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neotenia extraordinaria de espinas sinápticas en la corteza prefrontal

humana
Zdravko Petanjek una, Milo š Juda š una, Goran Š imic ' una, Mladen Roko Ra š en a B C, Harry BM Uylings re, Pasko Rakic b, c, 1,
e Ivica Kostovic ' una

una Instituto Croata de Investigación del Cerebro de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zagreb, 10000 Zagreb, Croacia; segundo Departamento de Neurobiología y do Instituto Kavli de Neurociencia de la Universidad de Yale, New
Haven, CT 06520; y re Departamento de Anatomía y Neurociencia, VU University Medical Center, 1007 MB, Ámsterdam, Países Bajos

* Editado por Jean-Pierre Changeux, Institut Pasteur, París Cedex 15, Francia, y aprobó 27 de junio de, 2011 (recibido para revisión de 30 marzo de 2011)

El mecanismo principal para la generación de la diversidad de las conexiones neuronales más allá fenotipo detectable anatómica en algunos órdenes dis- cognitivas humanas tales como
de su determinación genética es la estabilización dependiente de la actividad y la eliminación el retraso mental no sindrómica (16). Por último, este biomedically y el concepto de
selectiva de las sinapsis inicialmente overproduced [Changeux JP, Danchin A (1976) Naturaleza 264: importancia social (9) es también el objeto de continuar el diálogo entre los defensores
705 - 712]. El mayor número de sinapsis supranumerarias ha sido registrado en la corteza cerebral de seleccionismo frente construccionismo (17).
de los primates humanos y no humanos. En general se acepta que la poda sináptica en la corteza
cerebral, incluyendo las áreas prefrontales, se produce en la pubertad y se completa durante la El final del período crítico de la eliminación de la columna vertebral sináptica en la
adolescencia temprana [Huttenlocher PR, et al. (1979) Brain Res 163: 195 - 205]. En el presente corteza cerebral humana básicamente se basa en el estudio pionero de Huttenlocher y
estudio hemos analizado densidad de la espina sináptica en las dendritas de capa IIIC cortico - cortico colegas (2, 4). Por lo tanto, generalmente se asume de manera tácita que el período de
cortical y la capa V - subcortical proyectar las neuronas piramidales en una muestra grande de sobreproducción sináptica en la corteza cerebral humana se completa con el final de la
cortezas prefrontales humanos en sujetos de edades desde recién nacidos hasta 91 y. nos estafa fi rm pubertad (18), a pesar de que Huttenlocher ' s estudio contiene sólo una única muestra de
que la densidad de la espina dendrítica en la infancia excede los valores de adultos por triple twoto cerebro 19-y de edad en el grupo de edad entre 15 y 32 y. En contraste, los estudios más
y comienza a disminuir durante la pubertad. Sin embargo, también obtuvimos evidencia de que la recientes usando electroencefalografía (15, 19), PET (20), y resonancia magnética funcional

NEUROCIENCIA
sobreproducción y la remodelación del desarrollo, incluida la eliminación sustancial de espinas (18, 21 - 26) han sugerido que los cambios dinámicos en la densidad de la materia gris y la
sinápticas, continúa más allá de la adolescencia ya lo largo de la tercera década de la vida antes materia blanca in- integridad en el neocórtex asociación humana se extienden en la tercera
de estabilizarse en el nivel adulto. Tal extraordinariamente larga fase de reorganización del década de la vida (21, 23, 26, 27). Estos cambios, observados por MRI, no pueden ser
desarrollo de circuitos neuronales corticales tiene implicaciones para comprender el efecto del explicados por un aumento de gran capacidad en la longitud dendrítica, porque el
impacto ambiental en el desarrollo de las capacidades cognitivas y emocionales humanas, así crecimiento dendrítico en el neocórtex humano se limita principalmente a la primera infancia
como la aparición tardía de especí humana fi c trastornos neuropsiquiátricos. (28). Por lo tanto, se ha supuesto que la plasticidad funcional probablemente re Florida ECTS
reorganización de circuitería, incluyendo la eliminación sináptica (29 - 32), esencial para ac-
quisition de las funciones cerebrales más altos en los seres humanos, incluyendo la
modulación afectiva de señales emocionales, auto-conceptualización, mentalización,
cognitiva Florida flexibilidad, y la memoria de trabajo (33 - 36). Sin embargo, los datos que
apoyan esta hipótesis celulares han estado perdiendo.

