Ce ar trebui sa intelegem

• Mecanismul de formare al placii • Particularitatile spatiale/temporale ale aterosclerozei • Consecintele clinice • Factorii de risc pentru ateroscleroza • Conceptele de pacient cu risc crescut si pacient ‘vulnerabil’ • Cum putem modifica evolutia in ateroscleroza

Definitie
• O boala inflamatorie cronica a peretelui arterial, afectand in special arterele musculare medii si arterele elastice mari • Etimologie:
• Athero = terci • Sclerosis = induratie

TRANSPORTUL LIPIDELOR
Chilomicroni AGL LPL Resturi chilomicroni
Colesterol

Ficat

Apoproteine Fosfolipide Colesterol liber

Cel. periferica

LCAT HDL
Apoproteine Fosfolipide Colesterol liber

HDL3 TG

HDL2

Ficat

CETP Colesteril ester

Ficat LH

LDL

VLDL

LPL AGL

IDL

LPL – lipoprotein lipaza LCAT – lecitin colesterol acil transferaza CETP – colesteril ester transfer protein LH – lipaza hepatica

Lipoproteinele si celula periferica
HDL LDL-R LDL CERP HDL3

Endozom

HMG-coA-reductaza RE

Colesterol

Depozite

LDL-R – receptor pt. LDL RE – reticul endoplasmic HMG-coA-reductaza – hdroximetilglutaril-coenzima A-reductaza CERP – cholesterol efflux regulatory protein

Structura peretelui arterial
Celule endoteliale Fibre de colagen, elastice

INTIMA
Lamina elastica interna

MB

MEDIA
Lamina elastica externa

ADVENTICE
Celule musculare netede Fibre elastice, de colagen

Rolul endoteliului
Tonus vascular Inflamatie Tromboza/fibrinoliza

•Vasodilatatie •Efecte antioxidante •Efecte antiinflamatorii •Inhibitia adeziunii si migrarii leucocitare •Inhibitia proliferarii si migrarii CMN •Inhibitia agregarii si aderarii plachetare •Efecte anticoagulante •Efecte profibrinolitice

Substante eliberate de endoteliu
• Vasodilatatoare
– NO, prostaciclina, bradikinina

• Vasoconstrictoare
– Endotelina, AngII, TxA2

• Molecule de adeziune
– VCAM-1, ICAM

• Factori de crestere
– VEGF, PDGF, TGF, M-CSF

• Chemokine
– IL-8, MCP

• Coagulanti/fibrinolitici
– F von Willebrandt, PAI-1, activ. tisular al plasminogen

TEORII ALE ATEROGENEZEI
• Teoria lipidica (Anitschkow, 1913) – acumulare de lipide in peretele arterial • Teoria trombogenica (Rokitanski) – incorporarea gradata a trombilor • Teoria raspunsului la leziune (Virchow, 1856, Ross,1973) – proces de vindecare a unei leziuni endoteliale • Teoria inflamatorie – prezenta factorilor inflamatori in orice etapa a aterogenezei

Aterogeneza (1)
INITIERE

• Acumulare de lipide subintimal
– Legare de proteoglicani – Disfunctie/leziune endoteliala

• Modificarea lipoproteinelor
– Oxidare – Glicozilare (in hiperglicemii)

Aterogeneza (2)
INFLAMATIE
• Exprimare de molecule de adeziune: ICAM-1, VCAM-1, Pselectina Aderarea monocitelor si limfocitelor T Migrare in spatiul subendotelial
– MCP-1, LDLoxid., citokine proinflamatorii

• •

Incarcarea macrofagelor cu lipide cu aparitia celulelor spumoase (“foam cells”)
– receptori “scavenger “ – receptori pt LDLoxid. si β-VLDL

Aterogeneza (3)
PROGRESIE
• Migrarea CMN
– Proliferare – Proprietati secretorii – Apoptoza

Expansionarea matrixului extracelular:
– acumul. de colagen (tip I si III), proteoglicani, elastina – contrabalansat de activitatea MMP

• • •

Neovascularizatie: Microtromboze – factori protrombogeni, vas de ‘calitate’ inferioara Acumulare de calciu

