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MALÁRIA: DESCRIÇÃO DA PATOLOGIA E DIAGNÓSTICO

Luma Cristine dos Santos de Oliveira1


Octávio Augusto da Cruz de Brito1
Thaysa Hipólito Micharki1
Professor:Leandro Rozin2

RESUMO

A malária é uma doença endêmica em algumas regiões brasileiras, alguns


indivíduos tem a dificuldade de acesso às terapêuticas, mesmo gratuita pela rede
publica de saúde. O objetivo desse estudo é descrever o curso imunológico e
hematológico da patologia bem como evidenciar os métodos diagnósticos de
referencia e diferenciais. Além disso, com o intuito de demonstrar a facilidade do
tratamento e consequentemente aumento da adesão populacional. O método
utilizado foi uma revisão sistemática da literatura. Foi possível esclarecer o
diagnóstico malárico, bem como toda a modificação imunológica e hematológica
causada pelo parasitismo do Plasmodium. Um diagnóstico rápido e preciso é
essencial para a sobrevivência do individuo parasitado, levando em consideração
que o parasitismo é intracelular, e causa alterações hematológicas como a anemia e
alterações medulares podendo levar o individuo a óbito. Seguindo essa linha de
evidencia é importante esclarecer a população de regiões endêmicas e não
endêmicas que o diagnóstico e tratamento são disponibilizados pela rede publica de
saúde gratuitamente, não havendo motivos para o não tratamento.

Palavras-chave: Malária, diagnóstico de malária, diagnosis of malaria.

INTRODUÇÃO

1
Acadêmicos do 5º período do curso de Biomedicina da Faculdades Pequeno Príncipe – FPP.
2
Professor de Momento Integrador V e orientador do artigo.
A malária é uma doença parasitária causada pelo protozoário do gênero
Plasmodium, é transmitido de pessoa a pessoa através da picada do mosquito do
gênero Anopheles. Em algumas regiões brasileiras é dita como endemia, ela se
mantêm endêmica no Brasil, pois normalmente o diagnóstico e o tratamento são
tardios ou não ocorrem. Concluindo que a disponibilidade e a acessibilidade do
tratamento e diagnóstico não estão ao alcance de todos os indivíduos doentes
(BARROS, 2009).
No Brasil, as áreas endêmicas são classificadas de acordo com a Incidência
Parasitária Anual (IPA) como sendo: alto risco (IPA>50/1000 habitantes), médio risco
(IPA entre 10-49/1000 habitantes) e baixo risco (IPA<10/1000 habitantes). Mesmo
em áreas em que não existam registros de casos de malária, a existência do vetor
naquela região, evidencia sua vulnerabilidade, uma vez que basta a presença de um
homem infectado (reservatório), portador de gametócitos, para gerar um possível
surto (BRASIL, 2005).
O objetivo do presente trabalho é descrever o curso imunológico e
hematológico da patologia bem como os diagnósticos de referencia e diferenciais.
Com o intuito de demonstrar a facilidade do tratamento consequentemente
aumentando o conhecimento populacional.

MÉTODO

Trata-se de uma revisão sistemática que busca evidenciar fatores


relacionados ao processo imunológico e hematológico da malária, além de descrever
o diagnostico da patologia.
Para isso, foram pesquisados em banco de dados eletrônicos: Bireme e
Scielo, nas línguas inglesa, espanhola e portuguesa, artigos publicados entre 1980 e
2010, com as seguintes palavras chaves: Malária, diagnóstico de malária, diagnosis
of malaria para realização de uma revisão sistemática da literatura. A análise para
discussão se deu com seletividade dos artigos que tratavam especificamente o tema
abordado nesse estudo.
RESULTADOS E DISCUSSÃO

