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CÁNCER

DE

CUELLO UTERINO

El cáncer de cuello uterino constituye la primera causa de muerte por cáncer en el mundo. Incidencia de medio millón de casos al año. Incidencia que varía en los distintos grupos poblacionales, pero cuya mayor mortalidad radica en los países en vías de desarrollo.

Fuente: embryology.med.unsw.edu.au/wwwhuman/MCycle/im...

FACTORES
Promiscuidad. Actividad sexual a temprana edad. Tener historial de otras enfermedades transmitidas sexualmente. Verrugas genitales, test de Papanicolaou con resultados anormales. Pareja sexual con cáncer de cérvix o de pene. Edad (Mujeres jóvenes sexualmente activas, de 18 a 30 años) Uso prolongado anticonceptivos orales. de

DE

RIESGO
Coinfección con otros virus, herpes simple (HSV) tipo 2 citomegalovirus (CMV) Herpes virus humano tipos 6 y 7(HHV-6) Carga viral. El VPH 16 puede alcanzar una carga viral más alta que otros tipos virales. Predisposición genética.

el cual está constituido por un ADN circular de doble cadena doble cadena circular cápside icosaédrica Factor causal cáncer de cérvix .EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO De familia Papilomaviridiae El VPH diámetro de 55 nm virus ADN 72 capsómeros que rodean el genoma.

. 18. 42. Moderado (tipos 31. 11. 43. 45.TIPOS Existen más de 80 tipos (25 afectan al tracto genital femenino) Alto (tipos 16. 56). 51. 40. 33. 44) Siendo el VPH 16 el responsable hasta en el 50% de todos los cáncer cervicales. 52) Bajo riesgo (tipos 6. 35.

Genoma de VPH .

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VIRUS : CLAVE EN LA ONCOGÉNESIS Virus Agente infeccioso Capacidad por Activación de oncogenes Alterar factores de regulación del ciclo celular .

Se transmite por HVP invade Contacto sexual Células de epitelio basal Replicar ACTIVA E1 Y E2 Regulan la transcripción E6 Y E7 p53 Rb p21 .

ACTIVA TRANSCRIPCIÓN Célula se diferencia en queratinocito L1 L2 para Fragmentación E2 E3 E4 E5 permite Transcripción indeterminable E6 E7 Induce la apoptosis E2 Se puede usar como agente antitumoral .

VPH 20 tipos riesgo Tipos: 1.4 y 7 Tipos: 16 y 18 Papilomas escamosos benignos Génesis de varios cánceres Verrugas genitales *Carcinoma escamoso de cuello uterino y región anogenital Potencial de malignidad .2.

VPH Potencial oncogénico Relación c/ productos de 2 genes virales precoces Proteínas reguladoras del crecimiento codificadas por protooncogenes interaccionan Genes supresores tumorales *Degrada BAX y p53. *Activa telomerasa. E6 Y E7 Se une a pRB Inactiva p21 y p27 Activa ciclina EYA Desplaza E2F Favorece la progresión del ciclo celular .

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se amplifica al actuar con E7.Proteínas de la cápside viral que tienen efecto carcinogénico Gen E6 450-500pb Oncoproteína E6 Acción oncogénica es baja. Degrada p53 Bloquea apoptosis X vía mediada por ubiquitina Altera genes como p300 y CBP X mantener longitud de telómeros X incremento de divisiones celulares Vida celular Inmortalización de cel. epiteliales Induce actividad de la telomerasa Oncogenes ligados Familia Ras ( K. H y N). Notch-1 y c-Myc .

