Etiopatogenia y Fisiopatología del Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por un cuadro de atrofia y destrucción de las neuronas corticales, sobre todo en los lóbulos parietal y temporal. Cuando el grado de atrofia es importante se observa aumento del tamaño de los ventrículos (hidrocefalia) secundario a la destrucción del tejido encefálico. Las principales manifestaciones histopatológicas de la enfermedad de Alzheimer son la presencia de placas neuríticas que contienen sustancia amiloide y ovillos neurofibrilares; estos ovillos, hallados en el citoplasma de neuronas anormales, consisten en proteínas fibrosas entrelazadas entre si en forma arremolinada, lo que provoca que dichos ovillos sean resistentes a la degradación química o enzimática y persisten en el tejido cerebral mucho tiempo después de que la neurona en la que se generaron haya involucionado y desaparecido. Las placas seniles consisten en placas o áreas aplanadas compuestas por racimos de terminaciones nerviosas degenerativas dispuestas alrededor de un núcleo central de péptido ß-amiloide (BAP) dichas placas se encuentran en áreas de la corteza cerebral relacionadas con la función intelectual; el BAP es un fragmento de una proteína precursora amiloide (APP) de mucho mayor tamaño que se distribuye en toda la extensión de la membrana, la función de la APP no se conoce con certeza, pero aparentemente se relaciona con el citoesqueleto de las fibras nerviosas. En condiciones normales, la degradación de la APP comprende un proceso de escisión en la parte media de la molécula de BAP, y ambos fragmentos resultantes se pierden en el liquido extracelular. En la enfermedad de Alzheimer, la molécula APP experimenta una escisión en ambos extremos del segmento BAP, lo que determina la liberación de una molécula BAP intacta que se acumula en las placas neuríticas en la forma de fibrillas amiloides. Algunas placas y ovillos aislados pueden observarse en el tejido cerebral de personas sin alteraciones cognitivas, la cantidad y la distribución de estas placas y ovillos están correlacionadas con el grado de deterioro intelectual asociado con la enfermedad de Alzheimer. En personas con la enfermedad estos hallazgos anormales se observan a lo largo de toda la extensión de la

hasta el hoy en día este enfoque terapéutico no ha interrumpido la progresión de la enfermedad pero a veces la aminora e induce una meseta evolutiva prolongada. la adquisición de nuevos recuerdos y la recuperación de recuerdos almacenados. Las alteraciones patológicas de la enfermedad de Alzheimer pueden afectar sobre todo la función del hipocampo. Se han descrito desórdenes neurodegenerativos. La disminución del nivel de colina acetiltransferasa esta cuantitativamente relacionada con la cantidad de placas neuríticas y la gravedad de la demencia. se piensa que la dosificación adicional del producto genético en la trisomia 21 predispondría la acumulación de BAP. sin afectar mayormente la corteza sensitiva primaria. dado que el gen APP se localiza en el cromosoma 21. la enfermedad de Alzheimer se asocio con disminución del nivel de actividad de colina acetiltransferasa en la corteza cerebral y en el hipocampo. virtualmente todas las personas con síndrome de Down mayores de 50 años de edad presentan un cuadro florido de demencia. Varios fármacos resultaron ser eficaces para aminorar la progresión de la enfermedad mediante la potenciación de la acetilcolina disponible. Se han . los estudios relacionados con la genética de la enfermedad de Alzheimer indican que en ciertas familias la enfermedad puede ser consecuencia de mutaciones de por lo menos tres genes distintos.neocorteza y en el hipocampo y los cuerpos amigdalinos. motoras y cognitivas. esta enzima es necesaria para la síntesis de acetilcolina. Además existen muchos eventos patológicos que se desconocen. esta estructura es esencial para el procesamiento de información. Desde una perspectiva neuroquímica. Las personas con síndrome de Down (trisomia 21) presentan alteraciones histopatológicas de la enfermedad de Alzheimer y experimentan un deterioro intelectual similar a una edad relativamente temprana. Es probable que la enfermedad de Alzheimer se deba a diversos factores que interactúan de manera distinta en diferentes pacientes. La formación de ovillos neurofibrilares en la corteza entorrinal y la parte superior de la circunvolución del hipocampo interfiere con las vías de entrada y salida de la corteza y anula su capacidad funcional. un neurotransmisor asociado con la memoria. que son progresivos y que terminan con pérdida de neuronas sensitivas.

