiedono aprepitant per via orale nei
giorni 2-3.

10
LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

4. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia con


moderato potenziale emetogeno (dosi singole per via endovenosa
di ciclofosfamide, adriamicina, epirubicina e carboplatino, usati da
soli o in combinazione) e dal regime AC/EC

I corticosteroidi a dosi alte e ripetute (desametasone o metilprednisolone), così come i 5-HT3 antagonisti,
possono determinare una protezione completa dal vomito in circa il 60%-80% dei pazienti.
La combinazione di un 5-HT3 antagonista con il desametasone si è dimostrata significativamente più
efficace del desametasone da solo o di un 5-HT3 antagonista da solo e dovrebbe essere considerata la
prevenzione ottimale dell’emesi acuta indotta da farmaci di moderato potere emetogeno. Non vi sono studi
controllati in pazienti sottoposti a farmaci di moderato potere emetogeno diversi dalla ciclofosfamide,
adriamicina, epirubicina, oxaliplatino e carboplatino, usati da soli o in combinazione. E’ comunque probabile
che tali raccomandazioni valgano anche per questi farmaci.
Recentemente l’aprepitant è stato valutato in uno studio eseguito in 866 pazienti affette da carcinoma della
mammella sottoposte a chemioterapia con ciclofosfamide ± adriamicina o epirubicina. Le pazienti erano
randomizzate a ricevere il trattamento di controllo (giorno 1: ondansetron 8 mg os + desametasone 20 mg os
prima della chemioterapia e ondansetron 8 mg os 8 ore dopo; giorni 2-3: ondansetron 8 mg ogni 12 ore) o il
trattamento sperimentale contenente aprepitant (giorno 1: aprepitant 125 mg os + ondansetron 8 mg os +
desametasone 12 mg os prima della chemioterapia e ondansetron 8 mg os 8 ore dopo; giorni 2-3: aprepitant
80 mg os) [16]. La risposta completa era significativamente superiore con l’aprepitant nel giorno 1 (76% vs
69%), nei giorni 2-5 (55% vs 49%) e nei giorni 1-5 (51% vs 42%). Invece la protezione completa dalla
nausea non era significativamente diversa tra i due trattamenti così come la tollerabilità [20] (Livello di
evidenza 1++).
Il casopitant è stato valutato in uno studio doppio-cieco, dose ranging in 719 pazienti sottoposti a
chemioterapia moderatamente emetogena. L’aggiunta di casopitant all’ondansetron e al desametasone,
somministrato per via orale nei giorni 1-3 a dosi di 50 mg, 100 mg e 150 mg ha significativamente ridotto
l’emesi nei giorni 1-5 (risposte complete, rispettivamente, nel 81%, 79% e 85% dei pazienti versus 70% con
solo ondansetron più desametasone) [21]. In questo studio è stata anche valutata l’aggiunta nel solo giorno 1
di una dose per via orale di 150 mg di casopitant che ha ottenuto risposte complete nell’ 80% dei pazienti.
Un successivo studio di fase III ha valutato, in 1933 pazienti quasi tutte affette da carcinoma della mammella
e sottoposte a chemioterapia a base di antracicline più ciclofosfamide, l’aggiunta di 150 mg di casopitant per
via orale solo nel giorno 1, di casopitant 150 mg per via orale nel giorno 1 e 50 mg per via orale nei giorni 2-
3 e di casopitant 90 mg endovena nel giorno 1 seguiti da 50 mg per via orale nei giorni 2-3 rispetto
all’ondansetron + desametasone da soli è [22]. La percentuale di risposte complete era simile nelle prime 24
ore (88%, 89% e 86%, rispettivamente, con casopitant versus 85% con solo ondansetron + desametasone,
mentre era significativamente superiore con l’aggiunta di casopitant nei giorni 2-5 (73%, 73% e 74% versus
59% rispettivamente) (Livello di evidenza 1++). Come riportato precedentemente, casopitant non è
attualmente disponibile.
Il netupitant in combinazione nella stessa compressa al palonosetron (NEPA) è stato confrontato con il
palonosetron (ambedue i regimi associavano desametasone a dosi rispettivamente di 12 e 20 mg per via
orale) in 1455 donne affette da carcinoma della mammella che iniziavano un trattamento chemioterapico con
antracicline e ciclofosfamide. L’endpoint principale dello studio era la percentuale di risposte complete
durante i giorni 2-5. Il NEPA era significativamente superiore al palonosetron sia nei giorni 2-5 (77% versus
70%) che nel giorno 1 (88% versus 85%) e nei giorni 1-5 (74% versus 67%). Da notare che l’aggiunta
dell’antagonista dei recettori NK1 aumentava la percentuale di risposte complete di circa il 7%, percentule
molto simile a quella che si otteneva con l’aggiunta dell’aprepitant [23]. Al momento il netupitant non è stato
ancora approvato dagli enti regolatori. Dal momento che tale studio è stato presentato solo come abstract
all’ASCO 2013, si ritiene necessaria la pubblicazione del lavoro per esteso per poterne valutare il livello di
evidenza scientifica.