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gen E7

300-320pb

Codifica prot. de 100 aa

Alta capacidad transformante Unión y degradación de pRB

Síntesis en la fase S de ciclina E y A Inactiva p21 y p27

Favorece a progresión del ciclo celular

Oncoproteína E7

Induce inestabilidad genómica al generar desbalance en segregación cromosómica

X amplificación de centrosomas y/o disfunción de los centrómeros

I: human papilomavirus and cervical cancer.EFECTOS DE E6 Y E7 EN CICLO CELULAR Fuente: the health’s professional’s VPH HAND BOOK. 2004. Taylor Francis Group. .

golgi Oncoproteína E5 Principal fx. De 90 aa GEN E5 230-250pb Componente de membrana plasmática y A. Afectar R. factores de crecimiento: EGFR y PDGFR Reciclaje de receptores prolongando su actividad Altera los procesos de la ATPasa vacuolar Inhibe la acidificación de endosomas .Codifica prot.

que participa en la replicación del DNA viral E1 interacciona directamente con la DNA polimerasa α necesita las proteínas. que estabilizan la cadena sencilla del dúplex abierto Interacción con E2 E2 atrae + E1s a complejo inicial de E2-E1-DNA interacción E1DBD E2TAD funciona más en la regulación de la actividad transcripcional que en la replicación del DNA viral dominio de unión a ADN = E1DBD + la actividad transcripcional de E2 dependiente de E1 .+ Grande y conservado de VP Única proteína viral con actividad enzimática GEN E1 *Topoisomerasas I y II *Cofactores PCNA y RFC (factor de replicación C) para que se lleve a cabo la replicación Es una 3’ → 5’ helicasa hexamérica dependiente de ATP.

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tiene una actividad de acetilación de histonas Tbm. inhibidor del complejo ciclina E/CDK2 Induce arresto en G1 Reprime crecimiento e induce apoptosis .1100pb Regula la transcripción y la replicación del DNA viral Promueve oligomerización GEN E2 Dominio de activación E2TAD E2 Unión a DNA Invoca al complejo de preinicio de la transcripción e influye en el remodelaje de la cromatina Interactúa con el coactivador CBP/p300. tiene fx antiproliferativa Represión o activación de dicho promotor y la replicación del DNA viral Este arresto lleva a la célula transformada por VPH a senescencia X activación del complejo p21/ WAF.

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260pb durante las etapas tardías del ciclo viral y la replicación vegetativa del DNA viral Se expresa a partir de un ARN procesado (E1^E4) Promueve oligomerización E4 tbm se halla de manera difusa en regiones perinuclares y citoplasmáticas se localiza en parte en los filamentos intermedios de queratina del citoplasma causa el colapso de dichas queratinas y esto se ha relacionado con la liberación de los viriones Puede expresarse junto con E1 y E2 en infección E2 y E4 inhiben el ciclo celular y cooperan durante el ciclo viral .

80% de cápside 57 kDa Proteínas L1 y L2 Aprox. 12 copias en cápside dominios oncogénicos de la proteína de leucemia pro-monocítica (PML) durante ensamble del virus Atrae L1 Se acumula en estructuras nucleares .Proteína mayoritaria. 360 copias en cápside 43-53 kDa Aprox.

que no contiene marco de lectura alguno y que sí tiene numerosos elementos de respuesta en cis que gobiernan la expresión génica y la replicación viral. .LA REGIÓN LARGA DE CONTROL (LCR) La región larga de control (LCR) es un segmento genómico.

III El cáncer se ha diseminado a toda el área pélvica. pero aún se encuentra en el área pélvica. . Puede haberse diseminado a la parte inferior de la vagina. o infiltrar los uréteres (los tubos que conectan los riñones a la vejiga).Desarrollo del cáncer CCU Afecta En edad reproductiva causa Lesione s Se clasifican III El cáncer se ha diseminado a otras partes del cuerpo I El cáncer afecta el cuello uterino. pero no se ha diseminado a los alrededores II El cáncer se ha diseminado a áreas cercanas.