Após a picada do Anopheles, é introduzido no individuo a forma infectante


(esporozoito), que após ciclo hepático denomina-se trofozoito que invade eritrócito,
após rompimentos dos eritrócito o parasito é denominado merozoito. O alvo do
merozoíto no organismo humano também são os eritrócitos, pois essas células são
essenciais à sua sobrevivência, onde etapas seqüenciais e complexas necessitam
ser sobrepujadas, relacionadas primeiramente à aderência e posteriormente à
invasão do parasito ao eritrócito.
Na primeira etapa da invasão o merozoíto adere à superfície eritrocitária.
Esse contato inicial, reversível, pode ocorrer em qualquer parte da superfície do
merozoíto e certamente envolve moléculas presentes, tais como MSP-1 (Proteínas
de Superfície do Merozoíto-1), pertencente à família MSP (Proteínas de Superfície
do Merozoíto) que parece ser essencial à aderência, invasão e sobrevivência do P.
falciparum. enquanto que para o P. vivax os ligantes e receptores até o momento
identificados são dois, respectivamente Proteína de Ligação ao Duffy (PvDBP) e
Proteínas de Ligação ao Reticulócito (PvRBP) que se ligam ao receptor antigênico
Duffy para quimiocinas (DARC) e aos receptores presentes nos reticulócitos (GAUR
et al., 2004).
O P. vivax invade reticulócitos, não o fazendo em eritrócitos maduros. Se a
formação da junção com participação do antígeno do grupo sanguíneo Duffy é um
processo irreversível que culminará com a invasão do parasito (GAUR et al., 2004;
RYAN et al., 2006).
O parasitismo intra-eritrocítico altera a composição fosfolipídica da
membrana da célula hospedeira. Eritrócitos infectados pelo P. falciparum possuem
maiores concentrações de fosfatidilcolina e fosfatidilinositol e menores
concentrações de esfingomielina do que eritrócitos não infectados. Também foram
observadas maiores quantidades de ácido palmítico e de ácido oléico nos eritrócitos
infectados, assemelhando-se mais ao perfil encontrado no vacúolo parasitóforo do
que em eritrócitos não infectados. Uma vez que eritrócitos maduros apresentam
síntese e metabolismo lipídico de pouca expressão, a remodelagem da membrana
eritrocitária nesses casos é provavelmente induzida pelo parasito, onde se
estabelece um tráfico lipídico bidirecional entre o eritrócito e o vacúolo parasitóforo,
de modo a proporcionar um ambiente intracelular propício ao desenvolvimento do
parasito (HSIAO et al.,1991).
Segundo o que preconiza a OMS, o diagnóstico de anemia baseia-se na
taxa de hemoglobina, que varia de acordo com a idade e também, na fase de
adolescência, com o sexo (DALLMAN, 1996). Em decorrência da coexistência de
anemia e malária, Nacher (2002) sugere que fatores hematológicos do hospedeiro,
tais como a redução da taxa de hemoglobina, do hematócrito e a reticulocitose
poderiam ser benéficos ao parasito, no que diz respeito a sua sobrevivência,
conferindo-lhes um ambiente mais propício para sua nutrição, e sua reprodução,
pelo aumento do número de gametócitos. Se essa assertiva for verdadeira, os
grupos com maior susceptibilidade para esse agravo, crianças e grávidas, teriam
maior risco de adquirir malária. Com isso, teoricamente, as chances de aquisição
das formas sexuadas do plasmódio pelo mosquito anofelino durante seu repasto
sanguíneo também estariam aumentadas, facilitando a perpetuação do ciclo
sexuado do parasito no vetor, como parecem demonstrar as observações
provenientes do continente africano e da Amazônia de que vetores infectados teriam
maior atração para as crianças e para as grávidas (ADIAMAH et al, 1993;
QUIÑONES et al., 2000; MARTINEZ-ESPINOSA et al., 2004).
A anemia da malária pode sofrer a influência de vários fatores tais como
retardo diagnóstico, status do ferro, estado nutricional do hospedeiro, parasitose
intestinal e defeitos congênitos dos eritrócitos (doença falciforme e talassemia). Da
hemoglobina, o parasito utiliza-se do ferro ferroso para síntese de enzimas, antes