corteza de asociación | período crítico | la esquizofrenia | sinaptogénesis

S estabilización electiva de
para la especificación sinapsis
fi cación deenlas
desarrollo como
conexiones un mecanismo
neuronales se propuso hace más
resultados

A fi ll esta brecha en nuestro conocimiento, se analizó la producción excesiva inicial y


de 4 décadas (1). Esta hipótesis ganó una considerable puerto SUP- del descubrimiento
de que las conexiones sinápticas en la corteza cerebral de los primates humanos y no posterior eliminación de las espinas dendríticas en la capa IIIc y neuronas capa V
piramidales en la corteza prefrontal dorsolateral [área Brodmann 9 (28, 37)]. Nuestra
humanos inicialmente están sobre- producido a aproximadamente dos veces el número
atención se centró en la corteza prefrontal, debido a la importancia de esta región para la
de adultos y luego se podan durante la pubertad para alcanzar el nivel adulto en el inicio
aparición tardía, especí humana fi c, trastornos neuropsiquiátricos y las posibles
de la adolescencia (2 - 5). La hipótesis-eliminación selectiva básicamente asume que
implicaciones en la comprensión de los mecanismos de impacto ambien- tal como la
durante un período de sobreproducción de sinapsis neu- actividad ronal sintoniza la
educación y la formación en el desarrollo de las capacidades cognitivas prolongada
estructura molecular de las sinapsis individuales y determina que será retenido y que
humanos (8 - 12, 38 - 41). BE- causan las espinas dendríticas están impregnadas de forma
quita de la red neural (6, 7). Anterior EM analiza en primates no humanos reveló que la
fiable mediante los métodos de Golgi rápidos en el tejido cerebral postmortem ( Material y
eliminación sináptica en la corteza prefrontal de mono se produce principalmente por la
métodos), hemos decidido examinar su desarrollo y medir su densidad en las dendritas en
eliminación de las sinapsis asimétricas en las espinas, mientras que el número de
buen estado de conservación de tejidos humanos, incluyendo las edades que no se
sinapsis simétricas en los ejes dendríticas se mantiene constante (5, 8).
analizaron en estudios anteriores ( Tabla S1 ). Hemos seleccionado para centrarse en las
células piramidales grandes de la capa IIIc y la capa de V (28), que forma cortico - pro-corticales
y subcorticales

El ritmo de eliminación de espinas sinápticas supranumerarias y la identi fi cación del final


de este período crítico se intercambian extremadamente importante, ya que estos factores
están relacionados con esta- estableci de las capacidades cognitivas y duración de la
ventana para la adquisición óptimo de las nuevas habilidades de lenguaje y matemáticas,
Contribuciones de los autores: ZP, MJ, HBMU, e IK diseñados investigación; ZP, G. Š., MRR, y HBMU realizó la investigación; ZP, MJ, G. Š.,
así como la transformación de la personalidad desde el modo de desarrollo para la condición MRR, HBMU, PR, y IK analizaron los datos; y ZP, MJ, HBMU, PR, e IK escribió el documento. Los autores declaran no hay aire Florida icto
de adulto. Además, las varias hipótesis principales para la explicación de los trastornos de intereses.

neuropsiquiátricos de aparición tardía, tales como la esquizofrenia y las drogas o las psicosis
inducidas por el estrés, implican la poda defectuosa de las sinapsis inicialmente * Este artículo Presentación Directa tenía un editor preestablecido.

overproduced en den- espinas dritic (8 - 15). Por otra parte, disgenesia columna vertebral es 1 A quién debe dirigirse la correspondencia. E-mail: pasko.rakic@yale.edu. Este artículo contiene información de apoyo en línea en www.pnas.org/lookup/suppl/doi

el único 1073 / pnas.1105108108 / - / DCSupplemental .

www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1105108108 PNAS | 9 de agosto de, 2011 | vol. 108 | no. 32 | 13281 - 13286
proyecciones, respectivamente (Fig. 1 UNA y Higos. S1 y S2 ). Las dendritas se dè fi definida
un poco mas grande. El segundo tipo, espinas delgadas en forma de pelo, que carecen de una
por su división en ramas basales y oblicuas que emanan del eje principal apical (Fig. 1 UNA bombilla obvio y tienen expansiones terminales ligeramente más ancha que el cuello, se
y SEGUNDO). Otras medidas, además, las ramas oblicuas se subdividieron en grupos observaron predominantemente durante la fi meses después del parto primero, y su porcentaje
proximal y distal, y todos los tipos eran cuanti fi ed por separado (Fig. 1 DO). disminuyó después. El porcentaje del tercer tipo de las espinas dendríticas, espinas
rechonchas con un cuello ancho, fue baja en ambos dendritas oblicuas y basal a todas las
Se encontró que la gran mayoría de las espinas (aproximadamente el 90% después del período edades analizadas (Fig. 1 DO).
neonatal) pertenecen al tipo de seta que se caracteriza por un cuello 1.5 - 3.5 μ m de largo y hasta 0,5 μ
m de espesor que se expande en una bombilla con un radio de 1 - 2 μ metro. La morfología de la El análisis estadístico de las diferencias interindividuales en la densidad de la espina
cabeza y el cuello de espinas de hongos se mantuvo relativamente constante, excepto en la etapa dendrítica (DSD), utilizando el Student a posteriori - Hombre nuevo -
adolescente tarde (16 edad - 20 y), cuando las cabezas de la columna vertebral se vuelven Keuls para comparaciones múltiples, reveló que en todos los segmentos dendríticas de
ambas capas IIIc y la capa V neuronas piramidales, la

Figura 1. ( UNA) Representante de bajo Magni fi fotografías de cationes de la capa de Golgi impregnados de células piramidales rápidos IIIc y V en la corteza prefrontal dorsolateral de un sujeto 16-y-viejo. Las flechas negras indican las
dendritas basales, y las flechas grises indican las dendritas oblicuas. (Barra de escala: 100 μ m.) ( SEGUNDO) reconstrucción Neurolucida de capa IIIc piramidal neurona de un sujeto 49-y-edad, que ilustra los sitios seleccionados para el
recuento de espinas sobre un 50- μ m longitud de las dendritas apicales distales oblicuas (verde), dendritas apicales oblicuos proximales (azul), y las dendritas basales (rojo). (Barra de escala: 100 μ m.) ( DO) Representante Magni alta
potencia fi imágenes de cationes de la rápida capa Golgi impregnados neuronas IIIc piramidales de la corteza prefrontal dorsolateral mostrando dendritas basales ( Izquierda) y dendritas apicales oblicuos distales ( Derecha) durante las
diferentes etapas: un bebé 1 meses de edad, un niño 2,5-y de edad, y los sujetos 16-y-viejos, 28-y-de edad, y 49-y-edad. (Barra de escala: 10 μ m.) ( RE)

Gráficos que representan el número de espinas dendríticas por 50- μ segmento m de dendrita en dendritas basales después de la fi bifurcación RST (rojo); dendritas apicales oblicuos proximales que se originan dentro 100 μ m desde el eje
principal apical (azul); y apical dendritas distales oblicuas originarios en el segundo 100- μ m segmento desde el eje principal apical (verde) de IIIc capa ( fi símbolos LLED) y la capa V (símbolos abiertos) células piramidales en la corteza
prefrontal dorsolateral. Los cuadrados representan los varones; círculos representan las mujeres. La edad en años postnatales se muestra en una escala logarítmica. La pubertad está marcada por una barra sombreada. B, nacimiento
(cuarto día después del parto);
P, la pubertad. especí fi cación de tejido analizado se da en Tabla S1 , Y las posiciones de las secciones en que se midieron las neuronas piramidales se indican en la neurona piramidal reconstruida se muestra en la SEGUNDO.