11
LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
La combinazione di un NK1 antagonista, un 5-HT3
antagonista ed il desametasone è il trattamento da
A raccomandare per la prevenzione dell’emesi acuta indotta da Positiva forte
ciclofosfamide più antracicline in donne affette da cancro della
mammella,

Nei pazienti sottoposti a chemioterapia di moderato potere emetogeno i 5-HT3 antagonisti possono essere
utilizzati sia per via endovenosa che per via orale (Tabella 4).
Il palonosetron è stato valutato in tre differenti studi. Nei primi due, dosi differenti di palonosetron (0.25 e
0.75 mg ev) sono state confrontate con dolasetron 100 mg ev [24] e ondansetron 32 mg ev [25] in pazienti
naive o pretrattati, sottoposti a regimi moderatamente emetizzanti. Il palonosetron in ambedue gli studi era
superiore agli altri 5-HT3 antagonisti. Purtroppo in questi studi, differentemente da quanto raccomandato
dalle linee guida, il 5-HT3 antagonista non era combinato con il desametasone (Livello di evidenza 1-).
Nel terzo studio il palonosetron 0.75 mg ev è stato confrontato con granisetron, ambedue combinati a 16 mg
ev di desametasone in pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena cisplatino o regime AC/EC.
Come già riportato precedentemente, il controllo dell’emesi acuta è simile nei due bracci di trattamento,
mentre palonosetron si dimostra superiore nel controllo dell’emesi tardiva [4] (Livello di evidenza 1+).

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
Per prevenire l’emesi acuta indotta da chemioterapia di
B moderato potere emetogeno non AC-EC, potrebbe essere Positiva debole
consigliato un regime a base di palonosetron e desametasone.

Recentemente è stato pubblicato uno studio randomizzato, doppio cieco, per identificare la dose di
palonosetron da utilizzare via orale in 639 pazienti sottoposti a chemioterapia di moderato potenziale
emetogeno [26]. Questi ricevevano dosi di 0,25 o 0,50 o 0,75 di palonosetron per via orale che erano
confrontate con 0,25 mg per via endovenosa. La percentuale di risposte complete ottenute nei giorni 1, 1-5 e
2-5 non era significativamente differente tra le tre dosi orali e quella endovena di palonosetron. E’ stata
scelta una dose di 0,50 mg in quanto dava una percentule numericamente superiore di risposte complete
rispetto alla dose di 0,25 e 0,75 mg. Questa è la dose che è stata utilizzata in associazione al netupitant negli
studi di fase II e III.
La dose, la via e la modalità di somministrazione ottimale dei corticosteroidi nella prevenzione dell’emesi
acuta da farmaci di moderato potenziale emetogeno è stata determinata da uno studio doppio cieco
controllato [27] in cui 587 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nelle prime 24 ore tre diverse dosi e
modalità di somministrazione del desametasone: 1) 8 mg ev 30 minuti prima della chemioterapia e 4 mg per
via orale, iniziati contemporaneamente alla somministrazione della chemioterapia, ripetuti ogni 6 ore per 4
volte nelle prime 24 ore; 2) 24 mg ev in dose singola e 3) 8 mg ev in dose singola immediatamente prima
della chemioterapia. Tutti i pazienti ricevevano ondansetron 8 mg ev associato al desametasone nelle prime
24 ore e desametasone 4 mg os due volte al giorno nei giorni 2-5 dopo la chemioterapia.
La protezione completa dal vomito / nausea nelle prime 24 ore non era significativamente diversa nei tre
gruppi di pazienti: 84.6% / 66.7%, 83.6% / 56.9%, 89.2% / 61.0% rispettivamente, con 8 mg ev + 16 mg os,
24 mg ev e 8 mg ev. Anche la protezione completa dal vomito / nausea ritardati era simile tra i tre
trattamenti: 81.0% / 46.7%, 81.3% / 45.1%, 79.8% / 46.1%, rispettivamente.
Gli effetti collaterali erano lievi e non significativamente differenti.

