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TEMA 15. Biosíntesis de ácidos grasos.

Biosíntesis de ácidos grasos,


triacilgliceroles y fosfolípidos de membrana. Reacciones de la síntesis de
ácidos g grasos. La sintasa de ácidos ggrasos. Regulación
g coordinada de la
síntesis y la degradación de ácidos grasos. Reacciones básicas de síntesis de
triacilgliceroles y su regulación.

Joséé C Rodríguez
J R d í R
Rey
Departamento de Biología Molecular

La disminución de los niveles de glucosa, la preparación para el ejercicio o las situaciones de


estrés provocan la degradación de TAGs y ácidos grasos

Adrenalina
Glucagón
Cortisol TAG

Acidos grasos

Acetil CoA

GLUCOSA PIRUVATO

OAA

Ci l de
Ciclo d K
Krebs
bs NADH
FADH2
En condiciones de ayuno prolongado el acetil CoA se deriva hacia la producción de
cuerpos cetónicos

Glucagón
TAG

Acidos grasos

Acetil CoA Cuerpos cetón


cetónicos
cos

GLUCOSA PIRUVATO

OAA

Ci l de
Ciclo d K
Krebs
bs NADH
FADH2

En presencia de un exceso de glucosa el acetil CoA se deriva a la síntesis de ácidos grasos

Insulina

TAG

Acidos grasos

Insulina

Acetil CoA Cuerpos cetón


cetónicos
cos

GLUCOSA PIRUVATO

OAA

Ci l de
Ciclo d K
Krebs
bs NADH
FADH2
Origen de los átomos de carbono del ácido palmítico

CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COO-

Acetil CoA
Malonil CoA

Acetil CoA

1. Tejidos que realizan la síntesis y localización celular


2. Síntesis de malonil CoA (acetil CoA carboxilasa)
3. Química de las reacciones de condensación.
4. Estructura de la sintasa de ácidos grasos
5. Fuentes de poder reductor
6. Origen del acetil CoA (lanzadera de citrato)
7. Regulación
8. Síntesis de otros ácidos grasos a partir del ácido palmítico
9. Los ácidos
á grasos como precursores de lípidos
í complejos

La carboxilación de Acetil-CoA proporciona un precursor para la síntesis de ácidos


grasos

Acetil CoA
MALONIL CoA
Biotina
Biotin Transcarboxilasa
carboxilasa

Lys

PPB

PPB- Proteína portadora de Biotina

De Nelson et al. Principles of


Biochemistry. 4th Ed. Freeman
La Acetil CoA carboxilasa de mamíferos es una proteína con tres dominios funcionales

Biotina
carboxilasa

Biotina

PPB PPB

transcarboxilasa

Acetil CoA

PPB- Proteína portadora de biotina

MALONIL CoA
C A
De Nelson et al. Principles of
Biochemistry. 4th Ed. Freeman

Estructura de la Sintasa de ácidos grasos de E coli

Proteína portadora de acilos

β- cetoacil-ACP Malonil CoA-ACP


sintasa
i t t
transferasa
f

Acetil CoA-ACP β- cetoacil-ACP


transacetilasa reductasa

β- D hidroxiacil-ACP
Enoil ACP deshidratasa
reductasa

La sintasa de a grasos
de mamíferos tiene
todas las actividades en
una sola proteína
PM 240.000
De Nelson et al. Principles of
Biochemistry. 4th Ed. Freeman
La Acetil CoA-ACP transacetilasa transfiere un acetilo a una cisteína del
dominio con actividad sintasa

Resto Cys

Transferasa de acetilo

CoASH

Transferasa de malonilo

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La Malonil CoA -ACP transferasa transfiere el malonilo por unión


al grupo SH de la Fosfopantoteína de la ACP

Fosfopantoteína

Cadena lateral
((Ser))

ácido
pantoténico 4’-fosfopantoteína

Malonil CoA

Sitio de unión
del malonilo

De Nelson et al. Principles of


Biochemistry. 4th Ed. Freeman
Reacción de condensación catalizada por la cetoacil sintasa

Malonil CoA

Actividad β cetoacil
sintasa (KS)