El resultado usual de la infección por VPH es una verruga o papiloma. DEL CÁNCER .DESARROLLO La zona de transformación del cáncer cuello uterino es la unión entre el epitelio columnar del endocervix y el epitelio escamoso del ectocervix Lugar más frecuente (hasta el 90%) de localización del carcinoma. Las verrugas de la piel pueden ser verrugas planas (superficiales) o verrugas plantares (mas profundas).

basales no diferenciadas. •Lugar más frecuente (hasta el 90%) de localización del carcinoma. para así integrarse a los R. el genoma viral es transportado al núcleo.Desarrollo del cáncer •La unión escamo-columnar del epitelio cervical es la zona más susceptible a la infección por VPH. •Cuando virus ingresa al conducto vaginal. sigue un ciclo específico en la célula huésped (queratinocitos). de integrinas y lamininas e ingresar por endocitosis mediada por vesículas recubiertas de clatrina. se transcribe en genes tempranos E replicación de ADN . •En el interior celular. •Durante la infección el virus ingresa en el estrato de las cel.

se transcribe en genes tempranos E replicación de ADN .

•La formación de las copias del virus o viriones se da nivel del núcleo. •Luego. se especializa en queratinocitos migran hacia el exterior del epitelio y se da lugar a elevadas tasas replicativas de ADN viral. . y estos se liberan cuando se descama el epitelio. hay un proceso de transcripción y se expresan los genes L1 y L2 que forman parte de la cápside viral y contiene material genético.Desarrollo del cáncer •A medida que cel. de tal manera que el ciclo viral continúa.

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mediante oncogenes virales altera el ciclo celular evitando así su regulación en especial la actividad de p53 . la proliferación de lesiones cancerosas depende del tipo de VPH y la respuesta inmune del huésped. p21 y pRb (principales reguladores). . •El periodo de incubación oscila entre 6 sem. y 8 meses.Desarrollo del cáncer •VPH. lo que genera una división descontrolada o inmortalidad celular.

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CICLO VIRAL .

Partículas infecciosas Entran a las células basales por Abertura en el epitelio estratificado depende de la presencia de los proteoglicanos de sulfato de heparina Endocitosis cubierta por clatrina rompimiento de enlaces disulfuro internos de la cápside permitiría el transporte del DNA viral al núcleo Internalización Desensamble del virón .

Para mantener su genoma episomal en bajo número de copias. 10 a 200 por célula Expresión de proteínas E1 y E2 facilitan la segregación correcta de los genomas durante la división celular incremento del número de células basales que contienen el genoma viral necesario la expresión de las proteínas E6 y E7 estimulan el progreso de la fase de ciclo celular G1 a S bajo el control del promotor temprano en la LCR evita que la célula basal interrumpa el ciclo celular una vez que esta migra al estrato supra-basal del epitelio .

Producción de viriones infecciosos VP deben amplificar su genoma y empaquetarlo en la partícula proteica en el estrato espinoso donde Aumento transcripción de E1. E5. L1 y L2 involucradas en la replicación del DNA viral E2 se une a LCR Para unión de E1 en el sitio de origen de la replicación viral E4 contribuye al egreso del virus de las capas superiores del epitelio rompimiento de los complejos de citoqueratina . E4 . E2.

DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO histopatología Diagnóstico Métodos citológicos Método de Papanicolaou Método Molecular de diagnóstico Citología cervical de Bethesda Si es + se hace colposcopia Radioterapia Tratamiento histerectomía .

PRUEBAS MOLECULARES PARA LA DETECCIÓN DE VIRUS PAPILOMA HUMANO tamaño de 50 nm De difícil cultivo papillomavirus Pruebas serológicas no sensibles para detección Sondas Moleculares son las más sensibles .

Citología cérvicovaginal Permite sugerir la presencia de una infección por VPH Pruebas Moleculares Sondas de ácidos nucleicos Pruebas sin amplificación Pruebas con la secuencia diana amplificada Pruebas con señales químicas de visualización amplificada .

Sensibilidad de las pruebas empleadas para la detección de ADN de VPH (últimos 10 años) 4 2 1 3 .

6. Carril 3: HeLa = ADN del control positivo para VPH. P3.Carril 1: C. (Lambda leader 100 pb). Banda de 450 pb: Presencia de genoma viral. P5 = Pacientes positivos para VPH. Carril 2: MM = Marcador de peso molecular.= Control negativo. Carriles 4. Banda de 268 pb: Amplificación del gen de la beta globina. Su presencia indica que el material genético es adecuado para las pruebas. . 7 y 8: P1. P4. Carril 5: P2 = Paciente negativo.