12
LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
La dose ottimale di desametasone per prevenire l’emesi acuta
A indotta da farmaci moderatamente emetogeni è 8 mg ev Positiva forte
immediatamente prima della chemioterapia

5. Prevenzione dell’emesi ritardata indotta da chemioterapia con


moderato potenziale emetogeno

Solo pochi studi sono stati eseguiti per valutare l’efficacia dei farmaci antiemetici in questa indicazione. Il
desametasone o un 5-HT3 antagonista somministrati per via orale si sono dimostrati efficaci (protezione
completa dal vomito ritardato in circa il 40%-60% dei pazienti).
In questi pazienti il grado di protezione dall’emesi acuta ha una grande influenza sull’incidenza dell’emesi
ritardata. Infatti, l’incidenza globale di vomito ritardato e nausea ritardata moderata-severa è inferiore al
20%-30% nei pazienti che non presentano vomito e nausea moderata-severa nelle prime 24 ore, ed è circa
del 55%-75% in quelli che presentano vomito e nausea moderata-severa nelle prime 24 ore.
Uno studio doppio cieco controllato ha dimostrato la necessità di eseguire comunque una profilassi
antiemetica per il vomito ritardato in tutti i pazienti sottoposti a chemioterapia di moderato potere emetogeno
[28] (Livello di evidenza 1+).

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
Il farmaco di scelta, almeno per i pazienti che non hanno
presentato vomito e nausea moderata-severa nelle prime 24
A Positiva forte
ore, è il desametasone 4 mg os due volte die nei giorni 2-3
dopo la chemioterapia.

Più studi sono invece necessari per identificare il trattamento ottimale nei pazienti con vomito e nausea
moderata-severa nelle prime 24 ore.
Recentemente due studi hanno messo in discussione l’utilità del desametasone per la prevenzione dell’emesi
ritardata in pazienti che utilizzavano palonosetron nelle prime 24 ore [28, 29]. In questi studi tutti i pazienti
ricevevano una combinazione di palonosetron 0,25 mg ev e desametasone 8 mg ev per la prevenzione
dell’emesi acuta ed erano poi randomizzati a ricevere desametasone per os (8 mg in dose singola in uno
studio e 4 mg due volte al giorno nell’altro studio) nei giorni 2-3 o placebo.
Nel primo studio [29], eseguito in 300 donne, affette da neoplasia della mammella in trattamento
chemioterapico con regimi includenti antracicline e/o ciclofosfamide, la risposta completa nel giorno 1 era
68.5% e 69.5%, rispettivamente, in pazienti che successivamente ricevevano desametasone o placebo,
mentre era 65.8% e 62.3% nei giorni 2-5 e 53.7% verso 53.6% nei giorni 1-5 (Livello di evidenza1-).
Nel secondo studio [30], eseguito in 324 pazienti trattati con differenti farmaci moderatamente emetogeni
(antracicline + ciclofosfamide, oxaliplatino, carboplatino e irinotecan) la risposta completa era osservata nel
giorno 1 nell’ 84.3% versus 88.6%, nei giorni 2-5 nel 77.7% versus 68.7% e nei giorni 1-5 nel 71.1% versus
67.5% dei pazienti (Livello di evidenza 1-). Questi studi presentano alcune importanti limitazioni; infatti,
ambedue sono stati disegnati come studi di non inferiorità fissanti una soglia uguale al 15% in termini di
risposte complete. Questa soglia molto ampia non è realistica per il fatto che il desametasone nello studio
randomizzato più ampio finora riportato ha aumentato le percentuali di risposte complete dal vomito

13
LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

ritardato o dalla nausea moderata-severa ritardata del 10% rispetto al placebo [28]. Inoltre, uno degli studi
[30] era in aperto e includeva pazienti riceventi farmaci antiblastici con un potenziale di indurre nausea e
vomito molto differente. Pertanto, differenze minori nella distribuzione di farmaci antineoplastici fra i due
gruppi di pazienti dello studio avrebbero potuto determinare importanti differenze nel controllo dell’emesi
ritardata. Infine, l’altro studio [29] è stato eseguito in una popolazione di pazienti richiedenti una differente
profilassi antiemetica (l’aggiunta di aprepitant nei giorni 1-3). In conclusione i due studi non ci permettono
di modificare la raccomandazione attuale circa l’uso del desametasone nella prevenzione dell’emesi ritardata
indotta da chemioterapia moderatamente emetogena non AC.

