1) história pré e neonatal (infecções in- SURDEZ 1) genograma 3 ou 4 gerações

utero; etanol; hipóxia; ECMO; ictericia nn; 2) consanguinidade, etnia, pais origem
aminoglicosideos; meningite) 3) padrão hereditariedade: AD, AR, XL, mitoc.
2) alts endócrinas (bócio, diabetes) 4) caracteristicas audiométricas de qualquer
3) cardiopatia congénita; arritmia; QT História familiar familiar com défice auditivo
longo; sincopes... 5) evidência de disfunção vestibular
4) alts renais (estruturais; hematúria, 6) caracteristicas sindrómicas vs não
proteinúria) sindrómicas (morte súbita; dça renal; alts
5) alts oftalmológicas (heterocromia iris, oftalmológicas, alts pigmentação...)
retinite pigmentar, miopia, descolamento Antecedentes pessoais 7) avaliação auditiva pais e irmãos
retina, cataratas precoces)
6) alts dermatológicas Avaliação
7) DPM (atraso motor) Oftalmológica Avaliação ORL
todos os casos pais e irmãos
Função vestibular Pré-lingual
Avaliação ORL Idade de início
(ver Anexo 3) Pós-lingual
Neurosensorial
Tipo de Transmissão Audiometria – freq. afectadas:
surdez
Mista – Baixas: <500 Hz
– Médias: 501-2000 Hz
– Altas: >2000 Hz
− Unilateral/Bilateral (Simetria)
− Tratamento – tipo e eficácia
Gravidade (audição normal < 20 dB)
− Evolução: Estática/Progressão 1) ligeira: 21-40 dB
2) moderada: 41-70 dB
3) grave: 71-90 dB
RM ou TC ouvidos: 4) profunda: 91-119 dB
- Malformações ouvido 5) cofose: 120 dB
interno (Mondini,...)
(ver Anexo 4)
− somatometria
Exame físico − dismorfismos (alts pavilhões auriculares,
1ª linha: pits, tags; sinoforis; distopia cantorum;...)
CMV (virúria < 2-3 semanas; ou − quistos ou fistulas branquiais
pesquisa cartão Guthrie) − pigmentação anómala
Rubéola (< 6meses)
Toxoplasmose Estudos moleculares
Sifilis (ver Anexos 1 e 2)
Investigação
T3L, T4L e TSH
SU: glicose, sangue - GJB2 e GJB6 (DFNB1 e DFNA3)
ECG - SLC26A4 (s. Pendred e DFNB4)
- POU3F4 (DFN3)
Ponderar:
- OTOF (DFNB9)
Holter se antecedentes familares
- WFS1 (DFN6/14)
sugestivos (QT longo – apenas se
Surdez sindrómica ou - EYA1 (s. BOR)
surdez grave/profunda);
não sindrómica, - USH2A ( s. Usher tipo 2A)
cariótipo (se anomalias múltiplas;
com ou sem causa - USH3A (s. Usher tipo 3)
ADPM; atraso crescimento;)
genética identificada - TIMM8A (s. Mohr-Tranebjaerg)
cromatog. AAu+AOu;
- estudos mitocondriais
ecografia renal (se alts pav. (ver Anexo 5) - armazenar DNA (sobretudo casos
auriculares, anomalias multiplas
familiares)
ou hipocalcémia);
teste perclorato;

Aconselhamento Genético Serviço de Genética

(ver Anexo 6) HPC
11/10/2006
 ANEXO 1

Baseado na avaliação descrita, ter em consideração o seguinte (baseado nas

guidelines ACMG 2002):

A. Se uma forma de surdez sindrómica é suspeita, proceder ao respectivo estudo

molecular gene-dirigido, caso esteja disponível.

B. Se se suspeita de surdez não sindrómica e trata-se de um caso isolado:

I. Infecção CMV. Teste negativo no inicio da infância exclui esta causa.
Um teste positivo deve ser interpretado com precaução.
II. Estudo molecular GJB2/GJB6.

C. Se se suspeita de surdez não sindrómica e trata-se de um caso familiar,

sugerindo hereditariedade AR, proceder imediatamente ao estudo GJB2/GJB6.

