Faktor Etiologis Hipertensi Esensial

Meskipun telah sering dikatakan bahwa penyebab hipertensi esensial belum diketahui,
akan tetapi hal tersebut tidak sepenuhnya benar karena variasi genetik atau gen yang overexpressed
maupun underexpressed dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah. Beberapa faktor yang
dapat meningkatkan tekanan darah diantaranya 1) obesitas, 2) resistensi insulin, 3) konsumsi
alkohol berlebih, 4) konsumsi garam berlebih, 5) penuaan, 6) kurangnya aktifitas fisik, 7) stress,
8) kurang konsumsi kalium, 9) kurang konsumsi kalsium.

Variasi tekanan darah yang disebabkan oleh genetik disebut inherited BP atau tekanan
darah warisan, walaupun belum diketahui gen yang menyebabkan variasi tekanan darah. Tekanan
darah warisan dapat bervariasi mulai dari normal rendah hingga hipertensi berat. Faktor yang dapat
meningkatkan tekanan darah, seperti obesitas, konsumsi alcohol dan garam berlebih disebut
dengan faktor hipertensinogenik. Beberapa faktor tersebut bisa didapatkan melalui riwayat
keluarga, kebiasaan, dan faktor lingkungan. Faktor hipertensinogenik dapat menyebabkan
peningkatan tekanan darah dengan 4 kemungkinan : yang pertama apabila seseorang dengan
tekanan darah warisan berada dalam kategori optimal (<120/<80 mmHg) terpapar 1 atau lebih
faktor hipertensinogenik kemungkinan tekanan darahnya akan meningkat tetapi masih dalam
kategori normal (<135/<85 mmHg). Yang kedua apabila seseorang dengan tekanan darah warisan
berada dalam kategori normal (≤130/≤85 mmHg) terpapar 1 atau lebih faktor hipertensinogenik
kemungkinan tekanan darahnya akan meningkat menuju kategori normal tinggi (130-139/85-89
mmHg) hingga hipertensi derajat 1 (140-159/90-99 mmHg). Yang ketiga apabila seseorang
dengan tekanan darah warisan berada dalam kategori normal tinggi (130-139/85-89 mmHg)
terpapar 1 atau lebih faktor hipertensinogenik kemungkinan tekanan darahnya akan meningkat
hingga kategori hipertensi (≥140/≥90 mmHg). Yang keempat apabila seseorang dengan tekanan
darah warisan berada dalam kategori hipertensi, terpapar 1 atau lebih faktor hipertensinogenik
maka akan membuat hipertensi menjadi semakin berat.
Gambar 1. Interaksi antara genetik dan faktor lingkungan dalam terjadinya hipertensi. Pada sisi
kiri menunjukkan bahwa faktor lingkungan dan multiple genes bertenggungjawab dalam
terjadinya peningkatan tekanan darah dan mempengaruhi intermediary phenotypes.

Pada populasi yang tidak terpapar faktor hipertensinogenik, tekanan darah orang-orangnya
akan berada dalam kategori normal. Kurva yang terbentuk akan sempit seperti yang ditampilkan
pada gambar 1. Ketika populasi ini terpapar satu faktor hipertensinogenik seperti peningkatan berat
badan, kurva akan condong ke kanan dan akan lebih lebar. Jika faktor hipertensinogenik kedua
ditambahkan ke dalam populasi ini seperti konsumsi alcohol berlebih, kurva akan lebih condong
ke kanan yang pada gambar 1 dapat diinterpretasikan penderita hipertensi semakin tinggi
prevalensinya.

Mencari tahu variasi genetik yang membuat kuva tekanan darah berdistribusi ke kiri
maupun kanan penting, karena akan membantu tenaga kesehatan menatalaksana hipertensi lebih
baik. Faktor hipertensinogenik seperti obesitas, resistensi insulin, atau konsumsi alkohol berlebih
juga memiliki komponen genetik. Terdapat interaksi antara genetik dan faktor lingkungan yang
dapat menyebabkan intermediary phenotypes seperti aktifitas saraf simpatis, sistem renin-
angiotensin aldosterone dan renal kallikrein-kinin, serta faktor endothelial yang dapat
menyebabkan intermediary phenotypes lain seperti ekskresi sodium, reaktivitas vascular dan
kontraktilitas jantung. Masih banyak intermediary phenotypes menentukan tahanan perifer dan
curah jantung serta tekanan darah. Dengan mengetahui faktor hipertensinogenik, pasien dengan
hipertensi dapat disebabkan oleh obesitas sehingga membuat tenaga kesehatan dapat memodifikasi
ataupun mengeliminasi faktor hipertensinogenik tersebut. Ketika faktor hipertensinogenik tidak
dapat dimodifikasi atau dieliminasi dan hipertensi sistolik terjadi yang diakibatkan oleh
arterosklerosis, pengenalan tentang penyebab peningkatan tekanan darah akan mempertegas hal
yang harus dilakukan, 1) Studi lebih lanjut untuk mengetahui apakah pasien mengalami
arterosklerosis dan/atau aterosklerosis, keparahan penyakit, dan apakah terdapat lesi oklusif; 2)
penatalaksaan aterosklerosis dengan modifikasi diet dan gaya hidup; 3) penatalaksaan farmakologi
hipertensi sistolik untuk menurunkan kekakuan pasif (arterosklerosis) pada arteri besar akan
menurunkan angka morbiditas dan mortalitas. Mengetahui tentang faktor yang dapat
menyebabkan hipertensi tidak hanya penting secara teori akan tetapi juga penting dalam praktik.
Kesimpulannya, seperti yang dikatakan oleh Beilin “Tidak lagi sesuai untuk mendefinisikan
hipertensi esensial dengan peningkatan tekanan darah tanpa sebab”, sejak diketahuinya penyebab
pasti dari hiperteni esensial. Seperti yang dikatakan sebelumnya, perubahan gaya hidup seperti
penurunan berat badan, lemak, dan konsumsi alcohol akan menurunkan tekanan darah pada
beberapa pasien.

