EJERCICIOS RESUESLTOS.

Farmacocinética: Problemas para resolver

Problemas para resolver. Nº 1.-

Por vía endovenosa se administraron 100mg un medicamento a ritmo constante durante 10 horas. Las concentraciones
en plasma que se obtuvieron a partir de ese momento fueron las siguientes

(t) (t')
Ti (h) Cp log Cp Post-infusi.
Ti. PERFUSIÓN 10 7.08 0.8500 0
DISPOSIC

12 6 0.7782 2
FASE DE

14 5.1 0.7076 4
16 4.40 0.6435 6
20 3.2 0.5051 10

Log. C plasma
Conc. Plasma

8
Perfusión endovenosa 0.9
7 Perfusión endovenosa
0.8 f(x) = - 0.0343306291x + 0.8479262359
6 F. Disposición R² = 0.9997500505
0.7
5 0.6

4 0.5
0.4
3
0.3
2
0.2
1 Tiempo post-infusión (h) 0.1 Tiempo post-infusión (h)
0 0.0
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10

Calcular:
A) Calcular la ke y la ko.-
T (h)= 10 f (μg/ml)= 7.08 Pendiente = 0.0343 ke (h-1) = 0.0790
Para calcular ko CT = k0/ke (1 - e )
-ke·T
k0 = CT· Ke / (1 - e-ke·T) µg/mL/h = 1.0241

B) Calcular la concentración asíntota. ¿Se ha alcanzado la meseta terapéutica?.

¿A qué tiempo se habrá alcanzado?.
Para que se alcance la meseta trapéutica CT tiene que ser igual a C∞
eso supone que: (1-e-ke·T) = 1 y que e-ke·T = 0
en el caso del problema (1-e-0.079x10) = 0.5462 y e-0.079x10= 0.4538 → NO se ha alcanzado la meseta
k0 = C∞ · Ke C∞ (µg/mL) = 12.96 CT ≠ C∞ → No se ha alcanzado la meseta.
semivida Ke = 0,693/ Ke = t1/2 (h) = 8.77 Tras 4 semividas se alcanza > 94% de C∞ = (h) 35.09
Tras 4,5 semividas se alcanza el 95% de C∞ = (h) 39.48
Tras 7 semividas se alcanza el 99% de C∞ = (h) 61.41
C) Calcular las concentraciones a las 5 y a las 10,5 h del comienzo de la administración
F. Incorporación Ct = k0/ke (1 - e-ke·t) C(5h) (µg/mL) = 4.23
F. Disposición Ct' = Cf · e-ke·t' = (k0/ke· (1 - e-ke·T)) · e-ke·t' C(10,5h) (µg/mL) = 6.81

D) El Vd y el Clplasmático
Ko = 100mg/10h = 10 mg/h Vd = Ko/ko = (L) 9.76 Clp = Vd · ke = (L/h) 0.77
Clp = D/AUC = D/T·C∞ = (L/h) 0.77

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centraciones

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Problemas para resolver. Nº 3.-

Durante 8h se administró en perfusión endovenosa, un medicamento de comportamiento monocompartimental
Si la constante de incorporación es de 6,5 mg/mL/h y su constante de eliminación es de Ke= 0,21 h -1
* Calcular las concentraciones de medicamento a las horas: l; 3; 6; 8 y 20
* Si la concentración mínima eficaz es de 7 mg/mL, ¿cual sería su tiempo de eficacia?

T= 8 Ko = 6.5 Ke = 0.2100

Calcular las concentraciones a las 1, 3, 6, 8 y 20 h del comienzo de la administración

F. Incorporación Ct = k0/ke (1 - e-ke·t) C(1h) (µg/mL) = 5.86
C(3h) (µg/mL) = 14.47
C(6h) (µg/mL) = 22.17
C(8h) (µg/mL) = 25.18
F. Disposición Ct' = Cf · e = (k0/ke· (1 - e-ke·T)) · e-ke·t'
-ke·t'

C(20h), es decir a las 12h de que se cesara la perfusión (µg/mL) = 2.03

CME = 7 µg/mL.
F. Disposición log Ct' = log Cf -ke·t'/2.303 = log 7 t' = 6.10 h

F. Incorporación Ct = k0/ke (1 - e-ke·t) t= 1.22 h

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Problema nº4.-
Se administran oralmente dos medicamentos que contienen el mismo principio activo e igual dosis (300 mg): uno
patrón y otro problema. Las concentraciones en sangre del patrón fueron las de la tabla.
Calcular: a) Para el medicamento patrón las constantes farmacocinéticas, el aclaramiento y los vol. de distribución.
b) Los parámetros farmacocinéticos del medicamento problema, si su BDrelativa respecto al patrón es del 95%,.

Ti Cp Log. Cp log Cextr Cextr Cp-Cextr log R1 log Cextr2 Cextr2 Cextr2-R1 Log R2
(h) µg/mL (R1) (R2)
0.5 25 1.3979 1.31 20.18599 4.8140 0.682507 2.2953 197.3558 192.5418 2.2845
1 58 1.7634 1.30 19.8701 38.1299 1.581266 2.1783 150.7648 112.6349 2.0517
2 80 1.9031 1.28 19.25307 60.7469 1.783524 1.9444 87.9832 27.2363 1.4351
3 70 1.8451 1.27 18.6552 51.3448 1.710496 log R = log R0 - (Ka / 2.303) · t
5 35 1.5441 1.24 17.51459 17.4854 1.242676
10 15 1.1761 1.17 log B = log A0 - (a / 2.303) · t
20 10.9 1.0374 1.04
30 8 0.9031 0.90
log B = log B0 - (b / 2.303) · t
Con centració n p lasm a

Log Cp
f(x) = - 0.573433041x + 2.5927874044
2.4 R² = 0.9957826014
2.5 f(x) = - 0.2339103191x + 2.4122273908
Niveles plasmáticos R² = 1