1. Condensación

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β- cetobutiril-ACP Biochemistry. 4th Ed. Freeman

Reducción del grupo ceto (reductasa de β cetoacilos)

Actividad reductasa de β cetoacilos

β- cetobutiril
β cetobutiril-ACP
ACP

Reducción del
grupo β ceto
β- D- hidroxibutiril-ACP

De Nelson et al. Principles of


Biochemistry. 4th Ed. Freeman
Deshidratación (β D hidroxiacil-ACP deshidratasa)

Trans ∆2- butenoil-ACP

deshidratación

β- D- hidroxibutiril-ACP De Nelson et al. Principles of


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Hidrogenación del doble enlace ( Enoil ACP reductasa)

Butiril-ACP

Saturación del doble enlace

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Trans ∆2- butenoil-ACP Biochemistry. 4th Ed. Freeman
Translocación de la cadena recién formada a una cisteína de la sintasa

B ti il ACP
Butiril-ACP
De Nelson et al. Principles of
Biochemistry. 4th Ed. Freeman

REACCIONES QUIMICAS DE LAS SINTESIS DE ACIDOS GRASOS

1. β- Cetoacil ACP sintasa

O O O CO2 O O
CH3-C-
C KS + -O
O-C-CH
C CH2-C-
C ACP CH3-C-CH C ACP β-
C CH2-C- β cetoacil
t il ACP

2. β-Cetoacil ACP reductasa

O H O
O
CH3-C-CH2-C- ACP + NADPH NADP+ + CH3-C-CH2-C- ACP β –D-hidroxiacil ACP

OH
3. β – D-hidroxiacil ACP deshidratasa

H O H2O
H O
CH3-C-CH2-C- ACP CH3-C C-C- ACP ∆2 trans Enoil ACP
OH
H
4. Enoil
E l ACP reductasa
d

H O O
CH3-C
C C C ACP
C-C- + NADPH NADP+ + CH3-CH
CH2-CH
CH2-C-
C ACP Acil ACP
H
En posteriores ciclos se van añadiendo grupos de dos átomos de carbono
hasta llegar al palmitato, punto final de la síntesis.

1er ciclo
2º ciclo

Sintasa de 3er ciclo


l
4 ciclos
ácidos grasos

Palmitato
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Biochemistry. 4th Ed. Freeman

Reacciones de elongación de ácidos grasos

1. Acido graso elongasa del RE


1 Utiliza malonil CoA
1.
2. Las cadenas están unidas a CoA en vez de a ACP
3. Las actividades enzimáticas están localizadas en proteínas diferentes.

2. Elongación en el citoplasma
1. Los sustratos son los ácidos grasos de 10 átomos de carbono y los
insaturados.
2 En el cerebro los sustratos son los ácidos grasos de cadena muy larga,
2. larga
que se utilizan en la síntesis de esfingolípidos. Esta actividad aumenta
mucho durante la mielinización.

3. Elongación mitocondrial
1. Es el proceso inverso de la β-oxidación
2. El donador es el acetil CoA
La desaturación de ácidos grasos (membrana del RE liso) la lleva a cabo una
oxidasa
id d
de f
función
ió mixta
i

Acil graso-CoA
saturado

Acil graso CoA


desaturasa

Acil graso-CoA
monoinsaturado

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Biochemistry. 4th Ed. Freeman

El palmitato es el precursor de los otros ácidos grasos

ER ER

ER
ER

Acidos grasos
esenciales ER

Citoplasma

ER
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Biochemistry. 4th Ed. Freeman
Origen del NADPH utilizado en la síntesis de ácidos grasos

Enzima málico

G6PDH 6-fosfogluconato DH

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El acetil CoA abandona la mitocondria en forma de citrato

M interna Mitocondrial Citoplasma


Matriz

CoA + ATP
Transportador
Citrato de citrato Citrato
Acetill CoA Citrato
Citrato liasa
sintasa Acetil CoA

OAA
OAA
NADH + H+
Malato DH
NADH Malato DH NAD+
+ H+
Malato
NAD+
Transportador
de malato/αKG
Malato

