MUCOLIPIDOSIS TIPO II Y III

Atuesta Amado J1, Salazar Prieto S1

1 Estudiantesde Biología.Facultad de ciencias básicas.

Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia.
juan.atuesta@uptc.edu.co, shanon.salazar@uptc.edu.co

RESUMEN
En el presente trabajo exponemos las características, epidemiología, síntomas, bases
genéticas y posibles tratamientos para la mucolipidosis tipo II y III, una enfermedad
de depósito lisosomal causada por mutación en el gen GNPTAB, lo cual causa
múltiples afecciones a quienes padecen esta enfermedad de herencia autosómica
recesiva por lo tanto es poco común encontrar pacientes con dicha enfermedad al
igual que un tratamiento efectivo para esta.

Palabras clave
Deposito lisosomal, dimorfismo, fibroblastos, manosa-6-fosfatasa, GNPTAB.

MUCOLIPIDOSIS TYPE II AND III

Abstract
In the present work we expose the characteristics, epidemiology, symptoms, genetic
bases and possible treatments for mucolipidosis type II and III, a disease of lysosomal
deposit caused by a mutation in the GNPTAB gene, which causes multiple affections
to those suffering from this disease autosomal recessive inheritance therefore it is rare
to find patients with this disease as well as an effective treatment for it.

Keywords
Lysosomal deposit, dimorphism, fibroblasts, mannose-6-phosphatase, GNPTAB.