2.0
2.0

1.6

1.5

1.2 f(x) = - 0.0136500636x + 1.3118705201

R² = 0.9999162205

1.0
0.8

0.5 0.4
Tiempo (h) Tiempo (h)

0.0
0.0
0 5 10 15 20 25 30 35
0 5 10 15 20 25 30 35

Fase b Fase a F. Absorc

Ordenada 1.3119 Ordenada 2.4122 Ordenada 2.5928
Pendiente 0.0137 Pendiente 0.2339 Pendiente 0.5734
B0 = 20.51 A0 = 258.34 µg/mL R0 = 391.56 µg/mL
b= 0.0316 h-1 a= 0.5387 h -1
Ka = 1.3205 h -1

Microconstantes:
K21 = ( A0 · b · ka) + (B 0 · a · ka) + (R0 · a · b) / A0 · (ka -a) + B0 · (ka - b)
K21 (h-1) = 0.140
K13 = a · b / k21 K13 (h-1) = 0.121
K12 = ( a + b) - (K21 + K13) K12 (h-1) = 0.309

Semivida: Periodo de Latencia

t1/2 = 0.693 / b (h) = 21.964 Ao + Bo = 268,85 y Ro = 391.56
t1/2 = 0.693 / K13 (h) = 5.713 C(t=0.412) = -0.088244 to=0.412 h 24.72 min

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Ti (h) Conc.
(t)tn (Cp)tn AUCt-1t AUCot AUCo&=Ao/a + Bo/b - Ro/ka= 833.04 (µg· h/mL)
0.4 0
0.5 25 1.25 1.25 El AUC indica también que el periodo de latencia SI tiene significancia.
1 58 20.75 22.00 NOTA:
2 80 69.00 91.00 Calcular el AUC considerando que hay periodo de latencia (to)
3 70 75.00 166.00 AUCoto=(Ao / a )(1-e-to·a)+( Bo / b )(1-e-to·b)-( Ro /Ka )(1-e-to·ka)
5 35 105.00 271.00 AUCoto= -20.56 si consideramos to = 0.4 h
10 15 125.00 396.00
20 10.9 129.50 525.50 AUCto∞= AUCo∞ - AUCoto= 853.60
30 8 94.50 620.00 La diferencia entre calculada por trapecios y por
Ctn/b= 253.5569 873.56 AUCtn∞=Ctn/b integración se debe a los grandes ∆ de Tiempo

Aclaramiento plasmático: sabiendo que D =300 mg y que F = 1 (patrón)

Cl = D · F/AUC (L/h) = 300mgx 1(patrón)/873.56 mg h /mL = 0.3434 L/ h = 5.72 mL/min
Cl = D · F/AUC (L/h) = 300mgx 1(patrón)/853.6 mg h /mL = 0.3515 L/ h = 5.86 mL/min
Calcular los volumenes de distribución
Vc = Cl/Ke = 2.83 L Vd(ee) = Vc(1+(K12/K21)) = 9.07 L
AUC = 873,56 Vd(área) = Cl /b = 10.88 L Qeliminada=ke·Vc·AUC = 300.00 mg
NOTA: la diferencia observada no tiene importancia
AUC = 853,6 Vc = 2.90 L Vd(ee) = 9.28 L
Vd(área) = Cl /b = 11.14 L Qeliminada=ke·Vc·AUC = 293.15 mg

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Problema nº 5.-
Para un determinado medicamento, cuya Ke de eliminación es 0,25 h -l , existen en el mercado tres formas
de dosificación diferentes, cuyas constantes de absorción y Cº son las indicdas en la tabla.
Administrada por vía intravenosa la misma dosis (250 mg) la C o fue de 10 μg/L. Calcula F.
Si la CME de este fármaco es 2,5 μg/mL, calcula los tiempos de eficacia e indica cual es la Forma farmacéutica
más efectiva ¿Cómo debería administrarse y cuál debería ser el valor de la velocidad de incorporación a sangre para
manetenr un nivel plasmático constante de 7 μg/mL. ?
Kel = 0.25 h-1 Co = 10 μg/mL AUC0∞ = 40
Ct = (F· D/ Vd) · (Ka/ (Ka - Kel)) · (e-Kel ·t - e-Ka·t) Co = F·Co Ka/(Ka-Ke)

Ka (h-1) Co AUC F tmax Cmax Calcul Ti (C=2.5) Ti (C=2.5) Ti eficaz

a) Solución.. 0.95 13.57 40.00 1 1.91 6.21 2.51 0.32 6.75 6.43
b) Cápsulas 0.65 13.81 34.00 0.85 2.39 4.68 2.51 0.59 6.5 5.91
c) Comprimi 0.5 16.00 32.00 0.8 2.77 4.00 2.50 0.86 6.5 5.64
tmax = (ln (Ka/Kel)) / (Ka - Kel)
Cmax = Co · (e-Kel ·tmax - e-Ka·tmax)
Para constante el nivel plasmático la Ka debe ser de orden cero (perfusión endovenosa)
Ko = C∞ · Ke = 1.75 mg/L/h

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Problema nº 7.-
Las concentraciones de medicamento en plasma, tras administrar una dosis intramuscular de 25 mg/Kg
del mismo a una persona adulta de 75 Kg de peso, son:

Ti Cp Log. Cp log Cextr Cextr Cp-Cextr log R1 log Cextr2 Cextr2 Cextr2-R1 Log R2
(h) µg/mL (R1) (R2)
0.5 24.3 1.3856 1.48 30.37036 -6.0704 --------- 2.7864 611.4346 617.5049 2.7906
1 57.5 1.7597 1.46 29.06029 28.4397 1.453925 2.6037 401.5134 373.0737 2.5718
2 81.6 1.9117 1.43 26.60725 54.9927 1.740305 2.2384 173.1410 118.1483 2.0724
3 68.5 1.8357 1.39 24.36127 44.1387 1.64482 1.8731 74.6621 30.5233 1.4846
5 34.3 1.5353 1.31 20.42208 13.8779 1.142324 log R = log R0 - (Ka / 2.303) · t
7 19.7 1.2945 1.23 17.11985 2.5801 0.411645
10 13.1 1.1173 log B = log A0 - (a / 2.303) · t
15 8.5 0.9294
20 5.4 0.7324
25 3.5 0.5441
C o n cen tració n p lasm a