Uno studio doppio-cieco, eseguito in 710 pazienti sottoposti a chemioterapia a base di oxaliplatino, che ha
valutato il ruolo del casopitant rispetto al placebo, ambedue associati a ondansetron più desametasone, ha
permesso di verificare l’incidenza dell’emesi ritardata in ambedue i gruppi di pazienti. Casopitant non
migliorava il controllo della nausea e del vomito. L’incidenza dell’ emesi ritardata da oxaliplatino nei due
gruppi di pazienti era bassa (14% vs 15%) e questo dato sembrerebbe giustificato dal fatto che tutti i pazienti
in studio ricevevano ondansetron nei giorni 2 e 3 [31] (Livello di evidenza 1+). Anche se questo studio non
è stato eseguito per valutare l’efficacia del desametasone per il vomito ritardato da oxaliplatino, è possibile
che, quando si usa ondansetron per tre giorni, il rischio di emesi ritardata sia basso e pertanto l’uso del
desametasone potrebbe non essere richiesto.
Infine, uno studio osservazionale in 44 pazienti, affetti da neoplasie del colonretto trattati con irinotecan,
acido folinico e fluorouracile e che ricevevano desametasone e ondansetron nel giorno 1, ha dimostrato una
risposta completa durante l’emesi ritardata nell’’82% dei pazienti [32] (Livello di evidenza 2-). Se questi
risultati fossero confermati da altri studi una profilassi per l’emesi ritardata indotta da irinotecan non sarebbe
appropriata.
Nello studio di Warr di fase III con l’aprepitant la protezione completa dal vomito ritardato (giorni 2-5) era
significativamente superiore nelle pazienti che ricevevano aprepitant (80 mg os nei giorni 2 e 3 dopo la
chemioterapia) rispetto a quelle sottoposte ad ondansetron [20].
Purtroppo in questo studio non è stato utilizzato il trattamento standard per la profilassi del vomito ritardato
indotto da chemioterapia di moderato potere emetogeno rappresentato dal desametasone (Livello di
evidenza 1+).

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
Aprepitant dovrebbe essere utilizzato nella prevenzione del
vomito ritardato indotto da ciclofosfamide più adriamicina o
epirubicina in donne affette da carcinoma della mammella, che
B Positiva debole
nelle prime 24 ore abbiano assunto una combinazione di
aprepitant, un 5-HT3 antagonista e desametasone per prevenire
il vomito acuto

Per meglio definire il ruolo dell’aprepitant nel controllo del vomito ritardato è necessario eseguire ulteriori
studi in cui tutte le pazienti siano sottoposte al nuovo trattamento standard per la prevenzione dell’emesi
acuta indotta da ciclofosfamide più adriamicina o epirubicina (aprepitant + un 5-HT3 antagonista +
desametasone) e randomizzate a ricevere il desametasone o l’aprepitant, a partire da 24 ore dopo la
somministrazione della chemioterapia. I risulti di uno studio con questo disegno sono stati presentati al
meeting dell’ASCO 2013. Le pazienti affette da carcinoma della mammella e sottoposte a chemioterapia con
antracicline + ciclofosfamide, hanno ricevuto la stessa profilassi antiemetica dell’emesi acuta (aprepitant,
desametasone e palonosetron) e sono state poi randomizzate, a partire dalla 24 ora, a ricevere per via orale
aprepitant 80 nei giorni 2 e 3 o desametasone 4 mg ogni 12 ore nei giorni 2 e 3 [33]. I risultati nelle prime 24
ore erano simili tra i due gruppi di pazienti. Nei giorni 2-5 la percentuale di protezione completa era identica:

14
LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

79.5% dei pazienti sia con desametasone che con aprepitant. Non vi erano differenze neanche nei risultati
degli endpoint secondari dello studio (no vomito, no nausea significativa, percentuale di protezione
completa, qualità di vita, etc). L’incidenza di insonnia (2,9% vs 0.4%) e di bruciori epigastrici (8.1% vs
3.6%) era significativamente superiore con desametasone ma la differenza da un punto di vista clinico era
marginalmente significativa. In conclusione il desametasone ha la stessa efficacia dell’aprepitant nel
prevenire l’emesi ritardata da antracicline + ciclofosfamide ed una simile tossicità. I costi sono però
significativamente diversi: l’aprepitant per la profilassi dell’emesi ritardata costa dieci volte più del
desametasone in Italia. Dal momento che tale studio è stato presentato solo come abstract all’ASCO 2013, si
ritiene necessaria la pubblicazione del lavoro per esteso per poterne valutare il livello di evidenza scientifica.

6. Prevenzione dell’emesi in pazienti sottoposti a cisplatino a dosi


basse e ripetute (20-40 mg/m2/giorno per 3-5 giorni)

Una combinazione per via endovenosa di un 5-HT3 antagonista più desametasone si è dimostrata efficace ed
in grado di determinare circa il 55%-83% di protezione completa durante i 3-5 giorni di somministrazione
del cisplatino. Tale combinazione si è dimostrata superiore alla metoclopramide ad alte dosi per via
endovenosa più desametasone, all’alizapride più desametasone e ad un 5-HT3 antagonista da solo.
Pertanto, questa combinazione, somministrata tutti i giorni di chemioterapia con cisplatino, dovrebbe essere
considerata il trattamento di scelta.

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
Una combinazione per via endovenosa di un 5-HT3
antagonista più desametasone deve essere somministrata
A Positiva forte
giornalmente ai pz sottoposti a chemioterapia con cisplatino a
basse dosi ripetute.