1. INTRODUCCIÓN poder sobrellevar las manifestaciones

de la enfermedad y asegurar una
La siguiente revisión tiene como mayor expectativa de vida. Con la
objetivo el estudio general la ayuda de material bibliográfico
mucolipidosis, enfermedad de enfocado a este tema en específico
almacenamiento lisosómico con la (artículos y libros) donde se abordará el
finalidad de comprender el tópico desde distintos puntos,
comportamiento generado al presentar generando una base de datos sólida y
una anomalía (lisosomas) y cómo esto confiable donde basarse.
puede afectar a un individuo desde su
concepción y desarrollo, además de 2. MUCOLIPIDOSIS TIPO II y III
presentar cambios y variantes en su La mucolipidosis es una enfermedad
patología. Teniendo en cuenta avances de depósito lisosomal dada por la
científicos en técnicas de detección y
diagnóstico temprano desde la mutación en el gen GNPTAB que se
gestación y sus tratamientos para presenta por herencia autosómica
recesiva. Esta anomalía es ocasionada
por un déficit de producción de la
enzima acetilglucosamina-1-
fosfotransferasa, lo cual genera una
serie de dimorfismos evidenciados
durante el periodo neonatal o durante
la niñez temprana. Se estima que a
nivel mundial nacen 1:316 afectados
por la enfermedad y su expectativa de
vida no tiende a pasar de los primeros
meses o como máximo los 5 años de
vida (1).
Los lisosomas son organelos que
funcionan como el sistema digestivo de
la célula, se encargan de degradar
moléculas muy grandes por medio de
enzimas digestivas (proteínas en
aminoácidos, polisacáridos en
monosacáridos etc). La enfermedad se
compone de un trastorno de transporte
lisosómico anormal y de clasificación
de proteínas que se manifiestan en las
células mesenquimáticas. Su
desarrollo es en dos etapas, en la
primera, el aparato de Golgi es
defectuoso debido a la mutación del
gen GNPTAB que codifica la enzima
lisosomal N-acetilglucosamina-1-
fosfotransferasa una proteína
hexamérica(2). Como consecuencia,
falta el marcador de reconocimiento
que fija la manosa-6-fosfato en la parte
cis (3) del aparato de Golgi y los
mucolípidos se acumulan en las células
mesenquimáticas, pero no en los
fibroblastos normales. Las inclusiones
vesiculares consisten de hidrolasas
que no pueden ingresar a los lisosomas
debido a la ausencia de la señal de
reconocimiento manosa-6-fosfato (4).
Los lisosomas carecen de varias
enzimas, mientras que aumenta la
concentración fuera de la célula. Por lo
general se detecta la enfermedad
durante los primeros 6 meses de vida.
Las mutaciones presentes en el gen
dan como resultado la terminación
prematura de la traducción. (5)
2.1 CARACTERÍSTICAS
La mucolipidosis presenta una
caracterización amplia que permite
identificar como tal la presencia de la
enfermedad. Los poseedores de este
trastorno presentan una baja en
mucopolisacáridos de ácido urinario y
abundantes inclusiones en fibroblastos,
excreción aumentada de sulfato de
queratan y condroitín, es alélico a ML II
y tiene una patogénesis estrechamente
relacionada. (ML III) (6). Se
encuentran elevadas en el medio
extracelular (sangre, plasma, líquido
amniótico) todas las enzimas
lisosomales (por incapacidad para su
entrada al lisosoma) diez o más veces
los valores normales, hay disminución
de la actividad enzimática en células
como los fibroblastos por excesos de
enzimas (7). Los hidratos de carbono,
lípidos y proteínas, se acumulan en
masas conocidas como cuerpos de
inclusión (8). También se evidencia
déficit de producción de la enzima N-
acetilglucosamina-1-fosfotransferasa,
bioquímicamente por actividades de
bajo y patrones electroforéticos
anormales de múltiples enzimas
lisosomales en los fibroblastos,
también presentan heterogeneidad
genética(9).El tipo 3 de mucolipidosis
alélico a la mucolipidosis 2, trastorno
tiene características más leves ya que
se carece de GlcNAc-1-
fosfotransferasa pero una muy poca
parte de esta se sintetiza en los
primeros meses de vida; mientras que
en la ML II está totalmente ausente
GlcNAc-1-fosfotransferasa.(3)
2.2. EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia tiende a variar
dependiendo de la población en
distintas partes del mundo, teniendo en
cuenta que es una enfermedad que
rara vez se evidencian casos. En
países como Portugal se estima que es
de 1: 120.000 recién nacidos vivos, de
1: 252.000 recién nacidos vivos en
Japón y de 1: 642.000 recién nacidos
vivos en Holanda, siendo frecuente en
otras poblaciones como la canadiense
(región noreste de Quebec) (10), donde
se estima una frecuencia de 1: 6.184
recién nacidos vivos y una frecuencia
de portadores de 1: 39 .Se estima que
la tasa global de portadores oscila
entre 1: 158 y 1: 316. En Japon un
hombre de 36 años con mucolipidosis
tipo III alfa / beta presentó
hipoactividad, mutismo, rigidez