Piruvato carboxilasa Enzima


NADP+
CO2 CO2 + NADPH + H+
+ málico
ATP
Transportador
d
Piruvato de piruvato Piruvato
La acetil CoA carboxilasa es el principal enzima regulador de la síntesis
de ácidos grasos

El enzima es más
Insulina activo
ti en fforma
m dde
(Desfosforilación) polímero
Citrato
(efector alostérico)

PROTOMEROS FILAMENTOS
( ACTIVIDAD)

-
-

Glucagón
Leptina*
p Adrenalina
Cortisol (Fosforilación)
Palmitil CoA
(efector alostérico)

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Biochemistry. 4th Ed. Freeman

Comparación entre la síntesis y la degradación de ácidos grasos

SINTESIS DEGRADACION

Proceso activo después de las comidas ayuno y ejercicio


estado de buena alimentación

Principales tejidos hígado tejido adiposo hígado y músculo


glándula mamaria

Compartimento
p Citosol Mitocondria

Donador de C/producto malonil CoA(Acetil CoA) Acetil CoA

Oxidante/reductor NADPH NAD y FAD

Control alostérico Citrato y palmitil CoA Malonil CoA

Control hormonal AcetilCoA carboxilasa A nivel de la lipasa


p y de CATI
(Insulina/Glucagón Leptina) (Insulina/Glucagón/adrenalina)

Producto Palmitato Acetil CoA


NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS

DGLA

Serie 1

PGE2

serie 2

Serie 2
tipo de anillo

S i 3
Serie
EPA

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS

Acido araquidónico

Ciclooxigenasa (COX)

PG Sintasa
PEROXIDASA

PGH2
Sintasas específicas
PGE2 de tejidos

PGI2 (Prostaciclina) Tromboxano (TXA2)


Endotelio vascular Plaquetas
Vasodilatación Estimula agregación plaquetaria
Inhibe
h b agregaciónó plaquetaria
l Produce vasoconstricción

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry


VIA DE LA LIPOXIGENASA

Ácido araquidónico

5 lipooxigenasa
p g

Acido 5-hidroperóxido-
Icosatetraenoico
(HPETE)

LEUCOTRIENO LTB4

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

ESQUEMA GENERAL DE LA SINTESIS DE ICOSANOIDES

Vía P450
Epóxidos
Vía Lipoxigenasa (HETE, di HETE)

Vía Ciclooxigenasa

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry


LOS FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA SON LA PRINCIPAL RESERVA DE ACIDO
ARAQUIDONICO

Estímulo (citoquinas, histamina)


Membrana celular

Fosfolipasa A1
Fosfatidil colina PIP2

+
Fosfolipasa C
Fosfolipasa A2

1,2 DAG
-
Acido araquidónico
Fosfolipasa A2

Lipocortinas MAG Fosfolipasa C Fosfolipasa D


Macrocortinas
Acido araquidónico

Corticoides
Acido araquidónico

LA ASPIRINA ES UN INHIBIDOR IRREVERSIBLE DE LAS CICLOOXIGENASAS

COX Aspirina COX acetilada Salicilato


Acetil-salicílico (inactiva)

COX 1

Membrana
ER IBUPROFENO

De Nelson et al. Principles of


Biochemistry. 4th Ed. Freeman
ESQUEMA GENERAL DE LA SINTESIS DE ICOSANOIDES

Vía P450
Epóxidos
Vía Lipoxigenasa (HETE, di HETE)

Vía Ciclooxigenasa

Marks y cols. Basic Medical Biochemistry

ESTRUCTURA DE LOS LIPIDOS COMPLEJOS

Lípidos de Lípidos de membrana (polares)


almacenamiento
(neutros)

F f lí d
Fosfolípidos Gl
Glucolípidos
lí d

Glicerofosfolípidos Esfingolípidos Esfingolípidos


g p
T i il li
Triacilgliceroles
l

Acido graso Acido graso


ngosina

ngosina
Gliicerol

Gliicerol

Acido graso Acido graso Acido graso Acido graso


Esfin

Esfin

Acido graso PO4 Alcohol PO4 Colina Mono/oligosacárido


Para la síntesis de triacil- gliceroles los ácidos grasos se unen al glicerol-
fosfato para formar ácido fosfatídico

L-Glicerol-3- fosfato

Acil-CoA
Acil transferasa sintasa

Acil-CoA
Acil transferasa
sintasa

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ACIDO FOSFATIDICO Biochemistry. 4th Ed. Freeman

El ácido fosfatídico es un precursor de TAGs y glicerofosfolípidos

ACIDO FOSFATIDICO

Acido fosfatídico
Unión del grupo de cabeza
fosfatasa
(
(etanolamina,
l colina,
l serina…))
unido a CDP

DIACILGLICEROL

Acil transferasa Grupo de Cabeza

GLICEROFOSFOLIPIDO

TRIACILGLICEROL De Nelson et al. Principles of


Biochemistry. 4th Ed. Freeman
Dos posibles estrategias para la síntesis de glicerofosfolípidos

1. DAG activado 2. Grupo de cabeza activado


con CDP con CDP

De Nelson et al. Principles of


Biochemistry. 4th Ed. Freeman

La Insulina es el principal regulador de la síntesis de Triacilgliceroles

Carbohidratos de la dieta Proteínas de la dieta

GLUCOSA AMINOACIDOS

INSULINA

ACETIL CoA

ACIDOS GRASOS

TRIACILGLICEROLES
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Biochemistry. 4th Ed. Freeman
ORIGEN DEL GLICEROL- 3- FOSFATO

GLUCOSA Gliceroneogénesis
a partir de piruvato

GLICEROL

DHAP

GLICEROL 3 P
DH GLICEROL
QUINASA
(solo en hígado)

GLICEROL 3 FOSFATO

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Biochemistry. 4th Ed. Freeman

La Gliceroneogénesis es una versión abreviada de la gluconeogénesis

G3P

G3P DH

DHAP

PEP

PEP
Carboxiquinasa

OAA
Piruvato
Carboxilasa
PEP PIRUVATO
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Biochemistry. 4th Ed. Freeman
CICLO DEL TRIACIL GLICEROL

TEJIDO
ADIPOSO HIGADO
GLICEROL
LPL

GLICEROL TAGs en
lipoproteinas
LSH TAG

100

TAG ACIDO GRASO


GLICEROL-3- P
75
AG Albúmina
AG- ACIDO GRASO
PEPCK

GLICEROL-3- P
Acetil CoA
PEPCK
GLICERONEOGENESIS GLUCONEOGENESIS
SANGRE

Los glucocorticoides controlan el ciclo de los TAGs regulando la expresión del gen
de la PEPCK

TEJIDO SANGRE
HIGADO
ADIPOSO
LPL GLICEROL

GLICEROL TAGs en
lipoproteinas
TAG

TAG ACIDO GRASO


GLICEROL-3- P

AG Albúmina
AG- ACIDO GRASO

GLICEROL-3- P TEJIDOS
PEPCK
PEPCK +
Θ
PIRUVATO PIRUVATO
Gluc c rtic id s
Glucocorticoides
Gen de
PEPCK
ESTRUCTURA DE LAS PRINCIPALES TIAZOLIDINODIONAS

PIOGLITAZONA

ROSIGLITAZONA

TROGLITAZONA

Las Tiazolidinodionas regulan la glicerogénesis en el tejido adiposo

TEJIDO SANGRE
HIGADO
ADIPOSO
LPL GLICEROL

GLICEROL TAGs en
lipoproteinas
TAG

TAG ACIDO GRASO


GLICEROL-3- P

AG Albúmina
AG- ACIDO GRASO

PEPCK
GLICEROL-3- P TEJIDOS

PEPCK
+
PIRUVATO PIRUVATO

Gen de
PEPCK TIAZOLIDINODIONAS
PRINCIPALES RUTAS DEL METABOLISMO LIPIDICO

TAG
Cuerpos cetónicos
FOSFOLIPIDOS

Acetil CoA Colesterol


Acidos grasos
y derivados

Derivados de ácidos ggrasos


(prostaglandinas, leucotrienos)
Ciclo de Krebs CO2