Mecanisme antiaterosclerotice ale HDL

HDL COLESTEROL

EFECT ANTIOXIDANT

NORMALIZAREA FCT. CEL. ENDOTELIALE

Antiapoptotic

Antiinflamator

Fibrinoliza

PGI2

TRANSPORT INVERS AL COLESTEROLULUI

Aterogeneza (4)
COMPLICARE

• Ruptura capului fibros
– – – – ↓ secretia de colagen (INFγ) Metaloproteinaze, elastaze secr. de macrofage ↓ nr. CMN Continut lipidic bogat

• Eroziunea superficiala a endoteliului
– Apoptoza/descuamare endoteliala

Particularitati ale aterosclerozei
• Spatiale:
– Leziuni focale, in special la locul de bifurcatie – Relatie dinamica cu lumenul vascular

• Temporale:
– Evolutie lunga in timp – Consecintele clinice nu apar de obicei de la inceputul procesului

Tipuri de leziuni
• Striuri lipidice (“fatty streaks”)
– M: mici proeminente galbui – µ: celule spumoase, limfocite T, CMN

• Placa de aterom fibroasa (fibroaterom)
– M: proeminente eccentrice (rar concentrice) fara a compromite fluxul sangvin – µ:
• cap fibros: colagen, CMN, proteoglicani (acop. de endoteliu) • zona celulara: CMN, limfocite, celule spumoase • nucleu necrotic: lipide, resturi celulare, calciu

• Placa de aterom complicata (instabila)
– Fisura/ruptura/hemoragie la nivelul placii

RELATIA ATEROM – LUMEN VASCULAR

Remodelare pozitiva

Remodelare negativa

Consecinte clinice
• Afectarea aa. coronare:
– Ischemie silentioasa – Angina pectorala – Sd. coronariene acute

Afectare aa. cerebrale:
– AIT – AVC ischemic

• • •

Afectare aa. periferice:
– Boala arteriala periferica

Afectare aa. splanhnice:
– Ischemie mezenterica

Afectare renala
– Insuficienta renala

Drumuri spre expresia clinica
ATEROSCLEROZA
Obstructie lumen Placa stabila Placa complicata Disfunctie endoteliala

Cronica

Acuta Obstructie locala Embolii

EVENIM. CARDIOVASCULARE

Diagnostic in ateroscleroza
Clinic manifesta
BCI AVC Boala arteriala periferica etc.

Subclinica
•Test ECG de efort pozitiv •Index gleznă braţ < 0,9 •IMT carotidiană > 0,9 mm sau plăci ATS •Calcificări vasculare prezente (Rx sau EBCT) •Plăci ATS difuze la RMN vasculară •Vasodilataţie brahială mediată de flux ↓ •Pulse Wave Velocity ↑

Nu există un test optim de identificare a ATS subclinice !

Factori de risc pentru ateroscleroza
• Conventionali:
– Fumatul – HTA – Dislipidemii – Sd. metabolic, rezistenta la insulina si DZ – Obezitatea si sedentarismul – Stressul mental si depresia

Factori de risc pentru ateroscleroza
• Noi sau in curs de evaluare
– hsPCR – Alti markeri de inflamatie – Fibribogen si D-dimeri – Markeri de fibrinoliza – Lipoproteina (a)

Fumatul
• Risc CV de 2-3 ori mai mare • Efect proportional cu nr. tigari/zi/an (UAP) • Mecanisme:
– – – – – – ↑ oxidarea LDL ↓ HDL ↓ ef. vasodilatator endotelial ↑ ICAM-1 si adeziunea monocitara ↑ fibrinogenul si hs-CRP ↑ agregarea plachetara

Dislipidemia – valori periculoase

• • • • • •

Colesterol total > 240 mg/dl LDL colesterol > 160 mg/dl HDLc < 40 mg/dl TG > 400 mg/dl Raport colesterol/HDLc >5 Raport LDLc/HDLc >4

Ipoteze ale relatiei LDL - riscul CV
Prag: nu este necesar a se merge mai jos
Risc CV

Curbiliniara: mai jos = mai bine, dar in mai mica masura Liniara: mai jos = mai bine
100 LDL-C (mg/dL)

Colesterol vs LDL
3.7 25 RR pt BCI (scala BCI la 6 ani Decese logaritmica) 2.9 20 2.2 15 1.7 10 1.3 5 1.0 0 40 3 70 4 160 5 100 6 1307 8 Colesterol (mmol/l) LDL-C (mg/dl) 190 9