el hipocampo y los núcleos basales colinérgicos del cerebro anterior. puesto que engloba y distorsiona progresivamente a los elementos nobles. El cuadro clínico de la enfermedad de Alzheimer está caracterizado por un trastorno cognitivo progresivo (que comienza entre los 40-90 años) inicialmente leve. De este modo se produce pérdida neuronal en zonas del hipocampo. corteza. pero particularmente las que afectan bilateralmente a las neuronas del sistema colinérgico del cerebro anterior. (dentro de las cuales está la proteína B amiloide) y proceso inflamatorio alrededor de estos depósitos que se han observado en vasos pequeños de la corteza cerebral. se han reconocido mutaciones en los genes para la proteína precursora de amiloide y en los genes de presenilina 1 y 2. Otro elemento son las placas neuríticas producto de la acumulación de varias proteínas. Las placas seniles son depósitos de una proteína insoluble llamada bamiloide (bA) que actúa como centro de degeneración neuronal. que culmina en la muerte del individuo. También se ha encontrado que los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen menor producción de acetilcolintransferasa . va deteriorando la capacidad amnésica y esto determina los cuadros cognitivos iniciales y la demencia e incapacidad física final. Existe tal vez una predisposición genética. que se ha asociado a formas esporádicas y algunas formas familiares de inicio después de los 60 años. Estas placas se encuentran en las estructuras intracerebrales involucradas en la memoria y el control emocional. El daño estructural y por ende funcional en la enfermedad de Alzheimer aparece por excesivo número de placas seniles y ovillos neurofibrilares que se dispersan por todo el cerebro. la amígdala. somas y prolongaciones neuronales (axones y dendritas) o neuritas. que se han asociado a formas de inicio antes de los 60 años. a las del hipocampo y a las de la amígdala. con problemas de la memoria y que conduce al deterioro global de la persona (tanto psíquico como físico) con gran incapacidad.reconocido depósitos neurofibrilares compuestos por fosforilación anormal de proteína microtubular TAU. Tal daño acumulado por años. que son visibles a la microscopía electrónica como filamentos helicoidales. . y la presencia de variante E4 Apolipoproteína E. lo que disminuye la síntesis de acetilcolina con el consiguiente deterioro de la función colinérgica.

con interrelación de una serie de factores genéticos y adquiridos a lo largo de la vida. pero parece evidente que la neurodegeneración conduce a una producción excesiva de radicales libres. que convergen en un síndrome de demencia cuando se han perdido un número crítico de dendritas y sus conexiones sinápticas. como la glutamina sintetasa. Es difícil establecer el papel del estrés oxidativo en la cascada patológica de la enfermedad de Alzheimer. actuación de las beta-secretasas y nueva producción de beta-amiloide. .Los Ovillos neurofibrilares están conformados por una proteína del citoesqueleto modificada (la proteína Tau) y distorsionan la arquitectura de los neurotúbulos y microfilamentos a tal punto de impedir el flujo axonal. En condiciones normales. estos radicales libres son eliminados por antioxidantes endógenos. la producción excesiva de radicales libres o una disminución de la capacidad antioxidante puede contribuir a la neurodegeneración. para seguir luego las proyecciones de éste hacia el hipocampo y la corteza frontal. Tanto las placas como los ovillos no son exclusivos de la EA. Es posible que dicho mecanismo no sea el mismo en todas las formas de la enfermedad. ADN y proteínas. a través tanto de la lesión directa de membranas. pues es común que un cerebro senil también contenga placas y ovillos aunque en cantidad inferior. Por lo tanto. aunque exista una vía final común en la misma. enzimas. parietal y occipital. Por lo tanto la distinción entre EA y envejecimiento normal es una cuestión cuantitativa más que cualitativa y de aparición a edad más temprana. carácter que se pierde con la progresión de la misma. Las alteraciones patológicas características de la enfermedad de Alzheimer se producen siguiendo un patrón característico. en el que determinadas zonas cerebrales y poblaciones neuronales resultan afectadas siguiendo un orden determinado. Los cambios tienden a comenzar en el lóbulo temporal medial a través de la corteza de asociación. la fuente primaria de neuronas colinérgicas. Sin embargo. como de la activación de la PPA. Además de las placas y los ovillos se observan amiloide perivascular y depósitos de lipofuscina. podemos conceptuar la enfermedad como un trastorno degenerativo con especificidad neuronal y regional. proyectándose desde allí hacia el núcleo basal de Meynert. en su fase inicial. La enfermedad de Alzheimer parece ser un trastorno hetrogéneo.