13282 | www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1105108108 Petanjek et al.


DSD aumentó signi fi cativamente durante la infancia y alcanzó su pico durante la infancia, después (Figs. 1 re y 2 y Tabla S2 ). En casi todos los sujetos mayores de 30 años ( n = 16),
cuando el DSD fue, en promedio, más de dos veces mayor que en los adultos (Figs. 1 RE, los valores de DSD para todos los segmentos de la capa IIIc neuronas piramidales eran
2 UNA - DO, y Tabla S2 ). Es importante destacar que, aunque el DDS disminuyó signi fi cativamente menor que en los sujetos de un grupo de edad más joven (15 m y 28
gradualmente durante el final de la infancia y la adolescencia (9 - 22 y), se mantuvo signi fi cativamente
años; n = 11). A pesar de la muestra relativamente más pequeño y la variabilidad
superior en todo este período que en el adulto (Figs. 1 re y 2). interindividual, el DSD en todos los segmentos de pirámides la capa V muestra claramente
los valores más altos entre los 7 y 9 y antes de comenzar a disminuir. Por lo tanto, el curso
La tasa de disminución en DSD varió entre segmentos dendríticas. Los valores más altos del desarrollo general de la DSD fue similar en ambos capa IIIc y la capa V neuronas
DSD para todos los segmentos en las neuronas piramidales capa IIIc ( Fig. S2 ) Fueron piramidales, y el DSD en ambos tipos alcanza el valor adulto estable alrededor de la edad
alcanzados por la edad de 2,5 - 7 y (Fig. 1 do y 30 y (Figs. 1 re y 2).
RE, Fig. S2 y Tabla S2 ). Aunque un signi fi disminución no puede de DSD en las dendritas
apicales oblicuas basales y proximal comenzó a los 7 años - 9 y, el DSD de dendritas Durante el pico en el número de espinas dendríticas (es decir, entre 2 y 19 y de la
apicales oblicuos distales no disminuyó sig- ni fi cativamente hasta la edad de 17 y (Figs. 1 do edad), los valores DSD eran 25 - 40% más alto en la capa IIIc que en la capa de
y re y 2 UNA - DO). En todos los segmentos dritic den- de la capa IIIc neuronas piramidales, neuronas piramidales V (Fig. 2); la diferencia fue mayor en las dendritas proximales
el DSD se redujo a un nivel adulto por edad 30 y y se mantuvo estable oblicuas apicales ( P = 0,04) que en oblicuo distal apical ( P = 0,10) o dendritas basales ( P
= 0,12).

NEUROCIENCIA

Figura 2. El DSD, como de fi definida en la Fig. 1, trazada a escala lineal para ilustrar la dinámica de los cambios que ocurren durante la vida humana 100-y. curvas de regresión fi t la distribución de los datos de las dendritas basales ( UNA), dendritas
proximales oblicuas apicales ( SEGUNDO), y dendritas distales oblicuas apicales ( DO) de las células piramidales de la capa IIIc y V. En todos los casos la ecuación de las curvas es una función doble exponencial en la forma: y = a * exp ( - bt)
+ C * exp ( - dt) + mi, dónde una, segundo, do, re, y
mi son fi coef fijo fi cientes, y t es el tiempo en años ( Tabla S3 ).