La HC II detecta 13 tipos de VPH de alto riesgo (16.Valoración con ácido nucleico de señal amplificada -Se puede utilizar el Hibrido de Captura II (HC II) que recurre a la amplificación de señales para detectar el ADN del VPH. 59 y 68) y 5 tipos de VPH de bajo riesgo oncogénico. está estandarizada y es sumamente reproducible. -Tiene una sensibilidad cercana a la del PCR. . 33. 45.52. 58. 39. 51. -La prueba HC II produce señales de proporcionales a la cantidad de ADN del VPH. -El híbrido de captura II sin embargo no es una metodología adecuada para el estudio de la infección por VPH bucofaríngeo. 18. 31. 35. luz aproximadamente -Permite un análisis semicuantitativo de las copias de ADN viral. 56.

Hibridación con sondas de ARN específicas para VPH. Amplificación de la señal: 300 veces. Revelado con anticuerpos anti-híbrido marcado con fosfatasa alcalina. Desnaturalización del ADN. Lectura de la señal quimioluminiscente e interpretación automatizada de los resultados. Hibrido de ARN-ADN capturado por anticuerpos específicos. .

. -Método de tamizaje.Desempeño de las pruebas Características de las pruebas Los métodos de detectar el ADN de VPH. cuando se usa para detectar las LIEag. HCII y RCP requieren el transporte de la muestra al laboratorio. almacenamiento.La prueba tiene un valor predictivo negativo alto. -La eficacia del HC II ha sido cercana al 80-90%. en el mejor de los casos. la especificidad de la prueba es solamente moderada. -Sin embargo. en particular en las menores de 30 años. . y tiempo de procesamiento en el laboratorio.

Otro desarrollo consiste en microordenadores de tejidos en donde se relocaliza el tejido a partir de los bloques histológicos de parafina y se puede visualizar los resultados de múltiples pacientes ó bloques sobre una misma lámina . 2. En otros aspectos se podrán definir con mejor precisión los virus mutantes. Permitirá estudiar la regulación y la expresión de los genes virales en los diferentes estadios de la infección viral y su relación con la expresión de proteínas celulares de los diferentes tejidos en los cuales este virus es capaz de replicarse. 4. el proceso de diferenciación en líneas celulares en cultivo y la respuesta del hospedador. 3.Microordenadores de ADN 1. Estudio de la infección por VPH para identificar marcadores celulares de progresión en pacientes infectados.

Oligomotrorragia o hemorragia postcoital .Flujo vaginal a veces de olor fétido PRECOZ: Hemorragia de manera irregular en mujeres de edad fecunda.

Tenesmo vesical y polaquiuria. Dolor en la zona inferior del abdomen. TARDIO Dolor de espalda. .

Dolor de espalda intenso. Disnea . Hinchazón de los miembros inferiores. Perdida de orina o heces por la vagina. Perdida de peso. MUY TARDIO Disminución del caudal urinario.

1 31.3 10 20 30 40 El cáncer de cuello uterino es la primera causa de muerte por cáncer en las mujeres en el Perú.1 14.3 0 7.8 3.3 -20 -10 0 0 4.3 6.8 26.1 6.0 3.5 5.1 3.Estóm ago Mam a f em enina C uello uterino Piel Pulm ón Próstata Linf om a N o H odgkin Prim ario desc onocido C olon Leucem ias H ígado Enc éf alo Tiroides -30 20.4 10.5 14.1 12.8 6.5 3.3 6. y la segunda causa de muerte por cáncer en mujeres en Lima después del cáncer de mama. .1 5.6 19.6 5.5 1.

ESTUDIOS REALIZADOS EN TRUJILLO Y LIMA METROPOLITANA: .

PREVENCIÓN Fuente.com/_DPyDxZyH6E8/RZLLyumtLNI/AAAAAAAAAIw/F6BHQjc2_YU/s1600h/cuello+uterino. http://4.jpg .bp.blogspot.

PREVENCIÓN .

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