3.2 Log Cp
f(x) = - 0.5229322749x + 3.0796385671
2.8 f(x)
R² ==0.9968694386
- 0.3653398413x + 2.9690235467
2.5 R² = 1
Niveles plasmáticos
2.4
2.0
2.0

1.5 1.6
f(x) = - 0.0383326984x + 1.5016102283
1.2 R² = 0.9999127507
1.0
0.8

0.5 0.4
Tiempo (h) Tiempo (h)
0.0
0.0
0 5 10 15 20 25 30
0 5 10 15 20 25 30

Fase b Fase a F. Absorc

Ordenada 1.5016 Ordenada 2.9690 Ordenada 3.0796
Pendiente 0.0383 Pendiente 0.3653 Pendiente 0.5229
B0 = 31.74 A0 = 931.11 µg/mL R0 = 1201.16 µg/mL
b= 0.0882 h-1 a= 0.8413 h -1
Ka = 1.2042 h -1

Microconstantes:
K21 = ( A0 · b · ka) + (B 0 · a · ka) + (R0 · a · b) / A0 · (ka -a) + B0 · (ka - b)
K21 (h-1) = 0.590
K13 = a · b / k21 K13 (h-1) = 0.126

K12 = ( a + b) - (K21 + K13) K12 (h-1) = 0.214

Semivida: Periodo de Latencia

t1/2 = 0.693 / b (h) = 7.857 Ro = 1201.16 Ao + Bo = 962.85
t1/2 = 0.693 / K13 (h) = 5.508

Área bajo la curva:

469.16 (µg· h/mL)
AUCo&= (Ao / a ) + ( Bo / b ) - ( Ro /Ka ) =
NOTA: ¡OJO¡ Calcular el AUC considerando que hay periodo de latencia (to)
AUCoto= (Ao / a ) (1-e-to·a) + ( Bo / b ) (1-e-to·b) - ( Ro /Ka ) (1-e-to·ka) = -52.56 to = 0.4 h
AUCto&= 521.72

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Cálculo por el método de los trapecios:

Ti (h) Conc.
(t)tn (Cp)tn AUCt-1t AUCot
0.5 24.3 1.22 1.22 to = 0,4 h
1 57.5 20.45 21.67
2 81.6 69.55 91.22
3 68.5 75.05 166.27 AUCo&=Ao/a + Bo/b - Ro/ka= 469.1642
5 34.3 102.80 269.07 El AUC demuestra que el periodo de latencia SI tiene significancia.
7 19.7 54.00 323.07
10 13.1 49.20 372.27
15 8.5 54.00 426.27
20 5.4 34.75 461.02
25 3.5 22.25 483.27
Ctn/b= 39.68034 522.95 AUCtn&=Ctn/b

Aclaramiento plasmático:
sabiendo que D =25 mg/Kg , que su peso es de 75 Kg y que F = 1 (vía i.m.) y no se dice nada
Cl = D · F/AUC (L/h) = 25mg/Kg /527mg h /mL = 0.0474 L/Kg · h = 3.56 (L/h pesa 75 Kg)
59 mL/min
Calcular los volumenes de distribución
Vc = Cl/Ke = 28.28 L Vd(ee) = Vc(1+(K12/K21)) = 38.53 L
Vd(extrapolado) = F · D /Bo = 1 x (25 mg/Kg x 75 Kg)/31.74 mg/mL 56.12 L
Vd(área) = F · D /b · AUCo& = 0.75 x (25 mg/Kg x 75 Kg)/0.0882 h-1 · 527 mg · h/mL = 40.34 L
Vd(area) = Vd(ee) + (Ke-b) Vc/K21 = 40.34 L
Vd(área) = Cl /b = 40.34 L

Tiempo de eficacia si CME es de 10 mg/L = desde el principio hasta la hora 13ª

Semivida: Periodo de lavado

t1/2 = 0.693 / b (h) = 7.142 50.00 h
t1/2 = 0.693 / K13 (h) = 5.508 38.55 h

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Problema nº 9.-
Comenta lo más extensamente posible el comportamiento farmacocinético de un "hipotético" medicamento
cuyos parámetros farmacocinéticos fuesen:
alfa h-l beta h-l K01 h-l K 13 h-l K 12 h-l K21 h-l
1.5 0.75 2 0.65 1 0.9
Ka > a > K21 > b Por tanto curva típica con giba
K12 / K21= 1.11 Acceso al C.P. Vp =1,11 Vc
K12 / K13= 1.54 Retención
K21 / K13= 1.38 Persistencia en el organismo
Ao = (F*D/Vc)*Ka*(K21 - a)/(a-Ka)*(a-b) 320.000
Bo =(F*D/Vc)*Ka*(K21 - b)/(b-Ka)*(b-a) 32.000
Ro =(F*D/Vc)*Ka*K21 - Ka)/(Ka-a)*(Ka-b)
C o n cen tració n p lasm a
-352.000

Ti (h) CS-1
0.1 16.921
0.2 28.652 50.0
0.3 36.412 Niveles plasmáticos

0.4 41.162
0.5 43.657 40.0

0.6 44.486
0.7 44.108
30.0
1 38.879
1.2 33.973
1.5 26.592 20.0
2 16.625
2.5 10.061
10.0
3 6.055
Tiempo (h)
4 2.268
5 0.914 0.0
7 0.176 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

8 0.081
9 0.038
10 0.018

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Problema nº 10.-
A un hombre de 80 Kg de peso se le administraron 10 mg/Kg de un fármaco por vía intravenosa. Analizada
su sangre se obtuvieron los niveles sanguíneos de fármaco indicados en la tabla.
Responda a las siguientes cuestiones, justificando sus contestaciones:

a)¿La adminsitración del fármaco se ha realizado en forma de perfusión o de forma rápida (en bolus)?.
Justifique su respuesta y haga un esquema del modelo farmacocinético que mejor ajusta los datos
concentración plasmática/tiempo.

