Resumo Terceira Prova Farmacotécnica I

Águas farmacêuticas
São águas farmacêuticas: estéril, deionizada
Água mineral não é agua farmacêutica, mas tem parâmetros de qualidade, pois é para consumo
humano. No Brasil, a água mineral não tem cloro. Nos EUA, a água mineral contém cloro.
Água oxigenada não é água farmacêutica, não é utilizada para produzir medicamento. Ela também
não é H2O, mas H2O2, um peróxido de hidrogênio.
O que define uma água farmacêutica? São águas utilizadas no preparo de medicamentos, em etapas
prévias do preparo, nos cosméticos e correlatos, sínteses de matérias primas e em laboratórios de
ensaios (ex.: laboratório de controle de qualidade – preparo de ensaio físico-quimico, microbiológico,
preparação de cultura). O tipo da água dependerá da matéria prima.
A água potável não é um tipo de água farmacêutica, pois não é utilizada para as finalidades descritas
acima. Mas, a agua potável é extremamente importante pois é uma água de abastecimento, é a partir
dela que teremos as outras águas farmacêuticas.
Não se encontra na farmacopeia monografia para água potável, pois não é uma água farmacêutica.
Quem regulamenta a qualidade da água potável, seja para o sistema de abastecimento de água de
uma indústria farmacêutica, farmácia de manipulação, laboratório de cosmético ou a água que
bebemos, é o ministério da saúde. No Brasil, atualmente, a portaria 2914/2011, que estabelece o que
é água potável e quais são os parâmetros físico-quimicos e microbiológicos para qualidade da água.
É esta água que é usada para obter as águas farmacêuticas.
A água potável é proveniente da companhia de saneamento e tratamento. Na indústria, pode ser
proveniente de poço artesiano. Independentemente de onde virá a agua, ela deve ter a qualidade de
água potável. Isso significa que se a indústria trabalha com poço artesiano, ela deverá clorar a água.
Por que a água potável tem cloro? Porque é um anti-microbiano.
A farmácia de manipulação, normalmente, deve trabalhar com água potável vinda da estação de
tratamento, mas na resolução 67, existe uma exigência quando se tem caixa d’água, que é o
tratamento, porque senão a água será contaminada ao chegar na caixa d’água da farmácia.
O problema de algumas farmácias é que funcionam em prédios comerciais, então deve ser feito um
acordo com o sindico, para que periodicamente seja feita a limpeza e isto deve ser documentado.

Água potável
É utilizada para a obtenção de outras águas, no sistema de climatização de ambiente e também em
etapas iniciais de limpeza.
Imagina –se que você fabrica um medicamento parenteral (injetável). O reator não poderá ser lavado
com essa água, pois contaminará o equipamento. Por isso, que só pode usar para algumas funções
e em etapas iniciais.
A água potável pode conter:
1. Limite de bactérias heterotróficas: 500 UFC/mL
2. Deve fazer a pesquisa de coliformes: total e termotolerante
Os principais contaminantes da água potável da qual queremos obter águas farmacêuticas são:
Contaminante Químico
1. Provenientes da fonte de alimentação (durante o processo de obtenção da água)
- Coleta de águas superficiais: em rios e represas.
- Coleta profunda: poço artesiano.
O nível de contaminação e o tipo variará de acordo com o ponto de coleta

2. Absorção de gases
3. Resíduos de produtos utilizados na limpeza de equipamentos e na sanitização.
A variação da qualidade da água potável vai influenciar diretamente nas etapas de purificação que
você irá adotar no seu sistema de tratamento de água.

Contaminante microbiológico
Importante: formação de biofilmes. A principal preocupação é a formação desses biofilmes no sistema
de tratamento de água (etapas de purificação da água potável para chegar nas águas farmacêuticas)
e não na água potável em si.
Durante o sistema de tratamento de águas, uma das etapas é a remoção de cloro, que é o conservante
presente na água. Então essa água ficará extremamente susceptível de contaminação microbiológica.
Existem vários equipamentos utilizados no tratamento da água, e eles possuem superfícies que
podem ser aderidas por bactérias e microrganismos. Com a adesão dessas bactérias nas superfícies,
elas começam a produzir exopolimeros (como polissacarídeos), o que torna essas exobactérias
extremamente resistentes.
O biofilme é extremamente resistente a
processos de sanitização.
O exopolímero que as bactérias secretam,
protegem as bactérias da ação do agente
sanitizante. Isso significa que quando forma um
biofilme, podemos ter um grande problema de
contaminação da água.
Um grande problema também é que
periodicamente esse biofilme pode liberar
bactérias na forma planctonica, formando
novos biofilmes.
Planctônica → A forma livre da bactéria.
A forma séssil → é quando ela está paralisada no biofilme.
Bactérias como S. aureus, pseudômonas (gram negativa com atividade de água alta = comum de
contaminar)
Com a formação de biofilmes, fica difícil descontaminar esse sistema de tratamento.
A indústria farmacêutica tem optado por trabalhar com sistema de tratamento com aquecimento. A
agua é tratada a uma temperatura de 50 – 80 ºC, durante todo tratamento, com o objetivo de evitar
contaminação. Garante menor carga microbiana.
No guia da ANVISA sobre águas farmacêuticas, é proibido que o sistema de tratamento seja feito de
pvc, porque é extremamente poroso e muito susceptível para a adesão de biofilmes.
O material mais indicado para o sistema de tratamento de água é o aço inox.
Tipos de águas
1. Água purificada
Agua destilada é aquela que passou por um processo de destilação → há mudança de fase da
água – abastecimento com água potável, aquecimento e vaporização, e, em seguida há
condensação. Quando ela condensa é uma água destilada.

O processo de destilação não é o processo de purificação? Sim!

O que é uma água deionizada? É uma água que passa por um deionizador, que teve troca iônica.
Esse processo é também um processo de purificação.

Há parâmetros diferentes para água deionizada e destilada? Não! Essas águas são capazes de
remover “coisas” diferentes. Devem ter grau de pureza diferentes, mas as duas são purificadas.

Coloquialmente fala-se em água destilada e deionizada indicando processos de purificação

diferentes, mas o nome correto é água purificada.

Então o correto é: água purificada obtida por destilação e água purificada obtida por deionização.
A água ainda pode passar pelos dois processos.
A água miliQ é ultra purificada.

Definição de água purificada: é a agua que passou por um ou mais processos de purificação,
como deionização, destilação, osmose reversa, filtração.

Existem parâmetros para que uma água seja considerada purificada: físico-quimicos e
microbiológicos.
É raro deionizar uma água e conseguir que atinja os parâmetros, tanto por causa dos parâmetros
microbiológicos, como os físico-quimicos.

Para que é usada a água purificada? Fabricação de medicamentos, cosméticos, mas não pode
utilizar para a fabricação de medicamentos injetáveis. Só pode ser usada como excipientes nas
preparações farmacêuticas que não são para a administração parenteral.

Se eu fabrico soluções orais, produtos dermatológicos com água purificada, deve ser esta água,
ou uma superior, a utilizada para limpeza dos equipamentos para fabricação destes produtos.

Deve ser essa mesma água utilizada para a matéria prima, como solução de sorbitol.
A agua purificada não pode ser utilizada para fabricação de injetáveis.

Pode conter até 100 UFC/mL (limite de bactérias heterotróficas permitido pela portaria) – o nível
de contaminação é 5x menor que o da água potável.
A resina de troca iônica é porosa e permissível à formação de biofilmes.

Pode-se dizer que a água purificada é uma água de processo, porque é utilizada para a fabricação
de um medicamento ou produto cosmético.

2. Água para injetáveis

É uma água para processo. Não é estéril!
A grande maioria dos medicamentos parenterais não são fabricados com água estéril, mas com
uma água chamada agua para injetáveis.
Essa agua pra injetáveis não é estéril. Toda água que é estéril terá no seu nome a palavra estéril.
Águas bidestilada é estéril, mas neste caso se trata de um produto farmacêutico final.
Todo medicamento parenteral deve passar por um processo de esterilização.
O limite microbiológico para essa água é de 10 UFC para cada 100 mL que dá 0,1 UFC/mL. Deve
ser 1000x menos contaminada que a água purificada.
Essa agua deve passar por um controle de endotoxinas bacterianas.
Os processos de esterilização não são capazes de remover as endotoxinas bacterianas. Isso
significa que se você trabalhar com uma água com alto nível de contaminação de endotoxinas
bacterianas, depois que você fizer uma esterilização final com calor úmido, por exemplo, ou seja,
colocar em uma autoclave, você não conseguirá eliminar essas endotoxinas bacterianas. Por isso
que esse controle na água é tão importante, porque são resistentes a autoclavação.

Endotoxinas bacterianas são metabólitos de bactérias gram-negativas. São um tipo de pirogênio.

Em geral é um lipopolissacarideo originário de bactéria gram-negativa. Quando injetadas no corpo
podem levar a um aumento de temperatura, choque térmico, por isso são um tipo de pirogênio
(que leva a geração de calor)

Dentre os diferentes tipos de pirogênios que podemos ter (vírus, bactérias gram-positivas), as
endotoxinas bacterianas é que mais contamina produtos farmacêuticos.
O limite de endotoxinas bacterianas na água é de 0,25 Unidade de endotoxinas/mL.

Como faço para obter uma água para injetáveis? Existem duas técnicas de purificação de água
capazes de remover pirogênios, então obrigatoriamente, para se obter uma água para injetáveis,
terá que passar por uma dessas técnicas, são elas:
1. Destilação → consegue remover pirogênios – exatamente pela mudança de fase que ocorre no
processo de purificação por destilação
2. Osmose reversa → porque os poros da membrana são tão pequenos que são capazes de reter
as endotoxinas bacterianas.
No entanto, a destilação é o processo mais eficiente e reconhecido com relação a essa
característica. Por isso, quando se vai obter uma água para injetáveis, a literatura fala que a água
deve ser obtida por destilação ou processo equivalente, desde que validada a eficiência desse
processo.
Existem vários tipos de osmose reversa: simples e duplo passo.
Posso obter água para injetáveis da água potável? Se eu pegar a água potável e destilar essa
água potável para atender aos parâmetros estabelecidos, terá uma agua para injetáveis. Da
mesma forma que se eu passar a água por outras etapas de purificação e depois passar por
destilação e osmose reversa e atender aos parâmetros terei uma agua para injetáveis. Mas é muito
difícil usar água potável e depois destila-la para obter uma água com qualidade de agua para
injetáveis.
O que se tem é vários pontos de tratamento e entre eles etapas de destilação e osmose reversa
para obtenção da água para injetáveis.
Em português, a agua para injetáveis é chamada API e no inglês de WFI, e é utiliza para:
1. Produção de injetáveis
2. Limpeza de equipamentos
3. Preparação de algumas matérias primas.
Obrigatoriamente deve passar pelo processo de destilação ou processo equivalente.
Água para injetáveis NÃO é estéril! Tem o nível de contaminação baixo e o controle de endotoxinas.
Obrigatoriamente o medicamento fabricado com ela deve passar por um processo de esterilização.
Tanto a agua purificada quanto à para injetáveis são chamadas de processo. Que significa que
são utilizadas no processo de fabricação de medicamento, cosméticos e etc.
 Ex.: Se você é fabricante de um medicamento para uso oral. Você acha que pode utilizar para a
fabricação uma água para injetáveis? Pode utilizar, mas é muito mais cara, então não vale a pena
fabricar estes medicamentos com essa água.
Uma água purificada não precisa passar por processo de destilação e osmose reversa. A purificada
só será considerada para injetáveis se passar por esses processos e atender aos parâmetros
microbiológicos e físico-químicos exigidos pela legislação.