un núcleo subcortical del encéfalo. neurotensina. el déficit de ChAT y las placas neuríticas. GRF. por lo tanto. dopamina. galamina) aminoácidos excitotóxicos (glutamato. Esta enzima es esencial para la síntesis de acetilcolina (ACh) y se relaciona con la deficiencia del neurotransmisor en el origen del proceso mórbil. se demuestra un déficit específico de la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) en el material proveniente de la autopsia de pacientes con EA. como la (CRF. que postula la existencia de una relación entre la lesión de tipo degenerativo de la transmisión cerebral colinérgica y los síntomas más precoces de la EA. Otras alteraciones patológicas han . 1982). En la década de los 80. mientras que la afectación frontal y temporoparietal explicaría la presencia de trastornos psiquiátricos y la progresiva desintegración del lenguaje y de las funciones ejecutivas de tareas complejas.Los síntomas precoces de la enfermedad siguen. histamina. Así. y neuropéptidos vasopresina. Además. mejoran el rendimiento cognitivo de los pacientes de EA. se ha comprobado que los agonistas colinérgicos. y se establece una correlación entre el déficit colinérgico y la disfunción cognitiva. el proceso neuropatológico. los trastornos de los sistemas de neurotransmisión son epifenómenos subyacentes al proceso de muerte neuronal. receptores NMDA). Las alteraciones de la memoria y del lenguaje pueden deducirse fácilmente en una enfermedad que afecta al hipocampo y al córtex temporal. En enfermos de Alzheimer se han descubierto cambios degenerativos en el locus ceruleus. a mediados de los años 70. Todos estos datos permiten formular la "Hipótesis Colinérgica" sobre la fisiopatología de la EA (Bartus et al. noradrenalina.. se describe una pérdida de neuronas colinérgicas en los núcleos basales y se publica que existen correlaciones entre la pérdida de neuronas en los núcleos basales. como la fisostigmina. rico en neuronas productoras de noradrenalina. especialmente las alteraciones cognoscitivas. Otros neurotransmisores también han sido implicados en la fisiopatología de la EA. serotonina. memoria y aprendizaje. entre las que destacan aquellas que implican al sistema colinérgico cerebral. por lo que en la actualidad se piensa que en la EA. Alteraciones Neuroquimicas Se han observado ciertas alteraciones neuroquímicas y neuroanatómicas específicas.

1994).sido localizadas en el núcleo dorsal del rafe. y a la noradrenalina. con formación de placas neuríticas en los focos de detritus. una serie de investigadores (Fillit et al. líquido cerebral y suero de los pacientes con EA (Cacabelos et al.. Esta hipótesis esta basada en el hecho de que se han detectado altos niveles de IL-1 en el tejido cerebral. 1987) han mencionado la presencia de anticuerpos anómalos en pacientes con EA. conviene señalar que estos neurotransmisores son conocidos también como aminas biogénicas. Al igual que los núcleos basales. . Dado que la depresión y las alucinaciones son características de los pacientes de EA. el virus u otras toxinas pueden acceder al cerebro y desencadenar la enfermedad. Referente a la serotonina. Alteraciones Neuroinmunólogicas El funcionamiento deficiente del sistema inmune también se ha planteado como una posible causa de la EA. en lugar de funcionar normalmente para rechazar agresores externos. que dispararía una cascada de episodios neuroinmunes cuyo fin común sería la destrucción de las neuronas. Formularon la hipótesis de que estos anticuerpos. conviene prestar atención a las alteraciones de estos neurotransmisores para comprender el origen de los problemas comportamentales y los enfoques que pueden adoptarse para aliviarlos. ocasionando la exposición de epitopos anómalos de membrana que serían reconocidos por la microglía en reposo. sustancias químicas encefálicas que influyen sobre los estados emocionales. los núcleos subcorticales también albergan neuronas cuyas terminaciones se extienden hasta el córtex cerebral. otro de los núcleos subcorticales denso en neuronas productoras de serotonina.. Una vez activada ésta. Como apoyo de esta posibilidad. y de la arquitectura de las membranas celulares. La hipótesis neuroinmune de la etiopatogenia de la EA afirma que un trastorno genético heredado o inducido por factores endógenos y/o exógenos daría lugar a una disrupción del citoesqueleto neuronal. Una vez que se altera la integridad de la barrera hematoencefálica. la cubierta química que impide que las sustancias mortíferas puedan acceder al cerebro. se iniciaría la síntesis de interleucina 1 (IL-1). podrían atacar a los componentes de la barrera hemotoencefálica.