D. Se se suspeita de surdez não sindrómica e o padrão familiar sugere

hereditariedade AD: excluir primeiro mutações GJB2/GJB6 e depois
investigar outros loci disponiveis a nivel clinico ou investigacional.

E. Se se suspeita de surdez não sindrómica e o padrão familiar sugere

hereditariedade mitocondrial: excluir primeiro mutações GJB2/GJB6 e depois
testar as mutações A1555G (associada a surdez induzida por
aminoglicosideos) e A7445G.

F. Se se suspeita de surdez não sindrómica e ambos os pais são surdos: Alta

probabilidade – estudo GJB2/GJB6.

G. É importante o follow-up e a reavaliação em consulta de genética em caso de

surgirem dados novos (ex: agravamento; aparecimento de retinite pigmentar;
novo teste disponível...)

H. Avaliação da evolução: se perda de audição progressiva deve-se proceder a

imagiologia do ouvido interno. Se está presente displasia de Mondini ou
dilatação do aqueduto vestibular proceder a:

I. pesquisa de mutações no gene SLC26A4 associado a DFNB4 e ao

sindrome de Pendred.
II. se padrão hereditariedade ligado ao X possível, pesquisa de mutações no
gene POU3F4 (DFN3).

Reforçar: estudos genéticos negativos não excluem etiologia genética.

 Surdez pré-lingual
ANEXO 2 aparentemente ñ sindrómica
caso esporádico ou familiar AR

1. Estudo GJB2/GJB6 (DFNB1 e DFNA3)

em todos os casos

2. Estudo OTOF (DFNB9)

– Surdez grave/profunda estável
– Neuropatia auditiva (central): potenciais evocados alterados, OEA mantidas inicialmente
– Desproporção: pior linguagem que gravidade da surdez
– Má resposta a próteses auditivas, melhor resposta a implante
– Frequente em Espanha

3. Estudo POU3F4 (DFN3)

– Caso esporádico sexo masculino ou familiar com possível hereditariedade ligada ao X.
– Surdez moderada/profunda em homens; moderada em mulheres.
– Neurosensorial ou mista, com progressão do componente neurosensorial.
– Possível fixação estapédica.
– Imagiologia ouvido: osso temporal fino; alargamento canal auditivo interno; malf. Mondini;...

4. Estudo SLC26A4 (DFN3 e S. Pendred)

– Surdez frequentemente congénita, inicialmente de altas frequências
– Progressão e fluctuação, com episódios de perda de audição
– Disfunção vestibular
– Imagiologia ouvido: aqueduto vestibular dilatado (EVA); malf. Mondini; ...
– Avaliar tiróide: o bócio e/ou as alts da função no S. Pendred podem surgir tardiamente.
– Frequente Reino Unido

5. Estudo gene MTRNR1 mitocondrial

– Se hereditariedade mitocondrial possível
– Terapêutica com aminoglicosideos

6. S. Usher possível: 7. S. Waardenburg

Alts fenotipo compatíveis
– Cegueira noturna (ver história familiar...)
– Com distopia cantorum – WS1 – estudo PAX3
– Observação oftalmologia; RP pode ser tardia; ERG + precoce.
– Sem distopia cantorum – WS2 – estudo MITF
– Ver equilíbrio:
função vestibular alterada; inicio RP ∼ 10 anos — USH1:
estudos MYO7A (tb DFNB2) e CDH23 (tb DFNB12)...
função vestibular normal; inicio RP 15-25 anos – 8. Estudo genes KCNQ1 e KCNE1
USH2A – estudo Usherin – Se ECG – QT longo
– História familiar ou pessoal compatível

9. Se nenhuma característica enquadrável nos

quadros anteriores, ponderar o seguinte
estudo sequencial:
1. OTOF
2. SLC26A4
3. MYO7A
4. Usherin (USH2)
5. CDH23
6. PAX3
7. MITF
 ANEXO 3

AVALIAÇÃO DA SURDEZ (ORL)

Testes Fisiológicos
Determinam objectivamente o estado funcional do sistema auditivo e podem
ser realizados em qualquer idade.

1. ABR (ou BAER, BSER) – Potenciais evocados auditivos – testa a via

auditiva central – cortex, tronco cerebral e VIII par.
2. ASSR
3. Otoemissões acústicas (OEA) – sons originados na cóclea que podem ser
medidos no canal auditivo externo usando uma sonda com um microfone e
um transdutor. Refletem primariamente a actividade da células ciliadas
externas da cóclea ao longo de um largo especto de frequências. Estão
presentes em ouvidos com uma sensibilidade auditiva > 40-50 dB e na
presença de um sistema de transmissão íntegro. Rastreio auditivo neonatal.
4. Testes de “immitance”, nomeadamente timpanometria - avaliam o sistema
auditivo periférico (de transmissão), incluindo a pressão no ouvido médio,
a mobilidade do tímpano, a função da trompa de Eustáquio e a mobilidade
dos ossículos.

Audiometria
Determina subjectivamente como o individuo processa a informação auditiva,
ou seja, ouve. Testa toda a via auditiva.

DEFINIÇÕES

Idade de Início:
- Pré-lingual – surge antes de se desenvolver linguagem (toda a surdez
congénita é pré-lingual mas nem toda a pré-lingual é congénita)
- Pós-lingual – após o desenvolvimento de linguagem. A idade de inicio e
evolução são importantes.

Tipos de surdez:
1. Transmissão – ouvido médio e/ou externo

2. Neurosensorial – ouvido interno (cóclea) - região cerebral auditiva

2.1 Coclear - a mais freq; disfunção céls cabeludas
2.2 Central – rara; disfunção a nível do VIII nervo craneano, das vias
auditivas ou do córtex cerebral; ∆ = surdez com OEA normais (ausência
potenciais evocados auditivos). Ex: mutações otoferlin.

3. Mista – tem ambos componentes de transmissão e neurosensorial

 ANEXO 3 (cont.)
Gravidade
Medida em decibéis (dB). 0 dB para cada frequência diz respeito ao
nível para que adultos normais se apercebem do som em 50% das vezes. É
calculada uma média de perda auditiva tendo como ponto de partida a perda
em dB nas frequências 500Hz, 1000 Hz, 2000Hz e 4000 Hz. A frequência que
não é percebida é considerada 120 dB. O total é obtido dividindo por 4 e
arredondando à unidade. No caso de assimetria, o resultado do ouvido “bom”
é multiplicado por 7 e o do ouvido “mau” multiplicado por 3, dividindo a
soma dos dois por 10. Nivel de conversação : 45-60 dB.

1. Audição normal ou subnormal: < 20 dB

Perturbações ligeiras sem consequências sociais
2. Surdez Ligeira: 21-40 dB
Discurso é percebido se voz normal, dificuldades se vozes graves ou
distantes do sujeito. Maioria dos sons do dia-a-dia são captados.
3. Surdez Moderada
a. Grau 1: 41-55 dB
b. Grau 2: 56-70 dB
O sujeito compreende melhor se o interlocutor estiver à vista. Alguns sons
do dia-a-dia ainda são captados.
4. Surdez Grave:
a. Grau 1: 71-80 dB
b. Grau 2: 81-90 dB
Discurso é percebido se voz alta e perto do ouvido. Sons percebidos se
volume alto.
5. Surdez Profunda:
a. Grau 1: 91-100 dB
b. Grau 2: 101-110 dB
c. Grau 3: 111-119 dB
Discurso não é percebido. Apenas sons muito altos são captados.
6. Cofose: 120 dB
Nenhum som é percebido.

Percentagem de incapacidade auditiva

Calculada subtraindo 25 dB da média de tons puros a 500Hz, 1000 Hz,

2000Hz, 3000 Hz. O resultado é multiplicado por 1,5 para obter um nível especifico
de cada ouvido. A incapacidade é determinada contando o ouvido melhor 5 vezes
sobre o pior. (ex: média de tons puros=65 dB; 65-25= 40; 40x1,5=60; resultado 60%
de incapacidade desse ouvido, ou seja, 40 % de capacidade auditiva residual).

Frequências afectadas
Baixas: <500 Hz
Médias: 501-2000 Hz
Altas: >2000 Hz
 ANEXO 4 – Situações associadas a malformação de Mondini
(< nº voltas coclea, normal é 21/2)

− Gemelaridade
− Síndrome de Pendred
− Síndrome BOR
− Síndrome de Meier –Gorlin
− Síndrome de Johanson-Blizzard
− DFN3
− Trissomias: 13, 21 e 22
− Síndrome de Kabuki
− Sindrome de Goldenhar
− Síndrome de Fountain
− Síndrome de Wildervanck
− Síndrome CHARGE

ANEXO 5

SURDEZ PRÉ-LINGUAL
Freq: 1/100

Não genética; ambiental; idiopática Genética

50% 50%

Não sindrómica Sindrómica

70% 30%

Aut. Recessiva Aut. Dominante Ligada ao X Mitocondrial

(DFNB - 33 loci) (DFNA – 41 loci) (DFN – 7 loci ) < 1%
75-85% 15-24% 1-2%

DFNB1 Outros DFNB DFN3 Outros DFN

50% 50% 50% 50%
 ANEXO 5 (cont.)
Notas:
− Mutações diferentes no mesmo gene podem ter fenótipo AR ou AD (ex: DFNB1 e
DFNA3 – genes GJB2 e GJB6; DFNB2 e DFNA11 – gene MYO7A) assim como ser
causas de surdez sindrómica e não sindrómica (ex: DFNB18 e s. Usher tipo1C – gene
USH1C; DFNB12 e s. Usher tipo 1D – gene CDH23; DFNA6/14 e s. Wolfram – gene
FS1; gene GJB2 – DFNB1, DFNA3 e síndrome KID; gene GJB6 – DFNB1, DFNA3 e
síndrome Clouston).

Gene Locus AD Locus AR Síndrome

CDH23 DFNB12 S. Usher 1D
COCH Dça de Meniére
COL11A2 DFNA13 S. Stickler, OSMED
DSPP DFNA39 Dentinogénese imperfeita
GJ2 DFNA3 DFNB1 Queratodermia palmoplantar, S. Vohwinkel
GJB3 DFNA2 Eritroqueratodermia
GJB6 DFNA3 DFNB1 Displasia ectodérmica hidrótica
MYH9 DFNA17 An. May-Hegglin, S. Fechtner, Epsrein, e Alport-like
MYO7A DFNA11 DFNB2 S. Usher 1B
PCDH15 DFNB23 S. Usher 1F
SLC26A4 DFNB4 S. Pendred, S. aqueduto vestibular dilatado
TCM1 DFNA36 DFNB7/11
TECTA DFNA8/12 DFNB21
USH1C DFNB18 S. Usher 1C
WFS DFNA6/14/38 S. Wolfram

Surdez não sindrómica

− DFNB = loci AR: grande maioria causa surdez pré-lingual grave/profunda. (excepção:
DFNB8 – pós-lingual, rapidamente progressiva). 90% dos casos nascem de pais com
audição normal enquanto que em 10%, os pais são surdos).
DFNB1: 50% casos surdez prelingual AR; 10-40% dos casos esporádicos; frequência
de heterozigotos (Europa e América do Norte): 1/50.
− DFNA = loci AD: maioria causa surdez pós-lingual (excepções: DFNA3, DFNA8/12 e
DFNA19), sendo o fenótipo mais variável.
DFN6/14 afecta primariamente baixas frequências.
− DFN = loci XL: podem causar surdez pré ou pós-lingual.
DFN3 – surdez mista.
− Mitocondrial – Mutação A1555G gene MTRN1 causa surdez precoce, normalmente
apenas em caso de exposição a aminoglicosideos. Tb mutação A74445G no gene
MTTS1; inicio tardio, menor gravidade.

FUNÇÕES DOS GENES CUJAS MUTAÇÕES CAUSAM SURDEZ NÃO SINDRÓMICA (Toriello)
Função Genes
Homeostase iónica GJB2, GJB3, GJB6, KCNQ4, CLDN14,
possivelmente TCM1
Mobilidade do citoesqueleto DIAPH1, MYO6, MYO7A, MYH9,
possivelmente TMIE
Estrutura citoesqueleto/matriz TECTA, COL11A2, CDH23, USH1C,
extracelular possivelmente COCH, DSPP
Protease TMPRSS3
Regulação génica EYA4, POU4F3, TFCP2L3
Função mitocondrial 12S rRNA, tRNASer(UCN), tRNALeu(UUR)
 ANEXO 6 – ACONSELHAMENTO GENÉTICO

Aconselhamento genético - ter especial atenção na comunicação com a pessoa surda:

não ferir susceptibilidades; preferir falar em “probabilidade de” em vez de “risco de”;
não se referir ao surdo como “doente”, “deficiente auditivo” ou “afectado”;
mencionar a possibilidade de DPN e, sobretudo de IMG, com cuidado, muitos casais
ficam magoados; importante aliviar o sentimento de culpa. Muitas vezes é necessário
um interprete que não deve ser um familiar.

Se síndrome conhecido ou padrão familiar caracteristico AR, AD ou XL, aconselhar

de acordo. Não excluir realização de teste GJB2 e GJB6 em familias com padrão
(pseudo-)AD.

Situações em que não é possível concluir por um diagnóstico especifico

(review Genetest)

Descendência de um casal com um filho afectado e com história

familiar negativa.
Risco empirico: 18%
Se excluido DFN1: 14%
? Casal consanguíneo ou população com alta probabilidade: 25%

Descendência de um surdo com uma pessoa sem défice auditivo

Risco empirico: 10% (possilidade de AD)
Se surdez ñ sindrómica e ausência de história familiar, excluir
? DFN1 reduz o risco.

Descendência de um casal ñ consanguineo de surdos, sem padrão

familiar AD
Risco empirico: 15%
Se ambos com mutação DFN1: 100%
Se mutações identificadas em ambos em loci AR diferentes:
? risco inferior ao da população em geral

Descendência de um irmão normal de um probando surdo

(presumido ter surdez AR) e um surdo:
Risco empirico: 1/200 (0,5%), 5 vezes o da
população em geral.
Excluir DFNB1.

??
 ANEXO 6 – ACONSELHAMENTO GENÉTICO (cont.)

Quadro 1 – Riscos de surdez profunda na infância de causa desconhecida

(adaptado Harper, 6ª Ed.)

Parente afectado Risco

1 filho/a apenas; excluidos factores ambientais......................... 10%
1 filho/a apenas; com consanguinidade..................................... 25%
2 filhos/as................................................................................... 25%
1 progenitor + 1 filho/a.............................................................. 50%
1 progenitor apenas.................................................................... 5%
1 progentor + irmão(s) desse progenitor apenas........................ 1%
Irmão(s) de progenitor não afectado.......................................... <1%

Quadro 2 – Ambos elementos do casal com surdez profunda - riscos para futura
descendência (adaptado Harper, 6ª Ed.)

1ñ
Nº filhos nascidos 0 1 afectado 2 afectados
afectado

Pais consanguíneos >50% 10% 100% 100%

Pais ñ consanguineos mas mesmo
>50% 10% 100% 100%
grupo étnico minoritário
Pais ñ consanguíneos, não
pertencentes ao mesmo grupo 10% 5% >50% 100%
etnico minoritário

Sobretudo se fratrias mais numerosas, consultar quadro pg. 12 de Torielo

 CAUSAS SINDRÓMICAS DE SURDEZ

HEREDITARIEDADE AUTOSSÓMICA RECESSIVA

Síndrome de Usher (+ comum)

Surdez neurosensorial associada a retinite pigmentar (normalmente visão sem

alterações na primeira década mas pode já haver alterações na electroretinografia aos
2-4 anos). Na segunda década inicio progressivo de cegueira nocturna perda vda visão
periférica.

US tipo 1 – surdez grave/profunda + anomalias vestibulares (atraso motor)

Genes conhecidos: 1B – gene MYO7A
1C - gene USH1C
1D – gene CDH23
IF – gene PCDH15

US tipo 2 – surdez moderada/grave+função vestibular normal.

Gene conhecido: 2A – gene Usherin

US tipo 3 – surdez progressiva + progressiva deterioração função vestibular

(Finlândia, judeus Ashkenazi). Sem genes conhecidos.

Síndrome de Pendred (5% do total de casos de surdez grave/profunda na infancia)

Surdez neurosensorial congénita grave/profunda afectando frequências altas,

progressva, associada a bócio (ñ presente ao nascimento, 40% desenvolve-se na
puberdade e 60% na idade adulta). Função tiroideia (estado eutiroideu é frequente).
Teste do perclorato (em desuso). TC dos ossos temporais (+ em 80% dos casos):
aqueduto vestibular dilatado ou malformação de Mondini. Função vestibular anormal.
50% mutações no gene SLC26A4 (mutações neste gene tb causam surdez não
sindrómica – DFNB4)

Síndrome de Jervell e Lange-Nielsen

Surdez neurosensorial congénita e aumento intervalo QT no ECG (>440msec).
Sincopes. Morte súbita. 2 genes identificados: KCNQ1 (90%) e KCNE1 (10%).

Deficiência em biotinidase
Doença metabólica com alterações neurológicas: convulsões, hipertonia,
ADPM e ataxia; alterações visuais; surdez neurosensorial em 75% dos casos. Tto com
biotina melhoa alts neurológicas mas não oculares e auditivas.

Doença de Refsum
Surdez neurosensorial progressiva e retinite pigmentar causada por deficiente
metabolismo do ác. Fitanico.
HEREDITARIEDADE AUTOSSÓMICA DOMINANTE

Síndrome de Waardenburg (+comum: >2% casos de surdez na infancia)

Grau variável (e sem correlação com genótipo) de surdez neurosensorial

associado a anomalias da pigmentação da pele, cabelo (madeixa branca) e olhos
(heterocromia da iris).

WSI – com distopia cantorum (gene PAX3); 25% com surdez.

WSII – sem distopia cantorum (20% gene MITF); 50% com surdez.
WSIII – com anomalias dos membros superiores (gene PAX3)
WSIV – com doença de Hirshprung (genes EDNRB, EDN3 e SOX10)

Síndrome branquio-oto-renal (BOR, 2% dos casos de surdez profunda na infância)

Surdez de transmissão, neurosensorial ou mista associada a quistos ou fistulas

branquiais, malformações do ouvido externo nomeadamente pits, fistulas pré-
auriculares e anomalias renais. TC/RM ouvido – malformação de Mondini
Em 40-50% - gene EYA1. Tb gene SIX1.

Síndrome de Stickler

Surdez neurosensorial progressiva associada a displasia óssea

espondiloepifisária (resultando em osteroartrite) e fenda palatina.
STL1, gene COL2A1 Caracterizados por miopia severa que predispõe para
STL2, gene COL11A1 descolamentos de retina
STL3, gene COL11A2 – sem anomalias oculares

Neurofibromatose de tipo 2

Rara.
Surdez secundária a schwanomas vestibulares bilaterais de inicio na terceira
década. Geralmente unilateral e gradual mas pode ser bilateral e súbita. Risco de
outros tumores: meningiomas, astrocitomas, ependimomas e meningioangiomatose.
Mutações no gene NF2.

Síndrome de Treacher-Collins

Surdez mista ou neurosensorial. Anomalias ouvido externo, hipoplasia malar,

coloboma iris, fendas palpebrais obliquas para baixo e fora, fenda do palato, Pierr-
Robin.
Mutações gene TCOF1.
Síndrome hipoparatiroidismo, surdez neurosensorial e displasia renal (HDR)

Gene GATA3

Síndrome queratose-ictiose-surdez (KID)

Espessamento da pele, fissuras com múltiplas placas hiperqueratósicas,

queratoderme palmoplantar, surdez e syndrome de Vohwinkel.
Mutações dominantes Cx26 - gene GJB2.

Síndrome de Clouston

Displasia ectodérmica hidrótica.

Mutações dominantes Cx30 - gene GJB6.
Mutações

HEREDITARIEDADE LIGADA AO X

Síndrome de Alport

Surdez neurosensorial progressiva (de início normalmente após os 10 anos) de

gravidade variável, glomerulonefrite progressiva e alts oculates (ex: lenticone
anterior). Formas AD, AR (15%) e ligadas ao X (85%).

Síndrome de Mohr-Tranebjaerg (surdez-distonia-atrofia óptica)

Surdez progressiva pós-lingual associada a alts visuais, distonia, fracturas e ADPM.

Gene TIMM8A.

HEREDITARIEDADE MITOCONDRIAL
Sínd. Kerans-Sayre
MELAS
MERRF
NARP
Surdez+diabetes mellitus
...