que ocorra a oxidação do grupamento heme e do radical globina para a síntese de
proteínas. Ademais, compete pelo ferro ofertado pelo complexo transferrina por
ocasião da síntese do grupamento heme no eritrócito. A parte dessas considerações
deve-se lembrar que a malária é uma doença de países subdesenvolvidos, onde
também existe outro importante problema de saúde pública, a anemia ferropriva.
Esse problema assume maior magnitude se levado em conta que na malária, a
anemia ocorre principalmente em crianças e que essas, juntamente com as
gestantes, formam o grupo de maior risco para deficiência nutricional de ferro
(WEISS, 1995).
A manutenção da homeostase do ferro no organismo é essencial para a
síntese de hemoglobina, para a formação da mioglobina do tecido muscular, para
atuar como cofator nas reações enzimáticas do ciclo de Krebs, na síntese de
purinas, carnitina, colágeno e neurotransmissores cerebrais, além de ser
fundamental na regulação da função imune (WEISS, 1995; QUEIROZ-TORRES,
2000).
A proliferação dos linfócitos T e B pode ser alterada tanto na deficiência
quanto na sobrecarga de ferro. A disponibilidade de ferro intracelular influencia a
proliferação de linfócitos TH1 e TH2. Na vigência de processos infecciosos, a IL-1 e
o TNF alfa alteram o metabolismo do ferro por aumentar a captação e a
incorporação do ferro em ferritina (forma sob a qual o ferro é armazenado) pelos
macrófagos, diminuindo a quantidade de ferro disponível no sangue (hipoferremia), o
que limita o crescimento de microorganismos que necessitam desse elemento. Ao
mesmo tempo, o IFN gama e/ou o TNF alfa ativam os macrófagos, desencadeando
uma resposta de citotoxicidade no agente agressor, com a participação do óxido
nítrico. Esse, produzido como resultado da secreção do IFN gama, TNF alfa e IL-1,
modula a regulação do ferro intracelular (WEISS, 1995; QUEIROZ-TORRES, 2000).
A malária pode comprometer a nutrição da criança ao restringir sua ingestão
alimentar em decorrência da anorexia e dos vômitos. Por sua vez, a febre, quase
que invariavelmente presente no quadro clínico da doença, pode trazer
conseqüências para o estado nutricional ao induzir aumento da excreção do
nitrogênio urinário, predispondo a um balanço nitrogenado negativo, trazendo
repercussões negativas para a síntese de proteínas utilizadas nos mecanismos
específicos e inespecíficos de defesa (BEISEL, 1997). Além do mais, a malária pelos
seus efeitos imunossupressores pode aumentar a suscetibilidade a infecções por
bactérias e fungos (MCGREGOR, 1988).
No predomínio da resposta TH1 (inflamatória) observa-se importante
atuação do mecanismo de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCI),
com a participação das subclasses IgG1 e IgG3, dotadas de propriedades citofílicas,
isto é, a capacidade de se ligarem aos monócitos para promover a fagocitose de
eritrócitos parasitados e assim exercer um controle sobre a parasitemia. Tal
mecanismo estará prejudicado se houver um predomínio da resposta TH2
(antiinflamatória) durante a parasitemia, pois nesse caso, os linfócitos estimulam a
produção de anticorpos não citofílicos (IgG2, IgG4, IgM). A co-infecção helmintíase-
malária, segundo Nacher et al. (2001b), também pode agravar algumas
manifestações clínicas de pacientes com malária falciparum complicada e não
complicada, como a anemia, ao concorrer para diminuir a taxa de hemoglobina e a
contagem de reticulócitos.
Acredita-se que o polimorfismo genético dos eritrócitos seja um mecanismos
de proteção, ao dificultar a sobrevivência do parasito no interior dos eritrócitos
deficientes, não impedindo sua manifestação, mas limitando a parasitemia,
certamente um dos fatores que contribuem para a gravidade da malária
(WEATHERALL et al., 2002; MOHANDAS & GALLAGHER, 2008)
UM dos polimorfismos mais comumente encontrado é a hemoglobina S,
doença hematológica hereditária responsável pela doença falciforme e pelo traço