L o g C p ( µ g /m L )
C o n c . ( µg /m L )

80 2.5
Niveles plasmáticos
70 Representación semilogarítmica
60 2.0

50
1.5
40
30 1.0
20
Tiempo (min) 0.5
10 Tiempo (min)
0 0.0
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25

Administración en "bolus" Modelo farmacocinético Bicompartimental extravascular

Primer tramo: distribución + eliminación (fase a y b)
Tramo rectilíneo: se ha alcanzado equlibrio distribución + eliminación (fase b )

b) ¿Calcule las constantes farmacocinéticas de transferencia que definen este modelo?.

Cp-Cexp Log Res AUCt-1 AUCot
t
Tiempo Cp Log Cp. Log Cext Cext
(min) (µg/mL) Residuales
0 52.11
0.25 72.66 1.8613 1.45895 28.77 43.89 1.6424 15.60 15.60
1 49.48 1.6944 1.4363 27.31 22.17 1.3458 45.80 61.40
2 35.20 1.5465 1.4061 25.47 9.73 0.9879 42.34 103.74
3 28.30 1.4518 1.3759 23.76 4.54 0.6568 31.75 135.49
5 21.01 1.3224 49.31 184.80
6 19.5 1.2900 20.26 205.05
8 16.8 1.2253 36.30 241.35
10 14.2 1.1523 31.00 272.35
16 9.5 0.9777 71.10 343.45
24 5.6 0.7482 60.40 403.85
AUCtn&= Ctn/b 80.52 484.37 = AUC0&
L o g C p (µg /m L )

2
Representación semilogarítmica

1.5 f(x) = - 0.3575323239x + 1.7168576473

Column C
R² = 0.9986299152
f(x) = - 0.030193048x + 1.4665483722
beta
R² = 0.9987827349
1

0.5

Tiempo (min)
0

0 5 10 15 20 25 30
-0.5

log B =1.4665-(b / 2.303)· t log B0 (mg /mL) = 1.4665 B0 (mg /mL) = 29.28
Pendiente= 0.0302 b (h-1) = 0.0696

log A = 1.7169 - (a / 2.303) · t log A0 (mg /mL) = 1.7169 A0 (mg /mL) = 52.11
Pendiente= 0.3575 a (h-1 )= 0.82

K21 (h-1) = (B0 · a + A0 · b) / C0 = 0.341

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 Farmacocinética: Problemas para resolver

K13 (h-1) = C0 · a · b / (B0 · a + A0 · b) = a · b / K21 = 0.168

K12 (h-1) = ( a + b) - (K21 + K13) = 0.315

c) Calcule el AUC e indique cúal es la biodisponibilidad del fármaco por esta vía.

AUCo&= 484.37 µg/ mL h

AUCo&= Co/ke = 484.21
AUCo∞ = Ao/α+Bo/β = 484.21

d) Volumen de distribución en el estado estacionario de equilibrio.

Vc(L) = D/Co = 10mg/kg x 80 kg /(52,11+29,28) mg/L9.83 (L/kg) = 0.122876
Vp = Vc · K12 / K21 = 9.08 L Vd (ee) = Vc (1+( K12 / K 18.91
Vextrapolado = D / Bo = 10mg/kg x 80 kg/29,28 mg/L = 27.33 L
Varea = D / b · AUCo& = 10mg/kg x 80 kg/0.0696 h-1· 488,0323.75
mg*h/LL =
Aclaramiento plasmático:
Cl = D/AUC = 10 mg/kg x 80 kg/ AUC mg*h 1.65 L/h
Cl = Vd x b = 23,57L x b h-1= 0.000

e) Calcule la semivida biológica. ¿A qué tiempo se alcanzará la concentración de 2 µg/mL?.

t1/2 = 0.693 / b = 9.96 h
t1/2 = 0.693 / Ke = 4.12 h
Ct = Ao· e-a ·t - Bo e-b·t
Log Bt = 1,4665 - 0,0302 t Log 2 µg/mL = 1,4665 - 0,0302 t = 38.59

f) ¿Cual será la concentración plasmática al cabo de 7 semividas?

Log Cp = 1,4665 - 0,0302 x 7t1/2 Log Cp = -0.639883

Cp (µg/mL) = 0.23

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 Farmacocinética: Problemas para resolver

Problema nº 12.-
A una enferma hospitalizada se le prescribe un broncodilatador para tratar su insuficiencia respiratoria.
La paciente pesa 65 Kg y la dosis prescrita fue de 5 mg/Kg de peso. Para hacer un correcto seguimiento se
extrajo sangre de la paciente a distintos tiempos y se recogió su orina durante 30h. Datos:
* volumen de orina recogido 3,1 L; concentración de fármaco en orina 0, 1 mg/L; tabla de niveles plasmáticos
R1

Ti h) Cp. Log. Cp log Cextr Cextr Cp-Cextr log R1 AUCtntn+1 AUC0tn

0 25.82 1.412 0.00 0.00
0.5 16.65 1.2215 0.74775 5.59 11.06 1.0438 10.62 10.62
1 11.45 1.0589 0.699 5.00 6.45 0.8096 7.03 17.64
2 6.06 0.7824 0.6015 3.99 2.06 0.3146 8.75 26.40
4 2.60 0.4150 8.66 35.06
6 1.60 0.2041 4.20 39.26
8 1.02 0.0070 2.62 41.87
10 0.68 -0.1690 log B = log B0 - (b / 2.303) · t 1.69 43.57
Hasta infinito ······································································ 6.5% 3.0176 46.58

a) Explica qué modelo farmacocinético se ajusta a los datos. Calcula las constantes de transferencia
y comenta el significado de la relacion entre dichas constantes.