Finora non sono stati pubblicati studi relativi all’utilizzato l’aprepitant. Recentemente è stato pubblicato uno
studio doppio-cieco di valutazione dell’efficacia dell’aprepitant in combinazione con un 5-HT3 antagonista
e desametasone rispetto alla sola associazione di un 5-HT3 antagonista più desametasone in 69 pazienti con
tumori del testicolo sottoposti a cisplatino per più giorni consecutivi [34].
Tutti i pazienti ricevevano un 5-HT3 antagonista per 5 giorni e desametasone 20 mg i primi due giorni della
chemioterapia. Nei giorni successivi i pazienti sono stati randomizzati a ricevere aprepitant 125 mg os il
giorno 3 e 80 mg os nei giorni 4-7 più desametasone 4 mg os due volte die nei giorni 6-8 oppure placebo nei
giorni 4-7 più desametasone 8 mg due volte die i giorni 6-7 e 4 mg due volte die il giorno 8.
La risposta completa era significativamente superiore con aprepitant rispetto a placebo (42% versus 13% dei
pazienti). Aprepitant era inoltre preferito dai pazienti (38 versus 11 pazienti). La tossicità non era aumentata
dall’aprepitant (Livello di evidenza 1+).
Pertanto i pazienti affetti da neoplasia del testicolo riceventi cisplatino a basse dosi per più giorni consecutivi
dovrebbero ricevere aprepitant, un 5-HT3 antagonista e desametasone per prevenire l’emesi acuta e
aprepitant più desametasone per prevenire l’emesi ritardata.

15
LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
I pazienti affetti da neoplasia del testicolo riceventi cisplatino a
basse dosi per più giorni consecutivi dovrebbero ricevere
B aprepitant, un 5-HT3 antagonista e desametasone per prevenire Positiva debole
l’emesi acuta e aprepitant più desametasone per prevenire
l’emesi ritardata.

Per identificare la dose ottimale dei 5-HT3 antagonisti e del desametasone in questo sottogruppo di pazienti
sono necessari studi dose-finding attualmente mancanti. Negli studi finora eseguiti gli antiemetici sono stati
somministrati tutti i giorni di chemioterapia in dose singola ev (una fiala) il 5-HT3 antagonista e a dosi di 8 o
20 mg ev il desametasone.
Pur in assenza di dati, si potrebbe raccomandare di somministrare desametasone per la prevenzione
dell’emesi ritardata in questi pazienti [1]

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
I pz sottoposti a chemioterapia con cisplatino a basse dosi
D ripetute potrebbero essere trattati con desametasone per Positiva debole
prevenire l’emesi ritardata

7. Prevenzione dell’emesi indotta da ciclofosfamide per via orale in


combinazione con metotrexate e fluorouracile per via endovenosa
(C.M.F.)
Nonostante l’uso diffuso di questo regime terapeutico, solo due studi controllati sono stati pubblicati [35, 36]
(Livello di evidenza 1+) . Una combinazione di desametasone, in dose singola (10 mg) per via endovenosa
nei giorni 1 e 8, più una somministrazione di 14 giorni di metoclopramide per via orale (10 mg 3 volte al
giorno), si è dimostrata essere il trattamento di scelta. Un 5-HT3 antagonista per via orale è un trattamento
alternativo nei pazienti che non tollerano questa combinazione.

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
Una combinazione di desametasone, in dose singola (10 mg)
per via endovenosa nei giorni 1 e 8, più una somministrazione
di 14 giorni di metoclopramide per via orale (10 mg 3 volte al
giorno) potrebbe essere utilizzata nei pz sottoposti a
B ciclofosfamide per via orale in combinazione con metotrexate Positiva debole
e fluorouracile EV.

√ I pz intolleranti alla combinazione sopradescritta possono


ricevere un 5-HT3 antagonista

16
LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

8. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia con potere


emetogeno basso
Nonostante manchino risultati di studi clinici controllati, in pazienti senza precedente esperienza di nausea o
vomito, sottoposti a chemioterapia di basso potere emetogeno è stato raccomandato l’uso profilattico di un
antiemetico (ad esempio, desametasone, un 5-HT3 antagonista o un antagonista dei recettori della dopamina)
immediatamente prima della loro somministrazione.

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
I pz sottoposti a chemioterapia a basso potere emetogeno
D Positiva debole
possono ricevere un antiemetico a scopo profilattico

9. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia con potere


emetogeno minimo e dell’emesi ritardata indotta da chemioterapia
con potere emetogeno basso e minimo

Ai pazienti senza precedente esperienza di nausea o vomito non dovrebbero essere somministrati antiemetici
routinariamente. In tali pazienti comunque va somministrata una terapia di salvataggio nel momento in cui
presentassero emesi acuta e/o ritardata.
Grado di Forza della
raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
I pz sottoposti a chemioterapia a minimo potere emetogeno
D non dovrebbero ricevere un antiemetico a scopo profilattico Positiva debole
routinariamente.