Petanjek et al. PNAS | 9 de agosto de, 2011 | vol. 108 | no. 32 | 13283
Debido a que ambos tipos de neuronas alcanzan la longitud total dritic den- como un adulto jerarquía y marcadamente prominente en las áreas de más alto orden, como la
durante el tercer año después del parto (28), nuestra fi hallazgos sugieren que el número de corteza prefrontal (28, 43, 45, 46, 50).
espinas sobreproducción es consistentemente más alta en la capa IIIc que en la capa de Tomados en conjunto, los datos anteriores y el presente fi hallazgos indican fuertemente
neuronas piramidales V. Esta diferencia probablemente re Florida ECTS una historia que anatómica (23, 24, 26 - 28, 31) y funcionales cambios cionales (15, 18, 19, 21, 22, 25,
evolutiva más reciente de la capa IIIc neuronas piramidales, que en primates representan 35) en la corteza prefrontal observado in vivo durante la adolescencia tardía y la edad adulta
una fuente ma- jor de altamente expandido cortico asociativo ipsi y contralateral - conexiones joven re Florida ect la reorganización dinámica de circuitos sinápticos en lugar de
corticales (28, 42 - 46). sintonización molecular únicamente dependiente de la actividad de las conexiones
sinápticas estables. Los estudios experimentales realizados en roedores adultos y veloping
El valor promedio DSD se mantuvo relativamente constante entre 38 y 65 años y de de- indican que las espinas dendríticas en la corteza cerebral son notablemente plástico al
edad para un tipo de segmento particular (Fig. 2). Cómo- nunca, en la capa de neuronas principio, pero poco a poco BE- vienen muy estable, con la mayoría de duración a lo largo
IIIc, el DDS fue más prominente en las dendritas apicales oblicuos distales (Fig. 2 y Tabla de toda la vida (51 - 55). Análisis de la corteza frontal humana también muestra signi fi cambios
S2 ); esas neuronas muestran valores que son DSD ~ 20% más alto en la corteza prefrontal de consideración en las moléculas de sinapsis asociada durante el periodo de crecimiento y
de adultos que en la capa de neuronas piramidales V ( P = 0,18 para las dendritas distales el fortalecimiento de los elementos sinápticas en la infancia (32). Por lo tanto, la
oblicuas apicales, P = 0,05 para las dendritas proximales oblicuas apicales, y P = 0,10 para sintonización molecular de la fuerza sináptica durante los años formativos puede ser un

dendritas basales) (Fig. 2). Cabe señalar que ambas dendritas oblicuas basales y apicales mecanismo importante para el efecto del medio ambiente sobre la reorganización

de las neuronas piramidales capa IIIc son ~ 10% más largos que los de las neuronas capa estructural, incluyendo la eliminación de las espinas supernumerarios y sinapsis (1, 6, 7).

de V (28). Por lo tanto, el número total de las espinas dendríticas sigue siendo mayor en Esta hipótesis se ve apoyada por el fi Nding que un pico en la ex pression de genes que

IIIc capa que en las neuronas piramidales de la capa V tanto durante el desarrollo y en la regulan el desarrollo neuronal, incluyendo aquellos que están asociados con la

corteza prefrontal de adultos. esquizofrenia, se produce entre los 15 años y 25 y (56). Finalmente, el análisis comparativo
de Sion mRNA expre- en la corteza prefrontal muestra que los cambios dramáticos en pro
transcriptoma fi les en el cerebro humano se retrasan con respecto a los primates no
humanos (57). Por lo tanto, nuestros datos sobre la sobreproducción columna vertebral y la
Discusión eliminación no están en contradicción con los cambios moleculares en las membranas
sinápticas. Es probable que los cambios moleculares se producen en cada fase, pero
El presente estudio proporciona tres fi hallazgos relativos a la maduración de la corteza
después del período de sintonización molecular estabilización sináptica convierte en la
prefrontal humana: ( yo) el período de sobreproducción y la eliminación de las espinas
forma predominante de la interacción con el medio ambiente (51, 52, 54).
dendríticas en las neuronas piramidales en esta zona se extiende a la tercera década de
vida; ( ii) la poda de su- espinas dendríticas pernumerary es más pronunciada en capa IIIc
cortico - neuronas corticales que en los segmentos comparables de la capa V
subcorticalmente neuronas que se proyecta; y ( iii) para la capa de neuronas IIIc, poda
columna vertebral comienza antes en las dendritas apicales oblicuas basales y proximal que
en dendritas apicales oblicuos distales.
Aunque los mecanismos moleculares que regulan la reorganización prolongada de
las espinas dendríticas no se entienden bien, hay indicios de que se re Florida ect los
Anterior datos de primates humanos y no humanos mostraron algo más alta
cambios en la inervación dopaminérgica. En ambos primates humanos y no humanos,
sobreproducción sináptica en supragranular que en capas infragranular (8), resultados
la entrada dopami- nergic, junto con las sinapsis glutamatérgicas, termina
que son coherentes con los datos obtenidos en el presente estudio. Además, los datos
predominantemente en las dendritas de capa IIIc neuronas piramidales de la corteza
recientes sobre la identificación fi neuronas ed obtenidos a partir de tanto el mono rhesus
prefrontal (8, 29, 42, 58), donde se modula la actividad neuronal (59) . La magnitud de
(47) y humana (48) mostraron marcadas diferencias regionales en el número de
la inervación dopaminérgica en el mono y la corteza humana, incluyendo la expresión
espinas cultivadas y podadas en el árbol dendrítico basal de la capa III neuronas
génica de la D1-receptor que es esencial para la modulación bidireccional de la
piramidales. La formación columna vertebral y eliminación entre sensorial, asociación, y
plasticidad sináptica en la corteza prefrontal medial (60), aumenta hasta la edad adulta
la corteza ejecutivo en estos estudios muestran un patrón similar. Sin embargo, el
joven (61) y alcanza su nivel más alto durante la adolescencia y la edad adulta (62 - 64).
número de espinas en la corteza adulta estaba relacionada con jerarquía funcional, así
Estos datos condujeron a la hipótesis de que un aumento de la inervación
como el número de espinas en exceso, siendo más alto en la corteza prefrontal y el
dopaminérgica en la corteza prefrontal se asocia con un aumento de la modulación de
más bajo en las regiones sensoriales primarias (47, 48).
las sinapsis glutamatérgicas Situada en la parte de la espina dendrítica y participa en
la estabilización sináptica (65). Además, la dopamina - interacción glutamato en las
espinas dendríticas de las neuronas piramidales de la corteza prefrontal durante la
En el presente estudio no hemos realizado la comparación regional debido a la
eliminación sináptica alsomight estar implicado en la protección de sujetos vulnerables
falta de material apropiado. Cómo- nunca, hay pruebas convergentes que la dinámica
de desarrollar esquizofrenia (66). Puede ser signi fi peralte que el mayor aumento
de sobreproducción sináptica y eliminación difieren entre áreas cytoarchitectonic tanto postnatal en el nivel de catecol o- actividad de la enzima metiltransferasa (que altera los
en humanos como en primates no humanos (2, 8, 47 - 49). La mayoría de estos niveles de dopamina extracelular en la corteza prefrontal) se produce tween BE- la
estudios indican que la corteza prefrontal sub pasa la mayor superproducción y la tasa segunda y la cuarta década (67), apoyando la pothesis hi- que la dopamina - interacción
más lenta de elimina- ción de todas las áreas, una observación que se explica por la del glutamato está implicado en la regulación de la eliminación sináptica en la corteza
aparición evolutiva tardía de la corteza prefrontal (47). Aunque el presente estudio prefrontal humano.
proporciona datos solamente para la corteza prefrontal, revela una diferencia en la
tasa de formación de la columna vertebral y la eliminación entre dos poblaciones de
células piramidales evolutivamente diferentes y sus dendritas situada en las diferentes
capas dentro de la misma región. Por lo tanto, nuestra fi hallazgos apoyan la idea de
que diferentes tipos de microcircuitos pueden tener diferentes velocidades de Puede parecer paradójico que el período durante el cual el aprendizaje y la
formación sináptica y eliminación. Estas fi hallazgos están en línea con el fi Nding que la adquisición de nuevos conocimientos son más altas en el ser humano coincide con una
reorganización de los sistemas de sinápticos excitatorios intracorticales en la corteza disminución neta en lugar de un aumento en el número de sinapsis. El período
prefrontal macaco continúa después de la pubertad, cuando la cortico - sinapsis postadolescente prolongado de eliminación sináptica y aumento de la inervación
corticales alcanzan la madurez (49). Por lo tanto, proponemos que la más extensa y dopaminérgica de la corteza prefrontal (61) puede estar vinculada a especí humana fi c
prolongada sobreproducción en el ser humano se relaciona con la red asociativa y de funciones definitivas cog- y especializaciones de circuitos (58) que son un pro- ducto de
excitación cortical que se hace más representada a través de la funcionalidad la cooperación entre la dotación genética y el medio ambiente, como se postula por la
hipótesis selectivo-estabilización (1, 3, 8). La plasticidad del desarrollo prolongado en la
corteza frontal asociativo en humanos permite una oportunidad sin precedentes para la
adqui-