falciforme. A maior prevalência da doença falciforme ocorre na África tropical e entre
os negros de países que participaram de tráfico de escravos, como o Brasil. Essa
hemoglobina anômala resulta em uma alteração na estrutura primária da cadeia β da
globina. A talassemia, é também hereditária e resulta na redução da taxa de síntese
de uma das cadeias (α,β ou δ) de globina que formam a hemoglobina. (SONATI &
COSTA, 2008).
Os mecanismos que determinam anemia na malária tem sido bastante
estudados, mas ainda não estão totalmente esclarecidos, talvez pela sua
multiplicidade e complexidade: desde destruição mecânica de eritrócitos induzida
pelo parasito, até resposta imune humoral e celular, intermediada por citocinas,
incluindo também autoanticorpos, alterações na eritropoiese e na produção de
eritropoetina (CRANE, 1991).
O Plasmodium vivax ao aderir aos receptores dos eritrócitos e
posteriormente interiorizar-se, promove alterações na membrana eritrocitária, que
pode torná-la imunogência de per se ou por exposição de antígenos do parasito,
desencadeando a formação de autoanticorpos (MAGUIRE et al., 1991).
Na malária, portanto, os autoanticorpos podem ser gerados a partir de
antígenos do parasito compartilhados pelo hospedeiro (mimetismo molecular), pela
exposição de neo-antígenos ou cripto-antígenos na membrana do eritrócito
parasitado [exposição de epítopos antigênicos conseqüentes as alterações
morfológicas da membrana ou de seus componentes (proteínas, fosfolipídios)]; por
material derivado do parasito (aderido aos eritrócitos infectados e não infectados) ou
ainda por estímulo de células autoreativas por substâncias parasitárias dotadas de
propriedades mitogênicas ou indutoras da produção de TNF; e finalmente por
anticorpos anti-idiotipo, dirigidos contra anticorpos específicos para antígeno(s) do
parasito ligante(s) no receptor do eritrócito (JAKOBSEN et al., 1993; DANIEL-
RIBEIRO, 2000; DANIEL-RIBEIRO & ZANINI, 2000).
A existência de tais reações imunológicas mediadas por autoanticorpos
podem ser avaliadas pelo teste de antiglobulina direto (teste direto de Coombs),
teste de aglutinação pouco sensível, ou pela pesquisa de anticorpos antimembrana
de eritrócitos ou antifosfolipídicos, por Elisa.
As várias citocinas produzidas em resposta à infecção podem desempenhar
uma ação protetora do hospedeiro contra os estágios pré-eritrocítico, eritrocítico e
sexuado do plasmódio. Elas também podem, quando há um desequilíbrio de
produção, ser responsáveis por eventos fisiopatológicos da malária. Vários autores
(CLARK et al., 1989; Grau et al., 1989; KWIATKWOSKI et al.,1990) observaram uma
correlação direta entre produção excessiva de TNF e malária cerebral, inclusive com
implicação no prognóstico. No que diz respeito à anemia da malária, parece haver
envolvimento de várias citocinas, tais como o TNF alfa, IL-4, IL-10, IL-12, IFN gama
(MENENDEZ et al., 2000; DANIEL-RIBEIRO & CRUZ, 2000; GHOSH & GHOSH,
2007).
Na fase do ataque agudo do paludismo pode haver alterações morfológicas
na óssea, tais como hiperplasia, mais à custa de precursores de leucócitos do que
de eritrócitos; hipoplasia da série vermelha e, o que se observa com mais
freqüência, displasia eritróide (ABDALLA et al., 1980).
Na microscopia ótica, a medula óssea de um grupo de crianças africanas
com malária falciparum revelou desde alterações pouco significativas com número
normal ou reduzido de precursores eritróides com discreto aumento de linfócitos e
células plasmáticas, até alterações diseritropoiéticas marcantes (nos casos de
crianças com anemia grave) com presença de eritroblastos multinucleados,
cariorrexis, divisão amitótica nuclear incompleta e desproporcional e pontes
citoplasmáticas (ABDALLA et al., 1980).
Tais alterações medulares que expressam uma displasia na série eritróide
não estão relacionadas à ação direta do parasito sobre as células precursoras dos
eritrócitos (WEATHERALL, 1988). Sua causa é desconhecida (BURCHARD et al.,