10. Terapia antiemetica di salvataggio e emesi refrattaria


Il trattamento antiemetico di salvataggio è quello che viene somministrato, a richiesta del paziente, in
presenza di nausea e vomito, nonostante una profilassi antiemetica. Purtroppo, nessuno studio doppio-cieco
controllato versus placebo ha valutato l’efficacia dei farmaci antiemetici in questa condizione.
Due studi randomizzati [37, 38] hanno valutato pazienti con emesi refrattaria, definita come presenza di
nausea e vomito nel precedente ciclo di chemioterapia, ma in assenza di emesi prima del ciclo successivo
(non vomito anticipatorio). In questi studi, la metopimazina ha aumentato l’efficacia dell’ondansetron e
dell’ondansetron più metilprednisolone nei pazienti con emesi refrattaria, ma più dati sono necessari prima di
poter trarre conclusioni definitive.

Prevenzione dell’emesi anticipatoria.

Insorge solo se il paziente ha sofferto precedentemente di frequente e/o severa nausea e vomito post-
chemioterapia. Pertanto, la migliore prevenzione dell’emesi anticipatoria è il controllo ottimale dell’emesi
acuta e ritardata post-chemioterapia.

17
LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

I trattamenti farmacologici attualmente disponibili non sono in grado di determinare una protezione completa
dalla nausea e dal vomito anticipatorio.
In numerosi studi [39,40, 41] (Livello di evidenza 1+) , tecniche di desensibilizzazione e ipnosi si sono
dimostrate efficaci nel prevenire la nausea e il vomito anticipatorio Le benzodiazepine sono i soli farmaci
che riducono l’incidenza di nausea e vomito anticipatorio ma la loro efficacia tende a decrescere continuando
il trattamento chemioterapico.

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
Nei pz che hanno sofferto di frequente o severa nausea/vomito
post-chemioterapia, a rischio di nausea e vomito anticipatori
B possono essere considerate sia tecniche di desensibilizzazione
Positiva debole
e ipnosi sia la somministrazione si benzodiazepine

Prevenzione dell’emesi da alte dosi di chemioterapia.

Solo pochi studi hanno descritto la storia naturale dell’emesi indotta da alte dosi di chemioterapia.
Tre piccoli studi randomizzati hanno evidenziato una superiorità dei 5-HT3 antagonisti rispetto ai vecchi
antiemetici
Alcuni studi di fase II [42, 43] (Livello di evidenza 1+) hanno valutato l’attività di un 5-HT3 antagonista
associato al desametasone.
Sono necessari ulteriori studi per determinare la dose e la modalità di somministrazione ottimale dei 5-HT3
antagonisti, così come l’efficacia di una loro combinazione con il desametasone e l’aprepitant.
Il primo di questi studi è stato recentemente pubblicato [44]. Si tratta di uno studio randomizzato doppio
cieco in 362 pazienti sottoposti ad alte dosi di melphalan e trapianto autologo di midollo che confrontava
l’aggiunta dell’aprepitant (125 mg per os il giorno 1 e 80 mg nei giorni 2-4) al desametasone (4 mg per os
nel giorno 1 e 2 mg per os nei giorni 2-3) e al granisetron (2 mg per os nei giorni 1-4) rispetto alla
combinazione di desametasone (8 mg per os nel giorno 1 e 4 mg nei giorni 2-3) e granisetron. La risposta
completa nei giorni 1-5 era significativamente superiore con aprepitant (59% versus 42%). Anche
l’incidenza di vomito (22% versus 35%) e di nausea significativa (6% versus 12%) era inferiore nei pazienti
che ricevevano aprepitant. Dal momento che tale studio è stato presentato solo come abstract all’ASCO
2013, si ritiene necessaria la pubblicazione del lavoro per esteso per poterne valutare il livello di evidenza
scientifica.
Nessuna terapia si è dimostrata efficace nel controllare l’emesi ritardata indotta da alte dosi di chemioterapia.

Grado di Forza della


raccomandazione Raccomandazione raccomandazione
SIGN clinica
La combinazione di aprepitant più desametasone e un 5HT3
antagonista potrebbe essere considerata nella prevenzione
B dell’emesi da alte dosi di chemioterapia. (Va ricordato che
Positiva debole
aprepitant non è approvato per questa indicazione).

18
LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

11. Nausea e vomito radioindotti

Nausea e vomito indotti dalla radioterapia (RINV) sono ancora spesso sottovalutati dai radioterapisti
oncologi sebbene il fenomeno riguardi circa un terzo dei pazienti sottoposti a radioterapia [45].
Oltre all'impatto negativo sulla qualità di vita dei pazienti, la RINV, in particolare negli schemi di
radioterapia frazionata, può causare ritardi o interruzioni del trattamento, con ripercussioni negative
sull'evoluzione della neoplasia. Incidenza e gravità di nausea e vomito dipendono da fattori legati alla
radioterapia (sede corporea irradiata, dosi singola e totale, frazionamento della dose, volume irradiato,
tecnica radiante) e da fattori correlati al malato (sesso, condizioni generali, età, pregressa chemioterapia,
condizioni psicologiche e stadio di malattia) [46].

