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原料药清洁验证的程序
刘锋 代兴华 刘欢欢( 华北制药华胜有限公司, 河北 石家庄 052160)
摘要 :
新版GMP 实施后,
为最大限度地降低药品生产过程中污染、
交叉污染等风险,
必须进行清洁验证。
而在实际操作中,
有一些人特别是
新参加工作的人不清楚清洁验证将按照什么程序来进行。
笔者在此根据本人工作经验和相关法规要求,
对清洁验证的程序按照时间先后
顺序一一列出,
并对每一步应完成的工作进行总结。
关键词 :清洁验证 ;
验证的程序 ;
验证方案 ;
验证报告
0 前言 洗目标物。如果清洗方法不一致,则需要进行多个清洁验证。首
先,按照清洗方法进行分类,在每类中选出一个品种或中间体
由于设备清洗维护不当或防尘管理不当,在过去二十年
作为清洗目标物。如果每一个品种或中间体的清洗方法都不一
间,因实际的或潜在的交叉污染问题已从市场上撤回了大量的
药品。这些事件对消费者产生了伤害,也给制药企业带来了恶 致,则建议不共用同一设备。
劣影响。过去检查官更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之 评估的内容应包括溶解性、清洗难度、日剂量、毒性、产品
间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。 稳定性等内容。方法就是将每一产品的参数同时列出,逐项对
现在检查官更关注可以共用一条生产线生产的品种的交叉污 比,找出清洗目标物。
染问题。由于法规要求,青霉素类与非青霉素类药物之间的生 一般情况下,
下一产品则选择批量最小的或是日剂量最小
产已经进行了物理隔离,而制药技术的进步使同一品种批间差 的。如果能够得到日剂量的信息,则选用日剂量的千分之一和
异非常小,即使清洁不彻底不会有很大风险,最大的风险就是 批量的10ppm 中最小的 ;如果不能得到日剂量信息的原料药
同一生产线不同品种的交叉污染,这也是本文重点。 或中间体,
则选用批量最小。
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要检测微生物限度或微生物对药品影响很大,则最终检测要检 2.3 现场实施
测微生物限度。一般情况下,可接受标准包括以下几项 :①目 对所有参与人员培训后,验证小组组长要监督和参与整个
测淋洗水澄清透明,无可见异物。②目测设备内壁及最难清洗 验证的实施,对关键的最差条件、关键步骤一定要在现场,并尽
处无可见异物,对于光线不好的设备要借助照明设备。③淋洗 最大限度的要求更多的人员参与。
( 擦拭) 取样并检测化学残留,微生物限度,细菌内毒素。
如果测
2.4 验证报告
定特定的产品残留不现实,则可以选择其他的代表性参数,例
如 :总有机碳(TOC) 和电导率。 验证报告中至少包括 :封面、验证报告起草审核审批表及
修订历史记录、目录、正文。正文应包括但不限于如下内容 :验
1.3 验证支持文件的确认
证目的 ;系统描述 ;验证范围 ;实验项目与可接受标准 ;验证
风险评估后,根据风险评估结论,建立清洁程序 ;如果已 小组及职责 ;验证实施情况 ;相关文件、SOI、
SOP 符合性确认 ;
有清洁程序,查看清洁程序是否能对风险评估中的风险。清洁 数据分析( 包括风险是否降低了的分析) ;偏差分析及措施 ;验
程序一定要有对风险评估中列出的各项参数、最难清洗部位、 证结论 ;再验证周期 ;附录。
清洁剂、完整可操作性强的清洁方法。
3 结语
针对清洁目标物建立相应的分析方法,并验证。
验证过程中发生偏差或变更都要及时记录,并按照相关要
建立取样程序并验证。取样程序一般包括淋洗法取样、擦
求进行评估对验证的影响,并且一定要被批准后,才能继续进
拭法取样,对其进行验证,计算各取样方法的回收率。取样回
行验证,在此不再赘述。
收率要求 :淋洗法取样,回收率≥95% ;擦拭法取样,回收率
清洁验证是防止污染及交叉污染的一个很有效的手段,各
≥50%,回收率的RSD ≤20%。
国的法规和指南对此都有相关的规定。公司在制定验证主计划
2 验证的实施 时,一定要注意将设备列全。原则就是与产品接触的必须做清
准备完成后,进入了验证的实施阶段,先做好验证方案,
按 洁验证,不接触的则不用清洁验证。同时注意在操作之前一定
其计划的内容逐步进行验证操作,得出结论后,对结论总结形 要对人员进行培训,操作过程中要实时监控。
成验证报告。 因为药品的生产设备千差万别,由于篇幅的限制,不可能
2.1 验证方案的内容 在此一一详述,本文对于发酵原料药的清洁验证程序是适用
的,但对其他设备清洁程序也是很好的参考。
验证方案应至少包括 :封面、验证方案起草审核审批表及
在做验证时,一定要融入自己的想法,说出我是怎么想
修订历史记录、目录、正文。正文应包括但不限于如下内容。
的,为什么这样想,依据是什么,通过阐述我对问题的理解和解
验证目的 ;系统描述 ;验证范围 ;验证小组及职责 ;相关
决方案来说服检查官接受我的意见,为药品清洁验证的效果和
文件、
SOI、SOP 符合性确认 ;实验项目与可接受标准 ;验证实
药品的质量提供保证。
施方案( 使用仪器、仪表、试剂,实施步骤) ;验证进度计划 ;数
据分析要求 ;偏差分析要求 ;验证小结要求。 参考文献:
附录( 仪器、仪表校验证书,危险品易燃易爆品使用注意 [1] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 . 药品
事项 ;验证原始记录格式等)。 GMP 指南·原料药分册 [S](2011),北京 :中国医药科技出版
社,229-237.
2.2 培训 [2] 国家食品药品监督管理局 . 药品生产质量管理规范
验证方案批准后,验证小组长对验证成员进行培训,所有 [S](2010 年修订 ).
操作人员都应参加与其相关的验证方案内容的培训,该培训应 [3]EU GMP 附录 15 :确认与验证 [S].
有培训记录并作为验证文件的一部分。对验证项目培训包含两 [4]FDA 清 洁 验 证 指 南 (7/93)[S].Validation of
方面。 cleaning processes(7/93)GUIDE TO INSPECTIONS
VALIDATION OF CLEANING PROCESSES.
2.2.1 验证方案的培训
[5]APIC 活性药物成分清洁验证指南 (2000)[S].
授课人针对培训内容进行现场提问检查培训效果,
并将提 Guidance on aspects of cleaning validation in
问提纲及答案归档备案。 active pharmaceutical ingredient Plants December 2000
2.2.2 现场操作的培训 [6]PDA 技术报告 [R].(29,49).
以观察实际操作的方法考核培训效果,授课人评判是否合 TR 29 Points to consider for cleaning validation
TR 49 Points to consider for biotechnology
格。
cleaning validation.
具体培训内容要求 :培训实施部门和授课人应根据需求
[7] 国家食品药品监督管理局药品安全监督司和药品认证
和岗位技能要求以及参培人知识技能水平确定具体的培训内 管理中心 . 药品生产验证指南 (2003 版 )[S]. 北京 :化学工
容的深度,不仅要包括操作步骤,还应包括技术理论、工作原理 业出版社,2003.
等。授课人在实施培训前应确定培训目标,培训结束后进行培 [8] 何国强,陈跃武 , 马义岭 , 等 . 制药工艺验证实施手
训效果评估判断是否达到培训目的,并填写培训总结表。 册 (2012)[S]. 北京 :化学工业出版社,230-256.
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