1995), todavia, parece resultar da ação do TNF, produzido em resposta à liberação
de antígenos maláricos sobre os precursores eritróides, ou ser decorrente da ação
citóxica do pigmento malárico, isoladamente ou sinergicamente ao TNF sobre os
precursores eritróides, podendo esse efeito perdurar por semanas após o tratamento
antipalúdico (MILLER et al., 1989; MILLER et al., 1994, CASALS- PASCUAL et al.,
2006).
Por outro lado, produção deficiente de IL-12 também pode causar
diseritropoiese e desse modo também estar implicada na etiopatogenia da anemia
grave da malária, segundo estudos experimentais conduzidos por Mohan &
Stevenson (1998) em camundongos A/J infectados por P. chabaudi, uma vez que a
IL-12, em níveis normais, participa da eritropoiese regulando positivamente os
fatores estimuladores da proliferação de progenitores eritroblásticos (BFU-E) e das
células formadoras de colônias eritróides da medula óssea (CFU-E).
A eritropoietina constitui o principal fator regulador da produção de
eritrócitos. Sua concentração sérica aumenta exponencialmente à medida que os
níveis de hemoglobina diminuem (BURGMANN et al., 1996).
Não há consenso entre os autores sobre o papel que a eritropoietina
desempenha na anemia da malária. Para Burchard et al. (1995), há uma resposta
adequada de eritropoietina nos quadros de anemia por P. falciparum, enquanto que
para Burgmann et al. (1996) essa produção seria inadequada.
Mais recentemente, Chang & Stevenson (2004) estudando a produção de
eritropetina nas linhagens C57BL/6 e A/J de camundongos suscetíveis
respectivamente a infecção não letal e letal por P. chabaudi, demonstraram que a
produção desse hormônio pelos rins era adequada e apropriada aos diferentes
graus de anemia desses animais. Observaram, entretanto, restrição nas funções da
eritropoetina sobre a medula óssea de camundongos A/J, com supressão da
proliferação, diferenciação e maturação de precursores eritróides, associado a uma
inadequada reticulocitose.
Por haver um parasitismo sanguíneo, indivíduos que tiveram a patologia nos
últimos 12 meses, febre com suspeita de malária nos últimos 30 dias, procedentes
de área de alto risco são considerados inaptos para a doação sanguínea segundo a
RDC 153 (ANVISA, 2004).
O Ministério da Saúde brasileiro possui uma política nacional de tratamento
antimalárico, disponibilizando todos os medicamentos gratuitamente em Unidades
de Saúde. O tratamento é variado e avaliado de acordo com espécie de Plasmodium
infectante, idade do paciente, historia de exposição anterior à infecção, outras
patologias associadas e necessidade ou não de internação hospitalar (BRASIL,
2010).
Os medicamentos utilizados visam atingir o parasito em pontos estratégicos
de seu ciclo evolutivo, como interrupção da esquizogonia sanguínea, destruição de
formas latentes, interrupção da transmissão do parasito. Os fármacos mais utilizados
são a primaquina e a cloroquina. A cloriquina é eficaz contra as formas eritrocitárias
do parasito, interfere na síntese ou ação do ácido fólico e os endoperoxidos,
bloqueia a passagem do estagio exoeritrocitário para o estagio eritrocitário. Já a
primaquina é eficaz na forma hepática e gameta do parasito impedindo que aja a
forma eritrocitária e impedindo a transmissão da doença (BRASIL, 2010).
Um diagnóstico rápido e preciso é essencial para o gerenciamento eficaz da
malária. Este diagnóstico não só alivia o sofrimento, mas também diminui a
transmissão entre os indivíduos de uma comunidade. (TANGPUKDEE et al, 2009).
Diferentes técnicas laboratoriais são utilizadas para o diagnóstico da malária, por
exemplo a pesquisa de plasmódio em exame de gota espessa corada pelo método
de Walker (AMARAL et al, 2003) em esfregaço de sangue periférico (PBS), técnicas
de concentração Quantitative Buffy Coat (QBC) e os testes rápidos de diagnóstico
(TANGPUKDEE et al, 2009).
Apesar de todos os métodos diagnósticos para a malária existentes