Importanţa clinică a dimensiunii LDL
RR de cardiopatie ischemică 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 > 25,5 (n = 181) ≤ 25,5 (n = 50)

2,7

1,0

Dimensiune maximă LDL (nm)

Profiluri lipidice de risc CV
• Hipercolesterolemie:
– simplă: CT↑ (LDL-C > 130 mg/dL) – mixtă: CT↑ + TG↑ sau + HDL-C↓ sau ambele

Dislipidemie aterogenă (cu CT ~ normal):

– LDL-C normal sau uşor ↑ (cu LDL mici şi dense ↑) – HDL-C ↓ – TG↑

Triadă aterogenă:

– LDL mici şi dense ↑ – apoB ↑ – insulinemie ↑

Dislipidemii monocomponent, non-hiperCT :
– TG ↑, HDL-C ↓, Lp (a) ↑ ş.a. – anomalii ereditare izolate (apo-Lp, ş.a.)

Rezistenta la insulina/DZ
• Asociaza un risc CV de 3-5 ori mai mare • Mecanisme:
– – – – – Glicozilare LDL Disfunctie endoteliala ↑ adeziunii leucocitare Efect protrombotic (↑fibrinogenul si PAI-1) Profil lipidic particular

Aterogenicitatea LDL-C în DZ tip 2
• Acelasi nivel seric de LDL-C ca la nondiabetici DAR CU: • Modificări calitative:
– distribuţie a subfracţiunilor de LDL-C cu predominanţa celor formate din particule mici şi dense (pattern B) – susceptibilitate mai mare pentru oxidare – glicare a LDL-apoB

Criterii IDF 2005 pt sd. metabolic
OBEZITATE CENTRALĂ (pt europeni: B ≥ 94 cm şi la F ≥ 80 cm) + cel puţin două din următoarele:

• •

TG ≥ 150 mg/dL (1,7 mmol/L) sau terapie medicamentoasă specifică pentru hipertrigliceridemie HDL-C scazut:

– –

< 40 mg/dL (1,03 mmol/L) la B < 50 mmol/L (1,29 mmol/L) la F sau terapie specifică pentru această anomalie lipidică

• •

TAs ≥ 130 mm Hg sau TAd ≥ 85 mm Hg ori (la valori mai mici) tratament antihipertensiv prescris anterior Glicemie a jeun ≥ 100 mg/dL (5,6 mmol/L) sau DZ tip 2 diagnosticat anterior

Patternul lipidelor in sd metabolic ApoB ↑ TG ↑ IDL ↑ HDL ↓ LDL normal sau usor ↑ LDL mic, dens ↑

• • • • • •

Profil lipidic asemanator cu cel al pacientilor cu DZ tip II

Efectele cardiometabolice adverse ale produsilor adipocitelor
Hipertensiune
↑ Insulina Dislipidemie aterogena ↑ FFA ↑ Resistina ↑ Leptina ↑ Lactat ↑ PAI-1

↑ Lipoprotein lipaza

Inflamatie
↑ TNFα

↑ IL-6

↑ Angiotensinogen

Adipose

tissue

↑ Adipsina (Complement D) ↓ Adiponectina

DZ tip 2

Ateroscleroza Tromboza

Exercitiile fizice
• Obezitatea se coreleaza cu rezistenta la insulina, alterari lipidice, HTA • Exercitiile fizice ↑ toleranta la efort si ↓ MVO2 • Mecanisme:
– Controlul greutatii – Efect + pe: TA, profilul lipidic, toleranta la glucoza, functia endoteliala – Favorizeaza fibrinoliza

• Recomandari: minim 30 min/zi exercitii moderate

Stressul si depresia
• Stressul mental
– – – – – ↑ cons de oxigen Vasoconstrictie Disfunctie plachetara si endoteliala Sd metabolic Inducere de aritmii

• Depresia
– Ef. negativ per se – ↑ risc de HTA, sd metabolic, sedentarism

Alti factori de risc (1)
• Varsta:
• barbati >55 ani • femei >65 ani

• Sexul: risc mai mare la barbati • Istoric familial de BCI prematura
– <55 ani rude gr I de sex masc, – <65 ani rude gr I de sex fem.