En estudios epidemiológicos se ha hallado una estrecha relación entre el número de casos de Alzheimer y el contenido de aluminio en el agua que se consumía. Como el aluminio es un metal neurotóxico. El aluminio es el que ha recibido mayor atención en esta área. respecto de pacientes con otras demencias. el papel del aluminio en la enfermedad de Alzheimer es aún controvérsica y permanece en el área de las hipótesis. niveles elevados de aluminio en plasma. No hay datos que demuestren que la enfermedad pueda contagiarse. En los últimos años se ha discutido la posible relevancia del aluminio en la etiología de la enfermedad de Alzheimer. Mediante otro estudio se detectó Chlamydia pneumoniae. Por otro lado. en cambio. el riesgo era normal en aquellas con uno solo de estos factores. podría estar involucrado en el mayor daño oxidativo observado en la enfermedad de Alzheimer. debido al hallazgo de aluminosilicatos en las placas seniles y dentro de las neuronas que contienen los ovillos neurofibrilares típicos de la enfermedad. el aluminio y el hierro. Alteraciones por Virus y Bacterias Como varias enfermedades neurodegenerativas tienen su causa en los priones. el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer era muy alto en aquellas personas que presentaban la apo-E4 y este virus. el cobre.Alteraciones Toxicas Algunos estudios realizados en el laboratorio han asociado la formación de las placas de amiloide con cantidades excesivas de algunos iones metálicos como el zinc. También se han hallado elevadas concentraciones de lípidos oxidados en el cerebro de ratones intoxicados crónicamente con aluminio. Los pacientes con Alzheimer tienen.la oxidación de lípidos y proteínas. una bacteria que . ya que puede estimular -en presencia de hierro. los cuales generan grandes cantidades de especies reactivas del oxigeno. No obstante. En un estudio se ha señalado que el herpesvirus 1 puede ofrecer esta conexión. pero una hipótesis posible es que unido a la predisposición genética haya un colapso del sistema inmunitario que haga que la persona sea vulnerable a un virus. partículas víricas proteicas. se está investigando la vía vírica como una posible causa de la enfermedad de Alzheimer. como por ejemplo el Kuru o la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Según los resultados del estudio. el aluminio también estimula a los fagocitos.

en las zonas del cerebro afectadas por la enfermedad de Alzheimer de tipo tardío y no. en cambio. Se acepta que la enfermedad de Alzheimer sería el resultado de la suma de ambas. Los ovillos neurofibrilares se forman por una variante de la proteína Tau del citoesqueleto. Finalmente. Estos a su vez dañan las neuronas vecinas y éstas responden generando neuritas anómalas. pero esta observación exige más investigación. Probablemente este mecanismo actúe sinérgicamente con el anterior para producir necrosis. se encuentran la teoría inflamatoria (según la cual la enfermedad es resultado del daño del parénquima noble por una reacción glial inflamatoria) y la neurotóxica (según ella. la forma soluble bA-40 puede actuar favoreciendo la entrada de calcio de manera desmedida y ello desencadena la excitotoxicidad neuronal característica. la enfermedad es resultado del daño por agentes neurotóxicos). la muerte neuronal agranda la placa hacia afuera y cierra el círculo atrayendo más microglia y astrocitos reactivos. La teoría apoptotica indica que el resto de bAPP que queda en la membrana reduce constitutivamente los niveles de AMPc y ello desencadena la apoptosis (mecanismos de daño del citoesqueleto). Origen La enfermedad de Alzheimer se puede determinar en base a tres teorías que indican el posible origen de esta patología: La teoría inflamatoria indica que el núcleo es un centro flogógeno que atrae microglia y que se autoperpetúa por más depósito. en las zonas no afectadas. liberación de mediadores y radicales libres del oxígeno. En suma. las neuronas tienden a retrotraerse y eso conmina la apoptosis. Esta variante altamente fosforilada altera por precipitación intracelular a nivel axónico o dendrítico toda la estructura y función del terminal nervioso. Puede que la presencia de esta bacteria haya sido la consecuencia de la enfermedad de Alzheimer y no su causa.Dentro de las teorías más aceptadas en la actualidad sobre el origen de la enfermedad de Alzheimer.provoca infecciones respiratorias. La teoría neurotóxica indica que además del bA-42. .

las personas concientes de estos déficit pueden sufrir una depresión. El . sobre todo hacia el final de la tarde o comienzo de la noche. desorientación.Manifestaciones La demencia de Alzheimer sigue una evolución solapada y progresiva. tales como perdida de la espontaneidad. deficiencia del pensamiento abstracto. se pierden con facilidad y tienen dificultades para recordar citas y realizar nuevas tareas. este estadio se acompaña de confusión marcada. durante este estadio pueden producirse alteraciones poco marcadas de la personalidad. aunque la mayoría de las personas de edad avanzada experimentan dificultades para recuperar de la memoria información. Se identificaron 3 estadios de la enfermedad de Alzheimer que se caracterizan por las alteraciones degenerativas progresivas asociadas. los pacientes con enfermedad de Alzheimer olvidan de forma aleatoria sucesos importantes y detalles de escasa importancia. estos pacientes restan importancia a la higiene personal y comienzan a experimentar problemas con el lenguaje debido a las dificultades para recordar y recuperar vocablos. la persona con enfermedad de Alzheimer ingresa en el segundo estadio. El primer estadio puede durar entre 2 y 4 años y se caracteriza por amnesia inmediata que a menudo es difícil de diferenciar de la perdida de la memoria normal que afecta a las personas de edad avanzada. a menudo la persona afectada deambula sin rumbo y pierde el sentido de orientación. durante este estadio se producen alteraciones de la función cortical superior necesaria para el lenguaje. circunstancias y nombres propios. o estadio confusional de la demencia. y finalmente desorientación. este puede durar varios años y se caracteriza por una alteración mas generalizada de la función cognitiva. este síntoma en general es comunicado por las personas que cuidan al anciano pero negado por este. Estas personas olvidan donde se encuentran los objetos. retracción social y perdida del sentido del humor. Los síntomas distintivos de la enfermedad comprenden perdida de la memoria y la negación de este déficit por parte del paciente. A medida que la enfermedad avanza. perdida de conciencia de la enfermedad e incapacidad de efectuar las tareas cotidianas. apraxias y cambios de personalidad y los afectos. las relaciones espaciales y la solución de problemas.

llamado síndrome crepuscular se caracteriza por confusión. Fase Preclínica Se presentan ligeras alteraciones de memoria. Normalmente las alteraciones cognitivas preceden en varios años al diagnóstico. El estadio 3 es el estadio terminal de la enfermedad de Alzheimer. lenguaje y función visuo- . Evolución La mayoría de los pacientes presentan la forma típica de la enfermedad. apatía e incapacidad de reconocer familiares o amigos. algunos pacientes se tornan agresivos contra los miembros de la familia. aunque con menor frecuencia. Las personas que atraviesan este estadio pierden la capacidad de vivir solas y requieren la vigilancia estrecha por parte de miembros de la familia o amigos. depresión mayor. Después. En esta fase también puede presentarse. compras. esta fase es relativamente breve (1 o 2 años) en comparación con los otros estadios. alteraciones en la atención.). actividades básicas como el aseo y el vestido. o la internación en una residencia geriátrica. la primera es el estadio de deterioro cognitivo leve sin demencia en donde los pacientes presentan alteración en la memoria reciente: disminuye la capacidad de retención de nuevos recuerdos. Además de las AVD el paciente muestra déficit cognitivos como amnesia progresivamente grave. inquietud. los pacientes presentan un cuadro de incontinencia. aunque se conocen casos de hasta 10 años. La enfermedad se caracteriza por su curso lento y progresivo y por un perfil clínico característico. Las primeras manifestaciones son problemas en la realización de las actividades fuera (finanzas. agitación y deambulación errática hacia el final de la tarde y puede representar un problema diario. razonamiento. Fase Clínica Esta fase se divide en tres etapas. trabajo. La segunda es una etapa de demencia leve en la cual la principal característica es el déficit que presentan los pacientes en las actividades de la vida diaria (AVD). etc. caracterizada por una pérdida de memoria inicial que progresivamente se irá haciendo más intensa hasta llegar a un estado de amnesia severo.

Otro factor genético es el genotipo APOE: La proteína APOE puede presentarse de 3 formas distintas (ApoE-e 2. según el nivel de alteraciones cognitivas es el declive de las funciones visuales y del lenguaje. constituye un factor de riesgo. A nivel cognitivo se ve afectado el lenguaje. etc. La ApoE-e 4 constituye un factor de riesgo. ApoE-e 4). los pacientes pueden seguir realizando las actividades básicas de la vida diaria. En la demencia moderada el paciente entra en esta fase cuando necesita ayuda para realizar las AVD de vestido y aseo. El paciente fallece por el gran debilitamiento y las complicaciones asociadas. factores demográficos y antecedentes médicos. principalmente durante la noche. Las alteraciones cognitivas se acentúan. pero con cierta supervisión. que sólo representan el 1% de los casos. calles. en el gen de la presenilina 1 (PS1). que en este caso será de inicio tardío. en donde las alteraciones que mejor definen la transición entre un estado y otro son las AVD. Fase Grave El paciente no puede realizar ninguna AVD sin ayuda. Comienzan los problemas de incontinencia urinaria. Dentro de estos se encuentra la historia familiar: un familiar cercano (padre o hermano) que haya padecido la enfermedad de Alzheimer. las alteraciones visuales se acentúan llegando a una agnosia visual que les impide reconocer las caras de las personas. Factores genéticos. . en el gen de la presenilina 2 (PS2). Otro factor importante es el síndrome de Down: existe una relación clara entre el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer. el paso de demencia de leve a moderada es progresivo y puede durar hasta cinco años. ApoE-e 3. Factores de Riesgo Estos factores pueden sintetizarse en factores genéticos. y acaban en un estado de desconexión total. Otro factor son las mutaciones causales: poseer una mutación es causa suficiente para desarrollar la enfermedad y ésta será de inicio precoz estas mutaciones. ademas comienzan a aparecer las alteraciones conductuales (inquietud y enfado) e ideas delirantes. casa. pueden situarse en el gen de la proteína precursora del amiloide (APP). La ultima etapa de esta fase es llamada moderada se caracteriza por una demencia leve-moderada.perceptiva.

Ed. El factor nutricional tambien es importante: las dietas hipercalóricas y las ricas en ácidos grasos saturados. Pags. Vivir en un medio rural influye de cierta manera: el pertenecer a familias con condiciones poco favorables. sanitarias. La hipertensión arterial e hipercolesterolemia son factores influyentes tambien: ambos son factores de riesgo porque pueden producir lesiones cerebrales vasculares. etc. Alberto Lleo Bisa. A partir de los 65 años la enfermedad de Alzheimer aumenta exponencialmente.Estas personas muestran a los 40-50 años lesiones características de la enfermedad. 363-378. económicas. duplicándose cada cinco años. nutricionales. Factores demográficos La edad es el principal factor de riesgo para la aparición de la enfermedad. 2010. El género es otro factor: las mujeres presentan una mayor incidencia. 2007.u) Neurología de la conducta y neuropsicología Jordi Peña-Casanova. puede favorecer a que la educación y maduración cerebral sea menor. Ademas la actitud existencial se considera otro factor determinante: las personas con tendencia al optimismo presentan un menor riesgo. Médica Panamericana. limitándose por ello la reserva cerebral. Otro es la hiperhomocisteinemia: deficiencia en vitamina B12 y folatos. Enfermedad de Alzheimer: Neurología Caso a Caso. la obesidad y la ingesta excesiva de alcohol suponen un factor de riesgo. Antoni Rey Perez. 18- . Bibliografía. Médica Panamericana. Etnia y nacionalidad: varía entre regiones y sociedades.. El ultimo factor e el toxicoambiental: distintos productos tóxicos pueden contribuir a la aparición de la enfermedad. • • • Harrison 16ª Ed. Otros factores son la menopausia y andropausia: está demostrado que el uso de terapias hormonales sustitutivas en mujeres previene ante el riesgo de padecer la enfermedad. Pags. Tomo II (faltan datos no los copie del libro de Valdo u. Antecedentes médicos. Un factor es la depresión: puede manifestarse en forma de demencia y puede ser uno de los primeros síntomas de la enfermedad. Ed.

Editorial Médica Panamericana. 23. 35. . • Fisiopatología: salud-enfermedad : un enfoque conceptual. 1286-1288. págs. Carol Mattson Porth.20. 48-51.

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