muscular y movimiento involuntario,
este fue el unico caso de mucolipidosis
tipo III alfa / beta en asociación con
parkinsonismo y con una expectativa
de vida alta (11).
En Colombia dada a su poca población
es muy improbable encontrar alguien
que presente mucolipidosis además de
esto está el factor de baja expectativa
de vida, gracias a esto hay pocos casos
registrados. El más conocido es el de
una paciente de 27 meses de edad
ubicada en Onzaga Santander -
Colombia (4), la primera sospecha de
presentar la enfermedad se detectó a
los 5 meses. Presentaba síntomas
como retraso de crecimiento
psicomotor, cara tosca, infecciones
respiratorias a repetición y antecedente
de hermano mayor con cuadro clínico
similar que fallece a la edad de 2 meses
sin diagnóstico. Se realizó el estudio
molecular a los demás miembros de la
familia, por medio de la técnica de
RFLP (se toman fragmentos de DNA y
se observan las diferencias heredadas
entre individuos (12), confirmándose el
estado portador en los padres y
hermano mayor.
Otro caso menos conocido es una
familia en Saboya-Boyaca con un
infante que padece ML II, aunque no se
encuentran muchas investigaciones del
fenómeno que se presenta con dicha
familia (13).
Se encontraron mutaciones de
Nymphe (nym), en los ratones que les
producía mucolipidosis, causaba
retraso del crecimiento y puerta
atáxica. Identificaron la mutación nym
como una transversión c.2601T-A en el
exón 13 del gen Gnptab, dando como
resultado una sustitución tyr867-to-ter
(Y867X) en la preproteína Gnptab
antes de la señal de escisión entre las
subunidades alfa y beta. La mutación
resultó en una subunidad alfa truncada,
falta completa de la subunidad beta y
retención de la subunidad alfa en el
retículo endoplásmico. Mientras que
los ratones nym / + parecían normales,
los mutantes nym / nym tenían
anomalías faciales y esqueléticas
desde el nacimiento, fertilidad
reducida, ataxia progresiva e
incoordinación motora, y mortalidad
elevada. El suero de Nym / nym tenía
una actividad anormalmente alta de
hidrolasas lisosomales, y los tejidos
mostraron cuerpos de inclusión
indicativos de almacenamiento
lisosómico (14).
2.3.SÍNTOMAS O
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La mucolipidosis presenta en su
primer año manifestaciones de la
enfermedad como facies arrugada
desde el nacimiento, hiperplasia
gingival, rigidez articular (7),
hepatoesplenomegalia, disostosis
múltiple, contracturas articulares,
infecciones respiratorias a repetición,
hipotonía generalizada. Cardiomegalia,
hernias inguinales y umbilical (15)
estos síntomas indican que es
mucolipidosis de tipo II por su temprana
presencia de síntomas que se
relacionan con esta. Después del
segundo año se puede llegar
manifestar rigidez en manos y hombros
lo que quiere decir que se tiene un caso
de mucolipidosis tipo III. El estudio
radiológico de las mucolipidosis
demuestra alteraciones características,
que hacen plantear el diagnóstico de
una enfermedad de depósito lisosomal.
El diagnóstico se confirma por el
aumento en el suero de la actividad de
las enzimas lisosomales en 10 o más
veces por sobre los valores normales
(16)
2.4.COMPONENTES O BASES
GENÉTICAS
Se expresa por la mutación del gen con
herencia autosómica recesiva
GNPTAB ubicado en 12q23.3 que
codifica las subunidades alfa / beta de
una fosfotransferasa(3)y el gen
GNPTG en el cromosoma 16p13.3
producen MLIII γ (2) que codifica la
enzima lisosomal N-acetilglucosamina-
1-fosfotransferasa. Como
consecuencia, falta el marcador de
reconocimiento que fija la manosa-6-
fosfato. Las inclusiones vesiculares
consisten de hidrolasas que no pueden
ingresar a los lisosomas debido a la
ausencia de la señal de reconocimiento
manosa-6-fosfato.Las mutaciones
presentes en el gen dan como
resultado la terminación temprana de la
traducción. Para que se exprese esta
enfermedad ambos padres tienen que
ser portadores el gen mutado y esta
forma el hijo de la pareja de portadores
manifestará la enfermedad (15).
Identificaron 18 mutaciones de
GNPTAB, incluidas 14 mutaciones
nuevas, entre 25 pacientes japoneses
no emparentados con ML II y 15
pacientes japoneses con ML III. Las
mutaciones más comunes fueron
R1189X, que se encontró en el 41% de
los alelos, y F374L, que se encontró en
el 10% de los alelos. Los homocigotos
o heterocigotos compuestos de
mutaciones sin sentido y
desplazamiento de marco
contribuyeron al fenotipo más severo
(12). En total, 73 mutaciones de
GNPTAB se detectaron en los 80
alelos. En una revisión de las
características clínicas informadas, la
mayoría de los pacientes con ML II
presentaban deterioro al permanecer
de pie solos, caminar sin apoyo y
hablar palabras sueltas en
comparación con aquellos con ML III.
Las frecuencias de soplo cardíaco,
hernia inguinal y hepatomegalia y / o