3. Água ultra purificada

Normalmente, é obtida por equipamentos da miliQ.
São utilizadas em:
1. Laboratórios de ensaios → quando é preciso preparar soluções para ensaios
Não é utilizada para produção de medicamentos.

4. Água reagente
É utilizada para:
1. Preparo de soluções em laboratório
2. Abastecimento da autoclave
Pode passar por destilação e deionização, só que a finalidade é o abastecimento de equipamentos.
Portanto, o nível de exigência de qualidade é outro. Pode ser que simplesmente deionizar seja
suficiente.
Então, apenas o processo pelo qual a água passa não é sufuciente para determinar sua
funcionalidade, isso dependerá do grau de pureza, se atende aos parâmetros físico-quimicos e
microbiológicos exigidos para aquele tipo de água.
A água pode ser destilada mas deve-se saber se é: purificada, para injetáveis, reagentes. Todas
essas são obtidas por destilação.

Na farmacopeia brasileira, tem um método geral que fala sobre águas farmacêuticas. É a farmacopeia
que estabelece os parâmetros de qualidade para essa água.
Quanto tempo demora para fazer a contagem de bactérias? Normalmente o tempo de incubação é de
48h, assim só saberei o nível de contaminação da água após 48h. Então, quando se recebe o laudo
de contaminação da água, ela já foi utilizada na produção do medicamento, e se ela tiver com o nível
de contaminação acima, o medicamento deverá ser descartado.
Nível de alerta e nível de ação são valores que vamos estabelecer, e que quando atingidos deverá
ser tomada alguma atitude.
Normalmente o nível de ação é o valor estabelecido na farmacopeia ou na RDC. Ex.: para a água
purificada o nível de ação é de 100UFC/mL.
O nível de alerta normalmente é de 50-70% do nível de ação. Ex.: se meu nível de ação é de
100UFC/mL, então o nível de alerta será de 50 ou 70% do nível de ação. Para a agua purificada será
de 50 ou 70 UFC/mL.
O que é o nível de alerta? Quando coleto a amostra e 48h depois, faz-se a análise e conto 50 UFC/mL,
significa que o sistema atingiu o nível de alerta. E indica que houve um desvio de qualidade na água
e devo ficar atento e verificar o que está acontecendo, e o que levou a água a atingir este nível de
contaminação.
Não preciso parar a produção de agua, apenas fazer uma sanitização.
Se eu fizer a análise da água e observar que ela atingiu o nível de ação, ainda estará dentro do limite.
A agua ainda poderá ser utilizada para a fabricação de medicamento, mas se atingiu esse valor, devo
parar o sistema de tratamento e avaliar o que está acontecendo, se for o caso deve trocar a membrana
e essa água não poderá ser utilizada para a fabricação do medicamento.
Se trabalha com esses níveis para evitar que se produza medicamentos com nível de contaminação
grande. Na indústria, a coleta e análise da água é feita diariamente. Na farmácia de manipulação,
apesar de se poder analisar diariamente esta água, o que a resolução permite é que essa análise da
agua purifica seja feita mensalmente e a potável a cada 6 meses. Isso significa que se fica um período
muito maior sem saber a qualidade dessa água.

Organograma de Produção de Água

Temos a água potável que iremos purificar obtendo a água purificada, desde que atenda aos
parâmetros estabelecidos. A água purificada é utilizada como excipiente, ou seja, matéria prima na
fabricação de medicamentos não parenterais. Nos EUA, a água purificada é envasada e esterilizada
obtendo-se a agua purificada estéril, que não poderá ser utilizada para fazer a diluição de
medicamento liofilizados, porque não é avaliada em relação às endotoxinas bacterianas. Portanto,
não poderá ser utilizada para administração parenteral. Poderá ser utilizada para algum produto
oftálmico ou pulmonar, mas em medicamento parenteral não. Pode-se ainda passar a água purificada
por um processo de destilação ou equivalente. Mesmo já sendo destilada posso passa-la por um
processo de bidestilação ou pode ter passado por outras etapas de purificação que não seja a
destilação e em seguida eu passo pela destilação ou outro processo equivalente. Desta maneira
obtenho a água para injetáveis.
A agua para injetáveis posso utilizar para a
fabricação de medicamentos parenterais que
vão sofrer processo de esterilização. Mas esta
água para injetáveis pode ser envasada e
esterilizada, obtendo-se a água estéril para
injetáveis, que é a água que vem em ampolas
utilizadas para diluir medicamento na hora de
fazer a administração parenteral. No Brasil, não
é comum, mas nos EUA, é comum a água
bacteriostática para injetáveis. Essa água é
para injetáveis adicionada de um sistema
antimicrobiano que é envazada e esterilizada.
Qual a diferença ente a água estéril pra
injetáveis e a bacteriostática?

A bacteriostática contém conservante antimicrobiano e a estéril não contém.

A agua para injetável é envasada em ampolas e fechada, daí essa ampola sofre processo de
autoclavação, obtendo-se a agua estéril pra injetáveis. A agua não é autoclavada antes de envasar.
Essa agua não passará por processo de contagem de microrganismo, apenas as águas não estéreis
passam por esse processo.
Quando a agua é estéril, deve passar por teste de esterilidade, onde verifica-se a presença ou
ausência de microrganismo. Deve fazer contagem de endotoxinas.

A agua para injetáveis é usada na fabricação, ou seja, no processo. A agua estéril já é o produto.

Sistema de Tratamento de Água

O nosso sistema de tratamento é composto de
três etapas:
1. Pré-tratamento
2. Tratamento
3. Estocagem e distribuição
Seja para a obtenção de uma água purificada,
para injetáveis..
Na indústria há as três etapas e mesmo em
pequena escala também acontece na farmácia
de manipulação.

Pré-tratamento
Qual o objetivo do pré-tratamento? É retirar contaminantes da água que possam danificar os
equipamentos utilizados no tratamento, ou mesmo diminuir a eficiência desses equipamentos.
Remover impurezas contidas na água.

Normalmente no pré-tratamento haverá uma filtração primária, que é mais grosseria, removendo
partículas maiores.
Se a água for dura ou pesada, isso será removido.
Depois será feita uma filtração mais fina e tentar reduzir a carga microbiana da água que entrará no
tratamento.

Quando se termina o pré-tratamento, não se tem um grau de pureza nem de uma agua purificada.

Tratamento
Normalmente tem-se uma purificação primária, onde irá tentar reduzir a carga microbiana e depois é
feito um processo de purificação final.
Ao final do tratamento já se tem água purificada.

Estocagem e distribuição
Após o tratamento haverá a estocagem e distribuição.
Agua armazenada de maneira inadequada poderá se contaminar.

O que temos que ter em mente, é que a escolha do pré-tratamento para o tratamento é que irão definir
a qualidade da água que se obterá. Mas se você precisa de uma água purificada não há como saber
quais unidade de tratamento e pré-tratamento você irá utilizar, porque depende da qualidade da água
de abastecimento.

A escolha das etapas depende da agua de abastecimento. Por exemplo, remoção da dureza só será
utilizada em água dura, se ela não for dura não é necessário. Água dura é uma água rica em cátions
divalentes, principalmente cálcio e magnésio. A determinação de dureza é feita pela concentração de
carbonato de cálcio.

Se a empresa não funciona em uma região de água dura, não é necessário ter essa etapa. Se ela
trabalha com poço artesiano ela deve fazer antes do pré-tratamento a cloração.

Pré-Tratamento
Na filtração primária são retidas partículas que vão de 10 - 30 micras, que são partículas grandes.
Para isso, tralha-se com um filtro chamado multimídia, que é um filtro de leito poroso, basicamente
feito de areia e brita, retendo partículas muito grandes.
Nem todo sistema de tratamento de água deve começar com um filtro multimídia, isso dependerá da
qualidade da água de entrada.
Exemplo: em uma farmácia de manipulação esse filtro não é usado, mas em uma empresa em que a
agua de abastecimento é obtida de um poço artesiano, ele é usado.

Há uma bomba de captação da água, que entra no filtro. As partículas maiores serão retidas na
superfície da areia e da brita, obtendo a agua filtrada ao final. É uma filtração grosseira.
Pode ser que após essa filtração inicial, se precise de uma outra filtração, quando se precisa reter
partículas menores, utilizando um filtro de cartucho.

No filtro de cartucho é possível escolher a faixa

de porosidade, que vai de 5-20 micras. Retendo
partículas mais finas.
O mecanismo de filtração é similar, mas ao invés
de trabalhar com filtro de brita e areia, o filtro será
de poliestireno ou outros materiais.
A agua entra dentro da carcaça transparente,
onde há o cartucho. É pressionada a entrar
dentro do cartucho e à medida que a agua vai
sendo pressionada a passar pela superfície do
cartucho, as partículas vão sendo retidas e a
agua sai filtrada.

Em alguns tipos de agua, não precisamos do filtro multimídia, e podemos passar diretamente para o
de cartucho.
Com o tempo, os poros do cartucho ficarão obstruídos e formará o que se chama de canais
preferenciais e a água sai com uma pureza inadequada. Uma outra coisa que pode acontecer com a
obstrução dos poros é o aumento da pressão da agua e diminuição do volume, ocorrendo saturação.
Então periodicamente deve-se fazer manutenção.

No filtro multimídia, pode ocorrer saturação, mas é mais demorado. Deve-se fazer retro lavagem,
passagem de agua purificada em sentido contrário e sob alta pressão, eliminando o material
particulado aderido. Com o tempo a areia e a brita vão atritando e com o tempo diminui a eficiência do
filtro, sendo necessário fazer a reposição do material filtrante.

O quadro mostra que a pré-filtração

serve apenas para remover material
particulado.
Se a água é pesada/dura deve-se usar
um abrandador.
O abrandador é utilizado para a
remoção de magnésio é cálcio.

