Ya secuenciaron el Genoma Humano

¿Y AHORA QUE?
“Ahora solo falta definir o redefinir que son los genes y cual es su función exacta”
Armando López Ramírez armlopez@uv.mx

Malas noticias para aquellos que dicen que somos semi-dioses o que tenemos (o casi tenemos) el control absoluto del código genético, con los trabajos actuales sobre el genoma humano ya no sabemos con exactitud que es un gen. Cada investigador en su especialidad tiene una comprensión intuitiva de lo que es un gen, pero aun no se ha podido llegar a una definición un poco mas consenda y objetiva aun en el marco de la secuenciación que mas bien ha complicado considerablemente la noción de gen.. Antes de la biología molecular la cuestión era menos problemática se decía que un gen era algo que controla una característica de un ser vivo (un fenotipo), ya sea el color de los ojos de las moscas de Morgan, o la aspereza de los chíncharos de Mendel, era algo que definía una característica transmisible de manera hereditaria. Cuando se le cuestiono a Jean Guenermont (genetista de poblaciones, profesor emerito de la Universidad de Paris-Sud y expresidente de la Sociedad Francesa de Genética) acerca del gen comento: “En la sociedad francesa de genética nos propusimos elaborar un léxico de genética, el proyecto no llego a completarse, pero recuerdo que de entrada la definición de gen nos planteo graves problemas”. Para algunos autores el gen es una secuencia de DNA y esta puede participar en la codificación de varias proteínas, esta es una definición clásica. Se considera entonces que el gen es un fragmento de DNA que codifica una proteína, de este modo la definición se proyecta hacia la producción de proteínas ( o enzimas), la pregunta es y el DNA que no codifica para que sirve?

Algunos otros autores definen al gen como aquello sobre lo cual actúa la selección natural, esto en un contexto evolutivo y en función de los fenotipos aunque el fenotipo no se reproduce ya que se trasmite por medio del gen.

¿Es el gen una instrucción de programa?, decir programa genético es una metáfora que tuvo en su tiempo un valor heurístico y ahora ya se ha abandonado básicamente bajo las preguntas de ¿cuales podrían ser las instrucciones de programa? ¿En que lenguaje estarían escritas?. Una definición todavía peor seria llamar gen a cualquier secuencia de DNA asociada estadísticamente a un carácter, así tenemos los populares genes de la homosexualidad, o del alcoholismo, etc. Deduciendo una relación de causalidad mas hipotética que cierta, las moléculas de DNA no hacen nada por si solas, son inertes a diferencia de las proteínas y a los RNA. Ya es difícil saber que se entiende por gen ni que definición adoptar, para algunos corresponden a las distintas regiones del genoma y que se transcriben de manera independiente, así que es una “unidad de transcripción” e incluso se cuentan. Pero saber que una región es transcrita es poco informativo (como? cuales? cuantas?) incluso pueden tener múltiples promotores y sitios de terminación que permiten sintetizar múltiples transcriptores y cada transcriptor puede corresponder a varias proteínas. La antigua definición de “un gen una proteína” esta muerta y enterrada y ha resultado ser falsa ya que existen segmentos del genoma que pueden transcribirse en varios RNA y así dar origen a varias proteínas. Sabemos que al transcribir se salta de una a otras de las dos hebras que constituyen el DNA. También la trascripción puede estar bajo el control de regiones reguladoras alejadas una de la otra en el genoma. Así que es de poco significado inventariar 30, 000 genes en la mosca Drosophila y el hombre ya que no sabemos si estos 30, 000 genes codifican 100,000 proteínas en la mosca y varios millones en el hombre. El fenotipo esta en función de las proteínas y esto seria lo importante por determinar, además de cuales son los limites del gen? Cual es su geometría? Para algunos autores la definición de gen se debe de transferir de la Genomica a la Transcriptomica ya que la individualidad reside en los RNA. En particular habría que revisar sobre el polimorfismo del DNA y sus consecuencias en términos de expresión genética. Por ejemplo se han encontrado con frecuencia regiones de polimorfismo