Alti factori de risc (2)
• Homocisteina - efect protrombotic • Fibrinogen - efect protrombotic, ↑ vascozitatea • Lipoproteina (a) - inhiba fibrinoliza, acumul. in placa, efect chemotactic • Markeri de afectare a fibrinolizei: PAI-1, t-PA, D-dimeri • Markeri inflamatori: hs-CRP, IL-6, amiloid A, ICAM-1 solubil

hsCRP
• Are 2 roluri
– Predictor de evenimente CV – Efect direct:
• • • • • ↑ expresis molec. de adeziune ↑ expresiei endoteliale de PAI-1 ↓ bioactivitatea NO Altereaza captarea LDL de catre macrofage Ef. trombogen

hs-CRP: clasificarea riscului
Risc Scazut Mediu Crescut hs-CRP (mg/L) <1 1.0 - 3.0 >3.0

Daca CRP > 10 mg/l se repeta peste 1 luna si se elimina existenta unei alte cauze

Biomarkeri de risc ATS (în evaluare)
• Citokine pro-inflamatorii:
– interleukină 18 – interleukină 7 – CD40/CD40 ligand

Citokine anti-inflamatorii:
– interleukină 10 – heat shock protein 70

• • • • •

Microparticule proapoptotice circulante VEGF şi HGF Celule progenitoare endoteliale circulante Molecule de adeziune LDL-Oxidate

Scorul ATP III Framingham pt barbati
Pas1: Varsta Ani 20–34 20– 35–39 35– 40–44 40– 45–49 45– 50–54 50– 55–59 55– 60–64 60– 65–69 65– 70–74 70– 75–79 75– Puncte -9 -4 0 3 6 8 10 11 12 13 Pas 4: TAS TAS (mm Hg) <120 120–129 120– 130–139 130– 140–159 140– ≥160 Pas 6: Adunare puncte Puncte daca netrat. 0 0 1 1 2 Puncte daca trat. 0 1 2 2 3 Pas 7: Risc CV Total <0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Risc la 10 ani <1% 1% 1% 1% 1% 1% 2% 2% 3% 4% 5% 6% Total 11 12 13 14 15 16 17 Risc la 10 ani 8% 10% 12% 16% 20% 25% 30% Varsta TC HDL-C HDLTAS Fumat TOTAL

Pas 2: ColesterolTotal TC (mg/dL) <160 160–199 160– 200–239 200– 240–279 240– ≥280 Puncte la Puncte la Puncte la Puncte la Puncte la varsta 20–39 varsta 40–49 varsta 50–59 varsta 60–69 varsta 70–79 20– 40– 50– 60– 70– 0 0 0 0 0 4 3 2 1 0 7 5 3 1 0 9 6 4 2 1 11 8 5 3 1

Pas 3: HDL-Colesterol HDLHDL-C HDL(mg/dL) >60 50–59 50– 40–49 40– <40 Puncte -1 0 1 2 Nefumator Fumator

Pas 5: Fumat Puncte la Puncte la Puncte la Puncte la Puncte la varsta 20–39 varsta 40–49 varsta 50–59 varsta 60-69 varsta 70–79 20– 40– 50– 6070– 0 0 0 0 0 8 5 3 1 1

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486–97 Treatment 2001;285:2486–

Evaluarea riscului CV ~scorul SCORE~
Femei Nefumator 180 160 140 120 180 160 140 120 180 160 140 120 180 160 140 120 180 160 140 120 TA sistolica 7 5 3 2 4 3 2 1 2 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 8 5 3 2 4 3 2 1 2 2 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 9 6 4 3 5 3 2 2 3 2 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 10 7 5 3 6 4 3 2 3 2 1 1 2 1 1 1 0 0 0 0 12 8 6 4 7 5 3 2 4 3 2 1 2 1 1 1 0 0 0 0 13 9 6 4 8 5 3 2 4 3 2 1 2 1 1 1 0 0 0 0 Fumator 15 10 7 5 9 6 4 3 5 3 2 1 2 2 1 1 0 0 0 0 17 12 8 5 10 7 5 3 5 4 2 2 3 2 1 1 0 0 0 0 19 13 9 6 11 8 5 4 6 4 3 2 3 2 1 1 1 0 0 0 22 16 11 7 13 9 6 4 7 5 3 2 4 3 2 1 1 0 0 0 Varsta 14 9 6 4 9 6 4 3 6 4 3 2 4 2 2 1 1 1 0 0 Nefumator 16 11 8 5 11 7 5 3 7 5 3 2 4 3 2 1 1 1 1 0 19 13 9 6 13 9 6 4 8 6 4 3 5 3 2 2 1 1 1 1 22 15 11 7 15 10 7 5 10 7 5 3 6 4 3 2 2 1 1 1 26 16 13 9 18 12 9 6 12 8 6 4 7 5 3 2 2 1 1 1 26 18 13 9 18 12 8 6 12 8 5 4 7 5 3 2 2 1 1 1 Barbati Fumator 30 21 15 10 21 14 10 7 13 9 6 4 8 6 4 3 2 2 1 1 35 25 17 12 24 17 12 8 16 11 8 5 10 7 5 3 3 2 1 1 41 29 20 14 28 20 14 11 19 13 9 6 12 8 6 4 3 2 2 1 47 34 24 17 33 24 17 12 22 16 11 8 14 10 7 5 4 3 2 1
>15% 10%-14% 10%5%-9% 5%3%-4% 3%2% 1% < 1%