O abrandador nada mais é do que um equipamento de troca iônica, cuja resina utilizada é uma resina
catiônica forte.
A resina normalmente é um polímero (poliestireno) e tem a forma globular. Na sua superfície pode ter
hidrogênio ou sódio.
 A resina catiônica troca cátions.
Existem resinas catiônicas em que o cátion
em ser permutado é o hidrogênio e outras
em que os íons cátion a ser permutado é o
sódio.
A agua entrará carreando cálcio e
magnésio, principalmente. Quando a agua
passa por essa resina, há permutação, ou
seja, o cálcio se ligará, liberado hidrogênio
na água. Se for de sódio, o que liberará é
sódio.

Qual das duas resinas se escolheria (hidrogênio ou sódio)? Ao trocar cálcio por hidrogênio, o pH da
água ficará ácido. Se a troca é por sódio, aumenta a concentração de sódio na agua. Diminuir o pH
da água pode danificar o equipamento. Já aumentar a concentração de sódio, é mais fácil de tirar, é
só utilizar outra resina.

Então a grande maioria das industrias, optam por abrandador em que a troca é feita por sódio, que é
tão eficiente quanto a de hidrogênio, mas que não terá o problema de diminuição do pH nesta etapa
de pré-tratamento.

Com o tempo a resina pode ser saturada, e a água continuará dura, então uma maneira de avaliar é
fazendo a análise da dureza da agua.
Como regenerar a resina? Deve passar através do abrandador, uma salmoura, para resinas de sódio.
A salmoura é uma solução de cloreto de sódio a 10%. Ao passar essa solução pela resina, o sódio
sairá regenerando-a.
Se a resina for de hidrogênio, usa-se solução de ácido clorídrico 1mol/L.

Com o tempo dois problemas podem acontecer, pois a resina é muito porosa. Durante a passagem
de água, o material orgânico pode sedimentar na superfície e também pode ocorrer atrito.
Os dois problemas são:
1. Sedimentação de material orgânico na superfície da resina
2. Geração de material particulado pelo atrito entre as partículas da resina.
A geração de material particulado pelo atrito com a resina, nesta etapa não é importante, porque
teremos etapas posteriores que conseguem eliminá-los. Já a sedimentação de material orgânico é
extremamente preocupante, porque vira fonte de nutriente para microrganismo. Então com o tempo
pode haver proliferação de microrganismo na superfície da resina, formando biofilmes. O que acontece
é a remoção de cálcio e magnésio, diminuindo a dureza da água, mas o nível de contaminação
microbiológica da agua está aumentando.
Como resolver este problema? Fazer a sanitização periódica deste equipamento. Na verdade, existem
duas formas: poderia optar por um pré-tratamento e tratamento da água aquecida, que já minimiza o
crescimento de microrganismos formadores de biofilme; ou então fazer a sanitização periódica.
A sanitização pode ser feita com água quente à 85ºC, água na forma de vapor ou com ozônio. O mais
comum e mais eficiente para biofilme é a água a 85ºC.
Portanto, além da regeneração da resina é importante ficar atento à sanitização do abrandador.
O ácido clorídrico 1 mol/L já tem ação sanitizante no abrandador de hidrogênio.
Esta etapa é então boa para a remoção de sólidos iônicos particulados. Observa-se que não é boa
para a remoção de material particulado. A limitação desta técnica é a geração de material particulado
e incrustação.
Não existe um modelo padrão, nem sempre todas essas etapas de pré-tratamento serão necessárias,
porque o que determina as etapas do pré-tratamento e do tratamento é a qualidade da agua de
abastecimento e a qualidade da agua que queremos obter.
Etapas de pré-tratamento vistas até o momento: filtro multimídia, cartucho, abrandamento da água.

Filtração carvão ativado

É a mais utilizada. É nesta etapa em que
será removido o conservante da água, que
é o cloro.
Essa remoção ocorre por redução do cloro
por carvão ativado, inativando o cloro.
O carvão é obtido através da casca de coco
e ativado a uma temperatura de 1000ºC.
Esse carvão tem capacidade de adsorção
de material orgânico, que faz que a agua

não tenha odor e sabor, havendo adsorção de molécula orgânicas. A matéria orgânica ficará na
superfície do filtro.
Com a redução do cloro, pode haver formação de biofilme na superfície do filtro. É considerada uma
das etapas mais críticas, pois é muito susceptível a proliferação microbiológica.
A retro lavagem não é suficiente para a remoção de biofilme. Para sanitizar pode-se usar agua quente
a 85ºC, vapor ou ozônio, mas podem não ser suficiente. Se não for, deve-se trocar o filtro.

O carvão ativado é eficiente para a

remoção de orgânico dissolvidos e do
cloro.

O cloro danifica muito a membrana da osmose reversa. Essa membrana geralmente é de poliamida,
sendo extremamente sensível ao cloro, por isso é muito importante usar um pré-tratamento que
remova o cloro quando nós vamos tratar a água por osmose reversa.
As limitações dessa etapa é a geração de material particulado e a formação de biofilme.
Como durante as etapas de pre-tratamento (abrandador, carvão ativado) sempre há geração de
material particulado, pode-se usar, após todas essas etapas, novamente um filtro de cartucho com
porosidade entre 1-5 micras. Já foram retidas as partículas de 10-30 micras, então o que se fará agora
é reter as partículas menores e as partículas geradas durante as demais etapas.
Lâmpada ultra-violeta é utilizada pela propriedade germicida. Nós vimos que quando se faz o
abrandamento da água, ou a passagem pelo carvão ativado, há risco de contaminação desta água.
Então o objetivo da lâmpada UV é promover a ação germicida. No entanto a gente pode utilizar
também a lâmpada UV para a redução de compostos orgânicos quando se trabalha com comprimento
de onda bem baixo (185)
Quando pensamos na propriedade germicida da lâmpada
UV, vemos que ela depende de alguns fatores. Todo
processo germicida depende de fatores para a eficiência.
Fatores importantes:
1. Tempo de contato entre a agua e a lâmpada UV –
Portanto não adianta colocar a UV no fim de uma
tubulação e permitir que a água passe
rapidamente.

2. A validade da lâmpada – está relacionado com o número de horas em que irá possuir ação
germicida. A lâmpada não queima, e nem muda de cor, no entanto ela perde a ação germicida.
3. A ação germicida é apenas na superfície (tem baixa penetração) – então se a lâmina de água for
muito espessa, não haverá penetração.
4. A lâmpada deve estar limpa, porque se tiver material particulado/sedimentado na superfície porque
senão não haverá penetração.
No caso de orgânicos dissolvidos ela será
eficiente, eliminando bactérias.
Principal utilização: ação germicida.

Limitação da UV: baixo poder de penetração.

Qual o objetivo do pre-tratamento? Proteger a etapa do tratamento, para que os equipamentos não
sejam danificados.

Tratamento
Remove-se no pre-tratamento basicamente cálcio e magnésio, mas se pode ter outras impurezas
aniônicas e catiônicas, que podem ser removidas por troca iônica/ deionização/ desmineralização.
Neste momento utiliza-se resinas catiônicas e aniônicas.
Neste caso, a resina catiônica mais utilizada é a resina de hidrogênio, porque há liberação de H+,
proveniente da resina catiônica e também há permutação de ânions. O ânion que será removido da
resina aniônica é o OH-.
Então há liberação de H+ e OH-, com formação de H2O. Então quando usamos essas duas resinas
em associação, eliminamos o problema do pH da água e removemos também o sódio presente na
água.
Existem duas formas de trabalhar com essas resinas de troca iônica:
1. Leito separado
É quando tem 2 resinas de troca iônica separadas, tendo uma catiônica e outra aniônica. Neste
caso
 Removerá o sódio introduzido no pré-
tratamento.
A agua passará por uma resina catiônica, sai
e entra em uma aniônica, saindo água.
A ordem é: primeiro catiônica e depois
aniônica, devido a uma resistência mecânica
de resina.
Não existe vantagem na qualidade final da agua. Na verdade, a de leito misto tem qualidade
melhor. A vantagem do leito separado é que com o tempo, essas resinas irão saturar, sendo
necessária a regeneração. A catiônica, se é de hidrogênio, a regeneração é com HCl 0,1 mol/L e
a resina aniônica é regenerada com solução de NaOH.

2. Leito misto
No leito misto há em uma única torre, a mistura das duas resinas. Então ao passar a água, haverá
remoção simultânea de cátions e ânions.
A regeneração do leito misto é mais complexa que a do leito separado.

A resinas tem densidades diferentes. Então para fazer a regeneração deve primeiro fazer a
separação da resina.

Quando terminamos o pré-tratamento já tínhamos água farmacêutica? Não!

Agora que já passou por um tratamento, que foi a troca iônica ou deionização/desmineralização, já
se tem uma água farmacêutica purificada.
ATENÇÃO!!! Só se pode considerar isso, se a água, após passar por essa etapa atender ao grau de
pureza exigido pela farmacopeia.

Pela definição: agua purificada é aquela que passou por uma ou mais processos de deionização,
destilação, filtração, osmose reversa. Como já passei por deionização, teoricamente já se tem uma
água purificada. Mas ao analisar essa água, dificilmente ela atenderá aos parâmetros exigidos pela
farmacopeia.

Então, na grande maioria das vezes, apenas deionizar não permite que se tenha uma agua pura.

O maior problema da agua deionizada é a

contaminação microbiológica. Ocorre adsorção

de material na resina e desenvolvimento de microrganismo. Novamente há geração de material

particulado.

Quanto mais purificada for sua água, mais passível de contaminação ela é, porque houve remoção
do cloro na fase do carvão ativado. Então se a água ficar parada, haverá proliferação de
microrganismo, além do mais, a resina é porosa e pode sedimentar material orgânico. Por isso é
importante tratar a água aquecida.
Outro ponto importante é trabalhar com o sistema de tratamento em tempo integral, sem desligar o
sistema.

Eletrodeionização
Lançada em 1987.
O objetivo também é a remoção de íons presentes na água, mas diferentemente da deionização que
atua simplesmente com troca iônica, a eletrodeionização remove os íons presentes na água por três
mecanismos diferentes:
 1. Geração de campo elétrico – há uma
placa que gera um campo elétrico
catiônico (anodo) e uma placa que gera
carga elétrica aniônica (catodo)
Essas placas atraem cargas opostas.

Através da geração de campo elétrico

nessas duas placas, dentro do
equipamento, haverá um mecanismo

de atração dos íons presentes na água para essas duas placas, e com isso há a remoção.
Entretanto esse mecanismo é lento, precisando de um equipamento muito grande, com uma
superficie de contato grande, para que se possa remover esses íons apenas por esses mecanismos.
Por isso, são ainda utilizados dois outros mecanismos para aumentar a eficiência de remoção dos
íons. São eles:

2. Membranas semi-permeáveis seletivas a cátions e ânions

O equipamento tem então duas membranas: uma semi-permeável seletiva a cátion e outra semi-
permeável seletiva a ânions.
3. Há ainda uma resina de troca iônica, como a utilizada no deionizador.
É uma resina de troca iônica de leito misto (por isso as cores diferentes das bolinhas), sendo tanto
catiônica como aniônica. A resina está entre duas membranas semi-permeáveis. Uma membrana
para cátion e outra para anions. Além disso está entre duas placas carregadas.
O que acontece é que esses íons e ânions serão direcionados para a área onde há o catodo e anodo.
Através da membrana semi-permeável aniônica se terá a remoção de ânion e através da catiônica
haverá a remoção de cátion presentes na agua. Da mesma forma que no catodo haverá a facilitação
da remoção de cátions e a de ânions facilita a retirada de ânions.
A vantagem para a deionização clássica é: Como há três mecanismos atuando, a remoção dos íons
será mais eficiente.
A eficiência desse equipamento é maior que a do deionizador. Além disso, não é preciso fazer a
regeneração deste equipamento, porque há um mecanismo elétrico que irá acionar o equipamento,
fazendo a regeneração automática.
O custo desse equipamento é muito superior que um deionizador comum.
O campo elétrico gerado leva à hidrolise da água que leva à formação de OH- e H+.
Normalmente não é utilizado para volumes menores de água.
Tanto a deionização, quando a eletrodeionização, o principal foco é a remoção de íons dissolvidos
na água.
As limitações são: geração de particulados e bioincrustação/incrustação.
Nos dois casos deve-se fazer sanitização periódica.

Osmose reversa
Como funciona a osmose normal: tanque com duas soluções com concentrações diferentes. No
processo de osmose simples, a agua passará da solução menos concentrada para a mais
concentrada até que a pressão osmótica seja equivalente.
 A osmose reversa é a passagem da água
aonde ela tem uma concentração iônica mais
alta para que se obtenha uma agua mais pura,
com menor concentração de substâncias
dissolvidas.
Para fazer esse fluxo contrário, é preciso
exercer uma pressão superior à pressão
osmótica, para que se tenha o deslocamento

da agua em sentido contrário. O que irá acontecer é que esse sólido iônico e não iônico, que estão
dissolvidos na água ficarão retidos. Então, o poro dessa membrana deve ser bem pequeno, porque
o que se terá é um processo de filtração com uma membrana semi-permeável. É o tamanho do poro
que será responsável pela retenção de todas essas substâncias que estão dissolvidas na água, e
que queremos remover. É como se fosse um processo de peneiramento.
A membrana reterá todas essas partículas e como nós exercemos uma pressão superior à pressão
osmótica, haverá um deslocamento da agua, obtendo uma água purificada por osmose reversa.
Normalmente, a membrana mais utilizada é a de poliamida. O poro pode ir de 0,001 a 0,0001 micras
Esse poro retém quase tudo. Com o tamanho desse poro pode haver retenção de bactérias e
pirogênios. Quando se faz tratamento de agua para injetáveis, deve-se passar por processo de
destilação ou equivalente, e um processo que pode ser considerado equivalente é a osmose reversa.
Vários fatores podem interferir na eficiência do processo:
1. Se utilizar uma pressão maior do que o adequado pode haver rompimento da membrana.
Deve-se trabalhar sob pressão, porque senão não se consegue obter a água purificada.
Obrigatoriamente, essa pressão deve superar a pressão osmótica.
2. Não adianta aumentar o fluxo, porque pode haver sobrecarga da membrana. Além do mais,
aumentar o fluxo não significa que o processo será mais eficiente, pois isso depende dos poros
dessa membrana.
3. A membrana pode entupir, obstruindo os poros. A pressão que se exerce é a mesma, mas a agua
está mais retida na entrada. Além do mais o fluxo de saída será menor.
4. Essa membrana também pode formar biofilme, que também diminui a eficiência do tratamento.
5. A poliamida é extremamente sensível ao cloro. O cloro danifica a estrutura dessa membrana,
então o desejável é que se remova o cloro antes da água passar pela osmose reversa.
Pode ser feita uma retrolavagem para aumentar o tempo de vida útil dessa membrana, mas
periodicamente deve-se fazer a manutenção do equipamento trocando a membrana.
A membrana é o material mais caro da osmose reversa.
É muito comum na indústria farmacêutica que quer obter água para injetáveis, utilizar a osmose
duplo-passo → é como se fosse dois equipamentos de osmose reversa em sequência. Então passa
primeiramente por um equipamento de osmose reversa e em seguida há uma outra membrana semi-
permeável, porque o que passou na primeira ficará retido na segunda. Pode-se trabalhar com o
tamanho de poro igual ou diferente. Esse tipo de osmose aumenta muito a eficiência.
Para agua de injetáveis o indicado é a osmose duplo passo.
A osmose reversa é eficiente para a remoção de particulados (ficará tudo retido na membrana), para
a remoção de bactérias (por causa do tamanho do poro), para a remoção de pirôgenios e também
de orgânicos dissolvidos e sólidos dissolvidos.
É capaz de remover tudo, só que, se passar uma água potável por esse equipamento o tempo de
vida útil será menor. Por isso, é importante ter o pré-tratamento. Se já tem uma água com remoção
parcial desses íons, irá facilitar que sejam removidas outras substâncias neste processo.

Destilação
A agua entra e sobe, e em cima há uma resistência elétrica
que aquece a agua acima de uma temperatura de ebulição
para que se obtenha o vapor. A agua passa do estado liquido
para o gasoso.
O vapor d’agua começa a ocupar espaço e começa a ser
direcionado para uma abertura e será condensado, saindo
água destilada.
Esse processo gasta muita agua, porque na entrada é preciso
ter um volume muito grande de água. Mantendo o
equipamento o tempo todo em um nível adequado, então
acaba se trabalhando com um volume de água maior para
garantir o resfriamento.
O que sobra da agua, quando se atinge o nível adequado do
equipamento, irá para o esgoto.

É necessário trabalhar com excesso de água, para que garanta o resfriamento eficiente e a
condensação da agua.
Quando se faz a destilação, os sais e materiais presentes irão para o esgoto.
Quando se pega uma água rica em sais, que não foi deionizada, rica em cálcio, magnésio, cloro, a
destilação irá tirar esse ions, mas o cálcio e o magnésio irão incrustar na resistência formando um
preciptado/deposito e com o tempo a agua continuará sendo destilada, mas o consumo de energia
será muito maior, pois o aquecimento da agua será dificultado.
Então quando se pre-trata a agua, antes de chegar no destilador, se aumenta o tempo de vida útil
do equipamento e facilita o processo.
Pode-se fazer uma bidestilação. Após a primeira destilação há um novo destilador. Passa duas vezes
pelo processo de destilação.
Esse método é considerado padrão ouro de tratamento.

Se após terminar o processo de destilação, deixa-la armazenada, pode haver contaminação.

Da mesma forma que para a osmose reversa, o processo de destilação é altamente eficiente.
Se quiser, após passar por todas as etapas do tratamento, posso passar a agua por uma lâmpada
UV, para reduzir carga microbiana, já que essa água contamina muito facilmente.
Pode-se fazer também uma micro-filtração, utilizando poros de 0,2 – 0,22 micras para reduzir carga
microbiana.

A filtração esterilizante não é suficiente para remover

endotoxinas.
Abaixo encontra-se um exemplo de tratamento:
A agua de abastecimento deve ser potável e deve ser
levada para o sistema de abastecimento com o
auxílio de uma bomba. Em seguida há um filtro de 5
micras (cartucho), que tem por objetivo retirar as
partículas maiores (nesta empresa não se trabalha
com multimídia, que retém partículas de 10-30
micras).

Isso só é possível após uma avaliação da água de alimentação, optando direto por um filtro de 5
micras. Se a água oscilar de qualidade, pode haver diminuição do tempo de vida útil deste
equipamento, pois haverá obstrução por partículas maiores.
O abrandador no pré-tratamento é retirar cálcio e magnésio, quando a agua é dura. O abrandador
funciona por troca iônica. Após o abrandador há um tanque de armagenagem.

A agua do tanque passará por um filtro de carvão ativado, com o objetivo de tirar cloro e substâncias
orgânicas que mudam o sabor e odor da água. Neste caso haverá produção de material particulado.
No abrandador também há geração de material particulado devido à presença da resina, então é
colocado outro filtro. Obrigatoriamente um outro filtro com porosidade menor. Não varia sentido
colocar um filtro com porosidade maior que 10 micras, pois já foi retido partículas com 5 micras ou
mais.
Em seguida colocou lâmpada UV para remoção de carga microbiana. Lembrando que há dois pontos
extremamente críticos para a formação de biofilmes, o abrandador e o carvão ativado. Como o cloro
foi removido na etapa do carvão ativado, essa agua está extremamente susceptível à contaminação
microbiológica. As limitações da lâmpada UV são superfície, tempo de exposição, verificar se a
lâmpada está limpa e a validade. Logo após há uma bomba, já que está entrando na osmose reversa
e se precisa de uma pressão adequada, que seja superior à pressão osmótica, já que se fará o
movimento contrário, mas também não pode ser tão alta a ponto de romper a membrana. Logo após
a osmose reversa há um condutivimetro, que medirá a presença de íons. Espera-se que a
condutividade dessa água não seja alta, porque houve remoção de ións no processo. Ocorre uma
eletrodeionização. Geralmente, ela sempre virar em uma etapa posterior à da osmose reversa e
quando se trabalha com uma deionização simples, ela será anterior à osmose reversa. Por que?
Porque como a eletrodeionização trabalha a partir dos três mecanismos já vistos, ela é capaz de
remover algum íon que tenha passado. Já na deionização tradicional, como é só um mecanismo, a
eficiência não será menor.
Depois da eletrodeionização há um outro condutivimetro, e a condutividade nesse ponto deve ser
menor. Novamente há uma lâmpada UV, para remoção de carga microbiana e em seguida um tanque
de estocagem.
A agua estocada fica circulando todo o tempo com o auxílio de uma bomba. Uma outra lâmpada UV
é utilizada para verificar a carga microbiana. Um condutivimetro avalia a qualidade da agua. Saindo
da estocagem ela irá para o sistema de distribuição.