Le linee-guida MASCC, ASCO, NCCN sull’uso degli antiemetici in radioterapia sono piuttosto diverse fra
loro sia nella classificazione del rischio che nella prescrizione farmacologica suggerita. Questa diversità nelle
raccomandazioni riflette la scarsità di pubblicazioni scientifiche con alto livello di evidenza sull’argomento
(pochi studi randomizzati e un numero basso di malati entrati in ciascuna pubblicazione) [45-47].
Il fattore di rischio più studiato per la RlNV è la sede d’irradiazione, su cui si basano la classificazione del
rischio emetico e la prescrizione farmacologica. Le linee-guida MASCC/ESMO cui facciamo riferimento
dividono queste sedi d’irradiazione in 4 livelli di rischio emetogeno: alto, moderato, basso, minimo. Nella
tabella 5 il potenziale emetogeno associato alla radioterapia e le raccomandazioni per l’uso appropriato dei
farmaci antiemetici sono riportati in base alla regione corporea irradiata e all’eventuale associazione della
chemioterapia concomitante.

Se si escludono l'irradiazione corporea totale e quella emicorporea, ormai poco applicate nella pratica clinica,
la sede di irradiazione a più alto rischio emetogeno è rappresentata dall'addome superiore. Le linee-guida
MASCC/ESMO per la RINV raccomandano per questo tipo di irradiazione una profilassi con un antagonista
dei recettori 5-HT3, eventualmente associato a desametasone (46). Negli studi clinici condotti in questo
setting con antagonisti dei recettori 5-HT3, sono state osservate risposte complete in una percentuale
variabile di pazienti: 57,5%-97%. Dallo studio osservazionale condotto dall' Italian Group for Antiemetic
Research in Radiotherapy - IGARR [47] è emerso che, nonostante la profilassi, un numero importante di
pazienti ha sofferto comunque di vomito (24,2%) e nausea (62,1%). Ciò comporta la necessità di studi
clinici volti ad identificare l’uso più appropriato dei farmaci disponibili e di testare con studi clinici nuovi
farmaci quali gli antagonisti del recettore NK-1, e nuove combinazioni [45, 46].

Recentemente è stata condotta una “survey” internazionale tesa a valutare attraverso questionari
somministrati a medici radioterapisti oncologi l’uso degli antiemetici nella pratica clinica. Si è rilevato come
la stima del livello di rischio e la prescrizione degli antiemetici in particolare per quanto concerne il rischio
basso e moderato varia fra gli intervistati [48]. Come già evidenziato nello studio osservazionale dell’IGARR
[47], la RINV è in genere sottostimata nella pratica clinica e ai malati solo raramente viene chiesto se
soffrono di sintomatologia correlabile all’emesi. Conoscere l’importanza delle terapie tese a migliorare la
qualità di vita del malato attraverso la rilevazione dei disturbi iatrogeni radioindotti e il loro trattamento,
dovrebbe rivestire un ruolo di primo piano nella formazione medica.

19
LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

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22
LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

Tabella 1. Potenziale emetogeno dei farmaci antitumorali


(somministrati per via parenterale)
GRADO FARMACO
Cisplatino ≥ 50 mg/m2
Mecloretamina
Streptozocina
Alto Ciclofosfamide > 1500 mg/m2
Carmustina
Dacarbazina
Regimi AC o EC (pazienti con ca mammella)
Oxaliplatino
Citarabina > 1 gr/m2
Carboplatino
Ifosfamide
Ciclofosfamide < 1500 mg/m2
Adriamicina
Moderato Epirubicina
Daunorubicina
Idarubicina
Irinotecan
Bendamustina
Clofarabina
Azacitidina
Docetaxel
Paclitaxel
Mitoxantrone
Topotecan
Etoposide
Pemetrexed
Metotrexate
Mitomicina
Gemcitabina
Basso Citarabina ≤ 1000 mg/m2
Fluorouracile
Adriamicina liposomiale
Bortezomib
Cetuximab
Temsirolimus
Cabazitaxel
Catumaxumab
Ixabepilone
Panitumumab
Bleomicina
Busulfano
2-Clorodeossiadenosina
Fludarabina
Vinblastina
Minimo
Vincristina
Vinorelbina
Alentuzumab
Trastuzumab
Bevacizumab

23
LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

Tabella 2. Potenziale emetogeno dei farmaci antitumorali


(somministrati per via orale)
Grado Farmaco
Alto Exametilmelamina
Procarbazina
Moderato Ciclofosfamide
Temozolomide
Vinorelbina
Imatinib
Basso Capecitabina
Etoposide
Fludarabina
Tegafur uracile
Everolimus
Lapatinib
Sunitinib
Lenalidomide
Talidomide
Minimo Clorambucil
Idrossiurea
L-Fenilalanina mostarda
6-Tioguanina
Metotrexate
Gefitinib
Sorafenib
Erlotinib