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sición del más alto nivel de habilidades cognitivas (27, 39, 50, 68 - 70), pero también es visible en todas las partes del árbol dendrítico, sin segmentos suaves y al menos 10 neuronas bien

susceptible a la formación de circuitos anormal que se manifiesta en los trastornos impregnados-por capa. La parte medida entera de los segmentos dendríticas tenía que ser fuertemente visible con
un 40 × objetivo sin mover el microscopio en la dirección z (profundidad). El uso de estos criterios para cuanti fi catión
neuropsiquiátricos-expresado finales (10, 71 - 74).
dio lugar a la inclusión de solamente 32 de 109 sujetos analizados.

Materiales y métodos Las mediciones se realizaron utilizando un 63 × - objetivo de inmersión en aceite con una gran distancia de
trabajo (Olympus 1,4 NA). Se codificaron los casos, por lo que los investigadores no estaban al tanto de los temas ' la
Asignaturas. Treinta y dos sujetos, que varían en froma de edad 1 semanas de edad termnewborn a 91 y, fueron
edad, el sexo, o la historia médica. Large capa IIIc neuronas piramidales siempre se encuentran dentro de la 200-
estudiados cuantitativamente ( Tabla S1 ). Ninguno de los sujetos tenía un historial clínico de trastorno neurológico o
una alteración neuropatológico detectado en la autopsia. Todos los sujetos analizados vivían en condiciones
μ metro - zona amplia encima de la capa IV. Capa V se detectó en las secciones de Nissl counterstained y en las
ambientales y socioeconómicas estándar. Los detalles sobre la edad del sujeto, el sexo, la demora después de la
secciones de Golgi como un 200- μ metro - gruesa capa debajo de la capa transparente IV. Sólo se analizaron las
muerte, y la causa de la muerte como se describen en los registros de autopsias y médicos se dan en Tabla S1 . En
neuronas de la morfología típica piramidal (28,
dos sujetos (19 y 22 años de edad) muerte fue causada por el suicidio, pero los registros personales y clínicos no
apunta a ninguna especificación fi c trastornos psiquiátricos. Los cerebros fueron recogidos con la aprobación del 45, 46, 77). modi fi neuronas piramidales ed no se incluyeron en el análisis.

Comité Ético de la Universidad de la Escuela de Medicina de Zagreb en el cumplimiento de la legislación croata. El densidad de la espina dendrítica se analizó en las ramas laterales apicales (dendritas oblicuas) y dendritas

tejido de la corteza prefrontal se estudió en las secciones de la Colección de Zagreb se encuentra en el Instituto basales (Fig. 1 UNA y SEGUNDO). Los datos de Tabla S2 se darán los números de columna vertebral en ( yo) el