Segundo exemplo

Nesse sistema há um filtro multimedia (para remoção de material particulado mais grosseiro). Depois
há um abrandador e em seguida um filtro de carvão ativado. Após o filtro de carvão ativado há uma
lâmpada UV e um filtro de 5 micras (cartucho).
No tratamento pode-se seguir vários caminhos:
1. Deionização em leitos separados
2. Osmose reversa
Se fez uma deionização em leito separado, seguirá fazendo uma deionização em leito misto. Vimos
que a de leito misto é mais eficiente. Pode também fazer após a deionização de leito separado uma
osmose simples; ou ainda faz uma eletrodeionização.
Se fez a osmose reversa de primeiro passo, em seguida pode seguir os caminhos → fazer uma
osmose de segundo passo; ou eletrodeionização. Não é aconselhável, diferentemente do que se
está mostrando na figura, passar de uma osmose reversa para o deionização de leito misto, porque
está passando de um tratamento de pureza superior para um de inferior.
Depois disso, faz uma filtração de 0,2 micras e depois uma destilação para obter uma agua para
injetáveis.
Esse sistema passou por osmose reversa e destilação.

Estocagem e distribuição
Essa agua não deve ser armazenada parada! Deve ser sempre armazenada sob agitação e com
aquecimento para que se minimize o risco de contaminação microbiológica.
A distribuição deve ser feita por canos de aço inox.
Quanto maior o grau de pureza, maior o risco de contaminação.
Deve ser mantida em recirculação constante.
O reservatório deve ser protegido.
Não devem ser usados filtros na saída dos sistemas.

Qualificação e validação
O sistema de tratamento de agua deve ser avaliado por no mínimo um ano para saber se é eficaz.
Todos os processos na industrias devem ser qualificados e validados.
Plano mestre de validação: deve contemplar tudo o que será validado e como será validado.
Quando se trabalha com um sistema de água nova deve-se cumprir várias etapas:
1. Qualificação do projeto
2. Qualificação da instalação
3. Qualificação da operação – checa cada tópico do equipamento, para saber se a operação está
adequada.
4. Qualificação do desempenho – é considerada a validação do sistema de tratamento de agua. O
processo de funciona de maneira adequada.
A qualificação do desempenho é demorada e feita em três fases:
1. Coleta de agua diariamente em todos os pontos do sistema – em cada entrada e saída do sistema
devem ter pontos de amostragem.
Faz-se a análise completa avaliando a qualidade físico-quimica e microbiológica, estabelecendo
parâmetros.
Dura 2 semanas e só passa para a fase 2 se atender a todos os parâmetros.
Durante a fase 1 não se pode usar a agua para fabricação de medicamentos.
2. Essa fase também dura 2 semanas
São feitas as mesmas avaliações da fase 1, a diferença é que se pode utilizar essa água para a
produção de medicamento.
3. Dura 1 ano e durante esse período também posso usar a agua para fabricação de medicamento.
 Continuo coletando a água diariamente, mas diminuo os pontos de amostragem. Escolhe-se
alguns pontos considerados críticos. Por que dura 1 ano? Por causa das condições sazonais. Só
após 1 ano com o sistema funcionando e monitorando, mostrando que o sistema está funcionando
corretamente e com as análises prontas, é que se considera o sistema validado e apto a produzir
medicamentos.
Mas as análises são feitas sempre, porque pode acontecer desvio de qualidade, havendo falha
em alguma etapa. Na indústria, o monitoramento é diário.

Medicamentos de administração parenteral

São medicamentos administrados pela via intramuscular, sub-cutânea, intradérmica e endovenosa.
Obrigatoriamente todo medicamento injetável deve ser estéril, e quando exigido deve-se fazer testes
de endotoxinas e pirogênios.
Em geral, todos os endovenosos devem passar por teste de endotoxinas e pirogênios, mas existem
exceções.

Ex.: Benzetacil é administrada por via IM. Sua forma farmacêutica é suspensão → Há partículas em
suspensão.
Ex.: Insulina é administrada por via SC. Há uma gama de tipos insulina: suspensão, solução (ação
imediata)
Ex.: BCG é administrada por via ID.
Ex.: Solução de glicose, cloreto de sódio são administrados por via EV.

Quando se trabalha com a via EV, a forma farmacêutica é solução. Não se pode administrar
suspensão por via endovenosa.
Não se pode administrar solução oleosa por EV, apenas soluções aquosas.
Pode-se ter algum injetável (IM, SC, ID) que seja solução oleosa? Sim, anticoncepcionais, por
exemplo.

Qual volume se deve administrar? Pode ser pequenos ou grandes volumes (como infusão)
Ao comparar as três vias, IM, SC, ID, a que se conseguirá administrar maior volume é a IM.
Normalmente, varia de 1- 5 mL, para administrar pela via IM, mas depende da região (deltoide e
glúteo). No deltoide não ultrapassa um volume de 3 mL, já no glúteo pode chegar a 5 mL.

Na via SC, o volume máximo de administração é de 1,5 mL.

Na via ID, o máximo é de 0,5 mL. O mais comum é 0,1 mL.

Formas Farmacêuticas que podem ser administradas por essas vias

1. Soluções
Podem ser consideradas de pequeno volume, como cloreto de sódio 0,9% e as de grande volume,
que possuem volume maior ou igual a 100 mL e obrigatoriamente são de dose única, não podendo
fracionar.
Ex.: A solução de glicose 0,5% deve ser obrigatoriamente estéril e não contém nenhum conservante,
portanto ao abrir passa fracionar, ela será contaminada facilmente, por isso são de dose única.
2. Suspensões
3. Emulsões
4. Pó para solução injetável
O pó é quando se pega o frasco ampola onde se tem o pó, e que é reconstituido com um liquido no
momento da administração.
Esse pó será para o preparo de uma solução injetável, quando for totalmente solúvel no veículo em
que vamos utilizar
5. Pó para suspensão injetável
O pó não é completamente solúvel no veículo.
6. Pó liofilizado para solução injetável
Qual a diferença do pó para o pó liofilizado? Visualmente é difícil diferenciar. O pó liofilizado é obtido
através de um processo de secagem chamado liofilização.
A liofilização é um processo de secagem a baixas temperaturas e a vácuo. Esse método é muito
utilizado para antibióticos, porque são sensíveis a secagem a alta temperatura (termosensíveis).
Será um pó para solução injetável se ele se reconstituir totalmente no veículo.
7. Pó liofilizado para suspensão injetável
Se o pó, após a reconstituição, não solubilizar totalmente, será um pó para suspensão.
Por que já não se comercializa a suspensão ou a solução pronta? Sem que seja necessário fazer a
reconstituição na hora da administração? Por causa da estabilidade do medicamento.
Quando se utiliza a administração parenteral? Quando não se pode fazê-la pela via oral, ou existe
alguma limitação para essa administração. Uma dessas limitações é um paciente inconsciente, em
um caso de emergência para se ter uma ação rápida.
Ex.: Por que não se tem comprimido de gentamicina? (Ela existe na forma injetável). Por causa da
absorção. É extremamente hidrossolúvel, permeando mal a membrana.

Fabricação de Medicamentos Parenterais

Obrigatoriamente deveram ser fabricados em áreas limpas. Áreas limpas são ambientes
classificados em relação ao controle de partículas, do ar. Devem ter todo um design que o classifique
assim.
Todo medicamento parenteral deve ser fabricado nessas áreas, independente de sofrer um processo
de esterilização final, ou se é produzido de forma asséptica. O que vai mudar a área de fabricação
de um medicamento que sofre processo de fabricação final ou que é fabricado de forma asséptica?
O nível de classificação.
Então, quando vai se produzir um medicamento parenteral, deve-se pensar: ele vai sofrer processo
de esterilização final (o medicamento após o envase na sua embalagem primária, sofre o processo
de esterilização)?
Embalagem primária é a que está em contato direto com o produto.
Um medicamento fabricado em condições assépticas é aquele que não irá sofrer um processo de
esterilização final, porque de alguma forma não é compatível com nenhuma técnica de esterilização
final que se possa utilizar, então tem que ser produzido de maneira asséptica, que são condições
mais especiais.
Se o medicamento for uma solução que foi produzido de maneira asséptica, e no final ele pode sofrer
esterilização por filtração e em seguida ser envasado, aí será uma condição menos crítica do que
aquele que não pode sofrer nenhum tipo de processo. Deve-se conhecer todas as etapas de
fabricação do seu medicamento, ao que você pode submetê-lo ou não, para determinar essas
condições.
Definição de área limpa: é uma área com controle ambiental, definido em termos de contaminação
por partículas viáveis e não viáveis. São classificados de acordo com o número de partículas não
viáveis e viáveis. Projetado, construído e utilizado de forma a introduzir a menor geração de
contaminantes em seu interior.
Partículas viáveis: são microrganismos.
Partículas não viáveis: são todos os outros tipos de partículas. Ex.: poeira, tecido, partícula gerada
pelo produto ou equipamento.
A soma de partículas viáveis e não viáveis é igual a partículas totais.
Classificação dos ambientes
São 4 tipos de ambientes classificados.
A classificação é feita com relação ao
número de partículas totais.
Há duas situações para se fazer a contagem
do número de partículas: no ambiente em
descanso e em operação.
Grau A → Tanto em descanso, quanto em
operação o número de partículas permitidos
é o mesmo.

Todos os outros ambientes (B, C e D), observamos que é permitido o maior número de partículas no
ambiente em operação do que em um ambiente em descanso.

Na figura há três tipos de ambiente:

- Construído: sem nada.
- Em repouso: contém todos os
equipamentos, mas não está em
funcionamento

- Em operação: é um ambiente com todos os equipamentos dentro e com o operador presente.

Se pensarmos, aonde há a maior probabilidade de geração de partículas é no ambiente em
operação.
O ambiente mais criterioso, então, será o grau A. Nele há a menor quantidade de partícula, e além
disso, tanto em descanso como em operação, o número de partículas deve ser o mesmo.
O ambiente deve ser documentado.
A classificação de ambiente não foi inventada pela ANVISA, mas baseada na OMS.

Classificação de ambientes em outros países

Federal Scander: classifica os ambientes de M3,5 a M6,5.

Ambientes classificados em classe estão caindo em desuso, porque essa classificação é nomeada
em número de partículas por pés cúbicos, e a medida que usamos no Brasil é m³. Então deveria
fazer a equivalência.
Classificação da ISO (também utilizada no Brasil): classifica os ambientes em ISO 5, 6, 7,8.
A comunidade europeia adota a classificação em grau.
Por que é importante saber as diferentes classificações? Porque em determinado hospitais, a
classificação pode variar.
A ANVISA não padronizou a classificação de ambientes em suas resoluções.

Como fazer a determinação do número de partículas para se fazer a classificação

Através de um contador de partículas.
O equipamento é exposto por um determinado tempo no ambiente e ele fará a contagem da partícula
relacionando com o tamanho. Ele emite raios, que sofrem deslocamento, conseguindo calcular o
ângulo para saber o tamanho das partículas e também o deslocamento, para contar quantas
partículas.
Não diferencia que tipo de partícula existe.
No entanto, vimos que a resolução pede a classificação do ambiente em relação ao número de
partículas não viáveis e viáveis, e isso deve ser determinado. A determinação das partículas viáveis
é feita através de métodos microbiológicos.
Um ambiente Grau A deve conter menos que 1 UFC/m³ de ar amostragem. A determinação de
microrganismos viáveis pode ser feita no ar, nos operadores e nas superfícies.
1. A determinação no ar pode ser feita por duas técnicas: placas de sedimentação (amostragem
passiva) ou amostradores (amostragem ativa).
Amostragem passiva: feita com placa de petri contendo meio de cultura e simplesmente tirar a tampa
e deixar exposta no ar por um determinado tempo. Neste caso é por 4h em ágar nutriente (não se
usa meio restritivo). Após exposição incuba-se a placa e conta o número de UFC.
Amostragem ativa: trabalha com amostrador de ar. Também tem uma placa de petri, mas no caso, o
equipamento puxa o ar e ele se choca na placa. Consegue-se determinar o volume de ar amostrado.
A placa é própria do equipamento e contem ágar nutriente. Faz a incubação e conta.
Desvantagem da técnica de amostragem passiva: tempo, perda de umidade do meio de cultura, que
pode afetar a capacidade nutritiva do meio de cultura afetando o resultado. E não se sabe qual o
volume de ar amostrado.
Outros países não permitem a utilização da técnica de amostragem passiva.
2. A amostragem de operadores e superfícies podem ser feitas por duas técnicas: swab e placas de
contato.
A placa de contato é descartável. A vantagem dela sobre a de petri é que o meio de cultura sai para
fora, funcionando como uma almofada. Isso permite que quando há a pressão por contato, quem
estará em contato com a superfície é o meio de cultura. Após pressionar sobre a superfície, tampa e
incuba. O tempo de espera é padronizado.
Parâmetros críticos para realização desta técnica: tempo de contato (aproximadamente 30
segundos), e, a força exercida no momento da amostragem.
O meio de cultura é variável, mas normalmente utiliza-se o ágar nutriente, em que os microrganismos
crescem bem.
A sanitização deve ser feita após a amostragem, para retirar o meio de cultura aderido na superfície.
Swab: deve-se primeiro determinar a área de amostragem. Cada swab amostra no máximo 30 cm²
(o swab satura, então não adianta amostrar área maior)
O swab deve ser umedecido em uma solução salina estéril, para melhorar a aderência. A
amostragem deve ser feita girando o swab, passa que não haja saturação. Após a amostragem o
swab é devolvido à salina e faz-se o plaqueamento desta salina.
Um operador na área de injetáveis, deve ter sua paramentação toda estéril, então a amostragem
deve ser feita quando o operador estiver saindo da sala, porque quer se avaliar a contaminação
dentro da sala.
Como amostrar o operador? Para as luvas utiliza placa de contato nos dedos. Faz como se fosse
tirar a digital e em seguida incuba-se.
Deve-se também amostrar a parte anterior dos braços e a parte superior do tórax. Também usando
placa de contato. Uma placa para cada ponto amostrado.
Não se faz com swab porque é menos eficiente, é difícil recuperar o microrganismo.
Só se usa swab quando não for possível usar placa de contato.
Qual lugar não é possível utilizar a placa? Em superfícies irregulares, como bico da máquina de
envase. Deve-se calcular a área do bico para saber quantos swabs utilizará.
O módulo de fluxo laminar tem grau A.
A zona grau A é de alto risco operacional, onde a velocidade do ar é constante. A altura de troca de
ar é estabelecida.
Um ambiente grau B, circunda um ambiente grau A. Algumas vezes na indústria é possível ver um
ambiente grau C circundando um ambiente grau A.
Como fazer para transformar um ambiente em grau A:
- Não deve haver janelas
- Não pode ter quina, o ambiente deve ser arredondado. Geralmente é feito com aço inox, ou epox.
- O piso normalmente é em epox.
- A tinta deve ser lavável ou então em aço inox.
- Deve ter um sistema de ventilação e o ar deve ser todo filtrado. Então trabalha-se com pressão
positiva dentro deste ambiente e o ar que entrará deve ser todo filtrado.
A pressão positiva permite que o ar da sala saia, mas que não entre o ar externo.
- A temperatura e umidade relativa deve ser controlada (sala quente e úmida leva a proliferação de
microrganismo)
- Controle do fluxo de materiais e pessoas.
- O ambiente externo deve ser ótimo e a classificação dele deve ser grau B ou C.

Sistema de ar nos ambientes classificados (AVAC ou HVAC)

Os objetivos desse sistema de ar é proteger os processos e as pessoas que trabalham, para que
não haja contaminação.
Existem diferentes sistemas de ar que variam com o tipo de produto que se está fabricando.
1. Proteger processos A captação do ar externo, em geral, não deve
2. Proteger pessoas ser feita em lugares com alto nível de
3. Proteger o ambiente poluição, porque este ar contém muitas
partículas, sobrecarregando o sistema.
Após a captação do ar fresco, tem-se a UTA
(unidade de tratamento de ar). Nesta UTA há
uma sequência de filtros, aclimatição deste
ar, filtrar e remover a umidade.
Depois irá para a área de produção, onde
estão os filtros mais finos. Por exemplo, em
Grau A, o filtro mais perto da produção é um
filtro HEPA ou ULPA, que é capaz de reter
partículas de até 0,2 micras.
Então o ar será insuflado para a área de
produção, já nas condições ideais e
posteriormente será removido. Quando o ar
é removido deve-se primeiro trata-lo antes de
lanças no ambiente, para que se tenha o
cuidado de não lanças no ambiente
contaminante.

Parte deste ar pode ser recuperado e reutilizado novamente na UTA.

O cálculo da recuperação deve ser feito de maneira cuidadosa, para não sobrecarregar a UTA.
O objetivo de recuperar o ar depois da área de produção é diminuir custos, porque ele já é um ar ais
limpo do que o captado, descarregando o sistema de tratamento.
Os ambientes grau A na área de produção, deve ter um fluxo obrigatoriamente unilamelar, que é a
mesma coisa que fluxo laminar.
Quais são os tipos de fluxo de ar que se pode ter?
1. Laminar → o ar é forçado a descer na forma de lâminas.
Fluxo laminar vertical: de cima para baixo. Usado na produção de medicamentos.
Fluxo laminar horizontal: pode vir do fundo do equipamento em sentido do operador
2. Turbulento → o ar fica em turbulência
Nos ambientes grau A o fluxo é obrigatoriamente laminar, podendo ser vertical ou horizontal. Isso é
obrigatório porque o ar será insuflado e supondo-se que tenha passado alguma partícula nesse ar.
Se está no fluxo laminar, a partícula terá uma única chance de contaminar o produto.
Em fluxo turbulento, o caimento da partícula pode pegar turbulência e subir várias vezes podendo
contaminar o produto.
Em um ambiente que há ar laminar, não se deve movimentar muito e nem conversar, porque pode
criar turbulência. O operador só deve se movimentar se necessário.

Tipos de Filtros
Usados para a retenção de partículas do ar.
O tipo de filtro usado dependerá do tipo de ambiente (A, B, C, D). O tipo de filtro para um ambiente
grau A é diferente do grau D.
 Podem ser classificados em dois tipos:
1. Padrão
Podem ser grossos ou finos, que
retêm partículas de maior
diâmetro. O objetivo destes pré-
filtros é proteger os filtros
aerossóis.
São considerados filtros grossos:
que retém partículas com
diâmetro superior a 10 micras.

Os filtros finos retêm partículas com diâmetro entre 10 a 1 micra. Normalmente são os primeiros
filtros encontrados no tratamento do ar. Sempre seguindo o grosso para depois ter o fino.
Os filtros aerossóis também são chamados filtros absolutos, porque retêm partículas muito
pequenas.
Os HEPA e ULPA retêm até microrganismos. Eles retêm partículas com diâmetro inferior a 1 micra.
A diferença entre esses filtros é a eficiência, sendo o ULPA mais eficiente que o HEPA.
A eficiência é o percentual de retenção de partículas. O filtro HEPA retêm cerca de 99,7% das
partículas menores que 1 micra, enquanto que o ULPA retém 99,997%.
Há diferença de preço. ULPA é mais caro que o HEPA. Para um ambiente grau A é suficiente a
utilização de um filtro HEPA, pois também retém mais de 99% das partículas.
O que é importante saber é que na unidade de tratamento de ar (UTA) estarão presentes
principalmente filtros grossos, depois os finos. Na área de produção é que são encontrados filtros
HEPA.
A entrada de ar de uma sala grau A, deve ter filtros HEPA. O fluxo deve ser unidirecional e laminar.
O ar captado de fora não pode ser jogado diretamente em um filtro HEPA, porque isso pode provocar
saturação, por isso é importante a pré-filtração com filtros grossos e finos.
Na saída do ar da sala, o que será levado para o ambiente, deve ser filtrado com filtros grossos e
finos.

Formulação do Medicamento
Se o medicamento for uma solução injetável, ela deve ter um solvente/veículo. Será que posso utilizar
qualquer solvente no preparo? Normalmente o solvente mais utilizado na preparação de
medicamentos injetáveis é a água. Mas existem injetáveis oleosos, e para isso são utilizados óleos
fixos no preparo.
Da mesma forma que se prepara uma solução de uso oral, as vezes é necessário adicionar um co-
solvente. O objetivo do co-solvente é melhorar a solubilidade. Ao adicionar co-solventes trabalha-se
com a constante dielétrica, e tornando mais próximo possível do soluto para que seja solúvel.
Os co-solventes mais utilizados no preparo de medicamentos parenterais são: propilenoglicol,
glicerina, álcool etílico e polietilenoglicol.
Na formulação terá: Esterilização é processo!!

1. O insumo farmacêutico ativo.

2. O solvente (a escolha está diretamente correlacionada com esse insumo farmacêutico ativo).
3. Em alguns casos é necessária a adição de um co-solvente para melhor solubilidade do insumo
farmacêutico ativo.
4. Se o medicamento parenteral é dose única não deve conter antimicrobiano, mas deve passar
por um processo de esterilização.
O fracionamento feito dentro de uma capela em farmácia hospitalar é permitido.
Colírios oftálmicos devem ser estéreis mesmo depois de aberto, para isso adiciona
antimicrobiano.
5. Dependendo das características do fármaco, pode ser necessária a adição de um antioxidante.
6. Adição de tampão. Porque o pH de um injetável é extremamente crítico, principalmente se o
paciente for receber um grande volume por via endovenosa.
7. Adição de agente quelante.
8. Agentes isotonizantes
Isso não significa que todos os injetáveis deverão ter todos esses agentes! Dependerá do insumo
ativo.
Exemplo:

Formulação de Fenobarbital IM
Cada mL contém 218mg de fenobarbital
sódico, que equivale a 200mg de
fenobarbital.
Neste caso está sendo usado o fator de
equivalência.
Nesta formulação há: agua como solvente.
Álcool etílico e propilenoglicol são co-
solvente.

Fenobarbital é muito pouco solúvel em água, mas facilmente solúvel em etanol. Não se pode fazer
a dissolução apenas em alcool etílico por causa da toxicidade, mas posso utiliza-lo como co-
solvente, buscando mudar a solubilidade em água. O propilenoglicol também é um álcool e para
diminuir ainda mais a quantidade de álcool etílico, por causa da toxicidade dele, adiciona-se o
propiliniglicol que é menos toxico e melhora a solubilidade em água.
O ácido clorídrico é adicionado para corrigir pH. Por que se utiliza fenobarbital sódico? Porque o sal
é mais solúvel em água, mas se abaixar demais o pH desta formulação haverá deslocamento para
o ácido, diminuindo a solubilidade e precipitando.

Dipirona injetável
Pode ser usada IM ou EV.
É trabalhada na forma de sal e ainda está
monoidratada, então deve-se fazer o fator de
equivalência da monoidratada para a sódica.
Hidróxido de sódio para acertar o pH.
Edetato de sódio é o agente quelante. É o mesmo
que EDTA. É usado para proteger o fármaco de
oxidação por íons metálicos presentes na
formulação.
Metabissulfito de sódio é um antioxidante que atua por um mecanismo diferente do
quelante/sequestrante.
A dipirona oxida facilmente, sendo de muito difícil de estabilizar.
O veículo é água para injetáveis.
Nesta formulação não foi preciso adicionar um co-solvente, pois ela é solúvel em água.

Diazepam
Propilenoglicol →

Álcool benzílico →

Benzoato de sódio →

Ácido benzoico →

Álcool etílico →
Água para injeção →

Furosemida
Qual a função do cloreto de sódio nessa
formulação?

Hidróxido de sódio → co-solvente?

Água → veículo?

Será que o cloreto de sódio está funcionando como isotonizante? Ou é pra acertar o pH que é de 8
– 9,3.
A furosemida é praticamente insolúvel em água e facilmente insolúvel em soluções aquosas de
hidróxidos alcalinos.

Isotonização
Osmose: migração da agua ou solvente do meio menos concentrado para o mais concentrado, até
que a concentração de soluto nas duas soluções seja a mesma. Quando a concentração de soluto
nas soluções é a mesma, temos uma solução isosmótica.
A solução inicial que contem uma menor concentração de solutos é considerada hiposmótica,
porque a concentração de soluto nela é inferior. Enquanto que a solução que inicialmente possuía
uma concentração mais alta de soluto é uma solução hiperosmótica.
Quando então, tem-se a migração do solvente e a concentração de soluto entre as duas é a mesma,
é dita isosmótica.
Quando se tem duas soluções isosmóticas,
as propriedades colidativas dessas soluções
serão as mesmas. Por exemplo:
temperatura de congelamento, temperatura
de ebulição, pressão osmótica.
Qual seria a diferença então em ter duas
soluções isosmóticas e ter soluções
isotônicas? A diferença é a membrana semi-
permeável e o liquido.
Quando se fala de tonicidade, está se
falando de fluidos biológicos e membrana
celular

O termo isotônico é usado quando a solução em estudo é fisiológica e a membrana que separa
essas soluções fisiológicas é uma membrana celular.
Pensando no sangue: O plasma pode ser hipotônico em relação à célula sanguínea. Se isso
acontecer, o sentido de entrada do liquido será para dentro, ou seja, o liquido entrará para dentro da
célula até que inche e rompa. Este é o grande problema de ter um liquido hipotônico em relação à
célula.
Se tivermos um fluido fisiológico hipertônico em relação ao interior da célula, ou seja, a concentração
de soluto no interior da célula e menor do que a do líquido fisiológico que a cerca. Neste caso há
saída de água pela célula, e a célula murcha.
Então é melhor ter um liquido isotônico, onde a concentração de soluto será a mesma no interior da
célula e no fluido fisiológico.
Quando se administra um medicamento, deve-se tomar muito cuidado com isso, principalmente
quando por via EV, porque dependendo do volume e da concentração salina deste medicamento,
podemos levar a um desequilíbrio, tendo-se uma condição hipo ou hipertônica, com lesão da célula.
Por isso é importante o estudo da isotonicidade dos medicamentos parenterais.
Produto oftálmico também se deve ter cuidado com a isotonicidade.
Osmolalidade e Osmolaridade
É o número de partículas osmoticamente ativas presentes em uma solução.

Na osmolalidade é por kg de solução e na osmolaridade é por litro de solução.

Se a solução for muito concentrada a densidade da solução será diferente de 1. Se for diferente de
1 haverá diferença entres essas duas grandezas.
Quanto mais diluída for a solução, pensando em soluções aquosas, mais próximo será a
osmolaridade da osmolalidade.
A diferença entre as duas aumenta de acordo com o aumento da concentração da solução, porque
se altera a densidade. Se a densidade for igual a 1, significa que 1L é igual a 1Kg.
A unidade dessas duas grandezas é Osmol, mas costuma-se trabalhar com mOsmol.
1 Osmol equivale a 1000 mOsmoles.

Como calcular osmolaridade

A massa de soluto é em g/L.
Conhecemos a osmolaridade do sangue que está em 285 – 310 mOsm/L. Para a solução ser
isotônica com o sangue, ela deverá ter a mesma osmolaridade.
Calcula-se então a massa do soluto g/L, dividido pela massa molecular dele g/mol vezes o número
de espécies.
O que são número de espécies? Solução iônica ou molecular. Por exemplo: solução de glicose em
meio aquoso. A glicose não dissocia, então tem-se uma solução molecular.
Cloreto de sódio em meio aquoso se dissocia, então se tem duas espécies osmoticamente ativas, o
sódio e o cloreto. Então isso é levado em consideração, se o soluto é capaz de se dissociar, ele gera
mais de uma espécie osmoticamente ativa. Então deve-se saber em quantas espécies ele se
dissocia.
Multiplica-se por 1000, porque deseja-se saber em mOsmoles.

Exemplo da glicose:
Se pegarmos uma solução de glicose
contendo 180 g/L, isso significa que vai
conter quantas gramas em 100 mL? 18
gramas, então posso dizer que seria uma
solução de glicose a 18% p/v.
mOsmol = 180g/L x 1 x 1000
180g
1000 mOsmoles/L
Essa solução em relação ao sangue é
hipertônica.

Pensando em uma solução de glicose a 5% p/v.

5% p/v significa que se tem 5g para cada 100 mL, para 1000mL terá 50g.
Então: 50 g/L x1x1000 = 277,7 mOsm/L
180 g
Essa solução é isotônica.
Exemplo do cloreto de sódio
Solução de 58,5 g/L: em 100 mL estará em 5,85% p/v
58,5 g/L x 2 x 1000 = 2000 mOsmol
58,5 g
A solução é hipertônica
Uma solução isotônica de cloreto de sódio é 0,9%, isso é igual a 9g/L
9 g/L x 2 x 1000 = 307,6 mOsmol
58,5 g
É uma solução isotônica, porque o máximo do sangue é 310.

Quando se tem uma solução hipertônica, deve-se diluir antes de administrar. Se a solução é
hipotônica deve-se fazer a adição de uma solução que aumente a osmolaridade. Neste caso
trabalha-se com cloreto de sódio.
Existem diferentes maneiras de se calcular a quantidade de agente isotonizante que se deverá
adicionar para ajustar a isotonicidade.
1. Lei de Raout
2. Método de equivalente de cloreto de sódio
3. Abaixamento crioscópico – método de congelamento
Quando a solução é isosmótica ou isotônica elas terão a mesma temperatura de congelamento ou
fusão, por isso se pode trabalhar com o método do ponto de congelamento. Significa que se as duas
soluções tiverem o mesmo ponto de congelamento elas serão isotônicas

Como é feito o cálculo com o método do

congelamento:
Determinação do delta T a 1%.
Esse valor é tabelado e significa o abaixamento da
temperatura de congelamento de uma solução
contendo 1% p/v de determinado soluto em relação
ao solvente puro.
Supondo que se tem a temperatura de
congelamento da água, então prepara-se uma
solução a 1% p/v de cloreto de sódio e determina a
temperatura de congelamento da solução de

Cloreto de sódio e será um pouco mais baixa em relação à temperatura do solvente puro. E aí então
teremos a determinação dessa temperatura. Por exemplo:
A temperatura de congelamento de uma solução de cloreto de sódio a 1% é menos 0,576.
A mesma coisa é feita para a glicose: pega a água pura e a glicose a 1% e vejo a diferença de
temperatura de congelamento.
Existe um padrão para a temperatura de congelamento do sangue, que é 0,52. Isso significa que se
a temperatura de congelamento da solução for igual à temperatura de congelamento do sangue,
elas serão isotônicas.
X= 0,52º (sangue) / 0,576 (cloreto de sódio)
X = 0,90%, isso significa que uma solução a 0,9% terá a mesma temperatura de congelamento que
o sangue.
Para a glicose: 0,52 (sangue) / 0,1 (glicose), então X = 5,2%
A variação da temperatura de congelamento está presente em tabelas.
E quando o medicamento tiver associação de princípios ativos? Significa que teremos contribuições
diferentes de isotonicidade.
Na formulação:
Na tabela busca-se o delta tc 1% de cada
substância.
Agora calcula-se se é necessário o
isotonizante e a quantidade. De que forma?
Deve levar em consideração cada uma
dessas substância está contribuindo para a
tonicidade da solução final.
Se pegarmos o fosfato de sódio e a
dexametasona, tem-se 0,02g na formulação.

O delta tc é para 1%, mas a quantidade de dexametasona está para 10% (porque qsp 10 mL). Então
deve-se multiplicar o valor por 10 para ser 100.
Delta 1% é para 100 mL!
Faz isso para todas as substâncias tonicamente ativas e soma-se chegando ao delta Tc 1% da
formulação.
Se pegar o delta Tc do sangue e subtrair do delta Tc da mistura, encontra-se a diferença entre eles.
Essa mistura está hipotônica, pois o delta Tc 1% dela está menor que o do sangue, no caso está
0,46218.
Então deve-se adicionar um agente isotonizante para atingir 0,52.
Faz-se uma regra de três para achar a quantidade de cloreto de sódio que deverá adicionar (cloreto
de sódio).

Resumindo:
Precisamos de adjuvante quando vai se preparar um medicamento parenteral e um desses
adjuvantes pode ser um agente isotonizante. Tem que se calcular a tonicidade da solução para
verificar se é necessário ou não a adição do isotonizante. Se não for necessário adicionar, o que se
deve fazer é diluir com água, para chegar na tonicidade correta (isotônico)
Um medicamento parenteral pode se apresentar em diferentes formas farmacêuticas, como pó
liofilizado.

Liofilização
É um processo de secagem, aonde remove-se a agua diretamente por sublimação, ou seja, passa
do estado sólido para o gasoso.
A evaporação é um método de secagem a 100ºC, em que a agua passa do estado liquido para o
gasoso. Esse processo é mais barato, mas muitas substâncias não resistem à temperatura porque
degradam, principalmente antibióticos e hormônios.
Quando então eles têm problemas em serem comercializados na forma liquida, o que se faz é
remover a agua de maneira que não seja por aquecimento, daí utiliza a liofilização.
Então temos a solução e removemos a água, só que antes, deve-se congelar a amostra. Daí a
amostra congelada será levada ao liofilizador, que vai trabalhar a baixas temperaturas e pressão,
permitindo que o estado sólido passe direto para o de vapor.
Passagem direta da agua do estado sólido para o gasoso, sendo removida da formulação.

Etapas da liofilização
Congela a amostra e coloca dentro do equipamento, que trabalhará a baixas temperaturas e a vácuo.
A agua irá vaporizar e ficará retida em uma parte do equipamento no fim do processo, e no final terá
a amostra seca.
1. Congelamento
O congelamento pode ser feito no nitrogênio líquido. Mas caso julgue necessário, e isso dependerá
da formulação, pode-se ter congelamentos mais lentos:
- Moderado
- Lento
Usando freezer -80ºC. Geralmente o congelamento feito é o rápido, com nitrogênio líquido. Deve-se
padronizar o tempo de congelamento, porque pode ser que parte da solução não esteja congelada
e isso pode afetar o processo.
O congelamento já é feito em frasco ampola.
2. Secagem primária
Os frascos ampolas com amostra congelada são transferidos para um liofilizador e liga-se a bomba
para fazer vácuo, tendo-se a pressão adequada e controla a temperatura.
Geralmente trabalha-se com temperatura de -50 a -90ºC. Isso depende das condições.
Neste momento haverá o processo de sublimação dentro do equipamento. A agua se transforma
em gás, e como na parte de baixo do equipamento a temperatura é ainda mais baixa, a água irá
voltar do estado gasoso para o sólido e ficará armazenada em blocos de gelo.
Esse processo demora no mínimo 12h. é um processo demorado e o equipamento não é barato.
No final desta etapa, o residual de umidade é de 10%. Se essa umidade não interferir na qualidade
do produto, pode-se deixar com essa umidade e armazenar. Se, no entanto, ela for alta para o
produto, deve-se passar para a secagem secundária.
3. Secagem secundária (se necessário)
Diminui ainda mais a pressão para que se consiga remover o resto da água presente. Consegue-se
deixar uma umidade residual de 3%.
Deve-se avaliar muito bem se é realmente necessário fazer essa segunda secagem.
4. Armazenagem e conservação
Fechamento do frasco ampola. Não há risco de contaminação com o ar ambiente porque o frasco
sai do liofilizador já fechado.
Pode ser adicionado gás inerte para poder fechar o frasco, porque alguns fármacos não podem ter
contato com o oxigênio devido à oxidação.
 A liofilização já é feita com a tampa, mas não deve estar completamente encaixada.

Uma característica de todo pó liofilizado é que é higroscópico, isso significa que se abrir a
embalagem, ele absorverá muito facilmente a umidade. Partículas muito finas dão a característica
higroscópica.
Não é necessário adicionar agente secante, principalmente porque é injetável e não se abre antes
do uso.
Quando se fabrica medicamento parenterais existem dois processos de fabricação:
- Esterilização final: o produto é esterilizado na sua embalagem primária. É fabricado, envasado e
esterilizado – filtração (membrana de 0,22), calor úmido (autoclave), calor seco (estufa).
O mais utilizado é o calor úmido sempre que possível.
- Processo asséptico

Esterilização

Métodos de esterilização:

 Calor: calor úmido e calor seco

 Filtração
 Radiação: cobalto 60 e UV (não-ionizante)
 Gás: óxido de etileno.
- Calor úmido (autoclavação): depende de três parâmetros: deve haver saturação de vapor (agente
esterilizante), tempo e temperatura. Em casos de soluções oleosas, não podem ser esterilizadas por
calor úmido, porque o vapor penetra sobre o óleo por serem imiscíveis.

Na autoclave, no início o ar é frio e deve ser expulsado para haver saturação. Quando a água
entra em ebulição, o ar frio sai e o vapor vai tomando lugar e saturando toda a autoclave. Assim,
fecha a válvula para isolar o vapor no interior e criar uma pressão, que vai aumentar também. A
temperatura de ebulição irá aumentar pelo aumento da pressão, chegando a 121°C. Só após 15
minutos e nesta temperatura é que ocorre a esterilização. Esses valores valem para pequenos
volumes. Quanto maior o volume dentro da autoclave, maior o tempo de esterilização. Esse método
não é válido para qualquer produto e por causa disso é que deve se conhecer condições pelo qual o
processo de esterilização é dependente: bioburder (carga microbiana do produto), tipo de MO e
volume do produto a ser esterilizado.
 Deve se fazer uma validação do processo usando indicadores biológicos e químicos. Ela ocorre
com a autoclave cheia e assim saberá que quando estiver esterilizando com pouco volume o
processo será eficiente. A validação por meio de indicadores biológicos é feita colocando ampolas
contendo esporos em seu interior junto com os produtos a serem esterilizados para avaliar a
eficiência do processo. Depois, tais ampolas serão submetidas à incubação para analisar. Observa-
se que o processo não foi eficiente quando há redução de pH (acidez) pela fermentação, tendo a
ampola mudado de cor e seu conteúdo com turvação. Quando não houver mudança de coloração, o
pH foi inalterado, indicando que o processo foi eficiente.

Quando se usa indicadores químicos, como a fita de autoclave, o processo não é tão bem
validado como quando é por indicadores biológicos. A fita é composta por listras impregnadas com
uma substância termocrômica e é colocada também junto com os produtos a serem esterilizados.
Quando o processo não é eficaz tais listras ficam escuras, negras e essa mudança de coloração é
devido à alteração ou variação de temperatura, isto é, a fita é sensível a mudança de temperatura.
Portanto, esse método de validação não é tão confiável por avaliar somente em relação à
temperatura, porém é muito utilizado por ser barato.

OBS.: Todo produto a ser esterilizado deve ser embalado para que quando seja retirado da
autoclave, não se contamine no ar ou por outro meio. Além disso, a embalagem precisa permitir que
passe vapor para o produto em seu interior e assim que seja esterilizado. Calor úmido não
despirogeniza, somente esteriliza.

- Calor seco: os pontos críticos para este método de esterilização são o tempo e a temperatura. É
um processo menos eficiente que o úmido. A temperatura precisa ser maior, assim como o tempo.
Tais pontos também são dependentes de bioburder, volume do produto e tipo de MO. O equipamento
usado é uma estufa esterilizante. Não se aplica às soluções aquosas, porém oleosas precisam ter
substâncias resistentes à temperatura da estufa. Aplica-se também às vidrarias e ampolas.

Temperatura Tempo
160°C 2h
180°C 30min
220°C despirogenização

As ampolas e bolsas para infusão de soro, usadas em hospitais, são feitas de plástico que não
aguentam tais temperaturas e os pirogênios não são retirados. Porém, sabe-se que eles são solúveis
em água, logo, pode-se lavar, pois o calor seco apenas os inativam.

Métodos termossensíveis: Filtração por membrana, radiação (baixa temperatura), gás óxido de
etileno.

- Filtração por membrana: Remoção física de microrganismos por adsorção no meio filtrante. Usada
para esterilizar soluções termossensíveis. Eficácia do produto filtrado pode ser influenciada pela
carga microbiana da solução.

Vantagens: rapidez na filtração de pequenos volumes; esteriliza materiais termolábeis; equipamento

barato; remoção completa de MO vivos ou mortos e materiais particulados.

Desvantagens: membranas são frágeis e pode haver falha na construção do filtro; requer maior
tempo para a filtração de grandes volumes de líquidos; possível adsorção/interação do fármaco com
o filtro.

- Radiação ionizante: São as radiações de baixa frequência, tais como: luz visível, infravermelho,
micro-ondas, frequência de rádio, radar, ondas curtas, ultrassom e ultra frequências. A mais utilizada
é a radiação UV de comprimento de onda na faixa de 240-280nm, que é o UV curto (UVC). Proteção
a exposição: dosímetro: necessário para avaliar a exposição do indivíduo a radiação.

Vantagens: alto poder de penetração: atravessa embalagens de papelão, papel e plástico. O material
não sofre danos físicos ou outros, que podem ocorrer com os demais processos.

Desvantagens: custo elevado; necessidade de pessoal especializado; necessidade de controle

médico constante para o pessoal que trabalha.

- Gás óxido de etileno: Altamente penetrante e potente microbicida. Por ser um gás auto inflamável,
seu uso com segurança requer o preparo de uma mistura de 10% de óxido de etileno para 90% de
anidrido carbônico ou algum gás inerte, sendo a esterilização feita a frio. A esterilização faz-se em
câmaras apropriadas (autoclaves especiais). Tempo médio de exposição: 4-16h, dependendo do
material que será esterilizado. Aplicações: devido ao alto poder penetrante é adequado para a
esterilização de materiais médicos/cirúrgicos (cateteres, agulhas e seringas descartáveis);
preparações termolábeis (enzimáticas, antibióticos); próteses e implantes cirúrgicos.

Mecanismo de Ação: Ação alquilante: Reage com álcoois, aminas, ácidos orgânicos, amidas,
nitrogênio de bases púricas e pirimídicas, aminoácidos e proteínas dos MO.

O tempo de exposição necessário para obter a morte dos MO proporcional a temperatura e a

concentração do gás. O óxido de etileno é cancerígeno, tóxico e inflamável e seus resíduos devem
ser controlados. O processo tem uma etapa de umidificação e lavagem com nitrogênio para remover
o óxido de etileno no final.

OBS.: Para cada método há parâmetros críticos para serem seguidos para que se obtenha um
processo eficiente.