esplenomegalia no difirieron entre los
pacientes con ML II y III.
2.5 DIAGNÓSTICO
El diagnóstico que se aplicado en
mucolipidosis se basa en síntomas
clínicos, para esto se necesita el
conocer ciertos análisis de laboratorio.
El método más eficaz y común usado
en el diagnóstico de la mucolipidosis da
inicio por confirmarse con un análisis
de sangre, con la cual se pretende
medir la actividad enzimatica de los
globulos blancos del paciente a
diagnosticar mediante la medición de la
actividad enzimática de las hidrolasas
lisosomales, que se encuentra normal
o elevada en fluidos extracelulares
como suero y disminuida en cultivo de
fibroblastos o por la medición directa de
la actividad de la N-acetilglucosamina
1-fosfotransferasa(18) menores que lo
normal indican deficiencias
enzimáticas específicas. Los niveles de
actividad que son menores de lo
normal indican que se tiene una
deficiencia enzimática específica.
2.5.1EQUIPOS O TÉCNICAS
USADAS PARA SU DIAGNÓSTICO Y
TRATAMIENTO
Desde el año 2000 a medida que se
han identificado los genes
responsables de los cuatro tipos de
mucolipidosis. El gen MCOLN1,
produce la proteína mucolipina-1 se
encuentra ausente o es disfuncional en
las personas que presentan
mucolipidosis. Hallar esto es
sumamente importante genéticamente
ya que permite el diagnóstico prenatal
y de igual manera la evaluación a los
portadores de la enfermedad. Aunque
todos estos métodos evidencian
efectividad alta, lo mejor para el
diagnóstico prenatal es efectuar
estudio en la familia para hallar la
mutación en el gen.
Otra forma de ser diagnosticada más
invasiva es por medio de la biopsia de
piel. Consiste en tomar pequeñas
muestras de piel y se procede a hacer
cultivo celular, para luego medir la
actividad enzimática particular en las
células previamente cultivadas. El
examen clinico y radiologico así como
la actividad enzimática en plasma han
demostrado gran efectividad en el
diagnóstico, con este método se puede
encontrar en radiografías la
osteopeoneia progresiva y las
disostosis múltiple (ensanchamiento y
acortamiento de huesos largos,
deformidades en forma de gancho en
las vértebras lumbares 1 y 2, y en los
huesos isquíon y púbico parcialmente
alargado). Los niveles de hidrolasas
lisosomales en plasma y otros fluidos
corporales presentes están elevados
entre 5 a 20 veces por encima de los
valores estándar de referencia. Se
confirma el diagnóstico con el cribado
molecular de las mutaciones en el gen
GNPTAB. Es posible realizar ensayos
de detección del defecto enzimático,
visualizar las inclusiones
citoplasmáticas y documentar el
incremento en los niveles de
oligosacáridos presentes en la orina,
aunque habitualmente no se realizan
estas pruebas. (20)
Para hacer efectivo el diagnóstico
prenatal de la mucolipidosis se logra
usando el procedimiento de vello
coriónico. Este se efectúa alrededor de
la semana octava o décima de
embarazo por medio de la técnica
llamada genotipificación; consiste en
extraer y estudiar una muestra muy
pequeña de placenta, para ser
cultivados y de este modo analizar las
células placentarias o amniocitos con la
intención de medir la actividad
enzimática en estos (21).
2.6TRATAMIENTO
No existe cura para la MLII y ML III el
tratamiento que se presenta hoy en día
es paliativo. Los programas interactivos
para estimular el desarrollo cognitivo,
las terapias de bajo-impacto (como la
terapia acuática) y la terapia
ocupacional y/o logopedia pueden dar
resultados que beneficien en gran
medida el paciente. Se puede hacer
una valoración con la gingivectomía (es
un procedimiento quirúrgico por el que
se extirpa una parte lesionada de la
encía) en aquellos casos que cursan
con dolor bucal grave e infecciones. En
algunos pacientes se puede requerir
apoyo respiratorio y ventilación
asistida. Se deber realizar
seguimientos periódicos a los bebés y
niños pequeños cada 3 meses con el
fin de monitorizar el funcionamiento
cardiaco y pulmonar, y posteriormente
cada año durante la primera infancia.
(21)
2.6.1PROPUESTA DE
TRATAMIENTO
Existen tratamientos que aún no se
comprueba su completa efectividad,
estos están enfocadas al tratamiento
de enfermedades de almacenamiento
lisosomico entre ellos tenemos:
Trasplante de progenitores
hematopoyéticos (TPH). El TPH ofreció
sus primeros resultados favorables en
la década de los 80 del siglo pasado,
pero su utilidad se limitó al tratamiento
de algunas de estas enfermedades
conllevando una alta tasa de morbilidad
y mortalidad. El TPH trata de proveer al
paciente con enfermedad lisosomal de
una población de células del donante
con capacidad para producir la enzima
en él deficitaria. Pueden usarse como
progenitores de células
hematopoyéticas: células de la médula
ósea, sangre de cordón umbilical o
sangre periférica.
Terapia de reducción de sustrato
(TRS). En los últimos años, la TRS ha
experimentado un considerable
desarrollo mediante el empleo de
pequeñas moléculas capaces de
atravesar la barrera hematoencefálica,
lo que supone una vía alternativa en el
tratamiento de estos trastornos, sobre
todo, aquellos con afectación cerebral
como es común se presente en la
mucolipidosis II y III. La TRS intenta
prevenir la acumulación del sustrato en
la célula para así restaurar el balance
fisiológico entre sustrato y producto. No
obstante, para que esta terapia sea
eficaz debe existir alguna actividad
enzimática residual en las células de
los pacientes. Los resultados
favorables de los estudios realizados
en modelos animales sugieren que la
TRS podría ser eficaz en las
esfingolipidosis juveniles y del adulto
con una actividad enzimática residual
sustancial.
Terapia con chaperonas
farmacológicas (TCF). Las chaperonas
son pequeñas moléculas específicas
de bajo peso molecular que pueden
estabilizar las proteínas defectuosas y
permitir su expresión y función en los
lisosomas. Para que estos fármacos
sean eficaces, deben unirse de forma
reversible a la enzima de modo que,
una vez que la proteína rescatada llega
al lisosoma, la chaperona sea
desplazada para permitir la acción de la
enzima. Por tanto, la TCF aumenta la
cantidad de enzima intracelular, mejora
el transporte de la proteína a su destino
final y restaura parcialmente las
funciones metabólicas. No obstante,
pueden presentar efectos adversos y
no se conoce aún el efecto a largo
plazo de este tipo de tratamiento. (22)
El descubrimiento de los genes
mutados que causan mucolipidosis
está permitiendo a los investigadores
estudiar la función de los genes y
facilitar los estudios sobre
medicamentos que pueden llevar a
tratamientos eficaces. Además, los
investigadores en las instituciones
están realizando estudios en un
modelo animal, Caenorhabditis
elegans(nematodo), que se usa
frecuentemente para determinar los
efectos de mutaciones genéticas
debido a éxitos anteriores. Otros
también están usando el modelo de la
mosca de la fruta, Drosophila, para
estudiar una mutación en el gen de la
mucolipidosis. Uno de los equipos de
investigación involucrado en el
descubrimiento del gen de la
mucolipidosis está realizando más
estudios para aplicar terapia génica y
explorar las funciones normales y
anormales del gen de la mucolipidosis.
Por medio de éstos y otros esfuerzos
de investigación, los científicos están
cerca de poder desarrollar terapia
génica para satisfacer los
requerimientos para lograr una mejoría
en las manifestaciones características
de esta enfermedad o poder contribuir
a la prevención de esta misma (19).
CONCLUSIONES
El estudio de las enfermedades de
almacenamiento lisosomal es
sumamente importante para
comprender cuales son las
consecuencias que puede causar un
defecto genético que es expresado en
el mal funcionamiento de un organelo,
en este caso los lisosomas, ya que
debido a su rara frecuencia en la cual
se manifiesta estas enfermedades en
la población no se tiene presente su
comportamiento, debido a esto es
difícil crear un tratamiento efectivo para
dichas enfermedades. Se debe tener
en cuenta que la calidad de vida de las
personas que la padecen es de muy
bajas expectativas y por esta razón es
necesario ampliar el estudio en este
campo y por lo general sólo reciben
cuidados de naturaleza paliativa.
Aplicando estudios con métodos de
vanguardia en diversos campos para
unificarlos, podrían hacer realidad la
idea de un tratamiento efectivo,
enfocado a la edición genética, de esta
forma se podrá combatir de raíz una
enfermedad de carácter autosómica
recesiva como lo es la mucolipidosis y
de esta forma tener certeza de obtener
un resultado con una efectividad muy
alta y tal vez definitiva a esta
enfermedad. Realizar revisiones de
este tipo es de gran ayuda para la
recopilación de información y datos
pertinentes de una enfermedad poco
conocida y poco documentada,
logrando así que se impulse la
investigación y los beneficios que esta
podría traer, tanto en enfermedades de
almacenamiento lisosomal como en
enfermedades con bases genéticas
compatibles, generando así un avance
significativo en el campo de
tratamientos médicos efectivos en
múltiples escenarios.
AGRADECIMIENTOS
En primera instancia agradecimientos a
la docente Sandra Milena Rondon
Lagos por su asesoría y aporte en el
entendimiento de bases para la
comprensión del funcionamiento y
comportamiento de enfermedades que
afectan a nivel celular; también
agradecer a todas las instituciones y
centros de investigaciones
referenciados posteriormente que han
hecho un aporte en el campo de las
enfermedades lisosomales, pues
gracias a su labor se pudo realizar esta
revisión, usando como apoyo su
trabajo investigativo.
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