Tabella 3. Linee guida di profilassi antiemetica*


Chemioterapia Antiemetici

Alte dosi singole di cisplatino


Emesi acuta Aprepitant os o fosaprepitant ev + 5-HT3
antagonista + desametasone

Emesi ritardata - Aprepitant** + desametasone***


- Metoclopramide + desametasone
- 5-HT3 antagonista + desametasone

Dacarbazina, mecloretamina,
streptozotocina, nitrosouree
Emesi acuta 5-HT3 antagonista + desametasone

Chemioterapia di moderato potere


emetogeno (esclusa ciclofosfamide ±
epirubicina o adriamicina in donne con
carcinoma della mammella)
Emesi acuta Palonosetron + desametasone

Emesi ritardata Desametasone

24
LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

Chemioterapia Antiemetici

Chemioterapia contenente
ciclofosfamide ± epirubicina o
adriamicina in donne con carcinoma
della mammella
Emesi acuta Aprepitant + 5-HT3 antagonista +
desametasone

Emesi ritardata Aprepitant**

Dosi basse e ripetute di cisplatino - Aprepitant + 5-HT3 antagonista +


desametasone
- (desametasone per vomito ritardato)***

C.M.F. (ciclofosfamide orale) - Metoclopramide + desametasone


- 5-HT3 antagonista

Chemioterapia con basso potere


emetogeno
Emesi acuta - (Desametasone, o un antagonista della
dopamina o un 5-HT3 antagonista)***

Emesi ritardata - Solo come terapia di salvataggio

Chemioterapia con minimo potere


emetogeno

Emesi acuta - Solo come terapia di salvataggio

Emesi ritardata - Solo come terapia di salvataggio

Qualsiasi chemioterapia
Emesi anticipatoria - tecniche di desensibilizzazione
- ipnosi
- benzodiazepine

Alte dosi di chemioterapia


Emesi acuta - 5-HT3 antagonista + desametasone
N.B. L’aprepitant nella prevenzione di dosi basse e ripetute di cisplatino non è stato approvato dagli enti regolatori;
* Vedi testo e tabelle per dosi, via e modalità di somministrazione consigliate
*** Se somministrato aprepitant os nelle prime 24 ore
*** Vedi testo per questa indicazione

25
LINEE GUIDA TERAPIA ANTIEMETICA

Tabella 4. dose, via e modalità di somministrazione dei 5ht3vantagonisti nella prevenzione dell’emesi acuta
Dose Modalità di
Farmaco Via
Giornaliera Somministrazione

Ondansetron 8 mg o 0,15 mg/kg * Dose singola EV


24 mg** Dose singola Orale

Granisetron 1 mg o 0,01 mg/kg Dose singola Orale


2 mg Dose singola EV

Tropisetron 5 mg Dose singola EV


5 mg Dose singola Orale

Palonosetron 0.25 mg Dose singola EV


0,50 mg Dose singola Orale
*Non superare la dose singola massima di 16 mg ev
** Nei pazienti trattati con chemioterapia moderatamente emetogena la dose orale di ondansetron è 8 mg due volte die

Tabella 5. Nausea e vomito indotti dalla radioterapia*


Regione
Livello di Grado di raccomandazione Forza della raccomandazione
corporea Linee-guida
rischio SIGN clinica
irradiata

Irradiazione
Profilassi con Positiva forte
Alto corporea totale, A
5-HT3 antagonisti + (per l’aggiunta di DEX:
(>90%) irradiazione (per l’aggiunta di DEX: D)
DEX positiva debole)
nodale totale

Profilassi con
Positiva forte
Moderato Addome 5-HT3 antagonisti A
(per l’aggiunta di DEX:
(60-90%) superiore, HBI + DEX opzionale (per l’aggiunta di DEX: D)
positiva debole)

Cranio,
Positiva debole
craniospinale, Profilassi o C
Basso
H&N, regione salvataggio
(30-60%) Per il salvataggio: positiva
toracica con 5-HT3 antagonisti Per il salvataggio: D
debole
inferiore, pelvi

Salvataggio con
antagonisti dei
Minimo Estremità,
recettori della D Positive debole
(<30) mammella
dopamina ovvero 5-
HT3 antagonisti
HBI: irradiazione emicorporea, H&N: testa-collo, DEX: dexametasone.
*In caso di radio –chemioterapia concomitante, la profilassi antiemetica va prescritta in base alle categorie delle linee-
guida dell’emesi indotta dalla chemioterapia. Fanno eccezione i casi in cui il rischio emetogeno radioindotto sia
maggiore di quello chemioindotto.

26