funcionalmente importantes situadas fuera de las regiones codificadoras o sea en regiones reguladoras, aunque aun falta mucho por saber al respecto, como por ejemplo que genes tienen su expresión regulada por estas regiones. La definición de que el gen es una unidad que determina un carácter fenotípico representa el “gen ideal” que se estudia en los cursos de genética humana, ya que los 40, 000 genes humanos no les corresponden 40, 000 fenotipos. Sabemos ahora que un solo gen puede estar implicado en varias enfermedades. Por consiguiente no es el estudio del genoma humano lo que nos va a hacer progresar la comprensión de las enfermedades sino el estudio del Proteoma (estudios Proteomicos no Genomicos). El futuro esta en la perspectiva del Metaboloma, es decir, del estudio sistemático de las moléculas existentes en un fluido como la sangre. El Metaboloma es el resultado de todas las influencias: del genoma, de la célula y del medio. La resultante de la suma de las interacciones es la expresión del gen. Entonces: 1. ¿un gen como unidad de transcripción? Si, pero puede dar origen a varios RNA mensajeros diferentes. 2. ¿un gen como elemento que codifica una proteína? Si, pero puede dar origen a varias proteínas diferentes. 3. ¿un gen como unidad de información? Si, pero un gen no corresponde a un carácter fenotipico. Además ¿qué decir de los genes eucariotas situados en el interior de un intron? ¿qué decir de los genes que se leen saltando de una hebra de DNA a la otra? Existe la opinión de que el gen no es materia sino concepto e información y se puede definir por sus relaciones de equivalencia como la de homología, en donde los genes homólogos se emparejan frente a frente durante la meiosis y podría denominarse también equivalencia de locus en cuanto a la función el conjunto de genes homólogos dentro de un locus y que dan el mismo fenotipo se llaman isoactivos (relación de isoacción) esto se manifiesta a través de un alelo, la noción de alelo se define por medio del fenotipo y no de la secuencia. Una de las opiniones de los biólogos evolucionistas es la de que siendo el gen una unidad de evolución o su expresión se encuentra sometida a la selección natural, pero esta selección natural se hace sobre el fenotipo no sobre el genotipo, por otro lado los genes no actúan independientemente unos de los otros, por ejemplo un fenotipo depende de muchos genes y la relación genotipo-fenotipo se aproxima por leyes estadísticas. Otra definición se hace en términos estadísticos, como un conjunto de variables aleatorias ya que el gen se presenta en muchos estados (los alelos) y la transmisión de estos a través de las generaciones puede analizarse con métodos estadísticos. Como se ve el gen no se define como un objeto con fronteras bien delimitadas, ¿significa esto que la estructura molecular del gen carece de importancia? Y por ultimo se le define evolutivamente como uno de los elementos o el elemento importante que permite el arranque de la evolución.

La definición de gen se multiplica y muchas mas se pueden desarrollar, lo que hace falta es un consenso, lo que predomina por ahora es que los biólogos eligen el modelo que les conviene de acuerdo a las distintas problemáticas de su campo de estudio también hay que tomar en cuenta que existen definiciones incompatibles, por ejemplo para que la genética mendeliana tenga sentido, el gen y el carácter deben de ser indisociables, y en la biología molecular es preciso que el camino que lleva del DNA al carácter – a través de la proteína- carezca de ambigüedad ( y esto solo es así en los casos (muy raros por cierto) en que la misma proteína o su ausencia es el carácter). Para los bioinformáticos son correlaciones estadísticas entre un segmento del DNA y el carácter. Esta correlación es débil y en cualquier caso nunca llega al 100% (en realidad un segmento del DNA puede estar asociado a caracteres diferentes). Hablar del “gen del carácter” conciliando la genética mendeliana con la biología molecular es casi imposible. Al parecer el DNA no es el portador de los genes. La controversia científica aun no resuelta esta entre la función (o funcionalidad) y la estructura. Decía Feynman “estoy decidido a seguir explorando la naturaleza sin definirla” y es que el físico Richard Feynman decía que las definiciones y conceptos (como el de fuerza) son mas útiles cuanto menos rígidos son.