atualmente, a gota espessa é o padrão ouro. Dentre todos os parâmetros que
verificam a qualidade do método, a técnica do microscopista é fundamental para um
exame fidedigno (SUAREZ-MUTIS e COURA, 2006). A melhor preparação para o
diagnóstico de malária é obtida com amostra de sangue colhida diretamente por
punção digital ou venosa sem anticoagulante. Após a coleta, a lâmina deve ser
mantida em temperatura ambiente para secagem da gota de sangue – para tanto,
pode-se também utilizar estufa de 37oC ou lâmpada de 25-40 watts sob placa de
vidro (BRASIL, 2005).
Na prática, a secagem pode ser verificada pelo desaparecimento do brilho
da amostra úmida. O sangue colhido com anticoagulante não é indicado para o
preparo da gota espessa, por não apresentar boa fixação na lâmina, podendo
desprender-se no ato da coloração ou durante a lavagem. Em caso de sangue com
anticoagulante, a lâmina deve ser submetida à secagem durante um tempo maior,
antes da coloração. O tempo decorrido entre a coleta do sangue e a coloração da
amostra não deve ultrapassar três dias, sob o risco de ter sua qualidade prejudicada,
haja vista que após esse período a desemoglobinização é dificultada (BRASIL,
2005).
Dentre os testes rápidos para o diagnóstico da malária, existem os
exclusivos para o diagnóstico de P. falciparum, os que o diferenciam das demais
espécies e os que detectam o DNA do parasito (BRASIL, 2005).
Em 1986, uma proteína rica em histidina, denominada Pf-HRP2, foi
identificada no P. falciparum. Posteriormente, verificou-se sua presença no plasma
de pacientes agudamente infectados com P. falciparum. A partir de 1993, houve
grande desenvolvimento de testes imunocromatográficos baseados na captura
qualitativa da Pf-HRP2. Sua desvantagem é a permanência da proteína circulante
por tempo prolongado, dando resultado positivo em indivíduos já tratados da
doença. ParaCheck-Pf ® e Malar-Check® – baseiam-se na detecção, no sangue do
paciente, da proteína Pf-HRP2, através de anticorpos monoclonais. A reação é
revelada macroscopicamente em fita de nitrocelulose, por reação enzimática
(BRASIL, 2005).
ICT-PfPv® e OptiMal® – também realizados em fita de nitrocelulose,
consistem na detecção, por imunocromatografia, de enzima desidrogenase láctica
(pDHL) específica do gênero Plasmodium, e de outra específica do P. falciparum (Pf-
DHL), presente no sangue total do paciente. Estes testes possibilitam diferenciar
uma infecção causada pelo P. falciparum de outra causada por uma ou mais
espécies não-P. falciparum – entretanto não possibilitam identificar as espécies
causadoras de malária mista (BRASIL, 2005).
Com o desenvolvimento da tecnologia de amplificação do DNA dos
plasmódios usando a reação em cadeia da polimerase (PCR), o diagnóstico da
malária baseado na detecção de ácido nucléico mostrou grande progresso em
termos de eficácia. Além disso, com a extensa utilização da PCR para o diagnóstico
de outras doenças, as técnicas de extração e purificação de DNA foram aprimoradas
e simplificadas. O diagnóstico de malária através da PCR ainda é restrito aos
grandes laboratórios, em virtude do custo elevado, reagentes necessários e alta
complexidade técnica (BRASIL, 2005).
O teste de ELISA combinado com microscopia tem uma sensibilidade e
especificidade semelhante ao PCR para diagnostico de Plasmodium falciparum, os
resultados são condirevelmente melhores pois o teste de ELISA tem um custo menor
(NOEDL et al, 2006).
Por ser um procedimento que envolve sangue, o diagnóstico laboratorial da
malária requer muita atenção às regras de biossegurança. Assim, no ato da coleta
de sangue, preparação/coloração das lâminas e descarte de material contaminado
deve-se observar atentamente todas as medidas de prevenção de contaminação
individual e coletiva (BRASIL, 2005).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Com a revisão literária apresentada foi possível esclarecer todos os métodos