Croata de Investigación del Cerebro (75). más proximal 50- μ m longitud de la fi de primer orden dendrita basal, ( ii) la fi 50- primera μ m de longitud en ramas
laterales de dendritas apicales (dendritas oblicuas), que se dividieron en dos grupos: las dendritas proximales
oblicuas, originando de la segmento de dendrita apical de hasta 100- μ m distancia de soma, y ​( iii) dendritas distales
El intervalo de tiempo entre la muerte y fi fijación del tejido (es decir, el retardo postmortem) fue <8 h para los oblicuas, originarios en el segmento de dendrita apical a una distancia de 100 - 200 μ m del soma (Fig. 1 SEGUNDO).
casos postnatal temprano, <13 h para los bebés, <16 h para los niños, y <20 h para adultos. Todos los sujetos
analizados murieron sin estado preagonal, por lo que el retraso post mortem en realidad representa el intervalo en
el que se produjo la muerte de neuronas. No hay artefactos de tinción causados ​por un retraso post mortem se
describe para la tinción rápida de Golgi se detectaron en los casos que fueron estudiados cuantitativamente. Análisis estadístico. TheSPSSpackagewas a usar por análisis estadístico. El número de la columna vertebral se
probó por separado para cada capa y cada segmento con una sola vía ANOVAwithparametric andnonparametric
analyseswithageas amaineffect (28). En el análisis estadístico cada tema representa una edad separada. Se aplicó
la prueba a posteriori de Student-Newman-Keuls para comparaciones múltiples para determinar qué sujetos eran

NEUROCIENCIA
Preparación del tejido. Las partes de la corteza prefrontal examinados incluyeron la circunvolución frontal signi fi cativamente diferente. PAG valores <0,05 se consideraron estadísticamente signi fi hipocresía. El análisis
andmiddle superior, principalmente de fi define como el granular frontal y magnopyramidal Brodmann ' área s 9 (76). estadístico con los procedimientos paramétricas y no paramétricas mostró resultados comparables.
Los bloques de tejido (1 cm 3) se seccionaron perpendicular al eje largo de la circunvolución frontal, desde el
hemisferio derecho en themajorityof casos. Los rapidGolgimethodwas clásicos utilizados, como describedpreviously
(28, 46). Thepiawas no se elimina. Después de seccionar, el tejido cortical se sumergió inmediatamente en
DSD se representó en la escala lineal para ilustrar la dinámica de los cambios que ocurren durante la vida
solución Golgi rápido (0,3% AND3 tetróxido de osmio% potassiumdichromate) andkept en thedark. Después 7d, la
humana 100-Y (Fig. 2) y para obtener curvas de regresión fi tting la distribución de los datos de la basal, oblicuo
solución de dicromato fue sustituido por 1% de nitrato de plata durante 2 d. A continuación, el tejido se deshidrató y
proximal apical, y dendritas distales oblicuas apical de las células piramidales de la capa IIIc y V. En todos los
se embebió rápidamente en 8% celoidina. Después de la inserción, amicrotome se utilizó para la sección de los
casos la ecuación de las curvas era una función doble exponencial en la forma: y = a * exp ( - bt) + C * exp ( - dt) + mi, dónde
bloques en serie en secciones coronales 160 - 200 μ m de espesor. Este espesor fue elegido como un compromiso
una, segundo, do, re, y mi son fi jo coef-
para tener muchas dendritas y una buena claridad microscópica. secciones de Nissl-manchado de bloques
adyacentes se redujeron a 30 μ m para comprobar y, además, asegurar que las neuronas cuanti fi ed se tomaron de
fi y coeficientes t es el tiempo en años ( Tabla S3 ).
Brodmann ' área s 9 (37).

EXPRESIONES DE GRATITUD. Agradecemos a J. Arellano para discusiones interesantes y A. Bernacchia para


ayuda con curvas de regresión en la Fig. 2. Este trabajo fue apoyado por becas del Ministerio de Ciencia,
Educación y Deportes de la República de Croacia (a ZP, MJ, IK , y G. S.), A través de la Unidad Fondo
Conocimiento (IK), los Institutos Nacionales de Salud, y el Instituto Kavli de la neurociencia en la Universidad de
Análisis cuantitativo. Los criterios para la selección de células para el análisis cuantitativo incluyeron claro Yale (a PR).
impregnación de la fi dendritas y espinas dendríticas nido

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