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Auto-imunidade

Doenças auto-imunes

Sandra Bertelli Ribeiro


sandrabertelliribeiro@hotmail.com
Doutoranda
Lab. de Imunologia
Célula tronco-hematopoiética
Pluripotente.
- Progenitor linfóide comum
- Progenitor mielóide comum
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
Linfócito + antígeno Proliferação/
imunogênico diferenciação
ATIVAÇÃO

Linfócito + antígeno Apoptose/


tolerogênico anergia
TOLERÂNCIA

Linfócito + antígeno Sem resposta


não-imunogênico IGNORÂNCIA
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
Os antígenos próprios são
geralmente tolerogênicos.

Os antígenos provenientes de
microrganismo são imunogênicos.
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
- O sistema imune não deve reagir
contra antígenos próprios do
indivíduo.

- TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA: é a não


responsividade a antígenos.
COMO A TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA É
ESTABELECIDA?
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

A tolerância imunológica é estabelecida


pela exposição dos linfócitos aos
antígenos.
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

TOLEROGÊNICOS

ANTÍGENOS PRÓPRIOS
IGNORADOS
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

TOLERÂNCIA CENTRAL: Induzida


quando os linfócitos em
desenvolvimento encontram estes
antígenos nos órgão linfóides
geradores.
TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS T

Se no timo um linfócito T interage


fortemente com um antígeno próprio
apresentado via MHC este linfócito
recebe sinais que estimulam a
apoptose.

SELEÇÃO NEGATIVA
TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS T

SELEÇÃO NEGATIVA:

OCORRE A ELIMINAÇÃO DE LINFÓCITOS QUE


INTERAGEM FORTEMENTE COM O ANTÍGENO
PRÓPRIO.
TOLERÂNCIA CENTRAL DE
LINFÓCITOS B

Linfócitos B que reagem com


antígenos próprios na medula óssea
tanto podem ser destruídos como
podem alterar a especificidade do seu
receptor.
Seleção negativa
Editoramento do receptor
Editoramento do receptor
As células podem reativar a sua
maquinaria de recombinação do gene
de imunoglobulina e passa desta
forma a expressar uma nova cadeia
leve que se associa a cadeia pesada
previamente expressa.
Desenvolvimento e a sobrevivência dos linfócitos T

Células T que
reagem fortemente
com antígeno próprio
são eliminados

Os progenitores de células T Seleção positiva e negativa ocorre


Migram para os órgão linfóides Células T ativadas migram para
desenvolvem-se na medula óssea no timo.
periféricos locais de infecção
e migram para o TIMO
Desenvolvimento e a sobrevivência dos linfócitos B

SELEÇÃO NEGATIVA ?????

Células B migram para os órgão


Células B ativadas originam
Geração de receptores de células B Seleção negativa na medula óssea ou linfóides periféricos
os plasmócitos e células B
na medula óssea editoramento do receptor Baço
de memória
Células B maduras expressam IgM e IgD
Interação com auto-antígenos

Apoptose Anérgica Ignorante Madura


TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: Quando os


linfócitos maduros encontram estes
antígenos próprios nos orgãos
linfóides periféricos.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA
A TOLERÂNCIA PERIFÉRICA
LINFÓCITOS T: É induzida quando as
células T maduras reconhecem os
antígenos próprios nos tecidos
periféricos levando a inativação
funcional ou morte.
Interação com auto-antígenos

Apoptose = Morte celular

Anérgica = São células que não receberam a estimulação necessária para


ser ativada, falta co-estimulação.

Ignorante = a interação com o auto-antígeno é fraca que poucos sinais


intracelulares são emitidos após a ligação, migra para a periferia mas
permanece ignorante.

Madura = Sem reação auto-reativa que migra para a periferia e amadurece.


Deleção
Células T que reconhecem
antígenos próprios podem expressar
um receptor de morte chamado Fas
(CD 95) e o seu ligante (FasL).
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE
LINFÓCITOS B:
Os linfócitos B maduros que encontram
antígenos na periferia entram em
anergia e não podem responder
novamente àquele antígeno.
Auto-imunidade

As doenças auto-imunes assemelham-se ás


respostas imunes normais contra patógenos, só
que neste caso o reconhecimento ocorre para
antígenos próprios.
Auto-imunidade
- Normalmente os mecanismos de
autotolerância previnem a auto-
imunidade.
Apesar dos processos seletivos, alguns
linfócitos auto-reativos
sofrem maturação, podendo consequentemente,
serem ativados para
desencadear doença auto-imune.

...“mesmo o linfócito que tenham o mínimo grau


de auto-reatividade poderiam também provocar
uma resposta imune ao que é estranho”...
Doenças auto-imunes

 Auto-imunidade
 Doenças Auto-Imunes Órgão-Específicas:
É restrita a órgão específicos

 Doenças Auto-Imunes Sistêmicas:


Diferentes tecidos são atingidos
Quais as partes do Sistema Imune são
importantes para causar as doenças auto-
imunes?

• Auto-anticorpos.

• Células T auto-reativas
Quais as partes do Sistema Imune são
importantes para causar as doenças auto-
imunes?

- Auto-anticorpos
Miastenia gravis
Quais as partes do Sistema Imune são
importantes para causar as doenças auto-
imunes?

- Células T auto-reativas
Doenças auto-imunes

 Mecanismos de indução de auto-imunidade:


 Liberação de Ag sequestrados
Células linfóides podem não ser expostas a alguns antígenos
próprios durante sua diferenciação. Entretanto, quando este
contato é resultante de trauma ou cirurgia podem levar à
estimulação de uma resposta imune e iniciação de uma
doença autoimune.
Sítios imunologicamente privilegiados: câmara anterior do olho,
cérebro.
Doenças auto-imunes
Doenças auto-imunes

 Mecanismos de indução de auto-imunidade:


 Mimetismo molecular
Antígenos em certos patógenos têm determinantes
que fazem reação cruzada com antígenos próprios
e uma resposta imune contra esses determinantes
podem levar a células efetoras ou anticorpos
contra antígenos tissulares.
Doenças Auto – imunes e o Papel das infecções

AUTOTOLERÂNCIA
Doenças Auto – imunes e o Papel das infecções

Microrganismos podem ativar as APCs a expressar co-estimuladores e, quando estas apresentam


antígenos próprios, os linfócitos T auto-reativos são ativados e não se tornam tolerantes.
Doenças Auto – imunes e o Papel das infecções

Alguns antígenos microbianos podem ter reação cruzada com antígenos próprios. Portanto, as respostas
Imunes iniciadas pelos microrganismos podem ativar linfócitos T específicos para os antígenos próprios.
Doenças auto-imunes

 Mecanismos de indução de auto-imunidade:


 Ativação de linfócitos que se ligam a antígenos
próprios com baixa afinidade “ignorantes”:
A alteração da disponibilidade ou da forma como um
antígeno próprio se apresenta pode ativar células T
e B antes ignorantes.
Antígenos intracelulares- morte do tecido e
inflamação – exposição do antígeno – ativação de
células B e T.
Inflamação

Nas doenças auto-imunes os auto-antígenos leva à inflamação


crônica, levando a liberação de mais auto-antígenos.
Doenças auto-imunes também são classificadas por
mecanismos de lesão tecidual
Células T reguladoras e a autoimunidade

As células T reguladoras atuam


(in vitro):
- Suprimindo a proliferação de
células T.
-Secreção de IL-10 e TGF-β.
-IL-10 interfere na diferenciação
de células dendríticas, inibindo a
secreção de IL-12.
-A inibição de IL-12 prejudica as
células dendríticas em promover
a ativação de células T e a
diferenciação de TH1.
ESCLEROSE MÚLTIPLA
Cérebro Medula

Envolvimento de fatores
genéticos e externos como
infecção viral

(RANSOHOFF, 2003)
ESCLEROSE MÚLTIPLA
EAE – Encefalomielite autoimune experimental

A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença inflamatória


crônica desmielinizante do Sistema Nervoso Central
(SNC).
A Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE) é o
modelo animal para estudo da EM.
ENCELOFALOMIELITE AUTO-IMUNE
EXPERIMENTAL
(EAE)
MOG35-55 +
Adjuvante completo
de Freund

Paralisia

( YANG, 2003; AGDAMI et al., 2008)


Etapa in vivo:

Preparo da emulsão
peptídeo MOG 35-55
+
Adjuvante
Completo de Freund

No dia da imunização e Aplicação de 100µLda


após 48 horas serão emulsão via sub cutânea
aplicados 100 ng de em ambos os lados da
Tratamento com o toxina pertussis. base da cauda.
análogo 4 a partir
14º dia após a indução.
INDUÇÃO DA EAE
Avaliação dos sinais clínicos:

(adaptado por De Paula et al., 2008)


• Avaliação da média dos pesos e escore clínico:

Tratamento 1
Tratamento 2