1.60
1.40
1.20 f(x) = - 0.4873900065x + 1.2912846277
1.00 R² = 0.999816036
0.80
0.60 f(x) = - 0.0974587049x + 0.796469045
R² = 0.9983905521
0.40
0.20
0.00
-0.20 0 2 4 6 8 10 12
-0.40

Fase b Fase a
Ordenada 0.7965 Ordenada 1.2913
Pendiente 0.0975 Pendiente 0.4874
B0 = 6.26 µg/mL A0 = 19.56 µg/mL
b = 0.2245 h-1 a= 1.1225 h-1 C0 =
25.82 µg/mL
Semivida: t1/2 = 0.693 / b (h) = 3.09 t1/2 = 0.693 / K13 (h) = 1.18
K21 (h ) = (B0 · a + A0 · b) / C0 = 0.442
-1
K12 / K21= 0.76
K13 (h-1)= C0 · a · b /(B0 · a + A0 · b) = a · b /K21 = 0.570 K12 / K13= 0.59
K12 (h ) = ( a + b) - (K21 + K13)= 0.33
-1
K21 / K13= 0.78

b) Calcula el AUC y los volumenes de distribución.

(Método Trapezoidal) AUCo&= 46.58 µg/ mL h
AUCo&= Co/ke = 45.30 AUCo&= (Ao / a ) + ( Bo / b ) = 45.30
Por vía I.V. toda la dosis es aprovechable por el organismo, luego la biodisponibilidad es del 100%.
Vc(L) = D/Co = 5mg/kg x 65 kg /(19,06+6,26) mg/L = 12.59 L = 0.16 L/kg
Vp =Vc· K12/K21 (L) = 9.53 L = 0.12 L/kg
Vd (ee) = Vc (1+( K12 / K21)) = 22.12 L = 0.28 L/kg
Vextrapolado = D / Bo = 5mg/kg x 65 kg/6,26 mg/L = 51.93 L = 0.65 L/kg
Varea=D/b· AUCo& =5mg/kgx65 kg/0,2245 h-1x45,30 mg*h/L = 31.95 L = 0.40 L/kg

c) ¿Cuál fue la cantidad total de fármaco eliminado?. Calcula el periodo de “lavado” del fármaco y fracción
excretada inalterada por orina. Comenta brevemente si te parece adecuado el tiempo que se ha establecido
para la recogidade la orina. Si se puede con estos datos, calcula la constante de excreción urinaria.
Dosis = 5 mg/Kg x 65Kg = 325 Cantidad excretada en orina= 310 mg

Cantidad total de fármaco eliminado Qe = K 13 ·Vc·AUC = 325 fe = Qer / Dosis = 0.954

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 Farmacocinética: Problemas para resolver

t1/2 b (h) = 3.09 después de 7 t1/2 21.60queda en el organismo (1/2)7 = (%) 0.7813
después de 10 t1/2 30.86
queda en el organismo (1/2)10 = (%) 0.0977
U& = D · Ku / Ke Ku = U& x Ke / D = 0.544 h-1 K13= 0.57

d)¿Por qué procesos se realiza el aclaramiento de este fármaco?.Calcula Cl plasmático, Clrenal y Clmetabólico
L/h mL/min
Clp = D/AUC = 7.17 119.58
Clr = Qer/AUC = CLp · fe = 6.84 114.06
Clm = Clp - Clr = 0.33 5.52 Ke = Ku

e) Para que el broncodilatador sea efectivo se necesita que su concentración plasmática sea constante y
superior a 10 mg/mL. Por ello el medico cambia el tratamiento prescribiendo la administración contina del
fármaco por vía i.v. a razón de 250 mg/h durante las proximas 16h.¿Cómo se realizaría esta adminstración?.
¿Se alcanzaría una mesetaterapéutica?. ¿Cuando?. ¿Sería eficaz este tratamiento?.
C& = ko / Ke = K /Vc · Ke = 34.84 µg · h/ mL (99% C&) --> 7 t1/2 = 21.60
C& = K /Clp = 34.87 (90% C&) --> 3 t1/2 = 9.26

f) Una vez controlada la fase aguda de la insuficiencia respiratoria se administra el broncocdilatador por v. oral
en suspensión. Si la absorción es completa y la constante Ka es de 2h -1calcula la concentración plasmática
a la hora y a las 5h de la administración de una dosis de fármaco igual a la del problema. ¿Puedes indicar
cómo sería la forma de la curva Concentración/tiempo y cual sería su expresión matemática?.

Hay que calcular los coeficientes Ao, Bo y Po. No son los obtenidos con los datos I.V. Del problema.
A0 = Co · Ka · (K21 - a)/(a - Ka) · (a - b) = 44.57 Ka = 2
B0 = Co · Ka · (K21 - b)/(b - Ka) · (b - a) = 7 Ct = 44.57· e-1.1225·t + 7·e-0.2245·t - 51.62·e-2·t
P0 = Co · Ka · (K21 - Ka)/(Ka - a) · (Ka - b) = -51.62 Tiempo Cp
0 0.00
C o n c e n t ra c ió n

0.1 4.47
0.25 9.02
0.4 11.70
14 Niveles I.M.
0.5 12.74
12
10 * la 1 h -->* 1 13.15 14.51
8 2 8.28
6 3 5.00
4 a la 5 h -->* 5 2.45
2 * 6 1.89
Tiempo
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
8 1.18

Perfusión endovenosa

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 Farmacocinética: Problemas para resolver

Problemas para resolver. Nº 13.-

Un paciente de 75 kg ingresa en el hospital diagnosticado de tuberculosis. Se prescribe una perfusión i.v. de
rifampicina a un ritmo de 150 mg/h durante cuatro horas. Sus niveles sanguíneos fueron los siguientes:

FASE
Ti (t)(h) Cp log Cp Post
0 0 0 infusion(t')
INCORPORAC.

0.5 4.42 0.6454

1 7.87 0.8960
DE

2 12.64 1.1017
3 15.54 1.1915
Ti. PERFUSIÓN 4 17.3 1.2380 0
DISPOSICION

4.5 13.5 1.1303 0.5

FASE

5 10.2 1.0086 1
6 6.4 0.8062 2
8 2.3 0.3617 4
DE

a) Representa gráficamente los resultados y explica el esquema del modelo farmacocinético que
mejor se ajusta a estos datos. Calcula las constantes farmacocinéticas de transferencia que lo
caracterizanindicando el orden de la cinética de cada uno de los procesos. ¿Se ha llegado a la
meseta terapéutica?. ¿Cual es el valor de la concentración asíntota? y ¿el del volumen aparente?

1.4 Perfusión endovenosa Modelo Monocompartimental

F. Incorporación
1.2
Log Cp

f(x) = - 0.2184293432x +F. Disposición

2.1103389583 k0 ke
Linear (F.
1.0 R² = 0.9996958333 Disposición) Orden cero Orden uno
0.8
0.6 log Ct'= log CT - Ke/2.303 · t'
0.4 Ordenada = 1.236
CT = 17.22
0.2
Tiempo (h)
Pendiente = 0.2184
0.0
Ke (h-1)= 0.503
0 2 4 6 8 10
t1/2 = 1.378 h
NO se ha alcanzado la Meseta Terapéutica
Fase de incorporación: Fase de disposición:
Cf = k0/ke· (1 - e-ke·T) Ct' = Cf · e-ke·t' = (k0/ke· (1 - e-ke·T)) · e-ke·t'
k0 = Cf· Ke / (1 - e-ke·T) = 17.3 mg/mL x 1 h-1 x(1- e - 1 h-1 x 4h) = 10.045 µg/mL·h
k0 = C& · Ke C& = 19.97 µg/mL
k0 = ko /Vd = ke · C& Vd (L) = ko /k0 = ko /ke · C& = 15
b) Calcula el área bajo la curva y el aclaramiento plasmático.
Ti Cp AUCtntn+1 AUCot AUCo&= 80.14 (µg· h/mL)
0 0 0 0
0.5 4.42 1.11 1.11 AUCo& se puede calcular también así:
1 7.87 3.07 4.18 AUCo& = AUCoCf + AUCCf&
2 12.64 10.26 14.43 AUCoCf por trapecios = 44.9425
3 15.54 14.09 28.52 AUCCf& = Cf/ke = 34.39533
4 17.30 16.42 44.94 AUCo& = 79.33783
4.5 13.50 7.70 52.64

5 10.20 5.93 58.57 Clp = D/ AUC = ko · T/AUC = 7.49 (L/h)

6 6.40 8.30 66.87 C& = k0/ke = ko /Vd · ke = ko /Clp

8 2.30 8.70 75.57 Clp = ko /C& = 150 mg/h / 20 µg/mL= 7.50 (L/h)
AUCtn&= 4.57 80.14

c) Sabiendo que la cantidad total de fármaco excretado por orina fue de 510 mg, calcula los
aclaramientos renal, metabólico y la fracción de fármaco excretado inalterado.
fe = Qer/D = Clr/ Clp L/h mL/min

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 Farmacocinética: Problemas para resolver

fe = 0.85 Clr = 6.36 106.06

Clm = Clp - Clr = 1.12 18.72

d) Una vez estabilizado el paciente se cambia el tratamiento a la vía oral, administrándose una
dosis única de 25 mg/kg. Si la constante de absorción es de 0,75 h -1 y la biodisponibilidad del 95%
calcula el Cmax y tmax.
Al ser monocompartimental Ct = D·F/Vd · ka/(ka-ke) ·(e -ke·t - e-ka·t) y Tmax = ln (ka/ke)/(ka-ke) = (h) 1.62
Cmax =(25 mg/kgx75 kgx0,95/15L)x(0,75/(0,75-0,5))x(e -0,5h-1x1,6h - e-0,75h-1x1,6h) = 52.02 mg/mL

e) La CME para este fármaco es de 10 mg/mL. Calcula el tiempo de efectividad de la perfusión i.v.
y el tiempo al cual se considera que se ha eliminado todo.
A) Gráficamente TEFICACIA entre 1,4h y 5,1 h
20 Conc.plas
B) A partir de las ecuaciones Perfusión endovenosa
Fase de incorporación: Por interpolación de t
15
Ct = ko/ke ·(1 - e-ke·t) = 9.99 t = 1,38 h
Fase de disposición Ct' = Cf · e -ke·t'
= 10 mg/mL 10
log Ct' = log Cf - ke/2,303 t'
t' = (log 17,4 - log 10 ) x 2,303/0,5 = h 1.108
5 Periodo
Tiempo desde comienzo de la adminsitración: efectivo
1,108 + 4 h = 5,108 h Tiempo (h)
0
TEFICACIA = 5,108 - 1,38 = 3.7 horas 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Tiempo en que se ha eliminado todo 7 - 10 t 1/2 después de finalizada la perfusión 7 t1/2 10 t1/2
7 t1/2 queda 0,78% dosis
10 t1/2 queda 0,097% dosis Tiempo de lavado = h 9.64 13.78

f) Si fuese necesario que la Cp en la meseta fuese de 15 mg/mL. qué debería hacerse: ¿aumentar
o disminuir la velocidad de perfusión?. ¿Cuánto?. ¿En cuanto tiempo se alcanzaría la meseta?.
¿Cómo se podría conseguir que esta Cp se consiguiera inmediatamente?.
C∞ = ko/ke 15 mg/mL = ko/ 0,503 h-1 ko = (mg/mL · h) 7.54
Habría que disminuir la vel. de perfusión para que C ∞ =15 mg/mL ya que en el problema C∞=19,97 ko= 10
El tiempo que tarda en alcanzarse la C& depende solo de la ke y ésta es constante
el 90% C∞ al cabo de 4 t1/2 = 1,378 x 4 = 5,51 h, y el 99% C∞ después de 7 t1/2 = 1,378 x 7= 9,65 h
El aumeno/disminución de ko solo produce aumento/disminución de C ∞ no afecta al tiempo que se tarda
Si se desea que desde el principio la concentración sea constante e igual a CME (10 mg/mL), habría que
administrar una dosis i.v., mediante inyección rápida, justo en el momento inicial (dosis de carga)
CME = 15 mg/mL = Co = D/Vd D = 15 mg/mL x 7,5 L = 112.5 mg

16 Dosis de carga D = 112.5mg Co = 15 ke = 0,5

14
Log Cp

Perfusión ko = 7.54 C& = 15 ke = 0,5

12
10
Tiempo Conc IV Conc P % C& TOTAL
I.V. Rápida
8
0 15 0 0 15
Perfusión
6 Conc. Total
0.5 11.66 3.34 22.24 15
4
1 9.07 5.93 39.53 15
2 Tiempo (h)
2 5.49 9.51 63.43 15
0
3 3.32 11.68 77.89 15
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Nivel splasmáticos
11 4
5
Representación semilogarítmica
2.01
1.21
12.99
13.79
86.63
91.91
Repres ntaciónsemilogarítmica
15
15
CIV = D/Vd · e-ke·t 7 0.44 14.56 97.04 15
CPERFUSION = ko/ke ·(1 - e-ke·t) 10 0.10 14.90 99.35 15

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Problema nº 14.-
Un fármaco se administró por vía intravenosa a un hombre de 70 Kg de peso. En la tabla se muestran los
niveles sanguíneos que dicho fármaco alcanzó en función del tiempo.
Responde a las siguientes cuestiones, justificando sus contestaciones:

a)¿Cuál es el modo de administración que se ha seguido y cuál el modelo farmacocinético que mejor
C o n c e n t ra c ió n ( µ g /m L )

explica los datos?. Represente su esquema y explicalo sobre la gráfica

L o g C p ( µg /m L )
1.4 Representación semilogarítmica
14
Niveles plasmáticos
1.2
12
1.0
10
0.8
8
0.6
6
0.4
4
Tiempo (min)
0.2
2 Tiempo (min)
0.0
0
0 1 2 3 4 5 6
0 1 2 3 4 5 6

Administración en "bolus" Modelo farmacocin. Bicompartimental intravascular

Primer tramo: distribución + eliminación (fase a y b )
Tramo rectilíneo: distribución se ha alcanzado el equlibrio + eliminación (fase b )

b) ¿Qué constantes farmacocinéticas definen este modelo?. Calcúlelas.

Tiempo Cp (µg/mL) Log Cp. Log Cext Cext Cp-Cexp Log Res AUCt-1t AUCot
(h) Residuales
15.79
0.1 11.90 1.0755 0.79843 6.29 5.61 0.7492 1.38 1.38
0.2 8.00 0.9031 0.78736 6.13 1.87 0.2722 1.00 2.38
0.3 7.30 0.8633 0.77629 5.97 1.33 0.1224 0.77 3.14
0.4 6.50 0.8129 0.76522 5.82 0.68 -0.1700 0.69 3.83
0.75 5.30 0.7243 2.07 5.90
1 5.00 0.6990 1.29 7.19
2 3.90 0.5911 4.45 11.64
3 3.00 0.4771 3.45 15.09
5 1.80 0.2553 4.80 19.89
AUCtn&= Ctn/b 7.06 26.95
Log Cp (µg/mL)

1.5
Representación semilogarítmica
1.3 A0 (mg /mL) = 9.34
1.1
Column C B0 (mg /mL) = 6.45
beta
0.9 f(x) = - 2.9074939028x + 0.9703162882
R²
f(x)==0.9557642166
- 0.11068808x + 0.8094578361
a (h-1 )= 6.70
0.7
R² = 0.9999026237 b (h-1) = 0.255
0.5

0.3

0.1
Tiempo (min)
-0.1

-0.3 0 1 2 3 4 5 6
-0.5

Log At = 0.9703 - 2.9075 t log A0 (mg /mL) = 0.9703 A0 (mg /mL) = 9.34
Pendiente= 2.9075 a (h-1 )= 6.70

Log Bt = 0.8095 - 0.1107 t log B0 (mg /mL) = 0.8095 B0 (mg /mL) = 6.45
Pendiente= 0.1107 b (h-1) = 0.255

K21 (h-1) = (B0 · a + A0 · b) / C0 = 2.886

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K13 (h-1) = C0 · a · b / (B0 · a + A0 · b) = a · b / K21 = 0.592

K12 (h-1) = ( a + b) - (K21 + K13) = 3.473

c) ¿Existe periodo de latencia?, ¿cuál es su valor?. NUNCA PUEDE HABER

d) Si la dosis adminstrada fue de 10 mg/Kg , calcule también los siguientes parámetros:

* área bajo la curva
AUCo&= 26.95 µg/ mL h
AUCo&= Co/ke = 26.69
AUCo&= (Ao / α ) + ( Bo / β ) = 26.69

* volumen de distribución
Vc (L) = D/Co = 10mg/kg x 70 kg /(9.34+6.45) mg/L = 44.34 Vc (L/kg) = 0.633388
Vp = Vc · K12 / K21 = 53.36 L Vd (ee)
= Vc (1 + ( K 12
/ K 21
)) = 97.70 L
Vextrapolado = D / Bo = 10mg/kg x 70 kg/6.45 mg/L = 108.54 L
Varea = D / b · AUCo& = 10mg/kg x 70 kg/0.255 h-1· 26.9 mg*h/L = 101.88 L

* Tmax y Cmax Es una administración I.V.

* semivida biológica
t1/2 = 0.693 / b = 2.72 h
t1/2 = 0.693 / Ke = 1.17 h

* aclaramiento plasmático
Cl = D/AUC = 10 mg/kg x 70 kg/ AUC mg*h/L = 26.02 L/h
Cl = Vd x b = 97.7L x b = 24.91 L

e) ¿A qué tiempo se alcanzará la concentración de 1 µg/mL?.

Ct = Ao· e-a ·t - Bo e-b·t
Log Bt = 0.8095 - 0.1107 t Log 1 µg/mL = 0.8095 - 0.1107 t t = 0.8095/0.1107=(h) 7.31

f) Si este fármaco se administrase a la misma dosis por vía oral o intramuscular, suponiendo
que la absorción fuese completa y más rápida en el primer caso que en el segundo, represente y
comente el perfil de las curvas que se obtendrían respecto al Cmax, Tmax, ordenada en el origen
de la fase terminal, AUC y demas constantes farmacocinéticas.

Cuanto más lenta sea la Absorcion: * El tramo β más a la derecha

* Ordenada origen de β mayor
* Cmax menor y más roma
* Tmáx más tarde
Curva I.V. corta en el Máximo a las E.V. (t0=0)
AUCORAL = AUCIM ya que la dosis es la misma si se Absorbe toda. BD RELATIVA = 1

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Niv ele s plasmátic os Representación semilogarítmica

PROBLEMA nº 15 (Examen Septiembre 2006)

En un estudio farmacocinético sobre quinolonas que aparece en la revista J Pharm Pharmaceut Sci, se dan los siguientes datos para el fármaco ofloxacino.
Administrados 200 mg del fármaco por vía intravenosa rápida a un paciente, los niveles plasmáticos obtenidos en función del tiempo fueron:

a) Modelo y constantes D (mg)= 200

log Residuales
Ti (h) CI.V. CI.V. log extr CEXTR. Civ-Cextr log R AUCtntn+1 ∑AUC
1.1
Nota: Co no es un dato del problema, se clacula luego Co =Ao+Bo
0 9.25 0.9661 0.4860 3.06 6.19 0.7916 0.00 0.00 0.9
16 0.7782 0.4593 2.88 3.12 0.4943 7.63 7.63
2 4.3 0.6335 0.4326 2.71 1.59 0.2021 5.15 12.78 0.7 f(x) = - 0.2929101371x + 0.7912465108
R² = 0.9987995771
3 3.4 0.5315 0.4059 2.55 0.85 -0.0686 3.85 16.63
4 2.8 0.4472 0.3792 2.39 0.41 -0.3919 3.10 19.73 0.5
f(x) = - 0.0267015664x + 0.4859486784
5 2.25 0.3522 0.3525 2.25 0.00 2.53 22.25
0.3 R² = 0.999667417
6 2.1 0.3222 2.18 24.43
8 1.9 0.2788 4.00 28.43
0.1
10 1.65 0.2175 3.55 31.98
12 1.46 0.1644 3.11 35.09 -0.1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
24 0.7 -0.1549 12.96 48.05
11.39 59.43 19.2% -0.3
log B = 0.48595 - 0.02670 · t AUC INTEGRACION
= 58.98
B0 = 3.06 mg /mL log A = 0.7962 - 0,2894 · t -0.5
b = 0.061 h-1 A0 = 6.18 mg /mL
Ordenada= 0.48595 a= 0.675 h-1
Pendiente= 0.02669 Ordenada= 0.7912
R2 = 0.99967 Pendiente= 0.2929 R2 = 0.9988
Ti (h) CI.V.
0 9.2 Co =Ao+Bo= 9.24
K21 = (B0 · a + A0 · b) / C0 K21 = h-1 0.265 ACCESO K12 / K13= 2.01
K12 = ( a + b) - (K21 + K13) K12 = h-1 0.315 RETENCIÓN K12 / K21= 1.19
K13 = C0 · a · b / (B0 · a + A0 · b) = a · b / K21 (h-1) K13 = h-1 0.157 PERMANENCIA K21 / K13= 1.69

b) Alaramiento plasmático Con AUC por integración

Cl = D/AUC = (L/h) 3.365 3.391 Vc = D/Co =L 21.63
Clp = K13 * Vc = (L/h) 3.391 3.391 Vp = Vc · K12 / K21 = L 25.74
Clp= b*Varea =(L/h) 4.015 3.391 Vextrapolado = D / B0 =L 65.33

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 Farmacocinética: Problemas para resolver

Varea = D / b · AUCo& = L 54.747 Con AUC por integración Varea= 55.17

Vd (ee) = Vc (1+( K12 / K21)) =L 47.378

c) Si la fracción de fármaco excretado inalerado en orina es de 0,8, calcula Clr y Clm y la constante de excreción urinaria, (Handbook of Basic PK pag 391)
t1/2(β) = h 11.27 Tiempo para eliminarse completamente = 7*t1/2 78.92 h

e = Qer/D·F = Ku/Ke = 0.8 Clp · fe = Clr = 2.713 L/h

Clm = Clp- Clr = 0.678 L/h
ku
U= D .F . ku = Ke * 0,8 = 0.1254 h-1
ke

d) Periodo eficaz si CME es 2 (Handbook of Basic PK pag 391) range of MEC 0,05-4 μg/ml
Por interpolación en la curva completa cuando t=7.00 Ct = 2.05
Despejando de la ecuación en fase beta t=2.303*(log Bo-logBt)/b= 6.93

Periodo eficaz si D=400 mg y CME es 2

D (mg)= 400 F= 1 Vc (L)= 21.63
a b Ka K12 K21 K13 Co Ao Bo
I.V. 0.67 0.06 I.V. 0.31 0.26 0.16 18.49 12.37 6.123

C o . ( a - k 21 ) - a . t C o . ( k 21 - b ) - b . t
Ct = .e + .e
a-b a-b

Por interpolación en la curva completa cuando t=19.20 Ct = 1.88

Despejando de la ecuación en fase beta t=2.303*(log Bo-logBt)/b= 18.21

e) Fracción de dosis absorbida si vía oral D=500 mg Ka = 1 h -1y estos coeficientes

Ro Ao Bo
18.50 12.37 6.120 AUC = 99.4037
F= 0.67

BD magnitud = 67.42%
BD velocidad CMAX = 6.118
TMAX = 2

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