Tekanan Darah Warisan

Identifikasi tentang variasi gen yang dapat menyebabkan hipertensi cukup sulit
dikarenakan terdapat 2 fenotip yang mempengaruhi tekanan darah, curah jantung dan tahanan
perifer yang dikontrol oleh intermediary phenotypes termasuk sistem saraf otonom, hormone
vasopressor/vasodepressor, struktur sistem kardiovaskular, volume cairan tubuh dan fingsi ginjal.
intermediary phenotypes juga dikontrol oleh mekanisme yang kompleks termasuk tekanan darah
itu sendiri. Sehingga hipertensi dapat disebabkan oleh banyak gen.

Gen yang mempengaruhi tekanan darah telah banyak ditemukan, baik yang
menghubungkan tekanan darah antar saudara maupun antara orang tua dan anak. Terdapat
hubungan yang lebih bermakna antara tekanan darah pada anak biologis dibandingkan anak
adopsi. Variasi tekanan darah dapat dipengaruhi oleh faktor genetik sebesar 25% dalam silsilah
hingga 60% pada saudara kembar. Faktor genetik juga dapat mempengaruhi perilaku, dan juga
dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah. Contohnya, kecenderungan untuk menderita
obesitas dan konsumsi alcohol dapat dipengaruhi oleh faktor genetik maupun faktor lingkungan.

Mutasi setidaknya 10 gen akan membuat tekanan darah meningkat ataupun menurun melalui
mekanisme peningkatan ataupun penurunan reabsorbsi garam dan air di nefron. Mutasi genetik
melalui 3 mekanisme yang langka dapat menyebabkan mendelian (monogenic) hipertensi yaitu
sindrom glucocorticoid-remediable aldosterone (GRA), sindrom Liddle’s, dan kelebihan
mineralkortikoid telah diidentifikasi, dan yang keempat autosomal dominant hipertensi dengan
brachydactyly, walaupun gennya belum diidentifikasi akan tetapi telah disempitkan menjadi
kromosom ke-12 (12p). variasi dari salah satu gen tersebut dapat menyebabkan hipertensi esensial.

Glucocorticoid-Remediable Aldosterone

Ini adalah bentuk autosomal dominant dari hipertensi monogenik dimana sekresi
aldosteron diatur oleh adrenokortikotropik hormone. Terapi glukokortikoid menyebabkan
penurunan tekanan darah dan menyebabkan sindrom ini. Mutasi genetik yang menyebabkan GRA
telah diidentifikasi oleh Lifton, chimeric gene menggabungkan urutan nukleotida dari regulasi
regio promotor 11β-hydroxylase (yang dikontrok oleh hormon adrenokortikotropik) dan porsi
structural dari gen sintase aldosteron. Chimeric gene dihasilkan dari ketidakcocokan meiotic dan
penyimpangan. Pasien biasanya merasa memiliki aldosternoisme primer karena mereka
memperlihatkan ekspansi volume, alkalosis metobolik dengan hypokalemia, renin plasma rendah
dan aldosteron tinggi. Kebanyakan pasien dengan GRA akan menimbulkan hipertensi berat dan
meninggal karena stroke. Namun, dengan perkembangan uji genetik, tekanan darah pasien dengan
sindrom ini memiliki kategori yang lebar termasuk normotensi. Pasien dengan GRA dan
normotensi, dapat disebabkan oleh ekspresi chimeric gene, tetapi karena konsentrasi steroid sama
antara hipertensi ringan dan berat, maka hal ini sepertinya tidak mungkin. Ini juga memungkingkan
variasi genetik yang lain seperti renal kallikrein tinggi, menyebabkan tekanan darah warisan orang
tersebut rendah atau ideal dan mutasinya akan menyebabkan peningkatan tekanan darah hingga
hipertensi derajat 1. Pada akhirnya tekanan darah dapat disebabkan oleh kombinasi antara tekanan
darah warisan dan faktor hipertensinogenik seperti garam.

Liddle’s Syndrome

Ini adalah bentuk autosomal dominant dari hipertensi monogenik yang terjadi akibat
mutasi pada amiloride-sensitive epithelial sodium channel, yang menyebabkan peningkatan
aktivitas channel. Mutasi telah dibuktikan mengeliminasi asam amino ke 45-75 dari ujung karboxil
sitoplasma dari subunit β- atau γ- pada channel. Liddle’s syndrome secara genetk heterogen.
Dengan karakteristik onset awal yaitu hipertensi dengan hipokalemia dan supresi plasma renin dan
aldosteron, hal ini yang membedakannya dengan aldosteronisme primer. Hipertensi dan
hipokalemia keduanya bervariasi dalam derajat yang berat, meningkatkan kemungkinan beberapa
pasien yang memiliki hipertensi esensial karena salt-sensitive juga mengalami liddle’s syndrome.
Ini juga memungkinkan pasien dengan tekanan darah tinggi dengan salt-sensitive memiliki
polimerfisme pada gen sodium channels atau salah satu gen pada sistem tersebut yang
menyebabkan peningkatan aktivitas.

Mineralkortikoid Berlebih

Ini adalah bentuk autosomal recessive dari hipertensi monogenik yang terjadi karena
mutase pada renal specific isoform 11β-hydroxysteroid dehydrogenase gene. Normalnya enzim
ini akan mengubah kortisol menjadi metabolik kortison yang tidak aktif. Kortisol dan aldosteron
memiliki afinitas yang sama pada reseptor mineralkortikoid. Defisiensi enzim ini yang
menyebabkan reseptor mineralkortikoid di nefron teraktifasi oleh kortisol, sehingga terjadi retensi
sodium dan air, peningkatan volume, penurunan kadar renin dan aldosterone serta yang paling
penting salt-sensitive dari hipertensi. Gen ini dapat menjadi tempat hipertensi esensial karena salt-
sensitive.

Hipertensi Autosomal Dominant dengan Brachydactyly

Pada sindrom monogenic, hipertensi dan brachydactyly selalu diturunkan bersama-sama

(100% cosegragation). Gen pada seseorang dengan hipertensi telah diidentifikasi pada lengan
kromosom 12 (12p) pada keluarga besar di Turki. Dua keluarga lainnya dengan sindrom ini telah
dilaporkan, satu di Kanada dan satunya lagi di Amerika. Studi di Jepang menyatakan anak dengan
hipertensi dan tipe E brachydactyly terjadi mutasi gen di area 12p, meskipun gen yang berperan
dalam terjadinya sindrom ini belum pernah dikloning. Tidak seperti ketiga autosomal hipertensi
sebelumnya, tekanan darah tidak dipengaruhi oleh peningkatan volume dan mekanisme yang
mendasarinya belum diketahui.

Hipertensi Primer atau Esensial

Perubahan genetik berperan dalam terjadinya hipertensi esensial yang sebagian besar
belum diketahui. Studi sebelumnya menyebutkan terdapat kemungkinan besar intermediary
phenotypes berhubungan dengan tekanan darah tinggi yang diwariskan seperti natrium-lithium
countertransport tinggi, eksresi urinary kallikrein rendah, konsentrasi fasting plasma insulin
tinggi, subfraksi high-density LDL, indeks pola lemak, dan indeks massa tubuh (IMT).
Jeunemaitre et al pertama kali menemukan polimorfisme gen angiotensinogen berhubungan
dengan hipertensi esensial pada saudara yang menderita hipertensi dari Utah dan Perancis.
Polimorfisme ini terdiri dari substitusi timidin ke sitosin pada nukleutida 704, dimana akan
menyebabkan substitusi metionin ke threonine pada posisi 235 (M235T) dan ini akan
meningkatkan konsentrasi angiotensinogen plasma. Variasi ini sepertinya sangat ketat keterkaitan
disekuilibrium dengan promotor yang menggantikan adenine menjadi guanine (-6A) ujung dari
sisi inisiasi transkripsi. Uji pada aktivitas promotor ini menghasilkan bahwa substitusi nukleutida
meningkatkan transkripsi gen yang menjelaskan mengapa konsentrasi angiotensinogen lebih
tinggi pada seseorang dengan varian M235T. Banyak penelitian telah membuktikan terdapat
hubungan antara variasi alelik pada angiotensinogen dan hipertensi. Bagaimanapun variasi ini
hanya menjelaskan sebagian kecil dari variasi tekanan darah (6%).

Polimorfisme dan mutase di gen lain seperti angiotensin-converting enzyme (ACE), β2-
adregenic receptor, α-adducin, angiotensinase C, renin-binding protein, G-protein β2-subunit,
atrial natriuretic factor, dan insulin reseptor telah banyak dihubungkan dengan hipertensi esensial
walaupun sebagian besar masih menunjukkan hubungan yang lemah dan kebanyakan perlu
konfirmasi lebih lanjut.