diagnósticos maláricos, bem como toda a modificação imunológica e hematológica
causada pelo parasitismo do Plasmodium e seu tratamento
Um diagnóstico rápido e preciso é essencial para a sobrevivência do
individuo parasitado, levando em consideração que o parasitismo é intracelular, e
causa alterações hematológicas como a anemia e alterações medulares podendo
levar o individuo a óbito. Seguindo essa linha de evidencia é importante esclarecer a
população de regiões endêmicas e não endêmicas que o diagnóstico e tratamento
são disponibilizados pela rede publica de saúde gratuitamente, não havendo motivos
para o não tratamento.

REFERÊNCIAS

RDC 153, hemoterapia. Anvisa, 2004. Disponível em:

AMARAL, CACYANE NAIFF et al . A importância do perfil clínico-laboratorial no


diagnóstico diferencial entre malária e hepatite aguda viral. Jornal de Pediatria (Rio
de Janeiro), Porto Alegre, v. 79, n. 5, Outubro, 2003. Disponível em:
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-
75572003000500010&lng=en&nrm=iso>. Acesso em: 27/10/2010.

BARROS, 2009. Porque a malária é endêmica no Brasil? Disponível em:


http://malariabrasil.blogspot.com/2009/10/por-que-malaria-e-endemica-no-brasil.html

BRASIL. Ministério da Saúde, 2005. Manual de Diagnóstico Laboratorial da


Malária. Disponível em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/malaria_diag_manual_final.pdf> Acesso
em: 18/10/2010.
BRASIL. Ministério da Saúde, 2010. Guia prático de tratamento da malária no
Brasil. Disponível em:
http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/guia_pratico_tratamento_malaria_brasil
_2602.pdf

NOEDL et al, 2006. SENSITIVITY AND SPECIFICITY OF AN ANTIGEN


DETECTION ELISA FOR MALARIA DIAGNOSIS . Disponivel em:
http://www.ajtmh.org/cgi/content/full/75/6/1205

SUAREZ-MUTIS, MARTHA CECÍLIA; COURA, JOSÉ RODRIGUES. Avaliação da


confiabilidade da gota espessa em um estudo de campo conduzido em uma área
endêmica de malária no Médio Rio Negro, Estado do Amazonas. Revista da
Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, Uberaba, v. 39, n. 5, Outubro 2006.

TANGPUKDEE N, DUANGDEE C, WILAIRATANA P, KRUDSOOD S. Malaria


Diagnosis: A Brief Review. Korean J Parasitol. 2009 Jun;47(2):93-102.Disponível
em:
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2688806/?tool=pubmed#__secid2888
897>. Acesso em: 18/10/2010.