65

60

55

50

40

4 5 6 7 8 SCORE

4 5 6 7 8

4 5 6 7 8

4 5 6 7 8 150200250300 mg/dL

Colesterol mmol

De la placa vulnerabila la pacientul vulnerabil
Placa vulnerabila

Mi oc ar d

bil bil era era uln uln ev ev ng ng Sa Sa

vu ln er a bil

Ce placi se complica? ~conceptul de placa vulnerabila~
• Tromboza • Nucleu bogat in lipide mare (>30-40% din placa) • Cap fibros ‘non-resistent’
– Subtire (<100 μm) – Multe macrofage (inflamatie) – Putine cel. musc. netede (apoptoza ↑)

• Remodelare spre exterior • Neovascularizatie din vasa vasorum • Inflamatie adventice/perivasculara

Cum putem influenta ATS?
• Modificarea stilului de viata
– Renuntare la fumat – Dieta – Cresterea gradului de ex. fizic

• • • •

Controlul TA Scadere ponderala Tratamentul dislipidemiei Controlul DZ

Dislipidemia - tratament
• Dieta • Medicamente
– – – – – Statine (inhibitori de HMG-coA-reductaza) Fibrati Inhibitori ai absorbtiei colesterolului Niacina Sechestranti de acizi biliari (resine)

Algoritmul ATP III
GRUPE DE RISC Pts. cu BCI Pts. cu echivalente de risc pt. BCI: TINTA LDL PRAG PT. INCEPEREA MEDICATIEI

-alte f. de boala ATS -DZ -≥2 FR si risc la 10 ani >20%*

< 100 mg/dl < 70 mg/dl

≥ 100 mg/dl

Pts. cu ≥2 FR si risc la 10 ani ≤20%*

< 130 mg/dl

≥ 130 mg/dl - pt. risc1020% ≥ 160 mg/dl - pt. risc <10% ≥ 190 mg/dl

Pts. cu 0-1 FR
* risc apreciat prin scorul Framingham

< 160 mg/dl

Factori de risc aditionali: •Fumat •HTA •HDLc <40 mg/dl •AHC de BCI prematura •Varsta >55 ani (barbati) sau >65 ani (femei)

La cine urmarim obtinerea LDL-c sub 70 mg/dL
Pacienti cu risc foarte crescut

• Boala CV aterosclerotica corect diagnosticata
• + FR multipli (m.a. DZ) • + FR importanti si necontrolati (ex. fumat) • + sd. metabolic (TG↑, HDL-C↓) • + sd. coronarian acut (PROVE IT)

Dar la cei asimptomatici?
Risc CV <5% CT>190 mg/dl

Modif. stil viata pana la CT<190 mg/dl si LDL<115 mg/dl

Urmarire la min. 5 ani

Dar la cei asimptomatici?
Risc CV ≥5% CT>190 mg/dl
Se evalueaza profil lipidic Modif. stil viata 3 luni Se repeta masuratorile CT<190 mg/dl LDL<115 mg/dl CT>190 mg/dl LDL>115 mg/dl

Mentine stil viata Evaluare anuala Daca risc CV ≥5%: -CT<175 mg/dl •LDL<100 mg/dl

Mentine stil viata Se incepe medicatie

Influentarea altor FR
• Tratamentul antiHTA • Tratamentul cu aspirina
– La pacientii cu risc inalt

• Tratamentul cu statine
– Efect de stabilizarea placii de aterom – Reduce nivelul PCR

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful