Sindromul Lesch-Nyhan

Definiţie clinică
De la prima descriere, în urmă cu 64 de ani (mai precis în anul 1946), sindromul Lesch-Nyhan a incitat clinicienii şi oamenii de ştiinţă (Michael Lesch şi William Nyhan) în mare măsură, din cauza faptului că o eroare metabolică bine definită produce manifestări clinice complexe. În mod particular, intrigau manifestările neurologice şi de comportament, care apar în absenţa unui substrat lezional cerebral, şi al caror mecanism rămâne neclar. Sindromul Lesch-Nyhan (S.L.N.) este o afecţiune neurogenetică, provocată de o eroare înnascută a metabolismului purinic, cu transmitere X-linkată. Elementul patogenic primordial este reprezentat de către deficitul de HPRT (hipoxantin - guanin fosforibozil transferaza), una dintre enzimele majore implicate în sinteza purinelor. În mod normal, HPRT catalizează conversia bazelor purinice ( hipoxantina şi guanina ) în nucleotidele respective: acid inozinic şi acid guanilic. Aceste nucleotide constituie substratul pentru sinteza acizilor nucleici (ADN şi ARN), şi astfel disponibilitatea lor este esenţială pentru menţinerea integrităţii şi funcţiei metabolice celulare. În cazul absenţei HPRT, are loc producerea în exces de nucleotide purinice şi, în consecinţă, de acid uric, cu apariţia hiperuricemiei, hiperuricozuriei, artritei gutoase, nefrolitiazei, uropatiei obstructive, spasticitate, coreoatetoză, retard mental şi automutilare compulsivă. Studiile efectuate în ultimii ani, utilizând noile tehnici de imagistică funcţională cerebrală (PET - positron emission tomography, SPECT - single-photon emission computed tomography) furnizează date importante, referitoare la patogenia anomaliilor funcţionale ale SNC.

1

Pacientul simte durerea. nu au reuşit să elucideze mecanismul. localizată pe braţul lung al cromozomului X. a mâinii. si se simte uşurat în momentul în care este protejat de el însuşi. şi o hipertonie generalizată. lovirea capului. poziţia în şezut. Aspecte genetice S-a descoperit că enzima HPRT este codată de o genă. în regiunea q26-q27. ceea ce duce la automutilare. de gradul deficitului enzimatic. Retardul psihomotor devine evident abia la vârsta de 3-6 luni. Un deficit parţial de HPRT = Sindromul Kelley-Seegmiller. se descriu 2 entităţi clinice: 1. Retardul psihomotor se asociază cu o viteză de creştere încetinită în primii ani de viaţă. când apare o întârziere în achiziţii: susţinerea capului. Se pare că există o disfuncţie în transmiterea dopaminergică de la nivelul ganglionilor bazali din creier. care prezintă manifestări severe neuropsihiatrice. sau chiar a limbii. zgârierea feţei) apare 2 . Defectul total al enzimei hipoxantinguanin fosforibozil transferază (HPRT) duce la acumularea de hipoxantină şi guanină. distribuite în diverse puncte ale zonei codante. Bazele biochimice ale bolii Boala este legată de un deficit enzimatic. sunt prezenţa de cristale portocalii în scutec. Pacienţii cu deficit total de HPRT sunt normali la naştere. de la alterări majore până la mutaţii punctiforme. În literatură. 2. Unele dintre primele semne ce apar. sau cristalurie cu obstrucţia tractului urinar. chimice. care explică deficitul de sinteză al HPRT. Prezenţa şi gravitatea semnelor neurologice sunt relevante pentru prognostic. Spasticitatea şi mişcările atetozice apar înaintea apariţiei mersului. de obicei. Automutilarea greu de stăpânit. În ceea ce priveşte manifestările neurologice. experimentale. Au fost identificate mutaţii diferite ale genei. care se manifestă doar ca sindrom gută-urolitiază. Semne clinice Manifestările clinice ale bolii sunt legate. Multiple mecanisme contribuie la supraproducţia de acid uric. Un deficit complet de HPRT = Sindromul Lesch-Nyhan. în special a extremităţilor (muşcarea piciorului. ce sunt convertite în acid uric.Frecvenţa bolii 1/380 000 nou născuţi vii indiferent de rasă. studii histopatologice. guta şi litiaza urică. fără afectarea SNC. alături de hiperuricemie.

şi este agravată de factori psihosociali: stres. de obicei între 2 şi 16 ani. nefrolitiază sau urolitiază cu afectare renală. Hiperuricemia poate determina gută cu artrită. tofi gutoşi. adolescenţă.odată cu apariţia dentiţiei. Sfat genetic 3 . care poartă numele de Sindrom Kelley-Seegmiller. Deficitul enzimatic parţial. dar fără prezenţa automutilării. se caracterizează prin afectare neurologică. conflicte familiale. Concomitent are loc afectarea organelor orofaringiene. astfel încât sunt întâmpinate dificultăţi în vorbire şi deglutiţie. care poate fi diferită.

pacienţii sunt adesea ţintuiţi în scaunul cu rotile. purtătoarele nu pot fi identificate. membrele lor sunt imobilizate pentru reducerea automutilării şi a coreoatetozei. Evoluţie şi prognostic Ca urmare a unui control muscular defectuos. şi au indicat faptul că acest deficit de dopamină pare să stea la baza manifestărilor neuropsihiatrice din sindrom.depozit de catecolamine. efectuate de către Lloyd şi colab. Descoperirea noilor tehnici de imagistică funcţională cerebrală (PET. apărută la băiatul afectat. cortexul frontal) şi zona săracă în dopamină (cortexul occipital). şi măsoară activitatea dopaminei decarboxilazei. Doar biologia moleculară permite depistarea purtătoarelor. unde dopamina decarboxilază îl converteşte în (F18) fluorodopamină. pentru a testa activitatea dopaminergică scazută la pacienţii cu sindrom. sânge şi LCR. nu se cunoaşte exact mecanismul prin care afectarea metabolismului purinic (deficitul de HPRT) produce aceste manifestări neurocomportamentale. 50% din băieţii unei femei purtătoare pot fi afectaţi. Nefropatia şi nefrolitiaza obstructivă pot complica evoluţia bolii. Retardul mintal este dificil de evaluat dar IQ-ul variază între 40-80. riscul nu priveşte decât băieţii. Acest trasor. iar regiunile de interes s-au împărţit în cele bogate în dopamină (nucleul caudat. În 30% din cazuri este vorba de o mutaţie de novo. au condus toate spre ipoteza disfuncţiei sistemului dopaminergic din ganglionii bazali. Studiile histopatologice. rezultatele obţinute atestă nivelul scăzut al activităţii (F18) fluorodopaminei în regiunile dopaminergice ale creierului: . dacă mutaţia este cunoscută. putamen. fie prin studiul direct al ADN. deoarece nu manifestă semnele bolii. Rezultatele s-au exprimat ca raport al indicelui de radioactivitate specifică şi nespecifică. Clinic. Unul dintre studii a fost realizat de Ernst şi colaboratorii săi.Fiind vorba despre un sindrom cu transmitere recesivă legată de X linkată. efectuate pe animale. măsurarea neurotransmiţătorilor şi metaboliţilor în ţesutul cerebral. Studii Deşi deficitul genetic şi anomaliile biochimice din Sindromul Lesch-Nyhan au fost identificate. post mortem la pacienţii cu Sindrom Lesch-Nyhan au constituit singura dovadă substanţială a depleţiei de dopamină şi dopamină decarboxilază în ganglionii bazali. complexul ventral tegmental. precum şi studiile genetice şi de comportament. Nici dozarea enzimei HPRT nu permite recunoaşterea purtătoarelor printre femeile cu risc din familie. Astfel. clinic sănătoase. RMN cantitativ. care implică disfuncţia sistemului dopaminergic din ganglionii bazali.putamen (31%) . iar 50% din fiicele unei purtătoare vor fi la rândul lor purtătoare. care pătrunde în neuronii presinaptici. Mama nu este purtătoare şi nu va avea alţi băieţi afectaţi. SPECT) a oferit o alternativă autopsiilor. În comparaţie cu lotul de control. este un aminoacid neutru. fie prin metoda indirectă.nucleul caudat (39%) 4 . dar există studii. care au utilizat PET în asociere cu un trasor radioactiv (F18) fluorodopamină. care la rândul ei se acumulează în vezicule . Mult timp. studiile neurochimice cerebrale. un analog al dopaminei. această procedură furnizează date referitoare la procesul de depozitare a dopaminei. la pacienţii cu sindrom. dar mai târziu vor putea da naştere la băieţi afectaţi.

afectează atât terminaţiile nervoase dopaminergice. şi prin diferite terapii comportamentale în vederea stopării automutilării.complexul tegmental ventral (57%) Absorbţia trasorului a fost anormal de scazută. Rămâne însă problema tratamentului neurologic. Aceste date indică o scădere majoră a densităţii neuronilor sau terminaţiilor nervoase dopaminergice la pacienţii afectaţi. care se crede că reglează funcţia cognitivă. picioare. Pentru ca această scădere de volum să nu conducă la rezultate eronate. Rezultatele au relevat scăderea legării dopaminei la transportori cu 50-63% în nucleul caudat. mai ales la ureche. dar aceasta nu a făcut decât să scadă şi mai mult raportul nucleu caudat/cerebel. şi normalizarea funcţiei celulare.cortexul frontal (44%) . în ceea ce priveşte legarea la transportorii de dopamină. deci va fi nevoie de noi vectori care să poată introduce gene în celulele cerebrale. mâini). în primul caz. care se bazează pe un alt mod de abordare a imagisticii in vivo a funcţiei dopaminergice în Sindromul Lesch-Nyhan. şi previne astfel formarea cristaluriei acido-urice. Informaţiile obţinute. alături de ganglionii bazali şi cortexul frontal (care conţin terminaţii nervoase dopaminergice). şi nu a existat nici o suprapunere a valorilor între cele 2 grupuri. şi cu 64-75% în putamen la cei cu sindrom. într-un alt studiu. coate. dar scăderile au fost puţin mai mici.. emoţională şi motorie. Rezultatele acestui studiu sunt concordante cu cele raportate de Lloyd la autopsie. asociat cu deficitul de enzimă HPRT. Necunoscându-se exact mecanismul fiziopatologic se încearcă atenuarea unor manifestări prin terapie simptomatică (benzodiazepine). o diminuare cu 30% a volumului nucleului caudat la pacienţii cu sindrom. Experienţele efectuate in vitro au demonstrat faptul că gena HPRT normală ar putea fi introdusă în celulele Lesch-Nyhan relativ uşor. având drept rezultat expresia stabilă a enzimei. în raport cu normalul. mezolimbică şi nigrostriatală. artritei gutoase şi a tofilor (conglomerat uratic vizibil sub piele. ceea ce ar putea incrimina drept cauză diferenţele de tehnică. Implicarea evidentă a complexului tegmental ventral (care conţine celule dopaminergice). În acelaşi studiu. S-au folosit PET şi ligandul (11C) Win 35. care se leagă strâns de transportorul presinaptic de dopamină. Posibilităţi de tratament. 428 (analog de cocaină). care a indicat. un inhibitor xantin oxidazic reduce nivelele de acid uric din sânge şi din urină. cât şi corpurile celulare. Încercările de transfer genic la animale au fost însă un eşec total. Descoperirile făcute de Ernst sunt consecvente cu cele raportate de către Wong. De 5 . nefrolitiazei. sugerează că procesul neuropatologic. ar putea justifica manifestările complexe neuropsihiatrice ale sindromului. referitoare la anomaliile funcţiei dopaminergice în sindrom. şi să determine expresia stabilă a HPRT în neuroni. şi probabil implică şi cele 3 căi dopaminergice: mezocorticală. Identificarea genei Sindromului Lesch-Nyhan face din această afecţiune o candidată pentru terapia genică. îngrijire şi urmărire Alopurinolul. deschid calea unor noi abordări farmacologice. chiar şi la pacienţii cei mai tineri testaţi. s-a efectuat şi RMN volumetric. care pot întrerupe ciclurile anormale. s-a aplicat o corectare. Disfuncţia acestor căi. de asemenea. comparativ cu grupul de control.

asemenea.03. O prietenă a ajutat-o să găsească pe internet o fundaţie care se ocupă de copii cu această boală. Acum. Abia după ce am fost în Italia. La început. Dar. speranţa de viitor rămâne terapia genică.2003 6 . "Plânge foarte mult. din cauza asta am şi divorţat de soţul meu. după câteva ore sau zile. explică mama. Ziarul Local de Iaşi – 03. nu se poate deplasa singur. Sindromul Lesch-Nyhan în România Afecţiunea este foarte rar întâlnită. Nu e uşor să-ţi păzeşti mereu copilul. şi mi-au făcut analize. să-l ţii aproape tot timpul legat. Nu înţelegea că ei nu au nici o vină". genetică. Îl legăm de picioare. Mi-au spus că este o boală foarte rară. dar i-au fost piliţi ca să se muşte cât mai puţin". spune Lăcramioara. apoi a început chinul : "Nu putea să-şi ţină capul drept. Dar. De altfel. Andrei este unul dintre ei. "Nu mai are colţul buzelor. aşa cum e. "Fundaţia a suportat toate cheltuielile. Uneori. care anul trecut i-a scos toţi dinţii de jos fiului ei. şi că băiatul meu nu se poate stăpâni să nu se automutileze. cu menţiunea că trebuie începută înainte de naştere sau imediat după. spune zâmbind mama. "Ştiu că numai viaţă nu se poate numi atunci când trăieşti tot timpul legat. mama copilului. soţul a început să se comporte şi mai urât cu mine şi copiii. Andrei este aproape tot timpul imobilizat cu ajutorul unor filme de radiologie.” . şi atunci nu-l leg. Dar este copilul meu şi îl iubesc. a mai spus mama. "Filmele sunt tari şi i le înfăşurăm în jurul mâinilor ca să nu le poată ridica. Se muşcă de limbă. Uneori se linişteşte. Îl ţinem de maxilare până se linişteşte". Altă soluţie nu este decât să-l ţinem legat. Acolo am aflat că ar fi bine să-i scot dinţii de jos. "În primavară împlineşte 13 ani". "De unde să ştiu eu de mutaţii genetice? Eram o femeie obişnuită care a născut un copil fără să mă gândesc vreodată la aşa ceva". iar pumnii îi avea mai tot timpul strînşi. şi la Bucuresti. medicii nu au ştiut să-mi spună ce boală are. Şi mi-au dat şi speranţa că Andrei poate trăi chiar până la 30-40 de ani". Până la 5 luni. în România fiind doar două astfel de cazuri: unul la Iaşi. disponibilitatea tehnicilor de inginerie funcţională va ajuta la tratarea şi prevenirea leziunilor metabolice cerebrale ale pacienţilor cu Sindrom Lesch-Nyhan. iar noaptea doarme cu mănuşi ca să nu-şi mai muşte degetele. Lăcramioara spune că a luat această decizie după ce a anul trecut a fost cu Andrei în Italia pentru analize şi tratament. povesteşte mama. povesteşte Lăcramioara. mai adaugă mama sfâşiată. şi trebuie hrănit aproape numai cu lichide. îşi muşcă mâinile. şi unul la Cluj. am aflat că la mine este vorba de o mutaţie genetică la nivelul unui cromozom". având probleme la înghiţit. îl bătea pe Andrei când acesta plângea mult şi era foarte agitat. şi nici jumatate de limbă. crizele reapar. iar acolo am întâlnit familii din Franţa şi Italia ai căror copii sufereau de aceeaşi boală.” Andrei nu vorbeşte. Abia la 2 ani şi 3 luni i-au pus diagnosticul : Sindromul Lesch-Nyhan. şi se lovea cu capul şi picioarele de pătuţ. de buze. Cei de sus i-au rămas. "Am fost cu el la stomatolog şi i-am scos toţi dinţii de jos. Iar după ce am născut şi fetiţa care are handicap psihic. Plângea foarte des. Andrei părea un copil normal. Desigur. N-am ştiut niciodată că am probleme. înainte ca afectarea neuronală sau a terminaţiilor dopaminergice sa fie produsă. Am fost internată cu el şi la Iaşi. La 1 an şi 7 luni şi-a muşcat prima dată buzele. şi mi-au dat şi un medicament care îl linişteşte perioade mai lungi.

Rossiter BJ. 11.Bibliografie 1. Friedman T – Lesch-Nyhan disease and its variants. 1998. http://www. Wortmann RL – Disorders of purine and pyrimidine metabolism. 7.L. editura Medicala. 9. vol .New Approaches to Understanding Lesch-Nyhan Disease. 1997. 1996 5. – Presynaptic dopaminergic deficits in Lesch-Nyhan disease. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. Harris JC. J Inherit Metab Dis. Bucuresti . Mateos EA. 1996.Genetica medicala . J Inherit Metab Dis. Puig JG – Purine metabolism in Lesch-Nihan syndrome versus Kelley Seegmiller Syndrome.emcb. Maximilian .ro/article. 8. N Engl J Med.php?story=20041104172258361 13. Wong DF . N Engl J Med. 15th ed. http://www.. 10. Nyhan W. 2001. In: The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases. 1994. 1986 2. Ernst M si colab. Arch Neurol.ro/local/iasi/copilul-care-se-automutileaza~ni2r70 7 . 6. Jinnah HA. 3.. 7. Nyhan WL. . 1992.ziaruldeiasi. Lee R si colab. 2001. In: The molecular and genetic basis of neurological disease. 1995. Doina Maria Ioan . C. Nyhan WL – The recognition of Lesch-Nyhan Syndrome as an inborn error of purine metabolism.. Ernst M si colab. J Neurosci. 8th ed. – Craniocerebral Magnetic Resonance Imaging Measurement and Findings in Lesch-Nyhan Syndrome. 12.DOPA Decarboxylase Activity in Attention Deficit Hyperactivity Disorder Adults A (F18) Fluorodopa Positron Emission Tomographic Study. Serge-Peterson K – Lesch-Nyhan disease and HPRT deficiency. Caskey CT – HPRT deficiency: Lesch – Nyhan syndrome and gout in The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 1998 4.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful